TW202327655A - 用於製藥應用之低溫氧化矽塗層 - Google Patents

用於製藥應用之低溫氧化矽塗層 Download PDF

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Abstract

本案係關於經塗覆藥物組成物及利用低溫氧化矽塗覆製備經塗覆藥物組成物的方法。特定地，本申請案揭示了一種在低溫下使用矽前驅物及催化劑塗覆有效製藥成分顆粒的方法。

Description

用於製藥應用之低溫氧化矽塗層
本案係關於經塗覆藥物組成物及在低溫下利用氧化矽塗覆製備經塗覆藥物組成物的方法。
製藥行業有極大興趣來開發具有有效製藥成分(API)的改良配方。配方可能影響API的穩定性及生物可用性以及其他特性。配方亦可能影響藥品(DP)製造的各個態樣，例如製造製程的簡易性及安全性。
最近，吾人已證明，金屬氧化物塗層可使用原子層塗覆(ALC)應用於API顆粒。適當的金屬氧化物可為氧化鋁、氧化鈦或氧化鋅。
在藥品的製造中，亦需要使用氧化矽（一種公認的惰性材料）來塗覆API顆粒及含有API的顆粒，以提高API的穩定性及生物可用性。然而，在消費者電子產品的領域中，氧化矽塗層通常係在高溫下應用。亦需要在相對低溫下塗佈API顆粒以最小化對API的損壞。
在一個態樣中，本案係關於一種製備包含經塗覆顆粒的製藥組成物的方法，該經塗覆顆粒包含藉由一或多個氧化矽層封入的有效製藥成分(API)，該方法包含以下順序步驟：(a)提供包含API的未塗覆顆粒；(b1)將包含API的顆粒裝載至反應器中；(b2)藉由將蒸汽或氣態催化劑脈衝至反應器中，來施加蒸汽或氣態催化劑至反應器中的顆粒；(b3)使用惰性氣體執行反應器的一或多個泵淨化循環；(b4)藉由將蒸汽或氣態矽前驅物脈衝至反應器中，來施加蒸汽或氣態矽前驅物至反應器中的顆粒；(b5)使用惰性氣體執行反應器的一或多個泵淨化循環；(c)處理經塗覆顆粒以製備製藥組成物。
在一些實施例中，未塗覆顆粒是結晶的。
在一些實施例中，氧化矽塗層構成經塗覆顆粒的總重量的至少5%。
在一些實施例中，API為有機化合物。
在一些實施例中，執行步驟(b2)-(b5)至少四次（例如，5次、10次、15次、20次、25次或更多次），提供第一、第二、第三及第四循環等等。
在一些實施例中，在步驟(b3)及/或步驟(b5)之前泵送出蒸汽或氣態含量的子集。
在一些實施例中，經塗覆顆粒上的氧化矽層具有範圍為0.1 nm至120 nm的厚度。
在一些實施例中，經塗覆顆粒上的氧化矽層具有範圍為50 nm至120 nm的厚度。
在一些實施例中，步驟(c)包含將經塗覆顆粒與一或多種製藥上可接受的賦形劑組合。
在一些實施例中，步驟(b2)至(b5)發生在25℃與100℃之間的溫度下。
在一些實施例中，步驟(b2)至(b5)發生在40℃與80℃之間的溫度下。
在一些實施例中，步驟(b2)至(b5)發生在40℃與40℃之間的溫度下。
在一些實施例中，步驟(b2)至(b5)發生在25℃與40℃之間的溫度下。
在一些實施例中，步驟(b4)包含兩個或更多個微脈衝。
在一些實施例中，步驟(b4)包含在1分鐘至1小時的範圍內的保持時間。
在一些實施例中，步驟(b2)包含在5秒至20秒的範圍內的保持時間。
在一些實施例中，步驟(b2)中的催化劑為三甲基鋁(TMA)。
在一些實施例中，步驟(b4)中的矽前驅物為三(第三戊氧基)矽烷醇(TPS)。
在一些實施例中，步驟(b1)進一步包含攪拌API。在一態樣中，本案係關於藉由本文所述的方法製備的製藥組成物。
在一些實施例中，氧化矽塗層不包含任何氯化物或HCl。
在一些實施例中，經塗覆顆粒上的氧化矽層包含小於15%的鋁。
本文描述了藉由在低溫下用氧化矽塗覆API顆粒來製備製藥組成物的方法，該方法包含以下順序步驟：(a)提供包含API或由API組成的顆粒；(b)執行原子層塗覆以施加氧化矽層至顆粒，從而製備包含由氧化矽封入的API或由該API組成的經塗覆顆粒；並且(c)處理經塗覆顆粒以製備製藥組成物。
在各種實施例中，執行原子層塗覆的步驟包含：
(b1)將包含藥物的顆粒裝載至反應器中；
(b2)施加蒸汽或氣態催化劑至反應器中的顆粒；
(b3)使用惰性氣體執行反應器的一或多個泵淨化循環；
(b4)施加蒸汽或氣態矽前驅物至反應器中的顆粒；及
(b5)使用惰性氣體執行反應器的一或多個泵淨化循環。
除非另有定義，否則本文所述的所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域的一般技藝人士通常理解的相同意義。本文描述了用於本發明的方法及材料；亦可使用本技術中已知的其他適當方法及材料。材料、方法及實例僅為說明性的並且不意欲作為限制。
本發明的其他特徵及優點將從以下詳細描述及附圖，以及從申請專利範圍中顯而易見。
