KR102371097B1 - 무기성 코팅을 갖는 고형의 나노입자 - Google Patents

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Abstract

생물학적 활성 물질을 포함하는 고형의 코어를 갖는 나노입자로서, 상기 코어는 무기성 코팅으로 둘러싸이고, 이 나노입자를 제조하는 방법, 및 치료에 있어서 이 나노입자의 용도. 이 나노입자를 포함하는 키트 및 이 나노입자를 포함하는 약제학적 조성물.

Description

무기성 코팅을 갖는 고형의 나노입자{A SOLID NANOPARTICLE WITH INORGANIC COATING}
본 발명은 나노입자 기술 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 약제학적 분야에서의 사용을 위한, 예를 들어 약물 전달을 위한, 고형의 나노입자에 관한 것이다.
오늘 날 많은 약물들이 고형 상태로 제형화되고 있고, 흔히 부딪히게 되는 문제는 이러한 약물의 불량한 수용성으로, 이는 약물을 제형화하기 어렵게 만들뿐 아니라, 환자 신체에서의 적절한 생물학적 분포에 장애가 될 수 있다. 이처럼 불량한 용해성을 갖는 약물의 생체이용률율 증진시키기 위해 다양한 방법이 개발되고 있다. 하나의 방법은 약물을 나노입자 형태로 제형화하는 것이다.
입자 크기에서의 감소, 및 그 결과로 일어나는 표면적/질량 비율이 증가되면, 용출율이 증진된다. 작은 크기 규모의 입자는 용출율을 증진시키는 것으로 고려되지만, 용출이 일어나기 전에 신체의 원하는 표적에 입자가 도달할 수 있도록 해야 하는 문제가 여전히 있을 수 있다. 더욱이, 일반적으로 입자의 작은 크기는 인간 및 동물 신체 내에서 세포막과 같은 장벽을 입자가 침투할 수 있도록 하는 것으로 생각되지만, 그럼에도 불구하고 표적 전달(targeted delivery)을 위해서는 일반적으로 신체에서 때이른 용출 또는 붕해에 대한 보호 뿐만 아니라, 적절한 표면 기능화 및 말단이 입자에 제공되어야 한다.
일반적으로, 0.1 ㎛(마이크로미터), 즉 100 nm(나노미터) 내지 100 ㎛, 즉 100,000 nm의 크기를 갖는 입자는 마이크로입자로서 분류되는 한편, 1 내지 100 nm의 크기를 갖는 입자는 보통 나노입자로서 정의된다. 본 발명의 목적을 위해, 달리 구체적으로 나타내거나 문맥으로부터 명확하지 않는 한, 용어 "나노입자 (nanoparticle)"는 두 가지 유형의 입자를 모두 지칭하기 위해 사용될 것이다.
진보되고 제어된 약물 전달, 즉 주사 또는 비-주사 경로에 의해 투여시 생체내에서 예측 가능한 속도로 치료제를 방출하기 위한 기구 및 제형 성분의 사용에 대한 요구가 증가하고 있다. 어떤 약물은 최적 농도 범위를 갖고, 제어된 전달은 그 최적 범위가 효과적인 치료를 달성하고, 과소- 및 과다 투여 두 가지 모두에 대한 가능성을 감소/제거하도록 고안되어야 한다. 체내에서 약물 농도를 장시간 동안 일정하게 유지하는 것 이외에, 장기간에 걸쳐 전달을 주기화시키거나 약물 방출을 촉발할 필요성이 있을 수 있다. 최종적으로, 약물의 유효성 및 세포 섭취는 약물 분자에 대한 표적 분자의 부착 및 기능화에 의해 상당히 개선될 수 있다.
약물 및 생체분자의 직접적 전달은 일반적으로 비효율적이고 위에 언급된 요건에 거의 부합될 수 없다. 따라서, 다른 종류의 비히클을 포함하는 더욱 효과적인 약물 수송 및 방출 시스템이 고안되고 사용되어 왔다. 폴리머, 리포좀, 덴드리머 및 미셀은 모두 이러한 비히클의 예이다.
시판되고 있는 약물의 상당한 부분이 물에 난용성이고, 이는 미래에 훨씬 더 현저하게 될 것으로 예상된다. 물에 난용성인 화합물의 제형화는, 초기 발견 단계로부터 개발을 통해 약제학적 제품의 출시까지, 제형 전문가들이 도전해야 하는 과제이다.
통상적인 비히클에 대해 흔히 간과되는 대안은 나노입자이다. 그러나, 약물 비히클로서 나노입자의 사용에는 입자 응집 및 오스트발트 숙성(더 작은 입자를 잃으면서 더 큰 입자가 성장하는 것)과 같은 몇 가지 문제가 있다.
본 발명의 목적은 위에 언급된 요구에 부합하는 다목적의 제어된 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 약물 전달 시스템은 약물을 완전히 감싸는 무기성 캡슐, 바람직하게는 산화물을 기반으로 한다. 층의 두께는 변화되고 원자의 단층까지 제어될 수 있어, 약물 방출이 층 두께로 제어될 수 있음을 의미한다. 다른 층 두께로 약물 비히클을 혼합하는 것에 의해 원하는 약물 방출 프로파일이 고안될 수 있다.
본 발명의 약물 전달 시스템의 몇 가지 장점은 다음과 같은 점의 제공 가능성이다:
- 더 긴 시간 및 균일한 주기에 걸친 제어된 약물 전달로, 약물의 효과적인 이용 및 부작용 감소;
- 다른 물질의 표적화를 위한 약물 비히클의 크기 및 표면 특성을 조정하는 능력으로, 이 비히클이 혈액-뇌, 태반 및 위장관 장벽과 같은 장벽을 통과하는 것을 가능하게 함;
- 적절한 산화물의 얇고 완전히 온전한 층을 적용하는 것에 의해 물에 난용성인 약물이 수용성으로 전환될 수 있다;
- 보통 80% 보다 높은, 극히 높은 약물 부하가 달성될 수 있다;
- 고형의 약물이 유리하게 사용될 수 있다;
- 인캡슐화 물질이 생분해성이다;
- 서로 다른 종류의 약물 입자들이 동일한 층 또는 쉘(shell)에 제공될 수 있으므로 약물의 제형화 경로가 표준화 될 수 있어, 약물의 취급이 용이하게 되고 제형화 비용을 감소시킨다;
- 캡슐화로 인해 저장 기간이 연장될 수 있다;
- 전체 약물 전달 시스템이 비교적 단 시간 후에 치료되는 대상의 신체로부터 용이하게 배출되는 성분으로 구성된다.
- 약물 방출 시간이 (분에서 주까지) 광범위하게 변화될 수 있다.
나노입자 기반의 약물 전달 시스템을 개발하는 과정에서, 본 발명자들은 고형의 코어 및 무기성 코팅을 포함하는 나노입자를 제조하고 이들에게 다양한 시험을 받도록 하였다.
그러나, 용매와의 접촉에서 나노입자는 일반적으로 너무 신속하게 용해되어, 고형의 코어 안에 존재하는 활성 성분의 제어된 전달에 부적절한 것이 발견되었다.
이러한 불만족스러운 양상에 대한 몇 가지 가설이 제안되고 많은 시험이 실시되었다. 결과적으로, 본 발명자들은 불만족스러운 용해 프로파일이 입자 표면의 불완전한 피복에 기인한다는 것을 발견하였다. 정말로, 본 발명자들은 통상의 ALD를 사용하여 나노입자에 무기성 코팅을 적용한 후, 나노입자가 몇 가지 ALD 코팅 단계를 받도록 한 후에도 각각의 고형의 코어가 단지 부분적으로만 코팅되고 코팅은 구멍에 의해 중단된다는 것을 발견하였다.
본 발명자들은 코팅에 있어서 붕괴(구멍)가 코팅의 적용 중 입자 사이의 접촉 점에 상응할 것으로 추정하였다. 이 가설을 입증하기 위해, 나노입자를 다시 몇 가지 ALD 코팅 단계를 받도록 하고, 각각의 코팅 사이에 입자가 초음파처리를 받도록 하였다. 초음파 처리는 입자의 교반을 야기하고, 이는 결국 나노입자의 해체를 유도하였다. 다음의 코팅 단계에서, 각각의 입자는 ALD 코팅 처리에 대하여 적어도 부분적으로 다른 표면에 존재할 가능성이 높고, 이에 따라 임의의 한 입자의 표면에서 접촉 구멍의 적어도 일부는 다음 처리에서 피복될 것이다. 교반과 표면 코팅의 단계를 반복함으로써, 입자의 적어도 일부가 완전한 표면 코팅으로 피복되는 복수의 입자가 최종적으로 얻어졌다.
이러한 반복된 처리에 의해 얻어진 나노입자는 고형의 코어 내에 존재하는 활성 성분의 지연된 방출에서 우수한 프로파일을 보여주는 것이 발견되었다.
따라서, 고형의 코어를 완전히 덮는 비-중단된 코팅을 갖기 위해서는, 무기 재료의 적용이 간헐적으로나 연속적으로 입자의 교반 처리를 포함하는 방법에 의해 수행되어야 한다는 것이 인식되었다.
이에 따라, 첫 번째 양태는 무기성 코팅으로 피복되는 코어를 갖는 코팅된 나노입자를 제조하는 방법으로, 이 코어는 생물학적 활성 물질을 포함하고; 이 방법은,
하나 이상의 무기 재료의 층을 복수의 상기 고형의 코어에 적용 방법에 의해 적용하되, 여기에서 무기 재료, 또는 무기 재료를 형성하기 위한 전구체는 기체상으로 존재하고, 그리고
무기 재료의 층(들)의 적용 중 및/또는 사이에 상기 고형의 코어가 교반을 받도록 하는 것을 포함한다.
따라서, 무기 재료 코팅을 고형의 코어에 적용하는 방법은 소위 말하는 기체상 기술이다.
본 발명의 방법에서, 고형의 코어는 무기 재료의 적용 중에 액체상으로 존재하지 않아, 즉 이 방법은 기체상 방법으로 언급될 수 있다. 달리 말하면, 본 발명의 코팅 방법에서, 무기 재료 또는 무기 재료를 형성하기 위한 전구체는 기체상으로 존재한다.
일부 구현예에서, 하나 보다 많은 무기 재료의 층이 고형의 코어에 적용되고, 고형의 코어는 적어도 하나의 무기 재료의 층을 적용한 후 및 적어도 하나의 무기 재료의 다음 층을 적용하기 전에 교반을 받는다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은
(i) 무기 재료를 생물학적 활성 물질을 포함하는 복수의 고형의 코어에 적용하고,
(ii) 복수의 고형의 코어가 교반을 받도록 하고,
(iii) 단계 (i)을 적어도 1 회 반복하는 것을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은
(i) 무기 재료를 복수의 고형의 코어에 적용하고,
(ii) 복수의 상기 고형의 코어가 교반을 받도록 하고,
(iii) 단계 (i)을 n 회 반복하되, 여기에서 n은 적어도 1의 정수이고, 그리고
(iv) n이 적어도 2의 정수일 때, 단계 (i)의 적어도 일부 이후 단계 (ii)를 반복하는 것을 포함한다.
예를 들어, n은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9일 수 있고, 예를 들어 10, 20, 또는 30만큼 크거나, 40 또는 50 또는 이보다 클 수 있다.
