ES2922465T3

ES2922465T3 - Método de preparación de nanopartículas sólidas con un recubrimiento inorgánico y uso del mismo

Info

Publication number: ES2922465T3
Application number: ES14725742T
Authority: ES
Inventors: Jan-Otto Carlsson; Anders Johansson; Mårten Rooth
Original assignee: Nanexa AB
Current assignee: Nanexa AB
Priority date: 2013-05-24
Filing date: 2014-05-23
Publication date: 2022-09-15
Anticipated expiration: 2034-05-23
Also published as: DK3003286T3; CN113244192A; JP6516729B2; EP3003286B1; KR20160013050A; CA2912697C; KR102371097B1; EP4091606A1; US11717491B2; PT3003286T; EP3003286A1; US20180085321A1; JP2016519155A; JP2019142913A; JP6772331B2; US20240000718A1; US10864171B2; CA2912697A1; KR20210069740A; CN105377244A

Abstract

Una nanopartícula que tiene un núcleo sólido que comprende una sustancia biológicamente activa, dicho núcleo está encerrado por un recubrimiento inorgánico, un método para preparar la nanopartícula y el uso de la nanopartícula en terapia. Un kit que comprende la nanopartícula y una composición farmacéutica que comprende la nanopartícula. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Método de preparación de nanopartículas sólidas con un recubrimiento inorgánico y uso del mismo

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de la tecnología de nanopartículas. En particular, la invención se refiere a un método para preparar partículas recubiertas y a un método para preparar una composición farmacéutica de liberación controlada.

Antecedentes de la invención

Muchos de los fármacos actuales se formulan en estado sólido y un problema frecuente es la escasa solubilidad en agua de dichos fármacos, que no solo hace que el fármaco sea difícil de formular, sino que también puede suponer un obstáculo para una adecuada biodistribución en el organismo del paciente. Se han desarrollado varios métodos para mejorar la biodisponibilidad de tales fármacos poco solubles. Un método consiste en formular el fármaco en forma de nanopartículas.

Con una disminución en el tamaño de partícula y un consiguiente aumento en la relación área superficial/masa, se mejora la velocidad de disolución. Si bien se considera que la escala de tamaño pequeño de las partículas mejora la velocidad de disolución, todavía puede existir el problema de permitir que la partícula alcance su objetivo deseado en el cuerpo antes de que tenga lugar la disolución. Por otra parte, mientras que generalmente se considera que el pequeño tamaño de las partículas permitirá que las partículas atraviesen barreras tales como las membranas celulares dentro del cuerpo humano y animal, sin embargo, la liberación dirigida generalmente requiere que las partículas estén provistas de terminaciones y funcionalizaciones superficiales adecuadas, además de protección contra la disolución prematura o disgregación en el organismo.

Generalmente, las partículas que tienen un tamaño de 0,1 pm (micrómetro), es decir, de 100 nm (nanómetros) a 100 pm, es decir, lOo.OOO nm, se clasifican como micropartículas, mientras que las partículas que tienen un tamaño de 1 a 100 nm se definen generalmente como nanopartículas. Para el fin de la presente invención, el término "nanopartícula" se utilizará para designar ambos tipos de partículas, salvo que se indique específicamente otra cosa o sea evidente a partir del contexto.

Existe una demanda cada vez mayor de administración avanzada y controlada de fármacos, es decir, uso de componentes y dispositivos de formulación para liberar un agente terapéutico a un ritmo predecible in vivo cuando se administra por vía inyectada o no inyectada.

Algunos fármacos tienen un intervalo de concentración óptimo y la administración controlada debe diseñarse para ese intervalo para lograr terapias efectivas y también reducir/eliminar el potencial tanto de subdosis como de sobredosis. Además de mantener constante la concentración del fármaco en el organismo durante mucho tiempo, puede haber necesidades de ciclar la administración durante un largo período de tiempo o desencadenar la liberación del fármaco. Por último, la eficacia de un fármaco y la captación celular pueden mejorarse considerablemente funcionalizando y uniendo moléculas diana a las moléculas del fármaco.

La administración directa de fármacos y biomoléculas es generalmente ineficiente y rara vez puede cumplir con los requisitos mencionados anteriormente. Por consiguiente, se han diseñado y usado sistemas más eficaces de transporte y liberación de fármacos, incluyendo diferentes tipos de vehículos. Los polímeros, liposomas, dendrímeros y micelas son todos ejemplos de dichos vehículos.

Una proporción significativa de los fármacos en el mercado son poco solubles en agua y se espera que esto sea aún más pronunciado en el futuro. Las formulaciones de compuestos poco solubles en agua ofrecen un reto para los expertos en formulación, desde la fase de descubrimiento temprano pasando por el desarrollo hasta el lanzamiento del producto farmacéutico.

Una alternativa a los vehículos convencionales que con frecuencia se pasa por alto son las nanopartículas. Sin embargo, existen algunos problemas con el uso de nanopartículas como vehículo de fármacos, tal como la agregación de partículas y la maduración de Ostwald (crecimiento de partículas más grandes a expensas de las más pequeñas).

Sumario de la invención

Es un objetivo de la presente invención proporcionar un sistema versátil de administración controlada de fármacos que cumpla los requisitos mencionados anteriormente. El sistema de administración de fármacos de la presente invención se basa en una cápsula inorgánica, preferentemente un óxido, que encapsula totalmente el fármaco. El espesor de la capa se puede variar y controlar hasta una monocapa de átomos, lo que significa que la liberación del fármaco se puede controlar con el espesor de la capa. Al hacer una combinación de vehículos de fármacos con diferentes espesores de capa, se puede diseñar un perfil de liberación de fármacos deseado.

Algunas ventajas del sistema de administración de fármacos de la presente invención son la posibilidad de proporcionar:

- liberación controlada del fármaco durante tiempos más prolongados e incluso cíclicos, hacer un uso eficiente de los fármacos y reducir los efectos secundarios;

- capacidad de adaptar las propiedades de la superficie y el tamaño del vehículo del fármaco para dirigirse a diferentes sustancias, permitiendo que los vehículos atraviesen barreras como las barreras hematoencefálica, placentaria y gastrointestinal;

- los fármacos poco solubles en agua pueden transformarse en solubles en agua aplicando una capa delgada y completamente intacta de un óxido apropiado;

- se puede lograr una carga de fármaco extremadamente alta, normalmente superior al 80 %;

- se pueden utilizar ventajosamente fármacos sólidos;

- el material de encapsulación es biodegradable;

- las rutas de formulación de los fármacos pueden estandarizarse ya que se pueden proporcionar diferentes tipos de partículas de medicamentos con la misma capa o cubierta, facilitar la manipulación de fármacos y reducir el coste de formulación;

- la vida útil se puede prolongar debido a la encapsulación;

- todo el sistema de administración del fármaco está compuesto por constituyentes que se excretan fácilmente del cuerpo del sujeto tratado después de un período de tiempo relativamente corto.