本案提供了製備包含顆粒的製藥組成物的方法，該等顆粒包含塗覆有氧化矽的API。塗層具有可控的厚度。因為塗層相對較薄，所以可產生具有高載藥量的藥品。例如，氧化矽層可具有範圍為0.1 nm至100 nm的厚度。最終地，由於可在相同反應器中應用多個塗層，所以存在關於製造成本及簡易型的益處。
藥物
在其最廣泛意義上的術語「藥物」包括所有小分子（例如，非生物）API，特定地為有機分子的API。該藥物可選自由以下各者組成的群組：止痛劑、麻醉劑、消炎劑、驅蟲劑、抗心律失常劑、抗哮喘劑、抗生素、抗癌劑、抗凝血劑、抗抑鬱劑、抗糖尿病劑、抗癲癇劑、抗組胺劑、鎮咳劑、抗高血壓劑、抗肌酸鹼劑、抗細菌劑、抗腫瘤劑、抗氧化劑、解熱劑、免疫抑制劑、免疫刺激劑、抗甲狀腺劑、抗病毒劑、抗焦慮鎮靜劑、催眠劑、神經抑制劑、收斂劑、抑菌劑、β-腎上腺素能受體阻斷劑、血液製品、血液代用品、支氣管擴張劑、緩衝劑、促心臟肌力劑、化療劑、造影劑、皮質類固醇、咳嗽抑制劑、祛痰劑、黏液溶解劑、利尿劑、多巴胺能、抗帕金森病劑、自由基清除劑、生長因數、止血劑、免疫劑、脂質調節劑、肌肉鬆弛劑、擬副交感神經劑、甲狀旁腺降鈣素、雙磷酸鹽、前列腺素、放射性藥物、激素、性激素、抗過敏劑、食欲興奮劑、厭食劑、類固醇、擬交感神經藥、甲狀腺劑、疫苗、血管擴張劑和黃嘌呤。
小分子藥物的示例性類型包括但不限於，乙醯胺酚、克拉黴素、阿奇黴素、布洛芬、丙酸氟替卡松、沙美特羅、鹽酸帕唑帕尼、帕博西利及阿莫西林克拉維酸鉀。
原子層塗層(ALC)
在原子層塗層方法（亦稱為原子層沉積(atomic layer deposition; ALD)）中，薄膜塗層係藉由沉積一或多個塗層材料的連續分子層形成於顆粒表面上。
反應器系統
術語「反應器系統」在其最廣泛意義上包括可用於形成ALC的所有系統。示例性反應器系統在第1圖中示出並且在下文中進一步描述。
第1圖圖示用於利用薄膜塗層執行顆粒塗覆的反應器系統10。反應器系統10可執行ALC塗覆。反應器系統10允許ALC塗覆得以在更高（高於50℃，例如在50℃至100℃之間或更高）或更低的處理溫度（例如低於50℃，在35℃或低於35℃）下執行。例如，反應器系統10可在40℃至80℃（例如，40℃或80℃）的溫度下主要藉由ALC於顆粒上形成薄膜氧化矽。通常，顆粒可保持或維持在該等溫度下。此舉可藉由將催化劑及矽前驅物氣體及/或反應器腔室（例如，下文論述的腔室20及滾筒40）的內表面保持或維持在該等溫度下來達成。
再次說明ALC製程，反應器系統10包括固定真空腔室20，該真空腔室20藉由真空管22耦接至真空泵24。真空泵24可為足以建立小於1托，例如1至100 mTorr，例如50 mTorr的壓力的工業真空泵。真空泵24允許腔室20得以保持在所需壓力下，並且允許移除反應副產物及未反應的製程氣體。
在操作中，反應器10藉由將氣態催化劑及矽前驅物引入腔室20中來執行ALC薄膜塗覆製程。氣態催化劑及矽前驅物經交替地尖峰化至反應器中。如此允許ALC製程得以在無需水、臭氧或高能電漿的情況下執行。此外，ALC反應可在低溫條件（諸如低於80℃，例如低於50℃）下執行。
腔室20亦耦接至化學品輸送系統30。化學品輸送系統30包括三個或更多個氣源32a、32b、32c，該等氣源藉由相應的輸送管34a、34b、34c及可控閥門36a、36b、36c耦接至真空腔室20。化學品輸送系統30可包括限流器、氣流控制器、壓力轉換器及超音波流量計的組合，以提供可控流動速率的各種氣體至腔室20中。化學品輸送系統30亦可包括一或多個溫度控制元件，例如，熱交換器、電阻加熱器、熱泵等，以在各種氣體流入腔室20之前加熱或冷卻該等氣體。儘管第1圖圖示了與每一氣源的腔室平行延伸的單獨的氣體管線，但在組合管線到達腔室20之前，兩個或更多個氣體管線可例如藉由一或更多個三通閥連接。
氣源中之一者可提供催化劑。特定地，氣源可提供蒸汽或氣態催化劑。例如，催化劑可為三甲基鋁(TMA)。
氣源中之一者可提供淨化氣體。特定地，第三氣源可提供對催化劑及矽前驅物、塗層，及經處理的顆粒具有化學惰性的氣體。例如，淨化氣體可為N 2，或諸如氬氣的稀有氣體。
可旋轉塗覆滾筒40經保持在腔室20內部。滾筒40可藉由驅動軸42連接至馬達44，驅動軸42延伸穿過腔室20側壁中的密封埠。馬達44可以1至100 rpm的速度旋轉滾筒。或者，滾筒可經由旋轉接頭直接連接至真空源。
待塗覆的顆粒（圖示為顆粒床50）經置放在滾筒40的內部容積46中。滾筒40及腔室20可包括可密封埠（未圖示）以允許顆粒得以置放入滾筒40中且從滾筒40移除。
滾筒40的主體係由多孔材料、固體金屬及多孔金屬中的一或多者提供。穿過滾筒40的圓柱形側壁的孔可具有10 μm的尺寸。