두 번째 양태에서, 각각 생물학적 활성 물질을 포함하는 고형의 코어를 갖는 복수의 나노입자가 제공되는데, 상기 코어는 무기성 코팅으로 피복된다.
본 발명의 복수의 나노입자는 다양한 응용에 사용될 수 있다. 예를 들어, 하나의 양태에 따르면, 생물학적 활성 물질이 약물일 때, 본 발명의 나노입자는 치료에 사용하기 위해 제공된다. 이러한 관점에서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 복수의 치료적으로 유용한 나노입자 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물과 관련된다.
본 발명의 다른 양태는 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로, 상기 방법은 본 발명에 따른 복수의 치료적으로 유용한 나노입자 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 조합하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 나노입자는 고형의 코어와 무기성 코팅 사이의 계면에서, 고형의 코어와 다른 화학적 조성의 하나 이상의 중간층을 포함한다.
일부 다른 구현예에서, 나노입자는 무기성 코팅의 외부 표면에 부착되는 하나 이상의 화학적 잔기를 포함한다.
일부 구현예에서, 무기 재료를 복수의 고형의 코어에 적용하는 단계는,
(a) 코팅되는 고형의 나노입자(고형의 코어)로 미리-충전된 반응기에 기체 상태인 제1 전구체를 도입하고;
(b) 반응기를 퍼지(purging) 및/또는 비우기하여 비-반응 또는 비-흡착된 전구체 및 기체상 반응 부산물을 제거하고;
(c) 나노입자를 제2 전구체에 노출시켜 표면을 제1 전구체의 반응을 위해 다시 활성화시키고;
(d) 반응기의 퍼지(purging) 및/또는 비우기, 그리고 원하는 코팅 두께를 달성하기 위해 선택적으로 단계 (a) 내지 (d)를 반복하는 것을 포함한다.
이는 해당 분야의 당업자에게 잘 알려진 일반적인 원자 층 분배(ALD, Atomic Layer Deposition) 공정이다. 단계 a-d는 반응 주기 또는 단지 주기를 나타낸다.
일부 구현예에서, 이 방법은 코팅되는 고형의 코어로서 나노입자를 제공하기 위해 생물학적 활성 물질을, 예를 들어 미분화에 의해, 처리하는 것을 포함하는데, 상기 코어는 생물학적 활성 물질을 포함하거나 이로써 구성된다.
일부 구현예에서, 이 방법은 고형의 코어 표면에 무기성 코팅을 적용하기 전에 고형의 코어에 표면 처리를 적용하는 것을 포함한다.
일부 추가의 구현예에서, 표면 처리는 고형의 코어와 다른 화학적 조성의 하나 이상의 층을 적용하는 것을 포함한다.
일부 추가의 구현예에서, 이 방법은 무기성 코팅의 외부 표면에 하나 이상의 화학적 잔기를 부착시키는 것에 의해 나노입자를 유도체화 또는 기능화시키는 것을 포함한다.
추가의 양태에 따르면, 본 발명에 따른 복수의 나노입자를 포함하는 약제학적 제형이 제공된다.
다른 추가의 양태에 따르면, 치료에 사용하기 위한 고형의 생물학적 활성 화합물을 포함하는 나노입자가 제공되는데, 상기 나노입자는 무기성 표면 코팅을 갖는다.
다른 추가의 양태에 따르면, 본 발명에 따른 나노입자를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 양태 및 구현예는 다음 기술 및 첨부되는 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1은 생물학적 활성 물질을 포함하는 코어를 갖는 본 발명의 나노입자를 예시하는데, 상기 코어는 무기성 코팅에 의해 둘러싸여 있다.
도 2는 생물학적 활성 물질을 포함하는 코어를 갖는 본 발명의 다른 나노입자를 예시하는데, 상기 코어는 무기성 코팅, 및 코어와 코팅 사이의 중간층에 의해 둘러싸여 있고, 상기 중간층은 무기성 코팅 및 코어와 다른 화학적 조성을 갖는다.
도 3은 생물학적 활성 물질을 포함하는 코어를 갖는 본 발명의 다른 나노입자를 예시하는데, 상기 코어는 무기성 코팅에 의해 둘러싸여(또는 봉입되어) 있고, 상기 코팅은 무기성 코팅의 외부 표면에 부착된 화학적 잔기를 갖는다.
도 4는 생물학적 활성 물질을 포함하는 코어를 갖는 본 발명의 다른 나노입자를 예시하는데, 상기 코어는 무기성 코팅에 의해 둘러싸여 있고, 상기 코팅은 무기성 코팅의 외부 표면에 부착된 화학적 잔기를 갖고, 이 화학적 잔기는 표적 분자와 같은 선택된 분자와 결합할 수 있는 정착 그룹이다.
도 5는 소정량의 본 발명에 따른 한 유형의 나노입자와 조합된 소정량의 본 발명에 따른 다른 유형의 나노입자를 포함하는 약제학적 제형을 예시한다.
도 6은 무기 재료의 적용 및 이어지는 교반을 각각 8 및 5 연속으로 포함하는 간헐적 교반에 의해 제조된, Al2O3에 의해 코팅된 파라세타몰 고형의 코어로 구성되는 나노입자; 및 무기 재료의 적용 및 이어지는 교반의 1 연속을 포함하는 방법에 의해 제조된, Al2O3에 의해 코팅된 파라세타몰 고형의 코어로 구성되는 나노입자의 수성 용출 프로파일을 예시한다. 그래프는 다음과 같이 식별된다: 메워진 다이아몬드 1: 8 연속; 사각형 2: 5 연속; 삼각형 3: 1 연속.
본 발명의 나노입자는 생물학적 활성 물질로 형성되거나 이를 포함하는 고형의 코어를 포함하는데, 상기 코어는 무기성 코팅에 의해 둘러싸여 있다. 무기성 코팅은 중간층 없이 고형의 코어의 외부 표면에 직접적으로 적용되거나, 고형의 코어 표면의 하나 이상의 중간층에 적용될 수 있다.
코어, 무기성 코팅 및 사이에 선택적으로 임의의 중간층을 포함하는 나노입자는 입자의 직경으로 표현되는, 보통 몇 나노미터, 예를 들어 1-10 nm, 내지 약 50 ㎛ 범위의 크기를 갖는다. 일부 구현예에서, 나노입자는 10 nm, 또는 20 nm, 또는 40 nm, 내지 1000 nm, 또는 500 nm, 또는 200 nm, 또는 100 nm, 또는 50 nm 범위의 크기를 갖는다. 예를 들어, 나노입자는 1 nm 내지 1000 nm, 또는 10 nm 내지 200 nm, 예를 들어, 약 50 nm 내지 200 nm 범위의 크기를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 나노입자는 약 100 nm의 크기를 갖는다. 일부 구현예에서, 나노입자는 약 10 nm 내지 약 100 nm의 크기를 갖는다. 다른 구현예에서, 나노입자는 약 100 nm 내지 약 50 ㎛, 예를 들어 약 1 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 또는 약 10 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 예를 들어 약 20 ㎛ 내지 50 ㎛의 크기를 갖는다. 입자 크기는 해당 분야의 당업자에게 잘 알려진 기기 장치 및 방법론, 예를 들어 Malvern Instruments Ltd.에 의해 판매되는 것과 같은 기기를 사용하여 결정될 수 있다.
나노입자의 형태는 적절하게는 구형 또는 본질적으로 구형일 수 있지만, 예를 들어 나노입자 코어의 제조 방법에 따라 본질적으로, 임의의 다른 형태, 예를 들어 불규칙하거나, 바늘 형상 또는 직육면체 형상도 가능하다. 비-구형 입자에서 크기는, 예를 들어 동일 중량, 용적 또는 표면적의 구형 입자에 상응하는 크기로서 표시될 수 있다. 본 발명의 방법의 유리한 특징은 매우 불규칙적인 형상의 입자의, 그리고 기공, 틈 등을 갖는 입자조차도 인캡슐화가 가능하다는 것이다.
일부 구현예에서, 코팅은 입자 코어에 직접적으로 적용된다. 일부 다른 구현예에서, 코팅된 나노입자는 코팅과 코어 사이에 하나 이상, 예를 들어 1-3 개의 중간층을 포함한다. 예를 들어, 코팅된 나노입자는 중간층으로 둘러싸인 코어를 포함할 수 있고, 이는 하나 이상의 무기 재료(들)의 층을 포함하는 무기성 코팅을 갖는다.
고형의 코어
본 발명의 나노입자는, 선택적으로 하나 이상의 다른 물질, 예를 들어 부형제 또는 다른 생물학적 활성 성분과 혼합된, 적어도 하나의 생물학적 활성 물질(생물학적 활성 성분으로도 언급됨)을 포함하는 고형의 코어를 포함한다.
일부 바람직한 구현예에서, 나노입자 고형의 코어는 본질적으로 생물학적 활성 물질(들)만을 포함하여, 즉 부형제 및 임의의 다른 비-생물학적 활성 물질이 없다. 일부 구현예에서, 나노입자 코어는 본질적으로, 예를 들어 결정형 또는 무정형 상태인, 하나의 생물학적 활성 물질을 포함한다.
생물학적 활성 물질은, 주위 온도(예를 들어, 실온)에서, 예를 들어 결정형 또는 무정형 물질로서, 선택적으로 다른 물질과 조합하여(예를 들어, 혼합물 또는 복합체로서), 바람직하게는 고형 상태이거나, 또는 고형 상태로 될 수 있는 임의의 물질로부터 선택될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "생물학적 활성 물질(biologically active substance)" 또는 "생물학적 활성 성분(biologically active ingredient)"과 같은 유사한 표현은 일반적으로 살아있는 대상에게 생리적 효과(예들 들어, 치료적 또는 예방적 효과)를 가질 수 있는 임의의 물질 또는 약물, 예를 들어 치료적으로 활성인 물질을 말한다. 이는 또한, 예를 들어 생물이미징(bioimaging)을 위한 조영제와 같이 그 자체로서 직접적인 치료적 활성이 없는 진단용 물질을 말할 수도 있다.