- el tiempo de liberación del fármaco puede variar en un amplio intervalo (desde minutos hasta semanas).

Durante el proceso de desarrollo de un sistema de administración de fármacos basado en nanopartículas, los presentes inventores prepararon nanopartículas que comprenden un núcleo sólido y un recubrimiento inorgánico y las sometieron a varias pruebas.

Sin embargo, en contacto con un disolvente, generalmente se encontró que las nanopartículas se disuelven demasiado rápido, siendo por tanto inadecuado para la administración controlada del principio activo presente en el núcleo sólido.

Se propusieron varias hipótesis para este comportamiento insatisfactorio y se realizaron numerosas pruebas. Como resultado, los inventores descubrieron que el perfil de disolución insatisfactorio se debía a una cobertura incompleta de la superficie de la partícula. De hecho, los inventores descubrieron que después de aplicar el recubrimiento inorgánico a las nanopartículas usando ALD convencional, cada núcleo sólido solo estaba parcialmente recubierto y el recubrimiento estaba interrumpido por orificios, incluso cuando se someten las nanopartículas a varias etapas de recubrimiento ALD.

Los inventores supusieron que las interrupciones (orificios) en el recubrimiento podrían corresponder a puntos de contacto entre las partículas durante la aplicación del recubrimiento. Para verificar esta hipótesis, las nanopartículas se sometieron nuevamente a varias etapas de recubrimiento ALD y entre cada recubrimiento, las partículas se sometieron a ultrasonidos. El tratamiento con ultrasonidos tuvo como resultado una agitación de las partículas, lo que a su vez condujo a una desagregación de las nanopartículas. En la siguiente etapa de recubrimiento, la probabilidad de que cada partícula presentara al menos parcialmente una superficie diferente al tratamiento de recubrimiento ALD era alta y al menos parte de los orificios de contacto en la superficie de una partícula cualquier quedarían así cubiertos en el tratamiento posterior. Repitiendo las etapas de agitación y recubrimiento de superficie, finalmente se obtuvo una pluralidad de partículas en las que al menos algunas de las partículas estaban cubiertas por un recubrimiento de superficie integral.

Se descubrió que las nanopartículas obtenidas por tal tratamiento repetido mostraban un excelente perfil de liberación retardada de la sustancia activa presente en el núcleo sólido. Por tanto, se observó que para tener un recubrimiento ininterrumpido que encerrara completamente el núcleo sólido, la aplicación de material inorgánico debía realizarse mediante un método que incluyera un tratamiento de agitación de las partículas, ya sea de forma intermitente o continua.

Por lo tanto, un primer aspecto es un método para preparar una pluralidad de partículas recubiertas de un tamaño que está entre 1 nm y 50 pm, teniendo dichas partículas recubiertas que tienen un núcleo sólido que comprende una sustancia biológicamente activa, estando dicho núcleo sólido encerrado por un recubrimiento inorgánico; comprendiendo el método aplicar más de una capa de material inorgánico que comprende al menos un elemento metálico o metaloide a una pluralidad de dichos núcleos sólidos mediante un método de aplicación seleccionado entre deposición de capas atómicas, deposición química de vapor o deposición física de vapor, en el que el material inorgánico y/o los precursores para formar el material inorgánico está/están presentes en fase gaseosa y someter dichos núcleos sólidos a agitación intermitente entre la aplicación de capas de material inorgánico.

Por tanto, el método de aplicar el recubrimiento de material inorgánico al núcleo sólido es una técnica denominada en fase gaseosa.

En el método de la invención, los núcleos sólidos no están presentes en una fase líquida durante la aplicación de material inorgánico, es decir, el método puede denominarse método de fase gaseosa. En otras palabras, en el método de recubrimiento de la presente invención, el material inorgánico o los precursores para formar el material inorgánico están presentes en fase gaseosa.

Se aplica más de una capa de material inorgánico a los núcleos sólidos y los núcleos sólidos se someten a agitación después de aplicar al menos una capa de material inorgánico y antes de aplicar al menos una capa posterior de material inorgánico.

El método de la invención comprende

(i) aplicar material inorgánico a una pluralidad de núcleos sólidos que comprenden una sustancia biológicamente activa,

(ii) someter la pluralidad de núcleos sólidos a agitación,

(iii) repetir la etapa (i) al menos una vez.

En una realización, el método de la invención comprende

(i) aplicar material inorgánico a una pluralidad de núcleos sólidos,

(ii) someter la pluralidad de dichos núcleos sólidos a agitación,

(iii) repetir la etapa (i) n veces, en donde n es un número entero de al menos 1 y

(iv) cuando n es un número entero de al menos 2, repetir la etapa (ii) después de al menos algunas de las etapas (i).

Por ejemplo, n puede ser 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9, e incluso puede ser tan alto como, por ejemplo, 10, 20 o 30, 40 o 50 o más.

La pluralidad de nanopartículas preparadas según el método de la invención pueden utilizarse en diversas aplicaciones.

Por ejemplo, según un aspecto, cuando la sustancia biológicamente activa es un fármaco, las nanopartículas preparadas según el método de la presente invención se proporcionan para su uso en terapia. En vista de esto, la invención también se refiere a un método para preparar una composición farmacéutica de liberación controlada, que comprende una pluralidad de partículas recubiertas como se ha definido anteriormente y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, cuyo método comprende combinar dichas partículas con dicho vehículo o excipiente, en el que la composición farmacéutica es una composición farmacéutica inyectable o infusionable y el vehículo es un diluyente acuoso u oleaginoso aceptable por vía parenteral.

En algunas realizaciones, la nanopartícula comprende una o más capas intermedias de una composición química diferente a la del núcleo sólido, en la interfase entre el núcleo sólido y el recubrimiento inorgánico.

En algunas realizaciones adicionales, la nanopartícula comprende uno o más restos químicos adheridos a la superficie exterior del recubrimiento inorgánico.

En algunas realizaciones, la etapa de aplicar material inorgánico a una pluralidad de núcleos sólidos, comprende

(a) introducir un primer precursor, que se encuentra en estado gaseoso, en un reactor precargado con las nanopartículas sólidas (los núcleos sólidos) que se van a recubrir;

(b) purgar y/o evacuar el reactor para eliminar el precursor sin reaccionar o no adsorbido y los subproductos de reacción gaseosos;

(c) exponer las nanopartículas a un segundo precursor para activar de nuevo la superficie para la reacción del primer precursor;

(d) purgar y/o evacuar el reactor y opcionalmente repetir las etapas (a) a (d) para lograr el espesor de recubrimiento deseado.

Este es un proceso general de deposición de capa atómica (ALD), bien conocido por el experto en la técnica. Las etapas a-d representan un ciclo de reacción o simplemente un ciclo. En algunas realizaciones, el método comprende procesar una sustancia biológicamente activa, por ejemplo, por micronización, para proporcionar una nanopartícula como un núcleo sólido para recubrir, conteniendo dicho núcleo o consistiendo en la sustancia biológicamente activa.