在操作中，當滾筒40旋轉時，其中一種氣體從化學輸送系統30流入腔室20中。塗覆滾筒40中的孔隙(1-100 um)、孔洞(0.1-10 mm)或大開口的組合用於限制塗佈滾筒40中的顆粒，同時允許快速傳遞前驅物化學物質且泵送副產物或未反應的物種。歸因於滾筒40中的孔隙，氣體可在滾筒40外部（即，反應器腔室20）與滾筒40內部之間流動。此外，滾筒40的旋轉將顆粒攪拌以將其保持分離，確保顆粒的大表面面積保持暴露。此舉允許顆粒表面與製程氣體的快速均勻的相互作用。
在一些實施中，一或多個溫度控制元件經整合至滾筒40中以允許控制滾筒40的溫度。例如，電阻加熱器、熱電冷卻器，或其他元件可在滾筒40的側壁中或側壁上。
反應器系統10亦包括耦接至各個可控元件（例如，真空泵24、氣體分配系統30、馬達44、溫度控制系統等等）的控制器60，以控制反應器系統10的操作。控制器60亦可耦接至各個感測器（例如，壓力感測器、流量計等）以提供對腔室20中的氣體壓力的閉環控制。
通常，控制器60可根據「配方」來操作反應器系統10。配方指定作為時間之函數的每一可控元件的操作值。例如，配方可指定真空泵24操作的時間、每一氣源32a、32b、32c的時間及流動速率、馬達44的旋轉速率等。控制器60可接收配方作為電腦可讀資料（例如，儲存在非暫時性電腦可讀媒體上的資料）。
本文所述系統的控制器60及其他計算裝置部件可在數位電子電路系統，或在電腦軟體、韌體或硬體中實施。例如，控制器可包括用以執行如儲存在電腦程式產品（例如，儲存在非暫時性機器可讀儲存媒體）中的電腦程式的處理器。該電腦程式（亦稱為程式、軟體、軟體應用程式或代碼）可以任何形式的程式設計語言編寫，包括編譯或解釋語言，並且電腦程式可以任何形式部署，包括作為獨立程式或作為適合在計算環境中使用的模組、元件、子常式或其他單元。在一些實施中，控制器60為通用可程式電腦。在一些實施中，控制器可使用專用邏輯電路系統（例如，現場可程式閘陣列(field programmable gate array; FPGA)或特殊應用積體電路(application specific integrated circuit; ASIC)）來實施。
操作
初始地，顆粒經裝載至反應器系統10的滾筒40中。顆粒可為純藥物顆粒（或第一藥物及第二藥物的顆粒組合）或者藥物顆粒（或者第一藥物與第二藥物顆粒的組合）與賦形劑顆粒的混合物。在一些情況下，顆粒由一或多種藥物（例如，上文論述的藥物中的一者）與一或多個賦形劑組成。一旦存取埠密封，控制器60根據配方操作反應器系統10以在顆粒上形成薄膜氧化矽。
特定地，催化劑及矽前驅物經交替地供應至腔室20，其中供應催化劑或矽前驅物的每一步驟之後為淨化週期，在該淨化週期中，惰性氣體經供應至腔室20以擠出在先前步驟中使用的過量催化劑或矽前驅物及副產物。此外，一或多種氣體（例如，催化劑及/或矽前驅物氣體及/或惰性氣體）可以脈衝的形式供應，其中腔室20經氣體填充至指定壓力，允許經過保持時間，並且在下一脈衝開始之前由真空泵24排空腔室。
特定地，控制器60可如下操作反應器系統10。在催化劑半循環中，當馬達44旋轉滾筒40以攪拌顆粒50時： i) 氣體分配系統30經操作以使催化劑氣體（例如，TMA）從源32a流動至腔室20中，直至達成第一指定壓力為止。指定壓力可為0.1托至催化劑氣體的飽和壓力的一半。 ii) 停止催化劑流動，並允許經過指定的保持時間，例如如藉由控制器中的計時器量測。此舉允許催化劑流過滾筒40中的顆粒床並與滾筒40內的顆粒50的表面反應。 iii) 真空泵50將腔室20排空，例如，降至低於1托的壓力，例如，至1至100毫托，例如，50毫托的壓力。
接下來，在第一淨化循環中，當馬達44旋轉滾筒40以攪拌顆粒50時： iv) 氣體分配系統30經操作以使惰性氣體（例如，N 2）從源32c流動至腔室20中，直至達成第二指定壓力為止。第二指定壓力可為1至100托。 v) 停止惰性氣體流動，並允許經過指定的延遲時間，例如如藉由控制器中的計時器量測。此舉允許惰性氣體流過滾筒40中的孔隙並擴散穿過顆粒50以取代催化劑氣體和任何蒸汽副產物。 vi) 真空泵50將腔室20排空，例如，降至低於1托的壓力，例如，至1至500毫托，例如，50毫托的壓力。
該等步驟(iv)-(vi)可重複配方設定的次數，例如，六至二十次，例如，十六次。
在矽前驅物半循環中，當馬達44旋轉滾筒40以攪拌顆粒50時： vii) 氣體分配系統30經操作以使矽前驅物（例如，TPS）從源32a流動至腔室20中，直至達成第三指定壓力為止。第三壓力可為0.1托至矽前驅物氣體的飽和壓力的一半。 viii) 停止矽前驅物流動，並允許經過指定的保持時間，例如如藉由控制器中的計時器量測。此舉允許矽前驅物流過滾筒40中的孔隙並與滾筒40內的顆粒50的表面反應。 ix) 真空泵50將腔室20排空，例如，降至低於1托的壓力，例如，至1至500毫托，例如，50毫托的壓力。