본 발명에 따른 생물학적 활성 물질은, 예를 들어 진통제, 마취제, 항-염증제, 구충제, 항-부정맥 약제, 항천식 약제, 항생제, 항암제, 항응고제, 항우울제,항당뇨병 약제, 항전간제, 항히스타민제, 진해제, 항고혈압 약제, 항무스카린 약제, 항마이코박테리아 약제, 항신생물 약제, 항산화 약제, 해열제, 면역억제제, 면역자극제, 항갑상선 약제, 항바이러스제, 항불안성 진정제(최면제 및 신경이완제), 수렴제, 정균제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 혈액 산물, 혈액 대체제, 기관지 확장제, 완충제, 심근 수축성 약제, 화학요법제, 조영제, 코르티코스테로이드, 기침 억제제(거담제 및 점액용해제), 진단용 약제, 진단용 이미징 약제, 이뇨제, 도파민효능제(항파킨슨병 약제), 유리 라디칼 제거 약제, 성장 인자, 지혈제, 면역성 약제, 지질 조절 약제, 근육 이완제, 단백질, 펩타이드 및 폴리펩타이드, 부교감신경흥분제 모방제, 부갑상선 칼시토닌 및 바이포스포네이트, 프로스타글란딘, 방사선-약제, 호르몬제, 성호르몬제, 항-알러지 약제, 식욕 촉진제, 식욕 감퇴제, 스테로이드, 교감신경흥분제 모방제, 갑상선 호르몬 약제, 백신, 혈관확장제, 및 잔틴으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 생물학적 활성 물질은 물에 난용성인 약물이다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 물에 난용성인 약물의 비-제한적 예는 알프라졸람(alprazolam), 아미오다론(amiodarone), 암로디핀(amlodipine), 아스테미졸(astemizole), 아테놀롤(atenolol), 아자티오프린(azathioprine), 아젤라틴(azelatine), 베클로메타손(beclomethasone), 부데소나이드(budesonide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부탈비탈(butalbital), 카바마제핀(carbamazepine), 카비도파(carbidopa), 세포탁심(cefotaxime), 세팔렉신(cephalexin), 콜레스티라민(cholestyramine), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 시사프라이드(cisapride), 시스플라틴(cisplatin), 클라리스로마이신(clarithromycin), 클로나제팜(clonazepam), 클로자핀(clozapine), 사이클로스포린(cyclosporin), 디아제팜(diazepam), 디클로페낙 소듐(diclofenac sodium), 디곡신(digoxin), 디피리다몰(dipyridamole), 디발프로엑스(divalproex), 도부타민(dobutamine), 독사조신(doxazosin), 에날라프릴(enalapril), 에스트라디올(estradiol), 에토돌락(etodolac), 데토포사이드(etoposide), 파모티딘(famotidine), 펠로디핀(felodipine), 펜타닐 구연산염(fentanyl citrate), 펙소페나딘(fexofenadine), 피나스테라이드(finasteride), 플로코나졸(fluconazole), 플루니솔라이드(flunisolide), 플러비프로펜(flurbiprofen), 플루복사민(fluvoxamine), 푸로세마이드(furosemide), 글리피자이드(glipizide), 글리부라이드(gliburide), 이부프로펜(ibuprofen), 이소소르비드 이질산염(isosorbide dinitrate), 이소트레티노인(isotretinoin), 이스라디핀(isradipine), 이트라코나졸(itraconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 케토프로펜(ketoprofen), 라모트리진(lamotrigine), 란소프라졸(lansoprazole), 로페라마이드(loperamide), 로라타딘(loratadine), 로라제팜(lorazepam), 로바스타틴(lovastatin), 메드록시프로제스테론(medroxyprogesterone), 메페남산(mefenamic acid), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 미다졸람(midazolam), 모메타손(mometasone), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 니세르골린(nicergoline), 니페디핀(nifedipine), 노르플록사신(norfloxacin), 오메프라졸(omeprazole), 파클리탁셀(paclitaxel), 페니토인(phenyloin), 피록시캄(piroxicam), 퀴나프릴(quinapril), 라미프릴(ramipril), 리스페리돈(risperidone), 세르트랄린(sertraline), 심바스타틴(simvastatin), 설린닥(sulindac), 테르비나핀(terbinafine), 테르페나딘(terfenadine), 트리암시놀론(triamcinolone), 발프로산(valproic acid), 졸피뎀(zolpidem), 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
해당 분야의 당업자는 원하는 크기 범위 내에 있는 고형의 코어 나노입자를 제조하기 위한 방법을 잘 알 것이다. 이는 습식 또는 건식 조건에서 나노입자 성장을 사용하거나, 또는 합성 후 처리에 의해, 예를 들어 펄/볼 밀링의 사용과 같은 마손 기술을 사용하여 나노분말을 달성하거나; 또는 고압 균질화, 스프레이 건조 등에 의해 시행될 수 있으며, 예를 들어 검토 논문(Rewiew article): Sivasankar, Mohanty, and B. Pramod Kumar. "Role of nanoparticles in drug delivery system." International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences 1 (2010) 참조.
무기성 코팅
나노입자는 전형적으로 0.1 nm 내지 5000 nm, 예를 들어, 0.1 nm 내지 500 nm, 또는 0.1 nm 내지 100 nm의 두께 범위의 무기성 코팅을 포함한다. 예를 들어, 코팅은 0.1 내지 50 nm, 또는 0.2 내지 20 nm, 예를 들어, 0.5 내지 10 nm 범위의 두께를 가질 수 있다. 코팅은 나노입자 표면적의 적어도 일부에 걸쳐 본질적으로 균일한 두께일 수 있다. 접촉 구멍이 형성되고 덮이는 경우 코팅의 두께는, 예를 들어 위에 표시된 범위 내에서, 변화될 수 있다.
코팅은 하나 이상의 금속, 또는 금속 포함 화합물, 예를 들어 금속 산화물, 금속 질화물, 금속 황화물, 금속 셀렌화물, 금속 탄산염 및 다른 3급 화합물 등, 및/또는 하나 이상의 준금속 또는 준금속 포함 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 코팅은 알칼리 금속, 알칼리 토류 금속, 귀금속, 전이 금속, 후-전이 금속, 또는 준금속, 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물, 및/또는 이들 중 임의의 것을 포함하는 화합물을 포함할 수 있다.
원칙적으로 산화물 코팅, 질화물 코팅 또는 황화물 코팅과 같은 모든 종류의 코팅이 나노입자에 적용될 수 있는 한편, 약물 전달 적용에서, 코팅 재료는 바람직하게는 본질적으로 투여되는 나노입자의 양에서 비-독성이어야 하고, 따라서 금속 또는 준금속 산화물이 일반적으로 바람직하다.
본 발명의 일부 구현예에서, 나노입자는 무기성 코팅으로서 적어도 하나의 금속 산화물 층을 포함한다. 예를 들어, 나노입자는 하나 이상의 금속 산화물의 하나 또는 몇 개의 층을 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 나노입자는 하나 이상의 층을 포함하는 코팅을 갖는 것으로 제공되는데, 여기에서 각각의 층은 본질적으로 하나의 금속 산화물로 구성된다.
일부 구현예에서, 나노입자 코팅은 둘 이상의 금속 산화물 또는 준금속 산화물의 혼합물을 포함하는 하나 이상의 층을 포함한다. 하나의 층에서 다른 금속 또는 준금속 산화물의 혼합물이 층의 특성을 변경하고 이를 특정 요구에 맞추기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 바람직한 구현예는 생물학적 활성 물질을 포함하는 코팅된 고형의 나노입자에 관한 것으로, 여기에서 코팅은 하나 이상의 층을 포함하고, 각각의 층은 본질적으로 둘 이상의 금속 또는 준금속 산화물의 혼합물로 구성된다.
원칙적으로, 코팅이 하나 보다 많은 층을 포함하면, 이러한 층 각각은 다른 금속 또는 준금속 산화물 및/또는 둘 이상의 금속 또는 준금속 산화물의 다른 혼합물을 포함할 수 있다.
유리하게는, 코팅에 존재하는 금속 또는 준금속은 알루미늄, 티타늄, 마그네슘, 철, 갈륨, 아연, 지르코늄 및/또는 규소, 예를 들어 알루미늄, 티타늄 및/또는 아연이다.
따라서, 하나의 구현예에서, 본 발명의 나노입자는, 알루미늄, 티타늄, 마그네슘, 철, 갈륨, 아연, 지르코늄, 니오븀, 하프늄, 탄탈륨, 란타늄, 및/또는 규소; 예를 들어, 알루미늄, 티타늄, 마그네슘, 철, 갈륨, 아연, 지르코늄, 및/또는 규소; 예를 들어, 알루미늄, 티타늄 및/또는 아연으로부터 선택되는, 예를 들어 산화물 또는 하이드록시산화물 형태의, 금속 또는 준금속을 포함하는 하나 이상의 층으로 코팅된다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 코팅된 고형의 나노입자와 추가로 관련되는데, 여기에서 금속 또는 준금속 산화물/들은 산화알루미늄(Al2O3), 이산화티탄(TiO2), 산화철(FexOy, 예를 들어, FeO 및/또는 Fe2O3 및/또는 Fe3O4) 또는 페로센(Fe(C5H5)2), 카보닐 철(Fe(CO)5), 트리스(2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디오네이토)철(III), (디메틸아미노메틸)페로센과 같은 산화철의 전구체; 산화갈륨(Ga2O3), 산화마그네슘(MgO), 산화아연(ZnO), 산화니오븀(Nb2O5), 산화하프늄(HfO2), 산화탄탈륨(Ta2O5), 산화란타늄(La2O3), 이산화지르코늄(ZrO2) 및/또는 이산화규소(SiO2)로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 금속 또는 준금속 산화물/들은 산화알루미늄(Al2O3), 이산화티탄(TiO2), 산화철(FexOy), 산화갈륨(Ga2O3), 산화마그네슘(MgO), 산화아연(ZnO), 산화지르코늄(ZrO2) 및/또는 이산화규소(SiO2)로 구성되는 군으로부터, 예를 들어 산화알루미늄(Al2O3), 이산화티탄(TiO2) 및 산화아연(ZnO)으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 코팅은 Al2O3를 필수 구성요소로 한다. 일부 다른 구현예에서, 코팅은 TiO2를 필수 구성요소로 한다.
코팅은, 바람직하게는 나노입자 코어에, 선택적으로 하나 이상의 중간층과 함께 표면에 기체상 기술에 의해 적용되는데, 이는 화학적 또는 물리적 기술, 예를 들어 물리적 증착(physical vapour deposition, PVD), 원자층 에피탁시(atomic layer epitaxy, ALE)로도 불리우는 원자층 침착(atomic layer deposition, ALD), 또는 다른 유사한 기술, 예를 들어 화학적 증착(chemical vapour deposition, CVD)일 수 있다.
바람직한 구현예에서, ALD는 나노입자 코어를, 선택적으로 계면에 하나 이상의 중간층과 함께 코팅하기 위해 사용된다. ALD는 기체상 기술로, 무기성 코팅이 모든 종류의 표면 및 기하학으로 형성될 수 있다. ALD의 큰 장점의 하나는 적용되는 코팅으로 대상을 완전히 덮을 가능성이다. 이의 내용이 본원에 참조로 도입되는 국제특허출원 WO2012/116814에는 펠렛, 과립, 정제 및 캡슐과 같은 고형의 약제학적 제제의 코팅을 위한 ALD의 사용이 개시되어 있다.
ALD를 사용하여, 코팅 재료의 침착에 의해 초박형 코팅을 단분자층으로 얻는 것이 가능하다. 반응 주기의 횟수에 따라, 하나 이상의 원자층이 침착될 수 있고, 반응 주기 당 두께 약 0.01 nm 내지 약 0.3 nm까지의 코팅이 침착될 수 있다.
ALD 코팅은 일련의 2 이상의 자기-제한된 반응으로 형성되고, 코팅 재료의 층은 원하는 코팅 두께가 달성될 때까지 차례로 적용될 수 있다.
코팅은 약 20℃ 내지 약 800℃, 또는 약 40℃ 내지 약 200℃, 예를 들어, 약 50℃ 내지 100℃와 같은, 약 40℃ 내지 약 150℃의 공정 온도에서 적용될 수 있다. 최적 공정 온도는 코어 물질의 반응성 및/또는 융점에 의존한다.