En algunas realizaciones, el método comprende aplicar un tratamiento de superficie al núcleo sólido antes de aplicar el recubrimiento inorgánico a la superficie del núcleo sólido. En algunas realizaciones adicionales, el tratamiento de superficie comprende aplicar una o más capas de una composición química diferente a la del núcleo sólido.

En algunas realizaciones adicionales, el método comprende derivatizar o funcionalizar la nanopartícula uniendo uno o más restos químicos a la superficie exterior del recubrimiento inorgánico.

En el presente documento se describe además una formulación farmacéutica que comprende una pluralidad de nanopartículas elaboradas según el proceso según la invención.

También se describen en el presente documento tales nanopartículas que comprenden un compuesto sólido biológicamente activo, teniendo dicha nanopartícula un recubrimiento de superficie inorgánico, que son adecuados para su uso en terapia.

También se describe un kit que comprende dichas nanopartículas.

Otros aspectos y realizaciones de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción y las reivindicaciones adjuntas.

Breve descripción del dibujo

La FIGURA 1 ilustra una nanopartícula que tiene un núcleo que comprende una sustancia biológicamente activa, estando dicho núcleo rodeado por un recubrimiento inorgánico.

La FIGURA 2 ilustra otra nanopartícula que tiene un núcleo que comprende una sustancia biológicamente activa, estando dicho núcleo rodeado por un recubrimiento inorgánico, y una capa intermedia entre el núcleo y el recubrimiento, teniendo dicha capa intermedia una composición química diferente a la del núcleo y a la del recubrimiento inorgánico.

La FIGURA 3 ilustra otra nanopartícula que tiene un núcleo que comprende una sustancia biológicamente activa, estando dicho núcleo rodeado (o encerrado) por un recubrimiento inorgánico, teniendo dicho recubrimiento fracciones químicas unidas a la superficie exterior del recubrimiento inorgánico.

La FIGURA 4 ilustra otra nanopartícula que tiene un núcleo que comprende una sustancia biológicamente activa, estando dicho núcleo rodeado por un recubrimiento inorgánico, teniendo dicho recubrimiento restos químicos unidos a la superficie exterior del recubrimiento inorgánico,

siendo los restos químicos grupos de anclaje capaces de unirse a una molécula seleccionada, tal como una molécula de direccionamiento.

La FIGURA 5 ilustra una unidad de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad de un tipo de nanopartícula en combinación con una cantidad de otro tipo de nanopartícula.

La FIGURA 6 ilustra los perfiles de disolución acuosa de nanopartículas que consisten en un núcleo sólido de paracetamol recubierto por AhO3, preparado por un método de agitación intermitente que comprende series 8 y 5, respectivamente, de aplicación de material inorgánico y posterior agitación; y de nanopartículas que consisten en un núcleo sólido de paracetamol recubierto de AhO3, preparado mediante un método que comprende 1 serie de aplicación de material inorgánico y posterior agitación. Los gráficos se identifican de la siguiente manera: rombo relleno 1: 8 series; cuadrado 2: 5 series; triángulo 3: 1 serie.

Descripción detallada de la invención

La nanopartícula de la invención está compuesta por un núcleo sólido formado por, o que comprende, una sustancia biológicamente activa, estando dicho núcleo rodeado por más de una capa de un recubrimiento inorgánico.

El recubrimiento inorgánico se puede aplicar directamente a la superficie exterior del núcleo sólido, sin ninguna capa intermedia, o puede aplicarse a una o más capas intermedias en la superficie del núcleo sólido.

La nanopartícula, que comprende el núcleo, el recubrimiento inorgánico y, opcionalmente, cualquier capa intermedia entre ellos, tiene un tamaño, expresado como el diámetro de la partícula, que varía generalmente desde unos pocos nanómetros, por ejemplo, de 1-10 nm, hasta aproximadamente 50 pm. En algunas realizaciones, la nanopartícula tiene un tamaño que varía entre 10 nm o 20 nm o 40 nm, a 1000 nm o 500 nm o 200 nm o 100 nm o 50 nm. Por ejemplo, la nanopartícula puede tener un tamaño que varía de 1 nm a 1000 nm o de 10 nm a 200 nm, por ejemplo, de aproximadamente 50 nm a 200 nm. En algunas realizaciones, la nanopartícula tiene un tamaño de aproximadamente 100 nm. En algunas otras realizaciones, la nanopartícula tiene un tamaño de aproximadamente 10 nm a aproximadamente 100 nm. En otras realizaciones adicionales, la nanopartícula tiene un tamaño de aproximadamente 100 nm a aproximadamente 50 pm, por ejemplo, de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 50 pm o de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 50 pm, tal como de aproximadamente 20 pm a 50 pm. El tamaño de partícula se puede determinar utilizando metodología e instrumentación bien conocidas por el experto en el campo, por ejemplo, instrumentos vendidos por Malvern Instruments Ltd.

La forma de la nanopartícula puede ser adecuadamente esférica o esencialmente esférica, pero también es posible cualquier otra forma, por ejemplo, irregular, en forma de aguja o en forma cuboide, dependiendo esencialmente de, por ejemplo, el método de preparación del núcleo de nanopartículas. Para una partícula no esférica, el tamaño puede indicarse como el tamaño de una partícula esférica correspondiente de, por ejemplo, el mismo peso, volumen o superficie. Una característica ventajosa del método de la invención es la posibilidad de encapsular también partículas de formas muy irregulares e incluso partículas que tienen poros, grietas etc.

En algunas realizaciones, el recubrimiento se aplica directamente sobre el núcleo de la partícula. En algunas otras realizaciones, la nanopartícula recubierta comprende una o más, por ejemplo, 1-3, capas intermedias entre el recubrimiento y el núcleo. Por ejemplo, la nanopartícula recubierta puede comprender un núcleo, rodeado por una capa intermedia, que a su vez lleva el recubrimiento inorgánico, que comprende una o más capas de material(es) inorgánico(s).

El núcleo sólido

La nanopartícula de la invención comprende un núcleo sólido que comprende al menos una sustancia biológicamente activa (también denominada ingrediente biológicamente activo), opcionalmente en mezcla con una o más sustancias, por ejemplo, excipientes u otros ingredientes biológicamente activos.

En algunas realizaciones preferidas, el núcleo sólido de nanopartículas está compuesto esencialmente por solo sustancias biológicamente activas, es decir, está libre de excipientes y cualquier otra sustancia no biológicamente activa. En algunas realizaciones, el núcleo de la nanopartícula está compuesto esencialmente por una sustancia biológicamente activa, por ejemplo, en estado cristalino o amorfo.