該等步驟(vii)-(ix)可重複配方設定的次數，例如，二至十次，例如，六次。
接下來，執行第二淨化循環。該第二淨化循環可與第一淨化循環相同，或者可具有步驟(iv)-(vi)的不同重複次數及/或不同的延遲時間及/或不同的壓力。
催化劑半循環、第一淨化循環、矽前驅物半循環及第二淨化循環的循環可重複配方設定的次數，例如，一至十次。
如上所述，塗覆製程可在低處理溫度下進行，例如，低於80℃，例如，等於或低於50℃的溫度。特定地，在上述所有步驟(i)-(ix)期間，顆粒可保持或維持在該等溫度下。通常，在步驟(i)-(ix)期間，反應器腔室的內部溫度不超過40℃。此舉可藉由使催化劑氣體、矽前驅物氣體及惰性氣體在各個循環期間以該等溫度注入腔室來達成。此外，腔室的實體元件可例如必要時使用冷卻系統（例如，熱電冷卻器）保持或維持在該等溫度下。
用於製備包含由氧化矽封裝的藥物的製藥組成物的製程
提供了用於製藥組成物的兩種示例性方法，該製藥組成物包含由氧化矽封入的含藥物芯。第一示例性方法包括以下順序步驟：(a)將包含藥物的顆粒裝載至反應器中；(b)施加蒸汽或氣態催化劑至反應器中的基板；(c)使用惰性氣體執行反應器的一或多個泵淨化循環；(d)施加蒸汽或氣態矽前驅物至反應器中的基板（例如，包含至少兩個脈衝）；及(e)使用惰性氣體執行反應器的一或多個泵淨化循環。在第一示例性方法的一些實施例中，視情況重複順序步驟(b)至(e)一次或多次，以增加包圍經塗覆顆粒的固體芯的氧化矽的總厚度。在一些實施例中，允許反應器壓力在步驟(a)、步驟(b)及/或步驟(d)之後穩定。在一些實施例中，在步驟(b)、步驟(c)及/或步驟(e)之前及/或期間攪拌反應器內容物。在一些實施例中，在步驟(c)及/或步驟(e)之前泵出蒸汽或氣體含量的子集。
第二示例性方法包括以下順序步驟（例如，由以下順序步驟組成）：(a)將包含藥物的顆粒裝載至反應器中，(b)將反應器壓力降低至小於1托，(c)攪拌反應器內容物直至反應器內容具有期望的水分含量，(d)藉由增加蒸汽或氣態催化劑將反應器加壓至至少1托，(e)使反應器壓力穩定，(f)攪拌反應器內容物，(g)泵出蒸汽或氣態內容物的子集，並基於反應器中的內容物分析確定何時停止泵送，(h)使用惰性氣體對反應器進行一系列泵淨化循環，(i)藉由添加帶有載氣的蒸汽或氣態矽前驅物（例如，包含至少兩個脈衝）將反應器加壓至10托，(j)使反應器壓力穩定，(k)攪拌反應器內容物，(l)泵出蒸汽或氣態內容物的子集，並且基於反應器中的內容物分析確定何時停止泵送，以及(m)使用惰性氣體執行反應器的一系列泵淨化循環。在第二示例性方法的一些實施例中，視情況重複順序步驟(b)至(m)一次或多次，以增加包圍經塗覆顆粒的固體芯的一或多種氧化矽材料的總厚度。
一些實施例提供了一種製備包含經塗覆顆粒的製藥組成物的方法，該等經塗覆顆粒包含由氧化矽封入的有效製藥成分，該方法包含以下順序步驟：(a)提供包含有效製藥成分(API)的未塗覆顆粒；(b)進行原子層塗覆以將氧化矽層施加至包含有效製藥成分的未塗覆顆粒，從而製備包含由氧化矽封入的有效製藥成分的經塗覆顆粒；(c)處理該等經塗覆顆粒以製備製藥組成物，其中該處理包含將該等顆粒與一或多種製藥上可接受（例如在口服藥品中可接受）的賦形劑組合；及(d)處理製藥組成物以形成藥品（例如丸劑、錠劑或膠囊）。在一些情況下，藥品為口服藥品。
在一些實施例中，未塗覆顆粒與API的質量分數比為至少50%。在一些實施例中，未塗覆顆粒與API的質量分數比為至少70%、80%、90%、99%或100%。在一些情況下，API是結晶的。在一些實施例中，經塗覆顆粒基於體積平均值具有為0.1 μm至200 μm或0.1 μm至1 μm或0.1 μm至10 μm或0.1 μm至50 μm的D50。在一些實施例中，經塗覆顆粒的D90基於體積平均值具有為200 μm至2000 μm的D90。在一些實施例中，未塗覆顆粒基於體積平均值具有為0.1 μm至200 μm或0.1 μm至1 μm或0.1 μm至10 μm或0.1 μm至50 μm的D50。在一些實施例中，未塗覆顆粒 基於體積平均值具有為200 μm至2000 μm的D90。
在一些實施例中，氧化矽塗層是固體（無針孔）正形塗層。
在一些實施例中，執行原子層塗覆的步驟包含：(b1)將包含藥物的顆粒裝載至反應器中；(b2)施加蒸汽或氣態催化劑至反應器中的顆粒；(b3)使用惰性氣體執行反應器的一或多個泵淨化循環；(b4)施加蒸汽或氣態矽前驅物至反應器中的顆粒；以及(b5)使用惰性氣體執行反應器的一或多個泵淨化循環。在一些實施例中，在執行步驟(c)之前，執行步驟(b2)至(b5)兩次或更多次以增加氧化矽層的總厚度。