대부분의 경우에, 연속적 반응의 첫 번째는 코팅되는 표면에, 하이드록시 그룹(-OH) 또는 1급 또는 2급 아미노 그룹(-NH2 또는 -NHR, 여기에서 R은, 예를 들어 알킬 그룹과 같은 지방족 그룹)과 같은 몇몇 기능성 그룹 또는 유리 전자쌍 또는 라디칼을 포함할 것이다. 개별 반응은 유리하게는 별개로, 그리고 모든 과잉 시약 및 반응 산물이 다음 반응을 수행하기 전에 제거되는 조건 하에서 실시된다.
일부 구현예에서, 생물학적 활성 물질은 요구되는 기능성을 제공하는 적절한 부형제, 예를 들어 전분 또는 셀룰로스 유도체와 혼합될 수 있다.
또한, 나노입자의 표면은 입자의 표면에 유리 산소 라디칼을 생성시키기 위해, 예를 들어 나노입자를 과산화수소, 오존으로 처리하거나 플라즈마 처리를 적용하는 것에 의해, 무기성 코팅을 적용하기 전에 화학적으로 활성화될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 미코팅된 나노입자, 또는 하나 이상의 중간층으로 코팅된 입자는 무기성 코팅을 적용하기 전에 과산화수소 함유 용액에 함침된다.
반응 순서를 개시하기 전에 나노입자는, 예를 들어 나노입자를 진공 및/또는 상승된 온도에 노출시키는 것에 의해, 그 표면으로 흡착될 수 있는 휘발성 물질을 제거하도록 처리될 수 있다.
산화물 코팅은 다음의 이원(AB) 반응 순서를 사용하여 표면 하이드록실 그룹(-OH) 및/또는 아민 그룹(-NH2 또는 -NHR, 여기에서 R은, 예를 들어 알킬 그룹과 같은 지방족 그룹)을 갖는 나노입자에 제조될 수 있다:
Z-Y-H* + M1Xn → Z-Y-M1X* + HX(A1)
Z-Y-M1X* + H20 → Z-Y-M1OH* + HX(B1)
위의 반응은 균형을 맞추지 않은 것이고, 입자의 표면에서의 반응(즉, 층간 또는 층내 반응이 아닌)을 예시하기 위한 것으로만 의도된다. 반응식에서 별표(*)는 입자 또는 코팅의 표면에 존재하는 원자를 나타내고 Y는 산소 또는 질소(NH 또는 NR)를 나타낸다. 반응 순서에서, M1Xn은 전구체로, 여기에서 M1은 금속 또는 준금속이고, X는 대체 가능한 친핵성 그룹, 예를 들어 Cl 또는 Br과 같은 할로겐, 또는 메톡시와 같은 알콕시이다.
특히 흥미로운 구조 M1Xn를 갖는 특정 화합물은 사염화규소(SiCl4), 테트라메틸오르토실리케이트(Si(OCH3)4), 테트라에틸오르토실리케이트(Si(OC2H5)4), 트리메틸 알루미늄(Al(CH3)3), 트리에틸 알루미늄(Al(C2H5)3), 다른 트리알킬 알루미늄 화합물, 비스(에틸사이클로펜타디에닐) 마그네슘(Mg(C5H4 C2H5)2), 티타늄 테트라이소프로폭사이드(Ti{OCH(CH3)2}4) 등이다.
저온, 예를 들어 100℃ 아래에서 원자층 침착의 수행이 허용되는 이러한 전구체가 특히 바람직하다. 이러한 바람직한 전구체에는 트리메틸 알루미늄(Al(CH3)3), 비스(에틸사이클로펜타디에닐) 마그네슘(Mg(C2H5C5H4)2) 및 티타늄 테트라이소프로폭사이드(Ti{OCH(CH3)2}4), 사염화티탄(TiCl4) 또는 디에틸 아연(Zn(C2H5)2)이 포함된다. 따라서, 본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 전구체/들은 트리메틸 알루미늄과 같은 알루미늄 전구체, 비스(에틸사이클로펜타디에닐) 마그네슘과 같은 마그네슘 전구체 및/또는 티타늄 테트라이소프로폭사이드 및 사염화티탄과 같은 티타늄 전구체 또는 디에틸 아연이다.
반응 A1에서, 전구체 M1Xn은 나노입자의 표면에서 하나 이상의 Z-Y-H* 그룹과 반응하여 -M1-X* 형태를 갖는 새로운 표면 그룹을 생성시킨다. M1은 하나 이상의 Y 원자를 통해 나노입자와 결합된다. -M1-X* 그룹은 반응 B1에서 물과 반응하여 하나 이상의 하이드록실 그룹을 재생시킬 수 있는 부위를 나타낸다. 반응 B1에서 형성되는 그룹은, 매회 M1 원자의 새로운 층을 추가하여 반응 A1 및 B1이 반복될 수 있는 기능성 그룹으로서 작용할 수 있다. 일부 경우(예를 들어, M1이 규소, 지르코늄, 티타늄, 아연 또는 알루미늄일 때과 같이) 하이드록실 그룹은 층 내 또는 층 사이에서 M1-0-M1 결합을 형성하여 물로서 제거될 수 있다. 이 응축 반응은, 원한다면 예를 들어 상승된 온도 및/또는 감소된 압력에서 어닐링하는 것에 의해 촉진될 수 있다. 국제 특허 출원 WO2012/116814의 상세한 설명 및 이에 인용된 참고문헌, 즉 A. C. Dillon et al, Surface Science 322, 230 (1995); A. W. Ott et al., Thin Solid Films 292, 135 (1997); Tsapatsis et al. (1991) Ind. Eng. Chem. Res. 30:2152-2159 및 Lin et al., (1992), AIChE Journal 38:445-454 참조. 이들 참고문헌은 모두 본원에 참조로 도입된다. 위의 참고문헌에서의 교시에 따라, SiO2, Al2O3, ZrO2, TiO2 및 B2O3의 코팅이 제조될 수 있다.
앞서의 반응 순서에서, 적절한 금속 및 준금속은 규소, 알루미늄, 티타늄, 아연, 마그네슘 및 지르코늄을 포함한다. 적절한 대체 가능한 친핵성 그룹은 M1과 함께 어느 정도 변할 것이지만, 예를 들어 불소, 염소, 브롬, 알콕시, 알킬, 아세틸아세토네이트 등을 포함한다.
기술된 바와 같이 1 주기의 ALD 수행으로 약제학적 제제에 하나의 단분자층의 침착이 야기된다. 다음의 주기 또는 일련의 주기가 실시되고 동일한 금속을 포함하는 다른 전구체 또는 동일한 전구체가 이들 주기 또는 일련의 주기 각각에 사용되면, 전체 코팅은 바람직하게는 금속 또는 준금속 산화물인 동일한 물질을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기술되는 코팅된 나노입자를 생산하기 위한 방법에 관련되는데, 이 방법은 복수의 상기 고형의 코어에 하나 이상의 무기 재료의 층을 적용하고, 그리고 무기 재료의 적용 중 또는 사이에 상기 고형의 코어가 간헐적 또는 연속적 분리 처리를 받도록 하는 것을 포함한다.
본 발명에 따르면, 나노입자에 대한 무기 재료의 적용이 기체상 침착 방법인 것이 주목되어야 한다. 따라서, 무기 재료의 적용 중에 입자는 액체상 또는 매질에 존재하지 않는다.
하나의 구현예에서, 이 방법은 (a) 코팅되는 고형의 나노입자를 포함하는 반응기에 기체 상태인 제1 전구체를 도입하고, (b) 반응기를 퍼지(purging) 및/또는 비우기하여 비-반응 전구체 및 기체상 반응 부산물을 제거하고, (c) 제2 전구체를 노출시켜 표면을 제1 전구체의 반응을 위해 다시 활성화시키고, (d) 반응기의 퍼지(purging) 및/또는 비우기, 그리고 원하는 코팅 두께를 달성하기 위해 선택적으로 단계 (a) 내지 (d)를 반복하는 것을 포함한다.
본원에서 위에 주목된 바와 같이, 코팅 공정 중 개별 입자 사이에 접촉으로부터 야기될 수 있는 구멍(붕괴)에 대한 보상 또는 이를 회피하기 위해 어떤 행동이 또한 수행되어야 한다. 기본적으로 접촉 구멍은, 코팅의 적용 중 형성된 임의의 입자 응집의 분리를 얻고/얻거나 입자의 재배열을 얻도록, 예를 들어 유동층의 사용에 의하거나, 무기 재료를 입자에 순차적으로 적용하는 사이에 입자가 교반 처리를 받도록 함으로써, 코팅 공정의 적어도 일부 동안 입자의 움직임을 유지하는 것에 의해 회피될 수 있다.
본원에 언급된 바와 같이, 교반은 입자가 어느 정도 일정한 운동이 유지될 수 있는 유동층에서 연속적으로, 또는 무기 재료 적용의 연속적 단계 사이에 하나 이상의 초음파처리의 사용으로 간헐적으로, 나노입자 상호간에 대하여 일부 공간적 재편성을 부여하는 행동을 의미한다. 이 아이디어는 입자 상호간에 대하여 공간적 재배열을 달성하는 것이고, 당업자는 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않고 이를 달성하는 다양한 대안적인 방법을 고안할 수 있을 것이다.
예를 들어, 고형물에 무기성 코팅을 적용하기 위한 편리한 방법은 나노입자의 유동층을 형성하고, 다음에 반응 조건 하에서 유동층을 통해 다양한 시약을 차례로 통과시키는 것이다. 고형의 미립자 재료를 유동화시키는 방법은 잘 알려져 있고, 일반적으로 다공성 플레이트 또는 스크린에 고형의 재료를 지지시키는 것을 포함한다. 유동화 기체는 이 플레이트 또는 스크린을 통해 위로 통과되어, 재료를 어느 정도 들어올리고 층의 용적을 팽창시킨다. 적절한 팽창과 함께, 고형의 재료는 유체처럼 행동한다. 유체(기체 또는 액체) 시약은 고형의 나노입자의 표면과 반응하도록 층으로 도입될 수 있다. 유동화 기체는 또한 미반응 시약 및 휘발성 또는 기체상 반응 산물을 제거하기 위한 불활성 퍼지 가스로서 작용할 수 있다. 이 방법에서, 접촉 구멍은 나노입자의 운동에 의해 회피된다.
또한, 반응은 회전하는 원통형 용기 또는 회전하는 관 또는 입자가 운동이 유지되도록 진동하는 부품을 갖는 반응기 챔버에서 실시될 수 있다.
입자가 유동층에서, 회전하는 원통형 용기 또는 회전하는 관, 또는 재료의 적용 중 입자의 어느 정도 무작위한 운동을 허용하는 다른 기구에서 코팅될 때, 접촉 구멍의 존재는 본질적으로 회피될 수 있다. 그러나, 실시예에서 보여주는 바와 같이, 그리고 본원에 논의되는 바와 같이, 둘 이상의 코팅 단계 사이에 중간 교반을 포함하는 방법으로 코팅되는 입자의 불균일한 코팅 두께는 그 자체로 매우 유리한 방출 프로파일을 유도할 수 있다.
본질적으로 접촉 구멍이 형성되지 않는 방법, 즉 무기성 코팅의 적용 중 입자가 상호간에 운동이 유지되는 방법에서, 코팅은 더욱 균일한 두께를 가질 것이다. 이러한 경우에, 임의의 한 나노입자 조성물 또는 제형의 방출 프로파일은 다른 코팅 두께 및/또는 다른 코팅 재료의 나노입자를 조합시키는 것에 의해 적절하게 조정될 수 있다.