La sustancia biológicamente activa se puede seleccionar de cualquier sustancia que, preferentemente, se encuentre en estado sólido, o que se pueda llevar a estado sólido, a temperatura ambiente (por ejemplo, ambiental), por ejemplo, como un material cristalino o amorfo, opcionalmente en combinación (por ejemplo, como una mezcla o complejo) con otra sustancia.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "sustancia biológicamente activa" o expresión similar, tal como "ingrediente biológicamente activo" generalmente se refiere a cualquier agente o fármaco, que puede tener un efecto fisiológico (por ejemplo, un efecto terapéutico o profiláctico) en un sujeto vivo, por ejemplo, una sustancia terapéuticamente activa. También puede hacer referencia a, por ejemplo, un agente de diagnóstico sin actividad terapéutica directa per se, tal como un agente de contraste para bioimágenes.

Una sustancia biológicamente activa según la invención se puede seleccionar, por ejemplo, de entre analgésicos, anestésicos, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, agentes antiasma, antibióticos, agentes anticancerosos, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antihistamínicos, antitusivos, agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, agentes antioxidantes, antipiréticos, inmunosupresores, inmunoestimulantes, agentes antitiroideos, agentes antivíricos, sedantes ansiolíticos (hipnóticos y neurolépticos), astringentes, agentes bacteriostáticos, agentes bloqueadores de beta-adrenoceptores, hemoderivados, hemosustitutos, broncodilatadores, agentes tampón, agentes inotrópicos cardíacos, agentes quimioterapéuticos, medios de contraste, corticosteroides, supresores de la tos (expectorantes y mucolíticos), agentes de diagnóstico, agentes de diagnóstico por imagen, diuréticos, dopaminérgicos (agentes antiparkinsonianos), agentes de eliminación de radicales libres, factores de crecimiento, hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de lípidos, relajantes musculares, proteínas, péptidos y polipéptidos, parasimpaticomiméticos, calcitonina paratiroidea y bifosfonatos, prostaglandinas, radiofarmacéuticos, hormonas, hormonas sexuales, agentes antialérgicos, estimulantes del apetito, anorexígenos, esteroides, simpatomiméticos, agentes tiroideos, vacunas, vasodilatadores y xantinas.

En algunas realizaciones, la sustancia biológicamente activa es un fármaco poco soluble en agua. Los ejemplos no limitantes de fármacos poco solubles en agua que pueden usarse de acuerdo con la presente invención son alprazolam, amiodarona, amlodipino, astemizol, atenolol, azatioprina, azelatina, beclometasona, budesonida, buprenorfina, butalbital, carbamazepina, carbidopa, cefotaxima, cefalexina, colestiramina, ciprofloxacino, cisaprida, cisplatino, claritromicina, clonazepam, clozapina, ciclosporina, diazepam, diclofenaco de sodio, digoxina, dipiridamol, divalproex, dobutamina, doxazosina, enalapril, estradiol, etodolaco, etopósido, famotidina, felodipino, fentanil citrato, fexofenadina, finasterida, fluconazol, flunisolida, flurbiprofeno, fluvoxamina, furosemida, glipizida, gliburida, ibuprofeno, dinitrato de isosorbida, isotretinoína, isradipino, itraconazol, ketoconazol, cetoprofeno, lamotrigina, lansoprazol, loperamida, loratadina, lorazepam, lovastatina, medroxiprogesterona, ácido mefenámico, metilprednisolona, midazolam, mometasona, nabumetona, naproxeno, nicergolina, nifedipino, norfloxacino, omeprazol, paclitaxel, feniloína, piroxicam, quinaprilo, ramiprilo, risperidona, sertralina, simvastatina, sulindaco, terbinafina, terfenadina, triamcinolona, ácido valproico, zolpidem o sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos.

El experto en la técnica estará bien familiarizado con los métodos para preparar las nanopartículas de núcleo sólido dentro del intervalo de tamaño deseado. Esto se puede realizar utilizando el crecimiento de nanopartículas en condiciones húmedas o secas o mediante la manipulación posterior a la síntesis para lograr un nanopolvo, por ejemplo, usando tecnología de desgaste, tal como el uso de la molienda con perlas/bolas; o mediante homogeneización a alta presión, secado por pulverización, etc., véase, por ejemplo, el artículo de Revisión: Sivasankar, Mohanty y B. Pramod Kumar. "Role of nanoparticles in drug delivery system". International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences 1 (2010).

El recubrimiento inorgánico

La nanopartícula comprende un recubrimiento inorgánico normalmente en el intervalo de espesor de 0,1 nm a 5000 nm, por ejemplo, de 0,1 nm a 500 nm o de 0,1 nm a 100 nm. Por ejemplo, el recubrimiento puede tener un espesor que varía de 0,1 a 50 nm o de 0,2 a 20 nm, por ejemplo, de 0,5 a 10 nm. El recubrimiento puede tener un espesor esencialmente uniforme sobre al menos parte del área de superficie de la nanopartícula. En los casos en que se formen y cubran orificios de contacto, el espesor del recubrimiento puede variar, por ejemplo, dentro de los límites indicados anteriormente.

El recubrimiento comprende uno o más metales o compuestos que contienen metales, por ejemplo, óxido metálico, nitruro metálico, sulfuro metálico, seleniuro metálico, carbonatos metálicos y otros compuestos ternarios, etc. y/o uno o más metaloides o compuestos que contienen metaloides. Por ejemplo, el recubrimiento puede comprender un metal alcalino, un metal alcalinotérreo, un metal noble, un metal de transición, un metal posterior a transición o un metaloide, o una mezcla de cualquiera de estos, y/o un compuesto que contiene cualquiera de estos.

Mientras que, en principio, a las nanopartículas se les pueden aplicar todos los tipos de recubrimientos, tales como recubrimiento de óxido, recubrimiento de nitruro o recubrimiento de sulfuro, en una aplicación de administración de medicamentos, el material de recubrimiento debe ser,de forma preferentemente esencial, no tóxico en la cantidad de nanopartículas administradas y, por lo tanto, generalmente se prefieren los óxidos metálicos o metaloides.

En algunas realizaciones de la invención la nanopartícula comprende al menos una capa de óxido metálico como recubrimiento inorgánico. Por ejemplo, la nanopartícula puede comprender una o varias capas de uno o más óxidos metálicos. En una realización, se proporciona una nanopartícula que tiene un recubrimiento que comprende una o más capas, en la que cada capa consiste esencialmente en un óxido metálico.

En algunas realizaciones, el recubrimiento de nanopartículas comprende una o más capas compuestas por mezclas de dos o más óxidos metálicos u óxidos metaloides. Se pueden utilizar mezclas de diferentes óxidos metálicos o metaloides en una capa para modificar las propiedades de la capa y adaptarla a las demandas específicas. Por consiguiente, otra realización preferida de la invención se refiere a una nanopartícula sólida recubierta que comprende una sustancia biológicamente activa, en la que el recubrimiento comprende una o más capas, en la que cada capa consiste esencialmente en una mezcla de dos o más óxidos metálicos o metaloides.