在一些實施例中，允許反應器壓力在步驟(b1)、步驟(b2)及/或步驟(b4)之後穩定化。在一些實施例中，在步驟(b1)、步驟(b3)及/或步驟(b5)之前及/或期間攪拌反應器內容物。在一些實施例中，在步驟(b3)及/或步驟(b5)之前泵送出蒸汽或氣態內容物的子集。在一些實施例中，步驟(b)在35℃與50℃之間的溫度下發生。在一些實施例中，步驟(c)包含將經塗覆顆粒與一或多種製藥上可接受的賦形劑組合。
在一些實施例中，氧化矽層具有範圍為0.1 nm至100 nm或0.1 nm至10 nm或0.1 nm至50 nm的厚度。
一些實施例提供了一種包含經塗覆顆粒的製藥組成物，該經塗覆顆粒包含藉由氧化矽封入有效製藥成分，該製藥組成物由包括以下順序步驟的方法製備：(a)提供包含有效製藥成分(API)的未塗覆顆粒；(b)進行原子層塗覆以將氧化矽層施加至包含有效製藥成分的未塗覆顆粒，從而
製備包含由氧化矽封入的有效製藥成分的經塗覆顆粒；及(c)處理該等經塗覆顆粒以製備製藥組成物。在一些實施例中，執行原子層塗覆的步驟包含：(b1)將包含藥物的顆粒裝載至反應器中；(b2)施加蒸汽或氣態催化劑至反應器中的顆粒；(b3)使用惰性氣體執行反應器的一或多個泵淨化循環；(b4)施加蒸汽或氣態矽前驅物至反應器中的顆粒；以及(b5)使用惰性氣體執行反應器的一或多個泵淨化循環。
在一些實施例中，在執行步驟(c)之前，執行步驟(b2)至(b5)兩次或更多次以增加氧化矽層的總厚度。在一些實施例中，在步驟(a)之前及/或期間攪拌顆粒。在一些實施例中，允許反應器壓力在步驟(b1)、步驟(b2)及/或步驟(b4)之後穩定化。在一些實施例中，在步驟(b1)、步驟(b3)及/或步驟(b5)之前及/或期間攪拌反應器內容物。在一些實施例中，在步驟(b3)及/或步驟(b5)之前泵送出蒸汽或氣態內容物的子集。在一些實施例中，步驟(b)發生在35℃與50℃之間的溫度下。
在一些實施例中，氧化矽層具有範圍為0.1 nm至100 nm的厚度。在一些實施例中，未塗覆顆粒基於體積平均值具有0.1 μm與1000 μm之間的中值粒徑。
在一些實施例中，包含有效製藥成分的經塗覆顆粒進一步包含一或多種製藥上可接受的賦形劑。在一些實施例中，未塗覆顆粒由有效製藥成分組成。
製藥上可接受的賦形劑、稀釋劑和載劑
製藥上可接受的賦形劑包括但不限於：
表面活性劑和聚合物，包括：聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯醇、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮-聚丙烯酸酯共聚物(PVPVA)、纖維素衍生物、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、尿素、糖、多元醇、卡波姆及其聚合物、乳化劑、糖膠、澱粉、有機酸及其鹽；
黏合劑，諸如纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮、微晶纖維素；
填充劑，諸如乳糖單水合物、無水乳糖、微晶纖維素及各種澱粉；
潤滑劑，諸如作用於待壓縮粉末流動性的試劑，包括膠狀二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、矽膠；
甜味劑，諸如任何天然或人造甜味劑，包括蔗糖、木糖醇、糖精鈉、甜蜜素、阿斯巴甜及合成糖精；
調味劑；
防腐劑，諸如山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其鹽、其他對羥基苯酸酯，諸如對羥基苯苯甲酸丁酯、醇，諸如乙醇或苄醇、酚類化學品，諸如苯酚，或四元化合物，諸如氯化苯甲烴銨；緩衝劑；
稀釋劑，諸如製藥上可接受的惰性填料，諸如微晶纖維素、乳糖、磷酸二鈣、糖及/或前述任何物質的混合物；
潤濕劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、玉蜀黍澱粉及改性澱粉及其混合物；
崩解劑；諸如交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、澱粉乙醇酸鈉；及
泡騰劑，諸如泡騰劑組合，例如有機酸（例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸和海藻酸以及酸酐和酸鹽），或碳酸鹽（例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸甘胺酸鈉、L-離胺酸碳酸鹽和碳酸精胺酸）或碳酸氫鹽（例如，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀）。
實例
在實例中使用了以下材料及方法。
為了施加氧化矽塗層，將三(第三戊氧基)矽烷醇用作矽前驅物並且將三甲基鋁(TMA)用作催化劑。