중간층
무기성 코팅을 적용하기 전에, 나노입자 코어는 하나 이상의 준비 표면 처리를 받을 수 있다. 따라서, 다양한 화학 성분의 하나 이상의 중간층이, 예를 들어 증착 처리 중 전구체와의 원치 않는 반응으로부터 코어를 보호하거나, 코팅 효율을 증진시키거나, 또는 나노입자 코어의 응집을 감소시키기 위해, 나노입자 코어의 표면에 적용될 수 있다. 무기성 코팅이 본질적으로 완전한 커버를 갖는 나노입자를 제공하여야 하는 한편, 중간층은 그럴 필요가 없다는 것이 인식되어야 한다.
예를 들어, 중간층은 코팅되는 입자의 응집을 감소시키고 다음 코팅을 위해 적절한 친수성 코팅을 제공하기 위해 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 이러한 종류의 사용에 적용될 수 있는 계면활성제는 해당 분야의 당업자에게 잘 알려져 있고, 비-이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양성 이온성일 수 있다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 트윈 시리즈, 예를 들어 트윈 80에서 발견되는 것과 같은 비-이온성 계면활성제이다.
따라서, 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 나노입자를 생산하는 방법은 무기성 코팅의 적용 전에 나노입자 코어의 표면 처리 단계를 포함하고, 이 표면 처리는 코어의 표면에 계면활성제의 적용을 포함할 수 있다. 이러한 계면활성제의 적용은 비-코팅된 나노입자(즉, 고형의 코어)를 포함하는 액체상에 계면활성제를 혼합한 다음, 동결건조, 분무 건조 또는 다른 건조 방법에 의해 계면활성제 표면 층을 갖는 나노입자 코어를 제공하는 것으로 달성될 수 있다.
나노입자 코어의 준비 표면 처리가 적절할 수 있는 다른 예는, 나노입자 코어에 존재하는 활성 성분이 기체상 코팅 공정(예를 들어, ALD 공정) 중 기체상에 존재하는 전구체 화합물과 반응하기 쉬운 때이다. 이러한 경우에, 중간층, 예를 들어 계면활성제 층은 이 물질을 이러한 반응으로부터 보호하는 목적으로 작용할 수 있다.
나노입자의 유도체화 또는 기능화
본 발명의 나노입자에서, 활성 성분(들)을 포함하는 코어는 적절하게는 무기성 코팅에 의해 완전히 커버된다. 무기성 코팅의 외부 표면은, 예를 들어 하나 이상의 화학적 잔기, 예를 들어 나노입자가 투여되는 대상(예를 들어, 인간과 같은 포유동물)의 신체에 나노입자의 표적화된 전달을 증진시키는 화합물의 잔기 또는 화합물을 코팅의 외부 표면에 부착시키는 것에 의해 유도체화 또는 기능화될 수 있을 것으로 예상된다. 이러한 화합물은, 예를 들어 폴리머, 펩타이드, 항체 등일 수 있다.
일부 구현예에서, 화학적 잔기는 실란 기능성을 포함하는 그룹과 같은 정착 그룹 또는 "손잡이(handle)"이다. 예를 들어, 하이드록시옥사이드 표면의 금속 산화물 및 금속의 실란화는 이러한 표면에 기능성 그룹을 부착시키는 잘 알려진 방법이고, 실시예는 Herrera A.P. et al., in J. Mater. Chem., 2008, 18, 3650-3654 및 미국특허 제US 8097742 B2호에 기술된다.
이러한 정착 그룹에, 임의의 원하는 화합물, 예를 들어 원하는 표적 화합물이 부착될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 나노입자는 고형의 코어, 선택적으로 하나 이상의 중간층을 갖도록 제공되는데, 상기 코어 및 선택적 중간층은 무기성 코팅으로 커버되고, 정착 그룹이 상기 무기성 코팅의 외부 표면에 부착되고 상기 정착 그룹은 적어도 하나의 표적 분자에 결합할 수 있다. 표적 분자의 결합은 공유 결합 또는 비-공유 결합, 예를 들어 이온 결합, 수소 결합 또는 반 데르 바알스 결합, 또는 다른 유형의 결합의 조합에 의해 달성될 수 있다.
정착 그룹을 갖는 나노입자는, 상기 나노입자에 적절한 표적 분자를 부착시킴으로써, 신체의 다양한 부위에 표적화된 전달을 위한 다목적 도구를 제공할 것이다. 이미 주목된 바와 같이, 이러한 표적 분자는, 예를 들어 폴리머, 펩타이드, 단백질, 핵산일 수 있다. 예를 들어, 표적 분자는 항체 또는 항체 단편, 또는 수용체-결합 단백질 또는 펩타이드일 수 있다.
하나의 추가 구현예에서는, 본원에 기술되는 바와 같이, 무기성 코팅의 외부 표면에 부착된 정착 그룹, 예를 들어 실란 기능을 포함하는 그룹을 갖는 나노입자를 포함하는 키트가 제공된다. 일부 구현예에서, 이러한 키트는 또한 상기 정착 그룹에 표적 분자를 부착시키기 위해 유용한 적어도 하나의 시약 및 선택적으로 교육용 재료, 예를 들어 이 키트를 사용하는 방법의 서면 지침을 갖는 전단을 포함한다. 일부 구현예에서, 이 키트는 또한 정착 그룹을 통해 나노입자에 부착되기 적절한 적어도 하나의 표적 분자를 포함한다.
약제학적 제형 및 이의 용도
하나의 양태에 따라, 본 발명은 의료 분야에, 예를 들어 치료에 또는 진단용 기구로서 사용하기 위한 본원에 정의되는 나노입자와 관련된다. 본 발명의 코팅된 나노입자에 의해, 이전에는 적절하게 제형화하기 어렵거나 불량한 생물학적 분배에 의해 방해 받을 수 있는 난용성 화합물을 포함하여, 매우 다양한 약제학적 활성 화합물을 제형화하는 것이 가능할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 나노입자에 포함되는 활성 성분에 따라, 본 발명의 나노입자는 다양한 유형의 암, 염증성 장애, 신경병성 장애, 자가면역성 장애 등과 같은 장애의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 하나의 양태에 따라, 본 발명은 본 발명에 따른 복수의 나노입자를 포함하는 약제학적 제형과 관련된다. 이 제형은 국소적 또는 전신적, 비경구 또는 장관, 예를 들어 경구 또는 직장, 투여를 위해 적절할 수 있으며, 치료적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 나노입자를 포함하는데, 여기에서 각각의 나노입자는 본원에 정의되는 무기성 코팅에 의해 둘러싸인 나노입자 코어를 형성하거나 그 안에 포함되는 활성 성분으로 구성된다. 약제학적 제형은 또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예를 들어 나노입자를 위한 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 일반적으로, 치료적으로 유효한 양은 나노입자에 포함되는 활성 성분, 치료되는 질환 상태, 치료되는 질환의 심한 정도, 대상의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 담당 의사 또는 수의사의 판단 등에 따라 변화될 것이다.
본원에서 사용되는 나노입자 또는 생물학적 활성 물질의 "유효량(effective amount)"은 나노입자가 투여되는 대상에서 원하는 생리적 변화를 가져오는 데 유효한 양이다. 본원에서 사용되는 용어 "치료적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)"은, 본 발명의 나노입자가 투여되는 대상에서 생물학적 또는 의료적 반응, 예를 들어 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 경감, 또는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 이끌어내는, 본 발명의 특정 양태에 따라 다른 물질과 조합되거나 단독인 생물학적 활성 물질 또는 나노입자의 양을 의미한다.
본 발명의 약제학적 제형은 다른 유형의 나노입자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제학적 제형은 다른 크기의 입자, 예를 들어 하나의 크기 범위 내에 있는 크기를 갖는 소정량의 나노입자와 조합된 다른 크기 범위 내에 있는 크기를 갖는 소정량의 나노입자를 포함할 수 있다. 다른 크기 범위는 코어의 다른 크기, 또는 코팅의 다른 두께, 또는 둘 다의 조합에 기인할 수 있다.
따라서, 일부 구현예에서는, 더 두꺼운 무기성 코팅을 갖는 소정량의 나노입자와 조합된, 얇은 무기성 코팅을 갖거나, 또는 무기성 코팅이 없는 소정량의 나노입자를 포함하는 약제학적 제형이 제공된다. 하나 및 동일한 제형에서, 다른 코팅 두께 및/또는 다른 코어 크기를 갖는 나노입자를 조합하는 것에 의해, 치료되는 대상의 신체에서 얻어지는 약물 방출은 선택된 시기에 걸쳐, 예를 들어 거의 즉각적인 방출부터 지연된 방출까지 연장될 수 있다.
따라서, 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 다른 활성 성분 및/또는 다른 방출 프로파일의 나노입자를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 제형은 제1 시기에 걸쳐 제1 물질의 방출을 허용하는 두께의 코팅을 갖는 소정량의 나노입자, 및 제1 시기와 겹칠 수 있거나 그렇지 않는 제2 시기에 걸쳐 제2 물질의 방출을 허용하는 다른, 더 큰 두께의 코팅을 갖는 소정량의 나노입자를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 약제학적 제형은 나노입자 표면에 다른 기능화 또는 유도체화를 갖는 나노입자를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적 제형은 나노입자를 신체의 한 기관 또는 세포 유형으로 인도하는 한 종류의 표적 분자로 기능화된 소정량의 나노입자, 및 나노입자를 신체의 동일 또는 다른 기관 또는 세포 유형으로 인도하는 다른 종류의 표적 분자로 기능화된 소정량의 나노입자를 포함할 수 있다.
장관, 예를 들어 경구, 투여를 위해, 본 발명의 나노입자는 매우 다양한 제형으로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 고형 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제는 과립제(여기에서 각각의 과립은 몇 개의 나노입자 및, 예를 들어 결합제로 구성된다), 정제, 알약, 로젠지(lozenges), 캡슐, 카세이(cachets), 좌제를 포함한다. 고형의 담체는 또한, 예를 들어 희석제, 향미제, 활탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 인캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 정제에서, 본 발명의 나노입자는 일반적으로 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되고 원하는 형상 및 크기로 압축된다. 적절한 담체에는 탄산마그네슘, 스테아린산마그네슘, 탈크, 설탕, 유당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸타, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
다른 구현예에서, 나노입자는, 예를 들어 연질 또는 경질 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐 내에 인캡슐화된다.
직장 투여를 위한 예시적 조성물은, 예를 들어 코코아 버터, 합성 글리세라이드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같이, 일상적인 온도에서 고형이지만 직장내에서 액화 및/또는 용해되어 나노입자를 방출하는, 적절한 비-자극성 부형제를 포함할 수 있는 좌제를 포함한다.
본 발명의 나노입자는 또한 비경구적으로, 예를 들어 흡입, 주사 또는 주입에 의해, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 골내, 근육내, 뇌내, 뇌실내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 병소내, 두개내, 종양내, 피부내 및 피하 주사 또는 주입에 의해 투여될 수 있다.