En principio, cada una de las más de una capa puede estar compuesta por un óxido metálico o metaloide diferente y/o una mezcla diferente de dos o más óxidos metálicos o metaloides

De manera ventajosa, el metal o los metaloides que están presentes en el recubrimiento son aluminio, titanio, magnesio, hierro, galio, cinc, circonio y/o silicio, por ejemplo, aluminio, titanio y/o cinc.

La nanopartícula de la invención está recubierta con más de una capa que contiene metales o metaloides, por ejemplo, en forma de óxidos o hidroxióxidos, seleccionados entre aluminio, titanio, magnesio, hierro, galio, cinc, circonio, niobio, hafnio, tantalio, lantano y/o silicio; por ejemplo, entre aluminio, titanio, magnesio, hierro, galio, cinc, circonio y/o silicio, por ejemplo, aluminio, titanio y/o cinc.

Más concretamente, la presente invención se refiere además a un método para preparar una nanopartícula sólida recubierta, en la que el/los óxido/s metálicos o metaloides se seleccionan entre el grupo que consiste en óxido de aluminio (AhOa), dióxido de titanio (TO2), óxido de hierro (FeXOy, por ejemplo, FeO y/o Fe2O3 y/o Fe3O4) o un precursor del óxido de hierro, tal como ferroceno (Fe(C5H5)2), carbonilo de hierro (Fe(CO)s), tris(2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodionato)hierro(III), (dimetilaminometil)ferroceno; óxido de galio (Ga2Oa), óxido de magnesio (MgO), óxido de cinc (ZnO), óxido de niobio (Nb2O5), óxido de hafnio (HfO2), óxido de tantalio (Ta2O5), óxido de lantano (La2Oa), dióxido de circonio (ZrO2) y/o dióxido de silicio (SO2).

En algunas realizaciones, el/los óxido/s metálicos o metaloides se seleccionan entre el grupo que consiste en óxido de aluminio (AhOa), dióxido de titanio (TO2), óxido de hierro (FexOy), óxido de galio (Ga2Oa), óxido de magnesio (MgO), óxido de cinc (ZnO), dióxido de circonio (ZrO2) y/o dióxido de silicio (SO2), por ejemplo, del grupo que consiste en óxido de aluminio (AhOa), dióxido de titanio (TO2) y óxido de cinc (ZnO).

En algunas realizaciones, el recubrimiento consiste esencialmente en AhO3. En algunas otras realizaciones, el recubrimiento consiste esencialmente en TiO2.

El recubrimiento preferentemente se aplica al núcleo de nanopartículas, opcionalmente con una o más capas intermedias en la superficie mediante una técnica en fase gaseosa, que puede ser una técnica química o física, tal como deposición física de vapor (PVD), deposición de capa atómica (ALD), también conocida como epitaxia de capa atómica (ALE), u otras técnicas similares, por ejemplo, deposición química de vapor (CVD).

En una realización preferida, la ALD se utiliza para recubrir el núcleo de las nanopartículas, opcionalmente con una o más capas intermedias en la interfaz. La a Ld es una técnica de fase gaseosa en la que se puede formar un recubrimiento inorgánico en todo tipo de superficies y geometrías. Una gran ventaja de la ALD es su posibilidad de cubrir completamente los objetos con el recubrimiento que se aplica. En la solicitud de patente internacional WO2012/116814, cuyo contenido se incorpora al presente documento por referencia, se desvela el uso de ALD para el recubrimiento de preparaciones farmacéuticas sólidas, tal como pellas, gránulos, comprimidos y cápsulas.

Usando ALD, es posible obtener recubrimientos ultrafinos mediante la deposición del material de recubrimiento como capas monomoleculares. Dependiendo del número de ciclos de reacción, se pueden depositar una o más capas atómicas y se pueden depositar recubrimientos de aproximadamente 0,01 nm hasta aproximadamente 0,3 nm de espesor por ciclo de reacción.

El recubrimiento ALD se forma en una serie de dos o más reacciones autolimitadas y las capas del material de recubrimiento se pueden aplicar en secuencia hasta que se logra el espesor de recubrimiento deseado.

El recubrimiento se puede aplicar a temperaturas de proceso de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 800 °C o de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 200 °C, por ejemplo, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 150°, tal como de aproximadamente 50 °C a 100 °C. La temperatura óptima del proceso depende de la reactividad y/o el punto de fusión de la sustancia central.

En la mayoría de los casos, la primera de las reacciones consecutivas implicará algún grupo funcional o pares de electrones libres o radicales en la superficie a recubrir, tal como un grupo hidroxi (-OH) o un grupo amino primario o secundario (-NH2 o -NHR donde R es, por ejemplo, un grupo alifático, tal como un grupo alquilo). Las reacciones individuales se llevan a cabo ventajosamente por separado y en condiciones tales que todos los reactivos en exceso y los productos de reacción se eliminen antes de realizar la reacción posterior.

En algunas realizaciones, la sustancia biológicamente activa puede mezclarse con un excipiente adecuado que proporcione la funcionalidad requerida, por ejemplo, un derivado de almidón o celulósico.

Asimismo, la superficie de la nanopartícula puede activarse químicamente antes de aplicar el recubrimiento inorgánico, por ejemplo, al tratar la nanopartícula con peróxido de hidrógeno, ozono o aplicando un tratamiento de plasma, para crear radicales libres de oxígeno en la superficie de la partícula. Por tanto, en algunas realizaciones, las nanopartículas sin recubrir, o partículas recubiertas con una o más capas intermedias, se sumergen en una solución que contiene peróxido de hidrógeno antes de aplicar el recubrimiento inorgánico.

Antes de iniciar la secuencia de reacción, la nanopartícula puede tratarse para eliminar los materiales volátiles que pueden absorberse en su superficie, por ejemplo, exponiendo la nanopartícula al vacío y/o a temperatura elevada.

Los recubrimientos de óxido se pueden preparar sobre nanopartículas que tienen grupos hidroxilo superficiales (-OH) y/o grupos amina (-NH2 o -NHR, cuando R es, por ejemplo, un grupo alifático, tal como un grupo alquilo) usando la siguiente secuencia de reacción binaria (AB):

Z-Y-H* MiXn—— Z-Y-M1X* HX (A1)

Z-Y-M1X* H2O— Z-Y-MiOH*+ HX (B1)

Las reacciones anteriores no están equilibradas y solo pretenden ilustrar las reacciones en la superficie de la partícula (es decir, no las reacciones entre o dentro de la capa). En el esquema de reacción, el asterisco (*) indica el átomo que reside en la superficie de la partícula o recubrimiento e Y representa oxígeno o nitrógeno (NH o NR). En la secuencia de reacción, MiXn es el precursor, en el que M1 es el átomo de metal o metaloide y X es un grupo nucleófilo desplazable, por ejemplo, un halógeno, tal como Cl o Br, o un grupo alcoxi, tal como metoxi.