用於ALC塗覆的方法
簡言之，在一個實施例中，一種用於產生氧化矽塗層的方法包含以下順序步驟：
將包含藥物(API)的顆粒裝載至旋轉反應器中；
以10秒的保持時間將TMA脈衝化；
用惰性氣體淨化反應器以移除TMA；
使用氮氣作為載氣以10 SCCM將TPS脈衝化至反應器中，其中保持時間為1分鐘至1小時（在一些情況下，TPS亦作為多個脈衝連續脈衝化2次至4次）；
用惰性氣體淨化反應器以移除額外TPS。
在一些情況下，重複步驟(b)至(e)多於一次以增加包圍藥物顆粒芯部的氧化矽的總厚度。 實例 1 ：在 40 ℃的溫度下的氧化矽塗層
按照在以下表1中所述的方法，在40℃的溫度下用氧化矽塗覆API-1及API-2顆粒：
ID 循環數 T TMA TPS TMA 保持 TPS 保持 厚度 TEM TGA API
TPS-32 12 40℃ 1托 30托，10 sccm的N 2載氣（4個微脈衝） 10 s 10 min 5 nm 2.52% 1 g的API-1
TPS-35 10 40℃ 1托 30托，10 sccm的N 2載氣（4個微脈衝） 10 s 10 min 3至3.5 nm 0.89% 1.9g的API-2
表1 TPS-32: API-1或矽晶圓，
在步驟(a)中，將1公克的API-1經裝載至旋轉反應器（以10至100 rpm旋轉）。旋轉反應器是有益的，因為其可更佳地將API顆粒暴露於催化劑及前驅物。作為對照實驗，將矽晶圓（矽晶圓）裝載至旋轉反應器而非API。
在步驟(b)中，將催化劑TMA以約1托的壓力脈衝送入反應器，保持時間為10秒，並且反應溫度為40℃。在步驟(c)中，在10秒保持時間後，使用惰性氣體淨化反應器以移除過量的TMA。在步驟(d)中，使用10 sccm的氮氣作為載氣，在約30托下將矽前驅物TPS脈衝送入反應器，反應溫度為40℃。TPS在四個單獨的微脈衝中脈衝化，每個微脈衝具有10分鐘的保持時間。在最後10分鐘的保持時間後，在步驟(e)中，使用惰性氣體淨化反應器以移除過量的TPS。將步驟(b)至(e)重複12次。 TPS-35: API-2或矽晶圓
在步驟(a)中，將1公克的API-1經裝載至旋轉反應器（以10至100 rpm旋轉）。旋轉反應器是有益的，因為其可更佳地將API顆粒暴露於催化劑及前驅物。作為對照實驗，將矽晶圓（矽晶圓）裝載至旋轉反應器而非API。
在步驟(b)中，將催化劑TMA以約1托的壓力脈衝送入反應器，保持時間為10秒，並且反應溫度為40℃。在步驟(c)中，在10秒保持時間後，使用惰性氣體淨化反應器以移除過量的TMA。在步驟(d)中，使用10 sccm的氮氣作為載氣，在約30托下將矽前驅物TPS脈衝送入反應器，反應溫度為40℃。TPS在四個單獨的微脈衝中脈衝化，每個微脈衝具有10分鐘的保持時間。在最後10分鐘的保持時間後，在步驟(e)中，使用惰性氣體淨化反應器以移除過量的TPS。將步驟(b)至(e)重複10次。
傅里葉變換紅外光譜(Fourier Transform Infrared Spectroscopy; FTIR)分析
第2A圖圖示在TPS-32實驗中的矽晶圓上的氧化矽塗層的FTIR頻譜。第2B圖圖示在TPS-35實驗中的矽晶圓上的氧化矽塗層的FTIR頻譜。如第2A圖至第2B圖中所示，在TPS-32實驗和TPS-35實驗中皆存在對應於矽晶圓上的氧化矽層的峰值。
透射電子顯微鏡(Transmission Electron Microscopy; TEM)分析
第3A圖至第3B圖圖示在API顆粒上的氧化矽塗層的橫截面TEM影像。第3A圖圖示TPS-32 (API-1)的橫截面TEM影像並且第3B圖圖示TPS-35 (API-2)的橫截面TEM影像。TEM影像圖示了經塗覆API顆粒上的約3.5至5 nm的塗層。
二次離子質譜(Secondary Ion Mass Spetrometry; SIMS)深度分佈分析
第4圖圖示在矽晶圓上的SIMS深度分佈（H、C及F分析，其中Si、O及Al繪製為原始離子計數）。SIMS深度分佈顯示氧化矽層（Si和O），該層包含鋁(Al)、氫(H)、碳(C)及氟(F)。
第5圖圖示在矽晶圓上的SIMS深度分佈（Al分析，其中Si繪製為原始離子計數）。基於不同條件下的分析，該樣品主要為SiO 2，其中大部分層中含有約2%的Al（基於SiO 2中的定量）。層中的Al濃度變化，具有對應於塗覆製程的10個循環的10個「峰值」。Al在薄膜/基板界面區域顯示出最高濃度。
X射線光電子光譜（XPS）分析
表2展示矽晶圓上的XPS資料（在TPS-35實驗中）。
樣品 ID C N O Na Al Si
樣品 TPS 35 1.9 0.1 66.9 - 0.3 30.8