따라서, 비경구 투여를 위해, 본 발명의 약제학적 조성물은 멸균된 주사 가능 또는 주입 가능 제제, 예를 들어 본 발명의 나노입자의 멸균된 수성 또는 유성의 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적절한 분산 또는 습윤 물질(예를 들어, 트윈 80) 및 현탁화제를 사용하여 해당 분야에 알려진 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균된 주사 가능 또는 주입 가능 제제는 또한 비-독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 중의 멸균된 주사 가능 또는 주입 가능 현탁액일 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 본 발명의 조성물에 이용될 수 있는 허용 가능한 비히클의 다른 예는 만니톨, 물, 링거액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또한, 멸균된 고정유(fixed oil)가 현탁 매질로서 이용될 수 있다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성 지방유(bland fixed oil)가 이용될 수 있다. 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세라이드 유도체는, 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연의 약제학적으로 허용 가능한 오일, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태와 같이, 주사 가능 의약품의 제조에 유용하다. 이들 오일 현탁액은 또한 긴-사슬 알콜 희석제 또는 분산제를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 흡입, 예를 들어 건조 분말 흡입기의 사용에 의해 투여될 수 있는 것과 같은 흡입 분말에 적절하다. 이러한 종류의 제형은, 예를 들어 Kumaresan C. 등에 의해 Pharma Times - Vol. 44 - No. 10 - October 2012, pp 14-18 및 Mack P. 등에 의해 Inhalation, vol. 6, No. 4, August 2012, pp. 16-20에 기술되어 있고, 이들의 내용은 본원에 참조로 도입된다.
이러한 구현예에서, 나노입자의 크기는 적절하게는 약 20 내지 50 ㎛의 직경을 갖는 범위에 있다.
본 발명의 흡입 제형의 일부 구현예에서, 제형으로부터의 약물 방출은 하나 및 동일한 투여량에서 즉각적이거나 신속한 방출 및 지연된 방출을 제공하도록 제어될 수 있다. 이는 다른 코팅을 갖는, 예를 들어 두께가, 예를 들어 다른, 입자 및, 선택적으로 코팅을 갖지 않는 입자를 조합하는 것에 의해 달성된다. 예를 들어, 코팅을 갖지 않는 입자는, 흡입 후 예를 들어 30 분 후에 용해되기 시작하는, 예를 들어 5 nm의 코팅을 갖는 입자와 조합될 수 있고, 또한 선택적으로 흡입 후 훨씬 더 긴 시간 후, 예를 들어 수 일 후에 용해되기 시작하는, 훨씬 더 두꺼운 코팅을 갖는 입자와 조합될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로 투여될 수 있다. 국소적 적용을 위해, 약제학적 조성물은 본 발명의 나노입자를 포함하는, 예를 들어 로션제, 겔제, 파스타제, 팅크제, 경피 패취, 경점막 전달용 겔제일 수 있다. 본 조성물은 광유, 액화 석유, 백색 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물과 같은 담체에 현탁된 본 발명의 나노입자를 포함하는 적절한 연고제로 제형화될 수 있다. 대안으로서, 약제학적 조성물은 담체 중에 본 발명의 나노입자를 포함하는 적절한 로션제 또는 크림제로 제형화될 수 있다. 적절한 담체로는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세타릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 직장 좌제 제형에 의하거나 적절한 관장 제형으로 하부 장관에 국소적으로 적용될 수 있다.
적절한 약제학적 부형제, 예를 들어 담체 및 약제학적 제형을 제조하는 방법은 약물 제형 기술의 표준 참고서인 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company에 기술되어 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 대략 1% 내지 대략 99%, 바람직하게는 대략 20% 내지 대략 90%의 본 발명의 나노입자를, 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함할 수 있다.
본 발명의 나노입자 및 이의 용도는 첨부되는 도면에 추가로 예시된다. 이들 도면에서, 도 1은 코팅 3으로 둘러싸인 고형의 코어 2를 포함하는 나노입자 1을 나타낸다. 도 1에 나타낸 입자는 구형이지만, 이는 물론 단지 모식적 표현일 뿐이고 사실 나노입자 1은 불규칙적인 형상일 수도 있음이 인식되어야 한다. 마찬가지로, 나노입자 직경과 코팅 두께 사이의 비율은 단지 예시일 뿐이고 이들 비율은 원하는 용출 시간, 코팅에서 층의 개수 등과 같은 인자에 따라 변할 수 있다.
도 2에 나타낸 나노입자 1은 코어 2와 코팅 3 사이에 중간층 4를 포함한다. 중간층 4는, 예를 들어 도 2에 파선으로 나타낸 층의 목적에 따라 코어 전체를 둘러싸고 덮거나 그렇지 않을 수 있다.
도 3에 나타낸 나노입자 1은 무기성 코팅 3의 외부 표면에 부착되는 화학적 잔기 5, 예를 들어 표적 분자와 같이 다른 분자가 표면에 부착하도록 허용하는 정착 그룹를 포함한다. 화학적 잔기 5는 또한 나노입자가 투여되는 대상의 신체에서 기관 또는 세포 유형의 표적화와 같은 목적을 그 자체로 만족시키는 잔기일 수 있다.
도 3에 보여주는 나노입자 1은 도 2에 예시된 유형의 임의의 중간층을 포함하지 않지만, 이러한 변형 또한 고려됨이 인식되어야 한다.
도 4에는, 나노입자 1이 정착 그룹인 화학적 잔기 5를 갖는 것으로 나타나는데, 이 정착 그룹에 선택된 분자 6이 결합된다. 도 3의 나노입자에서와 같이, 도 4의 나노입자의 변형은 무기성 코팅 3과 고형의 코어 2 사이에 적어도 하나의 중간층을 포함하는 것으로 고려된다.
도 1-4에 나타낸 구현예에서, 무기성 코팅은 또한 다른 조성의 몇 개의 층, 예를 들어 Al2O3의 하나의 층 및 TiO2의 하나의 층을 포함할 수 있다.
최종적으로, 도 5에서는 소정량의 제1 나노입자 1a 및 소정량의 제2 나노입자 1b를 함유하는 본 발명에 따른 약제학적 단위 제형 7이 예시된다. 도 5에서, 나노입자는 코어 및 코팅 둘 다의 크기가 다른 것을 모식적으로 보여준다. 나노입자의 화학적 조성 또한, 표면 기능화에서와 같이 다를 수 있음이 인식되어야 한다. 이 단위 제형은, 예를 들어 캡슐일 수 있다. 본 발명의 나노입자에 추가하여, 이 단위 제형은 또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제뿐 아니라 미립자 또는 비-미립자 형태의 다른 활성 성분을 포함할 수 있다.
이제, 본 발명은 다음 비-제한적 실시예에 의해 추가로 기술될 것이다.
실시예
실시예 1
약물의 분말은 100 nm의 입자 크기를 갖는다. 이 약물의 문제는 환자에게 경구로 투여될 수 없고 이의 최적 의약 효과를 유지할 수 없다는 것이다. 이 약물이 약물의 방출 전에 비교적 불활성인 나노입자로서 신체의 목적지에 도달할 수 있다면 더 유리할 것이다. 이를 달성하기 위해, 알루미나(Al2O3)의 얇은 코팅이 입자/분말에 ALD를 이용하여 적용되었다. 알루미나는 분말이 신체에서 직접적으로 용해되는 것을 방지하고 코팅의 두께는 이 용출이 얼마나 오래 일어날 것인지를 결정한다. 알루미나의 용출은 산성 및 중성 pH에서도 염소 이온의 존재에 의해 가능하다.
ALD에 의해 알루미나 코팅을 형성하기 위한 공정은 50-100℃의 온도에서 수행되며, 약물은 변질되지 않고 이 온도에 견딘다.
실시예 2
약물의 분말은 1000 nm의 입자 크기를 갖는다. 이 약물의 문제는 그 표면이 극성 기능성 그룹의 말단을 가져, 세포막을 통한 수송이 방해를 받는다는 것이다. 티탄 산화물은 약물과 다른 화학적 조성의 표면을 제공하기 때문에, 입자의 표면에 이산화티탄(TiO2)의 얇은 코팅을 적용하는 것에 의해 이 문제는 회피될 수 있다.
ALD에 의해 티탄 산화물 코팅을 형성하기 위한 공정은 100-150℃의 온도에서 수행되며, 약물은 변질되지 않고 이 온도에 저항한다.
실시예 3
약물의 분말은 100 nm의 크기를 갖는다. 이 약물의 문제는 표적화 또는 다른 기능을 위한 원하는 분자로 변경될 수 없다는 것이다. 이 입자를 표적화 또는 다른 기능을 위한 원하는 분자가 결합될 수 있는 알루미나(Al2O3)의 얇은 필름으로 코팅하는 것이 이 문제를 회피시킨다.
실시예 4
약물의 분말은 200 nm의 크기를 갖는다. 이 분말을 트윈 80의 수용액과 혼합하고 건조되도록 한다. 계면활성제 처리된 표면을 갖는 분말에 알루미나(Al2O3)의 얇은 코팅이 적용된다.
실시예 5
펠로디핀(즉, (RS)-3-에틸 5-메틸 4-(2,3-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트)의 입자 분말(0.3 g, 대략적인 입자 크기 150 nm)을 5 ㎠ 트레이에 놓고 트레이를 ALD 반응 챔버에 도입하였다. 반응기를 50-100℃의 온도로 가열하였다. ALD 전구체로서 트리메틸 알루미늄 및 물을 사용하여 ALD를 수행하였다. 1-10 초의 ALD 펄스 길이로 50 ALD 주기를 수행하였다. 얻어진 산물은 각각의 입자 사이의 접촉 점을 제외하고 약 3 nm 두께의 코팅을 갖는 입자로 구성되었다.
펠로디핀 입자 분말을 반응기로부터 꺼내어 5 mL의 물에 넣고 5 분 동안 초음파처리하였다. 펠로디핀은 매우 낮은 수 용해성을 갖고, 따라서 초음파처리 단계를 위한 액체상(분산 매질)으로서 물이 선택되었다. 초음파처리는 각각의 펠로디핀 입자 사이에 접촉 점의 붕괴로 탈응집을 야기하였다.
펠로디핀 입자 분말이 물에 가라앉도록 하고 과잉의 물을 따라버렸다. 다음에 분말이 건조되도록 하였다. 스파튤라를 사용하여 분말을 "부풀리고(fluffed)" 다시 한번 트레이에 놓고 반응기에 넣었다.
분말의 ALD 코팅, 분말의 초음파처리, 그리고 초음파처리된 분말의 건조 단계를 총 4 주기까지 3 회 반복하였다. 얻어진 건조 분말은 자유-유동성이고 주 분획(입자의 50% 보다 많은)은 붕괴(접촉 구멍) 없는 10-20 nm 두께의 산화알루미늄 코팅을 가졌다.
실시예 6
파라세타몰(즉, N-(4-하이드록시페닐)아세트아미드)의 입자 분말(0.3 g, 대략적인 입자 크기 30 ㎛)을 5 ㎠ 트레이에 놓고 트레이를 ALD 반응 챔버에 도입하였다. 반응기를 50-100℃의 온도로 가열하였다. ALD 전구체로서 트리메틸 알루미늄 및 물을 사용하여 ALD를 수행하였다. 1-10 초의 ALD 펄스 길이로 50 ALD 주기를 수행하였다. 얻어진 산물은 각각의 입자 사이의 접촉 점을 제외하고 약 3 nm 두께의 코팅을 갖는 입자로 구성되었다.