Compuestos específicos que tienen la estructura MiXn de particular interés son el tetracloruro de silicio (SiCU), ortosilicato de tetrametilo (Si(OCH3)4), ortosilicato de tetraetilo (Si(OC2Hs)4), trimetilaluminio (Al(CH3)3), trietilaluminio (Al(C2H5)3), otros compuestos de trialquilaluminio, bis(etilciclopentadienil)magnesio (Mg(C5H C2Hs)2), tetraisopropóxido de titanio (Ti{OCH(CH3)2}4) y similares.

Se prefieren específicamente aquellos precursores que permitan realizar la deposición de la capa atómica a bajas temperaturas, por ejemplo, por debajo de 100 °C. Dichos precursores preferidos incluyen trimetilaluminio (Al(CH3)3), bis(etilciclopentadienil)magnesio (Mg(C2H5C5H4)2) y tetraisopropóxido de titanio (Ti{OCH(CH3)2}4), tetracloruro de titanio (TiCl4) o dietil cinc (Zn(C2H5)2). Por tanto, de acuerdo con una realización de la invención, el/los precursor/es es/son un precursor de titanio tal como trimetilaluminio, un precursor de magnesio tal como bis(etilciclopentadienil)magnesio y/o un precursor de titanio tal como tetraisopropóxido de titanio y tetracloruro de titanio o dietil cinc.

En la reacción A1, el precursor MiXn reacciona con uno o más grupos Z-Y-H* en la superficie de la nanopartícula para crear un nuevo grupo de superficie que tiene la forma -M1-X* M1 se une a la nanopartícula a través de uno o más átomos Y. El grupo M1-X* representa un sitio que puede reaccionar con agua en la reacción B1 para regenerar uno o más grupos hidroxilo. Los grupos formados en la reacción B1 pueden servir como grupos funcionales a través de los cuales se pueden repetir las reacciones A1 y B1, añadiendo cada vez una nueva capa de M1 átomos. En algunos casos (tales como, por ejemplo, cuando M1 es de silicio, circonio, titanio, cinc o aluminio) los grupos hidroxilo se pueden eliminar como agua, formando Mi-0-M1 enlaces dentro o entre capas. Esta reacción de condensación se puede promover si se desea mediante, por ejemplo, hibridación a temperaturas elevadas y/o presiones reducidas, véase también la descripción en la solicitud de patente internacional WO2012/116814 y las referencias citadas en la misma, es decir, A. C. Dillon et al, Surface Science 322, 230 (1995); A. W. Ott et al., Thin Solid Films 292, 135 (1997); Tsapatsis et al. (1991) Ind. Eng. Chem. Res. 30:2152-2159 y Lin et al., (1992), AIChE Journal 38:445-454, cuyas referencias se incorporan todas ellas en el presente documento por referencia. Siguiendo las enseñanzas de las referencias anteriores, se pueden preparar recubrimientos de SO2, AhO3, ZrO2, TO2 y B2O3.

En las secuencias de reacción anteriores, los metales y metaloides adecuados incluyen silicio, aluminio, titanio, cinc, magnesio y circonio. Los grupos nucleófilos reemplazables adecuados variarán algo con M1, pero incluyen, por ejemplo, fluoruro, cloruro, bromuro, alcoxi, alquilo, acetilacetonato y similares.

Después de ALD como se describe, el rendimiento de un ciclo da como resultado la deposición de una capa monomolecular sobre la preparación farmacéutica. Si se realizan ciclos o series de ciclos posteriores y el mismo precursor o diferentes precursores, que contienen el mismo metal, se utilizan en cada uno de estos ciclos o series de ciclos, todo el recubrimiento está compuesto por el mismo material, que preferentemente es un óxido metálico o metaloide.

La invención se refiere a un método para producir la nanopartícula recubierta como se describe en el presente documento, comprendiendo el método aplicar más de una capa de material inorgánico a una pluralidad de dichos núcleos sólidos y someter dichos núcleos sólidos a un tratamiento de desagregación intermitente entre aplicaciones de material inorgánico.

Debe indicarse que, de acuerdo con la presente invención, la aplicación de material inorgánico a las nanopartículas es un método de deposición en fase gaseosa. Por tanto, las partículas no están presentes en una fase o medio líquido durante la aplicación de material inorgánico.

En una realización, el método comprende (a) introducir en un reactor que contiene las nanopartículas sólidas a recubrir, que se encuentra en estado gaseoso, (b) purgar y/o evacuar el reactor para eliminar los precursores que no reaccionaron y los subproductos gaseosos de la reacción (c) exponer el segundo precursor para activar la superficie nuevamente para la reacción del primer precursor (d) purgar y/o evacuar el reactor y opcionalmente repetir las etapas (a) a (d) para lograr el espesor de recubrimiento deseado.

Tal como se ha señalado anteriormente en el presente documento, también se debe tomar alguna acción para evitar o compensar los orificios (perturbaciones) que pueden resultar del contacto entre partículas individuales durante el proceso de recubrimiento. Básicamente, los orificios de contacto pueden evitarse manteniendo las partículas en movimiento durante al menos parte del proceso de recubrimiento, por ejemplo, mediante el uso de un lecho fluidizado, o sometiendo las partículas a un tratamiento de agitación entre aplicaciones secuenciales de material inorgánico a las partículas, para obtener una desagregación de cualquier agregado de partículas formado durante la aplicación del recubrimiento y/o para obtener una reorganización de las partículas.

Mediante agitación, como se hace referencia en el presente documento, se entiende la acción de impartir alguna reorganización espacial de las nanopartículas entre sí, de forma intermitente, como en el uso de una o más etapas de ultrasonidos entre etapas consecutivas de aplicación de material inorgánico. La idea es lograr un reordenamiento espacial de las partículas entre sí y el experto en la materia podrá idear varias formas alternativas de lograr esto sin apartarse del alcance de la presente invención.

Por ejemplo, un método conveniente para aplicar el recubrimiento inorgánico al sólido es formar un lecho fluidizado de nanopartículas y luego pasar los diversos reactivos a su vez a través del lecho fluidizado en condiciones de reacción. Los métodos para fluidificar material sólido en partículas son bien conocidos y generalmente incluyen soportar el material sólido sobre una placa o pantalla porosa. Un gas fluidificante se pasa hacia arriba a través de la placa o pantalla, levantando un poco el material y expandiendo el volumen del lecho. Con la expansión adecuada, el material sólido se comporta como un fluido. Se pueden introducir reactivos fluidos (gaseosos o líquidos) en el lecho para que reaccionen con la superficie de las nanopartículas sólidas. El gas de fluidificación también puede actuar como un gas de purga inerte para eliminar los reactivos que no han reaccionado y los productos de reacción volátiles o gaseosos. En este método, los orificios de contacto son evitados por el movimiento de las nanopartículas.