表2 表2展示以原子百分比計的原子濃度。將表2中的資料歸一化為100%偵測到的元素。XPS不偵測H或He。虛線「-」表示未偵測到元素。表2中的資料表明，矽晶圓上的塗層主要為SiO 2。低碳和一些氧可能是由暴露在空氣中的不定有機物造成的。表面亦存在微量氮（可能為N-O）及鋁。而在深度剖面中收集F和Cl的光譜（見第4圖）。XPS未偵測到任何元素。第6圖圖示矽晶圓的XPS深度分佈（在TPS-35實驗中）。XPS深度分佈主要與元素Si上的SiO 2一致。
實例2：在80℃的溫度下的氧化矽塗層
按照在以下表3中所述的方法，在80℃的溫度下用氧化矽塗覆API-1：
ID 循環數 T (C ) TMA TPS TMA 保持 TPS 保持 TGA
TPS 43 40 80  1托 60托，10 sccm的N 2載氣 10 s 20 min 1.04%
TPS-44 14 80 1托 60托，10 sccm的N 2載氣 10 s 1 hr 1.04%
TPS-45 30 80 1托 60托，10 sccm的N 2載氣（3個微脈衝，100 sccm的淨化N 2） 10 s 10 min 4.58%
表3 TPS-43: API-1或矽晶圓
在步驟(a)中，將1公克的API-1經裝載至旋轉反應器（以10至100 rpm旋轉）。旋轉反應器是有益的，因為其可更佳地將API顆粒暴露於催化劑及前驅物。作為對照實驗，將矽晶圓（矽晶圓）裝載至旋轉反應器而非API。
在步驟(b)中，將催化劑TMA以約1托的壓力脈衝送入反應器，保持時間為10秒，並且反應溫度為80℃。在步驟(c)中，在10秒保持時間後，使用惰性氣體淨化反應器以移除過量的TMA。在步驟(d)中，使用10 sccm的氮氣作為載氣，在約60托的壓力下將矽前驅物TPS脈衝送入反應器，其中保持時間為20分鐘，並且反應溫度為80℃。在步驟(e)中，在20分鐘保持時間後，使用惰性氣體淨化反應器以移除過量的TPS。將步驟(b)至(e)重複40次。
TPS-44: API-1或矽晶圓
在步驟(a)中，將1公克的API-1經裝載至旋轉反應器（以10至100 rpm旋轉）。旋轉反應器是有益的，因為其可更佳地暴露API顆粒。作為對照實驗，將矽晶圓（矽晶圓）裝載至旋轉反應器而非API。
在步驟(b)中，將催化劑TMA以約1托的壓力脈衝送入反應器，保持時間為10秒，並且反應溫度為80℃。在步驟(c)中，在10秒保持時間後，使用惰性氣體淨化反應器以移除過量的TMA。在步驟(d)中，使用10 sccm的氮氣作為載氣，將矽前驅物TPS以約60托的壓力脈衝送入反應器，其中保持時間為1小時，並且反應溫度為80℃。在步驟(e)中，在1小時保持時間後，使用惰性氣體淨化反應器以移除過量的TMA。將步驟(b)至(e)重複14次。
TPS-45: API-1或矽晶圓
在步驟(a)中，將1公克的API-1經裝載至旋轉反應器（以10至100 rpm旋轉）。旋轉反應器是有益的，因為其可更佳地暴露API顆粒。作為對照實驗，將矽晶圓（矽晶圓）裝載至旋轉反應器而非API。
在步驟(b)中，將催化劑TMA以約1托的壓力脈衝送入反應器，其中保持時間為10秒，並且反應溫度為80℃。在步驟(c)中，在10秒保持時間後，使用惰性氣體淨化反應器以移除過量的TMA。在步驟(d)中，使用10 sccm的氮氣作為載氣，在約60托下將矽前驅物TPS脈衝送入反應器，並且反應溫度為80℃。TPS在三個單獨的微脈衝中脈衝化，每個微脈衝具有10分鐘的保持時間。在最後10分鐘的保持時間後，在步驟(e)中，使用惰性氣體淨化反應器以移除過量的TPS。將步驟(b)至(e)重複30次。
XPS分析
表4展示API顆粒上的XPS資料（在TPS-43、TPS-44及TPS-45實驗中）。
樣品 ID C N O F Al Si
TPS-43 27.4 2.8 51.1 0.1 11.1 7.6
TPS-44 47.9 5.4 36.5 ? 7.6 2.6
TPS-45 15.3 1.8 60.7 0.1 13.5 8.7
表4
表4展示以原子百分比計的原子濃度。將表4中的資料歸一化為100%偵測到的元素。XPS不偵測H或He。問號「？」指示物種可能存在於量測的偵測極限處或附近。
如表4中所示，AlOx和SiOx的位準在TPS-45上最高且在TPS-44上最低，可能表明最厚(TPS-45)和最薄(TPS-44)表面涂层。
TEM分析
第7圖圖示經塗覆API的橫截面TEM影像（在TPS-45實驗中）。如第7圖中所示，經涂覆的API颗粒上存在约100 nm厚的SiO 2层。
EDS分析
第8圖圖示經塗覆API的EDS映射。如第8圖中所示，大部分AlOx位於氧化矽塗層與API顆粒之間的界面處。
10:反應器系統 20:腔室 22:真空管 24:真空泵 30:化學品輸送系統 32a:氣源 32b:氣源 32c:氣源 34a:輸送管 34b:輸送管 34c:輸送管 36a:可控閥門 36b:可控閥門 36c:可控閥門 40:滾筒 42:驅動軸 44:馬達 46:內部容積 50:顆粒