파라세타몰 입자 분말을 반응기로부터 꺼내어 5 mL의 헵탄올에 넣고 5 분 동안 초음파처리하였다. 파라세타몰은 매우 높은 수 용해성을 갖지만, 예를 들어 헵탄에는 낮은 용해성을 가져, 따라서 초음파처리 단계를 위한 액체상(분산 매질)으로서 헵탄이 선택되었다. 초음파처리는 각각의 파라세타몰 입자 사이에 접촉 점의 붕괴로 탈응집을 야기하였다.
파라세타몰 입자 분말이 가라앉도록 하고 과잉의 헵탄을 따라버렸다. 다음에 분말이 건조되도록 하였다. 스파튤라를 사용하여 분말을 "부풀리고(fluffed)" 다시 한번 트레이에 놓고 반응기에 넣었다.
분말의 ALD 코팅, 분말의 초음파처리, 그리고 초음파처리된 분말의 건조 단계는 총 5 주기까지 4 회 반복하였다. 최종 건조 단계 후, 얻어진 분말은 자유-유동성이고 주 분획(입자의 50% 보다 많은)은 붕괴(접촉 구멍) 없는 10-20 nm 두께의 산화알루미늄 코팅을 가졌다.
실시예 7
펠로디핀의 입자 분말(0.3 g, 대략적인 입자 크기 150 nm)을 5 ㎠ 트레이에 놓고 트레이를 ALD 반응 챔버에 도입하였다. 반응기를 50-100℃의 온도로 가열하였다. ALD 전구체로서 트리메틸 알루미늄 및 물을 사용하여 ALD를 수행하였다. 0.1-450 초의 ALD 펄스 길이로 10-30 ALD 주기를 수행하였다. 얻어진 산물은 각각의 입자 사이의 접촉 점을 제외하고 약 0.5-2 nm 두께의 코팅을 갖는 입자로 구성되었다.
펠로디핀 입자 분말을 반응기로부터 꺼내어 5 mL의 물에 넣고 5 분 동안 초음파처리하였다.
5 분의 초음파처리 후, 분말이 가라앉도록 하고 과잉의 물을 따라버렸다. 다음에 분말이 건조되도록 하였다. 스파튤라를 사용하여 분말을 "부풀리고(fluffed)" 다시 한번 트레이에 놓고 반응기에 넣었다.
분말의 ALD 코팅, 분말의 초음파처리, 그리고 초음파처리된 분말의 건조 단계를 3 회 반복, 즉 총 4 시리즈로 하는데, 각 시리즈는 50 ALD 주기를 포함하는 침착 단계 다음에 초음파처리 단계 및 초음파처리된 입자의 건조를 포함한다. 얻어진 건조 분말은 자유-유동성이고 붕괴(접촉 구멍) 없는 2-8 nm 두께의 산화알루미늄 코팅을 가졌다.
비-붕괴된 코팅을 갖는 펠로디핀 함유 나노입자는, 필요하다면 분말을 펠로디핀에 대한 용매인 디클로로메탄에 함침시키고, 함침된 입자를 함침 용매로부터 분리하고, 선택적으로 분리된 입자를 세척하는 것에 의해 임의의 남아있는 불완전 커버된 나노입자로부터 분리될 수 있다.
전구체는 이후 사염화티탄과 물로 변경되고, 앞서의 ALD 처리에서와 본질적으로 동일한 조건(반응기 온도 50-100℃, 10-30 ALD 주기, 1-10 초의 ALD 펄스 길이)을 사용하여, ALD를 산화알루미늄 코팅된 펠로디핀 입자에 수행하여 산화알루미늄 코팅의 위에 산화티타늄의 코팅을 형성시킨다. ALD 처리 및 탈응집 처리의 제2 순서에서, 시리즈는 총 4 회 수행된다.
실시예 8
실시예 5의 과정을 따르지만, ALD 처리 및 탈응집 처리의 시리즈를 8 회 수행한다. 15 nm 두께의 산화알루미늄 코팅 및 40 ㎛의 입자 크기를 갖는 펠로디핀 나노입자 분말이 얻어진다.
실시예 9
실시예 6의 과정을 따르지만, ALD 처리 및 탈응집 처리의 시리즈를 총 8 회 수행하였다. 15 nm 두께의 산화알루미늄 코팅 및 40 ㎛의 입자 크기를 갖는 파라세타몰 나노입자 분말이 얻어졌다.
실시예 10
실시예 5의 과정을 따르지만, ALD 처리에서의 전구체로서 사염화티탄 및 물이 사용된다. 15 nm 두께의 산화티탄 코팅 및 40 ㎛의 입자 크기를 갖는 펠로디핀 나노입자 분말이 얻어진다.
실시예 11
실시예 6의 과정을 따르지만, ALD 처리에서의 전구체로서 사염화티탄 및 물이 사용된다. 5 nm 두께의 산화티탄 코팅 및 150 nm의 입자 크기를 갖는 파라세타몰 나노입자 분말이 얻어진다.
비교실시예 12
실시예 6의 과정을 따르지만, ALD 처리된 나노입자의 첫번째 초음파처리 및 건조 후, 무기성 코팅의 임의의 추가 적용 없이 건조 분말을 수집하였다.
실시예 13
실시예 6에서 제조된 코팅된 파라세타몰 나노입자 약 15 mg을 100 mL의 탈이온수와 혼합하고 다음에 5 분 동안 초음파처리하였다. 혼합물을 추가의 탈이온수 첨가에 의해 1 리터로 희석하고 자석식 교반기를 사용하여 교반하였다. 상등액(용해된 파라세타몰을 함유하는 물)의 샘플을 규칙적인 간격으로 채취하고 상등액에서 파라세타몰 농도의 지표로서 243 nm에서의 흡광도를 측정하였다.
실시예 14
실시예 9의 코팅된 파라세타몰 나노입자를 사용하여 실시예 13의 과정을 반복하였다.
비교실시예 15
비교실시예 12의 파라세타몰 나노입자를 사용하여 실시예 13의 과정을 반복하였다.
도 6에 실시예 13-15의 용출 시험 결과를 나타낸다. 도 6에서, 다이아몬드 1은 실시예 14(8 코팅/교반 시리즈)에서 얻어진 결과를 보여주고; 사각형 2는 실시예 13(5 코팅/교반 시리즈)에서 얻어진 결과를 보여주고; 그리고 삼각형 3은 비교실시예 15(1 코팅/교반 시리즈)에서 얻어진 결과를 보여준다. (약 0.8에서) 표시 없는 수평의 직선은 실시예 6 및 9의 코팅된 나노입자의 총 용출에서 수상 중 파라세타몰의 농도를 나타낸다.
이 결과로부터, 본 발명의 코팅된 나노입자는 실질적으로 지연된 용출의 프로파일을 갖는 것으로 보인다. 더욱이, 이 지연은 ALD(또는 다른 침착) 주기의 횟수 및 중간의 교반 처리를 갖는 ALD(또는 다른 코팅) 처리를 포함하는 시리즈의 횟수를 변경시켜 조정될 수 있다.
임의의 이론에 구애됨이 없이, 보통 임의의 한 입자로부터 고형의 코어의 방출은 즉각적인 사건으로 고려되어, 고형의 코어 주위의 코팅 두께와 함께 증가하는 지연 후에 일어난다(즉, 코팅이 두꺼울수록 이의 붕해 또는 용출에 요하는 시간이 더 길어진다). 파라세타몰은 물에 매우 잘 녹는 물질이고, 따라서 이론적으로는 균일한 코팅 두께를 갖는 복수의 나노입자는, 코팅이 액체상에서 서서히 용해되는 초기의 지체 시간에 이어서, 파라세타몰에 대한 물의 접근을 제공하기에 충분히 주위의 코팅이 용해되는 시점에서의 파라세타몰의 신속한 용출에 상응하는, 액체상에서 파라세타몰 농도의 신속한 증가가 일어나는 단시간을 포함하는 수성의 액체상에서 파라세타몰의 용출 프로파일을 보여줄 것으로 예상될 수 있다. 이러한 이론적인 용출 프로파일과 대조적으로, 본 발명의 나노입자는 액체상에서 파라세타몰 농도의 신속한 증가 다음에 느리고 꾸준한 증가를 보여준다.
처음 수 분 동안 파라세타몰 농도의 신속한 증가는 남아있는 불완전하게 인캡슐화된 나노입자에 해당되는 것으로 고려되며, 이로부터 파라세타몰이 신속하게 용해된다. 이러한 추정은 상등액 중 파라세타몰 농도의 초기의 신속한 증가의 최대 수준이 코팅 시리즈 횟수가 증가하면서 감소되는 사실에 의해 뒷받침된다. 코팅 및 탈응집 시리즈의 횟수 증가는 완전하게 싸인 나노입자의 분율의 증가를 유도할 것이다.
다음의 상등액 중 파라세타몰 농도의 느린 증가는 나노입자의 불균일한 코팅의 결과로 고려된다. 다시 임의의 이론에 구애됨이 없이, 각각의 코팅의 적용 중 입자 사이에 새로운 접촉 점이 무작위 방식으로 생길 것이고, 이에 의해 각각의 입자가 그 표면에 걸쳐 다른 두께의 코팅을 가질 것으로 추정될 수 있다. 불균일한 표면 코팅을 갖는 복수의 이러한 입자의 용출은 실시예 13 및 14에서 얻어지는 서서히 증가하는 농도 프로파일을 야기할 것이다. 생체내 투여에서, 실시예 6 및 9의 나노입자는 치료받는 대상의 신체에서 파라세타몰의 지연된 방출을 제공할 수 있을 것이다.
실시예 13 및 14에서 파라세타몰의 초기 신속한 증가를 일으키는 것과 같은 불완전하게 코팅된 나노입자는, 예를 들어 산물을 나노입자 고형의 코어에 대한 용매에 접촉시키는 것에 의해, 코팅 과정의 종결시 얻어지는 나노입자 산물로부터 용이하게 제거될 수 있다. 예를 들어, 수용성인 고형의 코어를 갖는 나노입자는 물 또는 수용액으로 세척되고 건조되도록 할 수 있다. 비-수용성 고형의 코어, 예를 들어 유기 용매에 용해성인 코어를 갖는 입자는 이러한 유기 용매로 세척될 수 있다. 세척 단계(들)에서, 불완전하게 코팅된 나노입자의 고형의 코어는 용해될 것이고 완전하게 감싸인 고형의 코어를 갖는 입자는 후에 액체상으로부터 분리될 수 있고, 선택적으로 세척 및 건조될 수 있다.
따라서, 일부 구현예에서 본 발명은 복수의 나노입자를 제조하는 방법을 제공하는데, 각각의 입자는 생물학적 활성 물질을 포함하는 고형의 코어를 갖고, 상기 코어는 무기성 코팅에 의해 둘러싸이고, 이 방법은 하나 이상의 무기 재료의 층을 상기 고형의 코어에 적용하고,
무기 재료의 층의 적용 중 및/또는 사이에 상기 고형의 코어가 교반을 받도록 하고, 그리고
얻어진 나노입자가 고형의 코어에 대한 용매와 접촉하도록 하는 단계를 포함한다.
불완전하게 코팅된 나노입자를 제거하는 단계에서, 고형의 코어에 대한 용매는 바람직하게는 무기성 코팅에 대한 용매가 아니어야 하거나, 무기성 코팅에 대하여 단지 난용성인 용매이어야 한다.