Además, las reacciones pueden llevarse a cabo en un recipiente cilíndrico giratorio o en un tubo giratorio o en una cámara de reactor con partes que vibran para mantener las partículas en movimiento.

Cuando las partículas se recubren en un lecho fluidizado, en un recipiente cilindrico giratorio o en un tubo giratorio o en otro aparato que permita un movimiento más o menos aleatorio de las partículas durante la aplicación del material, esencialmente se puede evitar la aparición de orificios de contacto. Sin embargo, como se mostrará en los Ejemplos y como se trata en el presente documento, el espesor desigual del recubrimiento de partículas recubiertas en un método que comprende agitación intermedia entre dos o más etapas de recubrimiento, en sí mismo puede conducir a un perfil de liberación muy ventajoso.

En un método donde esencialmente no se forman orificios de contacto, es decir, un método donde las partículas se mantienen en movimiento entre sí durante la aplicación del recubrimiento inorgánico, el recubrimiento tendrá un espesor más uniforme. En tal caso, el perfil de liberación de cualquier composición o formulación de nanopartículas puede adaptarse adecuadamente combinando nanopartículas de diferentes espesores de recubrimiento y/o de diferentes materiales de recubrimiento.

La capa intermedia

Antes de aplicar el recubrimiento inorgánico, el núcleo de las nanopartículas puede someterse a uno o más tratamientos superficiales preparatorios. Por tanto, se pueden aplicar una o más capas intermedias de varios componentes químicos a la superficie del núcleo de las nanopartículas, por ejemplo, para proteger el núcleo de reacciones no deseadas con precursores durante el tratamiento de deposición de vapor, para mejorar la eficacia del recubrimiento o para reducir la aglomeración de los núcleos de las nanopartículas. Debe tenerse en cuenta que, si bien el recubrimiento inorgánico debe proporcionar a la nanopartícula una cobertura esencialmente completa, la capa intermedia no necesita hacerlo.

Por ejemplo, una capa intermedia puede comprender uno o más tensioactivos, para reducir la aglomeración de las partículas a recubrir y proporcionar una superficie hidrófila adecuada para el recubrimiento posterior. Los tensioactivos que se pueden aplicar para este tipo de uso son bien conocidos por el experto en la materia y pueden ser no iónicos, como aniónicos, catiónicos o zwitteriónicos. En algunas realizaciones, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico, tales como los que se encuentran en la serie Tween, por ejemplo, Tween 80.

Por tanto, en algunas realizaciones, el método de producción de una nanopartícula según la invención comprende una etapa de tratamiento de superficie del núcleo de la nanopartícula, antes de la aplicación del recubrimiento inorgánico y este tratamiento de superficie puede comprender la aplicación de un tensioactivo a la superficie del núcleo. Dicha aplicación de un tensioactivo se puede lograr mezclando un tensioactivo con una fase líquida que contenga nanopartículas no recubiertas (es decir, los núcleos sólidos), seguido de una liofilización, secado por aspersión u otro método de secado, para proporcionar núcleos de nanopartículas con una capa superficial de tensioactivo.

Otro ejemplo en el que un tratamiento de superficie preparatorio del núcleo de nanopartículas puede ser adecuado es cuando un principio activo, presente en el núcleo de las nanopartículas, es susceptible de reaccionar con compuestos precursores presentes en la fase gaseosa durante el proceso de recubrimiento en fase gaseosa (por ejemplo, el proceso ALD). En tales casos, una capa intermedia, por ejemplo, una capa de tensioactivo, también puede servir para proteger las sustancias de tal reacción.

Derivatización o fundonalización de la nanopartícula

En la nanopartícula preparada según el método de la invención, el núcleo que contiene el o los principios activos está adecuadamente cubierto completamente por el recubrimiento inorgánico. Se contempla que la superficie exterior del recubrimiento inorgánico, puede derivatizarse o funcionalizarse, por ejemplo, mediante la unión de uno o más restos químicos a la superficie exterior del recubrimiento, por ejemplo, un compuesto o resto de un compuesto que mejora la administración dirigida de las nanopartículas en el cuerpo del sujeto (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) al que se administran las nanopartículas. Dicho compuesto puede ser, por ejemplo, un polímero, péptido, un anticuerpo, etc.

En algunas realizaciones, el resto químico es un grupo de anclaje o "asa", tal como un grupo que contiene una función silano. La silanización de un metal y, por ejemplo, el óxido metálico de la superficie de hidroxióxido, es un método bien conocido para unir grupos funcionales a dicha superficie, y se describen ejemplos, por ejemplo, en Herrera A. P. et al., en J. Mater. Chem., 2O08, 18, 3650-3654 y en la patente de Estados Unidos n.° ^uS 8097742 B2.

A este grupo de anclaje, se puede unir cualquier compuesto deseado, por ejemplo, el compuesto de direccionamiento deseado. Por tanto, en algunas realizaciones, se proporciona una nanopartícula según la invención, que tiene un núcleo sólido, opcionalmente una o más capas intermedias, estando dicho núcleo y capas intermedias opcionales cubiertos por un recubrimiento inorgánico, en el que los grupos de anclaje están unidos a la superficie exterior de dicho recubrimiento inorgánico, siendo dichos grupos de anclaje capaces de unirse a al menos una molécula de direccionamiento. La unión de la molécula de direccionamiento puede lograrse mediante unión covalente o unión no covalente, por ejemplo, unión iónica, puentes de hidrógeno o fuerzas de van der Waals, o una combinación de diferentes tipos de enlaces.

Las nanopartículas con grupos de anclaje proporcionarán una herramienta versátil para la entrega dirigida a varias partes del cuerpo, mediante la unión de una molécula dirigida apropiada a dicha nanopartícula. Como ya se ha señalado, dicha molécula de direccionamiento puede ser, por ejemplo, un polímero, péptido, una proteína, un ácido nucleico. Por ejemplo, la molécula de direccionamiento puede ser un anticuerpo o fragmento de anticuerpo, o una proteína o péptido de unión a receptor.

La formulación farmacéutica y su uso

Según un aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar una composición farmacéutica de liberación controlada que comprende una nanopartícula como se define en el presente documento para su uso en el campo médico, por ejemplo, en terapia o como herramienta de diagnóstico. Mediante la nanopartícula recubierta de la invención, será posible formular una gran diversidad de compuestos farmacéuticamente activos, incluyendo compuestos poco solubles que anteriormente han sido difíciles de formular correctamente o que pueden haberse visto obstaculizados por una mala biodistribución. Por ejemplo, dependiendo del principio activo incluido en la nanopartícula de la invención, las nanopartículas de la invención pueden usarse en el tratamiento de trastornos, tal como varios tipos de cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos neurodegenerativos, trastornos autoinmunitarios, etc.