第1圖為用於包含有效製藥成分的顆粒的ALC塗覆的旋轉反應器的示意圖。
第2A圖圖示在矽晶圓上的氧化矽塗層的FTIR頻譜（在TPS-32實驗中）。第2B圖圖示在矽晶圓上的氧化矽塗層的FTIR頻譜（在TPS-35實驗中）。
第3A圖至第3B圖圖示在API顆粒上的氧化矽塗層的橫截面TEM影像。第3A圖圖示TPS-32 (API-1)的橫截面TEM影像並且第3B圖圖示TPS-35 (API-2)的橫截面TEM影像。
第4圖圖示在矽晶圓上的氧化矽塗層的SIMS深度分佈（H、C及F分析，其中Si、O及Al繪製為原始離子計數）。
第5圖圖示在矽晶圓上的氧化矽塗層的SIMS深度分佈（Al分析，其中Si繪製為原始離子計數）。
第6圖圖示在矽晶圓上的氧化矽塗層的XPS深度分佈（在TPS-35實驗中）。
第7圖圖示在經塗覆API上的氧化矽塗層的橫截面TEM影像（在TPS-45實驗中）。
第8圖圖示在經塗覆API (API-1)上的氧化矽塗層的EDS映射。
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無 國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無
10:反應器系統
20:腔室
22:真空管
24:真空泵
30:化學品輸送系統
32a:氣源
32b:氣源
32c:氣源
34a:輸送管
34b:輸送管
34c:輸送管
36a:可控閥門
36b:可控閥門
36c:可控閥門
40:滾筒
42:驅動軸
44:馬達
46:內部容積
50:顆粒

Claims (21)

  1. 一種製備包含經氧化矽塗覆顆粒的一製藥組成物的方法，該經氧化矽塗覆顆粒包含藉由一或多個氧化矽層封入的一有效製藥成分(API)，該方法包含以下順序步驟： (a)提供包含一API的顆粒； (b1)將包含該API的該等顆粒裝載至一反應器中； (b2)藉由將一蒸汽或氣態催化劑脈衝至該反應器中，來該施加蒸汽或氣態催化劑至該反應器中的該等顆粒，其中該催化劑為三甲基鋁(TMA)； (b3)使用一惰性氣體執行該反應器的一或多個泵淨化循環； (b4)藉由將一蒸汽或氣態矽前驅物脈衝至該反應器中，來施加該蒸汽或氣態矽前驅物至該反應器中的該等顆粒，其中該矽前驅物為三(第三戊氧基)矽烷醇(TPS)； (b5)使用一惰性氣體執行該反應器的一或多個泵淨化循環； (c)處理該經塗覆顆粒以製備一製藥成分。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該未塗覆顆粒是結晶的。
  3. 如請求項1所述之方法，其中該氧化矽塗層構成該等經塗覆顆粒的總重量的至少5%。
  4. 如請求項1所述之方法，其中該API為有機化合物。
  5. 如請求項1所述之方法，其中執行步驟(b2)至(b5)至少四次，從而提供第一、第二、第三及第四循環。
  6. 如請求項1所述之方法，其中在步驟(b3)及/或步驟(b5)之前泵送出蒸汽或氣態內容物的一子集。
  7. 如請求項1所述之方法，其中該經塗覆顆粒上的該氧化矽層具有範圍為0.1 nm至120 nm的一厚度。
  8. 如請求項7所述之方法，其中該經塗覆顆粒上的該氧化矽層具有範圍為50 nm至120 nm的一厚度。
  9. 如請求項1所述之方法，其中步驟(c)包含：將該經塗覆顆粒與一或多種製藥上可接受的賦形劑組合。
  10. 如請求項1所述之方法，其中步驟(b2)至(b5)發生在25℃與100℃之間的一溫度下。
  11. 如請求項10所述之方法，其中步驟(b2)至(b5)發生在40℃與80℃之間的一溫度下。
  12. 如請求項1所述之方法，其中步驟(b4)包含兩個或更多個微脈衝。
  13. 如請求項1所述之方法，其中步驟(b4)包含在1分鐘至1小時的範圍內的一保持時間。
  14. 如請求項1所述之方法，其中步驟(b2)包含在5秒至20秒的範圍內的一保持時間。
  15. 如請求項1所述之方法，其中該經提供的顆粒是未塗覆的。
  16. 如請求項1所述之方法，其中該經提供的顆粒塗覆有氧化鋁。
  17. 如請求項1所述之方法，其中步驟(b1)進一步包含：攪拌該API。
  18. 一種由請求項1所述之方法製備的製藥組成物。
  19. 如請求項18所述之製藥組成物，其中該經塗覆顆粒不包含任何氯化物。
  20. 如請求項18所述之製藥組成物，其中該經塗覆顆粒上的氧化矽層包含小於15%的鋁。
  21. 如請求項1所述之方法，其中該氧化矽塗層不含HCl及Cl。
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