매우 유리하게도, 본 발명의 방법에 의해 나노입자 조성물은 원하는 제어된 방출 프로파일, 예를 들어 지연된 방출 프로파일, 지속적 방출 프로파일 등을 갖도록 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 이 방법은 이에 따라,
코팅된 나노입자의 샘플을 고형의 코어 및 무기성 코팅에 대한 용매인 액체상에 접촉시키고,
코팅된 나노입자 고형의 코어의 액체상에서의 용출을 측정하고,
코팅된 나노입자 고형의 코어의 용출을 무기성 코팅을 갖지 않은 유사한 고형의 코어의 용출과 비교하고,
무기성 코팅을 갖지 않은 유사한 고형의 코어의 용출과 비교하여 코팅된 나노입자 고형의 코어의 용출 지연을 결정하고, 그리고
예정된 시간 길이를 초과하는 용출 지연을 갖는 코팅된 나노입자를 선택하는 것을 포함한다.
고형의 코어 및 무기성 코팅에 대한 용매인 액체상은, 예를 들어 물, 수용액, 인산 완충액 또는 임의의 다른 적절한 액체일 수 있다.
액체상에서 코팅된 나노입자의 용출은, 예를 들어 액체상에서 활성 성분의 농도를 결정하는 것에 의해 측정될 수 있다.
코팅된 나노입자 고형의 코어의 용출 프로파일은 무기성 코팅을 갖지 않은 유사한 고형의 코어의 용출 프로파일과 비교하여, 코팅에 의해 제공되는 용출 지연에 대한 정보를 제공한다.
예를 들어, 용출 지연은 코팅된 나노입자 고형의 코어의 적어도 50 중량%를 용해시키는 데 필요한 시간과 코팅이 없는 고형의 코어의 적어도 50 중량%를 용해시키는 데 필요한 시간 사이의 차이로서 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 용출 지연은 코팅된 나노입자 고형의 코어의 적어도 90 중량%를 용해시키는 데 필요한 시간과 코팅이 없는 고형의 코어의 적어도 90 중량%를 용해시키는 데 필요한 시간 사이의 차이로서 결정된다.
일부 구현예에서, 용출 지연은 코팅된 나노입자 고형의 코어의 적어도 95 중량%를 용해시키는 데 필요한 시간과 코팅이 없는 고형의 코어의 적어도 95 중량%를 용해시키는 데 필요한 시간 사이의 차이로서 결정된다.
일부 구현예에서, 용출 지연은 코팅된 나노입자 고형의 코어의 적어도 99 중량%를 용해시키는 데 필요한 시간과 코팅이 없는 고형의 코어의 적어도 99 중량%를 용해시키는 데 필요한 시간 사이의 차이로서 결정된다.
일부 구현예에서, 용출 지연은 코팅된 나노입자 고형의 코어의 100 중량%를 용해시키는 데 필요한 시간과 코팅이 없는 고형의 코어의 100 중량%를 용해시키는 데 필요한 시간 사이의 차이로서 결정된다.
따라서, 예정된 시간 길이를 초과하는 용출 지연을 갖는 코팅된 나노입자를 적절히 선택할 수 있다. 용출 지연이 시험에 따라 불충분한 것으로 고려될 경우, 방법의 매개변수, 예를 들어 나노입자에 무기 재료를 적용하는 횟수를 증가시켜 더 두꺼운 코팅을 제공하도록 하거나, 또는 무기 재료를 변화시키는 등이 가능하다.
매우 유리하게도, 본 발명은 따라서 방출 특성의 미세 조정으로 약제학적 제형을 얻는 방법을 제공한다. 더욱이, 다른 방출 프로파일의 나노입자가 하나의, 및 동일한 약제학적 제형에서 조합될 수 있어, 이는 제형의 방출 프로파일의 변경 가능성을 훨씬 더 증가시킨다.

Claims (19)

  1. (i) 1 nm 내지 50 ㎛의 크기를 갖는 복수의 코팅된 입자로서, 상기 코팅된 입자는 생물학적 활성 물질을 포함하는 고형의 코어를 가지고, 상기 고형의 코어는 산화 아연을 포함하는 하나 이상의 코팅으로 피복되어 있는, 코팅된 입자; 및
    (ii) 비경구적으로 허용가능한 수성 또는 유성 담체
    를 포함하는, 제어 방출 또는 지연 방출 및 주사 가능 또는 주입 가능한 약제학적 조성물의 제조 방법으로서,
    상기 제조 방법은,
    (a) 산화 아연을 포함하는 하나 이상의 코팅층을, 원자층 침착(atomic layer deposition)에 의해 복수의 상기 고형의 코어에 적용하는 단계로서, 상기 산화 아연, 또는 상기 산화 아연을 형성하기 위한 전구체, 또는 상기 산화 아연 및 상기 전구체는 기체상으로 존재하는, 적용 단계, 및
    (b) 상기 코팅된 입자를 산화 아연을 포함하는 상기 층들을 적용하는 사이에 간헐적 교반을 실시하여 코팅 적용 중 형성된 입자 응집의 분리를 얻는 단계
    를 포함하며,
    상기 간헐적 교반은 기체상 침착 반응기로부터 꺼내진 코팅된 입자를 교반한 후, 주사 가능 또는 주입 가능한 약제학적 조성물을 형성하기 위해 코팅된 입자를 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유성 담체와 혼합함으로써 수행되는,
    약제학적 조성물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    단계 (a)를 n 회 반복하되, 여기에서 n은 1 이상의 정수이고, n이 2 이상의 정수인 경우, 단계 (a)의 적어도 일부 이후 단계 (b)를 반복하는 것을 포함하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    n은 1 내지 50의 정수인, 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    n은 2 내지 20의 정수인, 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    n은 3 내지 10의 정수인, 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 산화 아연의 복수의 층이 고형의 코어에 적용되는, 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 생물학적 활성 물질이 치료적으로 활성인 물질인, 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 고형의 코어는 생물학적 활성 제제를 본질적으로 포함하는, 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 산화 아연 코팅층이 생물학적 활성 제제를 둘러싸거나, 봉입하거나 또는 인캡슐화 하여, 이로부터 상기 생물학적 활성 제제의 방출을 지연하거나, 또는 치료적으로 효과적으로 제어할 수 있는, 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 산화 아연 코팅층이 0.1 내지 500 nm 범위의 본질적으로 균일한 두께를 갖는, 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 두께가 0.1 내지 100 nm 범위인, 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 두께가 0.1 내지 50 nm 범위인, 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 생물학적 활성 제제는 진통제, 마취제, 항-염증제, 구충제, 항-부정맥 약제, 항천식 약제, 항생제, 항암제, 항응고제, 항우울제,항당뇨병 약제, 항전간제, 항히스타민제, 진해제, 항고혈압 약제, 항무스카린 약제, 항마이코박테리아 약제, 항신생물 약제, 항산화 약제, 해열제, 면역억제제, 면역자극제, 항갑상선 약제, 항바이러스제, 항불안성 진정제, 최면제, 신경이완제, 수렴제, 정균제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 혈액 산물, 혈액 대체제, 기관지 확장제, 완충제, 심근 수축성 약제, 화학요법제, 조영제, 코르티코스테로이드, 기침 억제제, 거담제, 점액용해제, 진단용 약제, 진단용 이미징 약제, 이뇨제, 도파민효능제, 항파킨슨병 약제, 유리 라디칼 제거 약제, 성장 인자, 지혈제, 면역성 약제, 지질 조절 약제, 근육 이완제, 단백질, 펩타이드, 폴리펩타이드, 부교감신경흥분제 모방제, 부갑상선 칼시토닌 및 바이포스포네이트, 프로스타글란딘, 방사선-약제, 호르몬제, 성호르몬제, 항-알러지 약제, 식욕 촉진제, 식욕 감퇴제, 스테로이드, 교감신경흥분제 모방제, 갑상선 호르몬 약제, 백신, 혈관확장제, 및 잔틴으로부터 선택되는, 방법.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 생물학적 활성 제제는 알프라졸람(alprazolam), 아미오다론(amiodarone), 암로디핀(amlodipine), 아스테미졸(astemizole), 아테놀롤(atenolol), 아자티오프린(azathioprine), 아젤라틴(azelatine), 베클로메타손(beclomethasone), 부데소나이드(budesonide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부탈비탈(butalbital), 카바마제핀(carbamazepine), 카비도파(carbidopa), 세포탁심(cefotaxime), 세팔렉신(cephalexin), 콜레스티라민(cholestyramine), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 시사프라이드(cisapride), 시스플라틴(cisplatin), 클라리스로마이신(clarithromycin), 클로나제팜(clonazepam), 클로자핀(clozapine), 사이클로스포린(cyclosporin), 디아제팜(diazepam), 디클로페낙 소듐(diclofenac sodium), 디곡신(digoxin), 디피리다몰(dipyridamole), 디발프로엑스(divalproex), 도부타민(dobutamine), 독사조신(doxazosin), 에날라프릴(enalapril), 에스트라디올(estradiol), 에토돌락(etodolac), 데토포사이드(etoposide), 파모티딘(famotidine), 펠로디핀(felodipine), 펜타닐 구연산염(fentanyl citrate), 펙소페나딘(fexofenadine), 피나스테라이드(finasteride), 플로코나졸(fluconazole), 플루니솔라이드(flunisolide), 플러비프로펜(flurbiprofen), 플루복사민(fluvoxamine), 푸로세마이드(furosemide), 글리피자이드(glipizide), 글리부라이드(gliburide), 이부프로펜(ibuprofen), 이소소르비드 이질산염(isosorbide dinitrate), 이소트레티노인(isotretinoin), 이스라디핀(isradipine), 이트라코나졸(itraconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 케토프로펜(ketoprofen), 라모트리진(lamotrigine), 란소프라졸(lansoprazole), 로페라마이드(loperamide), 로라타딘(loratadine), 로라제팜(lorazepam), 로바스타틴(lovastatin), 메드록시프로제스테론(medroxyprogesterone), 메페남산(mefenamic acid), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 미다졸람(midazolam), 모메타손(mometasone), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 니세르골린(nicergoline), 니페디핀(nifedipine), 노르플록사신(norfloxacin), 오메프라졸(omeprazole), 파클리탁셀(paclitaxel), 페니토인(phenyloin), 피록시캄(piroxicam), 퀴나프릴(quinapril), 라미프릴(ramipril), 리스페리돈(risperidone), 세르트랄린(sertraline), 심바스타틴(simvastatin), 설린닥(sulindac), 테르비나핀(terbinafine), 테르페나딘(terfenadine), 트리암시놀론(triamcinolone), 발프로산(valproic acid), 졸피뎀(zolpidem), 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  15. 제1항에 있어서,
    하나 이상의 계면활성제를 포함하는 하나 이상의 중간층이 존재하는, 방법.
  16. 제1항에 있어서,
    산화 아연 코팅층의 외부 표면은, 코팅의 외부 표면에 하나 이상의 화학적 잔기를 부착시켜 유도체화 또는 기능화되는, 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    하나 이상의 화학적 잔기는 약제학적 조성물이 투여되는 대상의 신체에 입자의 표적화된 전달을 증진시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    화학적 잔기는 표적 분자가 부착될 수 있는 실란 작용기를 포함하는 정착 기(anchoring group) 또는 "핸들(handle)"을 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    하나 이상의 화학적 잔기는 하나 이상의 핵산, 항체, 항체 단편, 수용체-결합 단백질 또는 수용체-결합 펩타이드를 포함하는, 방법.
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