Por tanto, según un aspecto, la invención se refiere a un método para preparar una formulación farmacéutica que comprende una pluralidad de nanopartículas preparadas de acuerdo con la invención y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, cuyo método comprende combinar dichas partículas con dicho vehículo o excipiente, en el que la composición farmacéutica es una composición farmacéutica inyectable o infusionable y el vehículo es un diluyente acuoso u oleaginoso aceptable por vía parenteral.

La formulación comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de nanopartículas preparadas según la invención, donde cada nanopartícula consiste en un principio activo que forma o está incluido en un núcleo de nanopartícula rodeado por un recubrimiento inorgánico como se define en el presente documento. La formulación farmacéutica comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un vehículo farmacéuticamente aceptable para las nanopartículas. En general, la cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del principio activo incluido en las nanopartículas, la enfermedad que se está tratando, la gravedad de la enfermedad tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la vía y forma de administración, el criterio de médico a cargo o el veterinario facultativo, etc.

Tal como se usa en el presente documento, una "cantidad eficaz" de nanopartículas o de agente biológicamente activo es aquella cantidad eficaz para provocar el cambio fisiológico deseado en el sujeto al que se administran las nanopartículas. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, significa la cantidad de nanopartículas o de agente biológicamente activo, solo o en combinación con otro agente según el aspecto particular de la invención, que provoca la respuesta biológica o medicinal en el sujeto al que se administran las nanopartículas de la invención, por ejemplo, alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando o curación o prevención de la enfermedad o trastorno.

La formulación farmacéutica preparada según la invención puede comprender nanopartículas de diferente tipo. Por ejemplo, una formulación farmacéutica puede comprender partículas de diferentes tamaños, por ejemplo, una cantidad de nanopartículas que tienen un tamaño dentro de un rango de tamaños en combinación con una cantidad de nanopartículas que tienen un tamaño dentro de otra gama de tamaños. Las diferentes gamas de tamaño pueden deberse a los diferentes tamaños de los núcleos o a los diferentes espesores de los recubrimientos o a una combinación de ambos.

Por tanto, en algunas realizaciones, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad de nanopartículas que tienen un recubrimiento inorgánico delgado o incluso que no tienen recubrimiento inorgánico, en combinación con una cantidad de nanopartículas que tienen un recubrimiento inorgánico más grueso. Combinando, en una misma formulación, nanopartículas con diferentes espesores de recubrimiento y/o diferentes tamaños de núcleo, la liberación del fármaco obtenida en el cuerpo del sujeto tratado puede extenderse durante un período de tiempo seleccionado, por ejemplo, desde una liberación casi instantánea hasta una liberación prolongada.

En algunas realizaciones, por lo tanto, la formulación farmacéutica comprende nanopartículas de diferentes principios activos y/o de diferentes perfiles de liberación. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la formulación comprende una cantidad de nanopartículas que tienen un recubrimiento de un espesor que permite la liberación de una primera sustancia durante un primer período de tiempo y una cantidad de nanopartículas que tienen un recubrimiento de otro espesor, mayor, que permita la liberación de una segunda sustancia durante un segundo período de tiempo, cuyo segundo período puede superponerse con el primer período de tiempo o no.

En otras realizaciones, la formulación farmacéutica de la invención comprende nanopartículas que tienen diferente funcionalización o derivatización en la superficie de la nanopartícula. Por ejemplo, una formulación farmacéutica de la invención puede comprender una cantidad de nanopartículas funcionalizadas con un tipo de molécula de direccionamiento, que dirige las nanopartículas a un órgano o tipo de célula en el cuerpo, y una cantidad de nanopartículas funcionalizadas con otro tipo de molécula de direccionamiento, que dirige las nanopartículas al mismo u otro tipo de órgano o célula del cuerpo.

Para administración enteral, por ejemplo, por vía oral, las nanopartículas se pueden formular en una amplia variedad de formas de dosificación. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen gránulos (en los que cada gránulo consiste en varias nanopartículas y, por ejemplo, un aglutinante), comprimidos, pastillas, pastillas para chupar, cápsulas, obleas, supositorios. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como, por ejemplo, diluyentes, agentes aromatizantes, lubricantes, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material de encapsulación. En los comprimidos, las nanopartículas generalmente se mezclan con el vehículo que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y se compactan en la forma y tamaño deseados. Los vehículos adecuados incluyen. pero sin limitaciones, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares.

Las nanopartículas se pueden encapsular, por ejemplo, en una cápsula de cubierta blanda o dura, por ejemplo, una cápsula de gelatina.

Las composiciones a modo de ilustración para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, ésteres de glicérido sintético o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas normales, pero se licuan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar las nanopartículas.

Las nanopartículas también se pueden administrar por inhalación.

Las nanopartículas de la invención también pueden administrarse por vía parenteral, por ejemplo, mediante inyección o infusión, por ejemplo, mediante inyección o infusión intravenosa, intraarterial, intraósea, intramuscular, intracerebral, intracerebroventricular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional, intracraneal, intratumoral, intracutánea y subcutánea.

Por tanto, las composiciones farmacéuticas preparadas de acuerdo con el método de la invención que están en forma de una preparación inyectable o infusionable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleaginosa estéril de las nanopartículas de la invención. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes de dispersión o humectantes (por ejemplo, Tween 80), y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable o infusionable estéril puede ser también una suspensión inyectable o infusionable estéril en un diluyente no tóxico parenteralmente aceptable. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede ser una solución en 1,3-butanodiol. Otros ejemplos de vehículos aceptables que pueden emplearse en las composiciones de la presente invención incluyen, aunque sin limitación, manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, pueden usarse aceites fijos estériles como medio de suspensión. Con este fin, puede usarse cualquier aceite no volátil suave incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga.

Las composiciones farmacéuticas también pueden ser formulaciones adecuadas para inhalación, por ejemplo, un polvo para inhalación tal como el que puede administrarse mediante el uso de inhaladores de polvo seco. Este tipo de formulaciones se describen, por ejemplo, en Kumaresan C., et al en Pharma Times - Vol. 44 - No. 10 - October 2012, pag. 14-18 y en Mack P., et al., en Inhalation, vol. 6, N.° 4, agosto de 2012, pág. 16-20, cuyo contenido se incorpora como referencia en el presente documento.

En tales casos, el tamaño de la nanopartícula adecuadamente está en el intervalo que tiene un diámetro de aproximadamente 20 a 50 pm.

Para formulaciones de inhalación, la liberación del fármaco a partir de la formulación puede controlarse para administrar una y la misma dosificación, liberación inmediata o rápida y liberación prolongada. Esto se logra combinando partículas que tienen diferentes recubrimientos, por ejemplo, variando, por ejemplo, de espesor y, opcionalmente, también partículas sin recubrimiento. Por ejemplo, las partículas que no tienen recubrimiento se pueden combinar con partículas que tienen un recubrimiento de, por ejemplo, 5 nm, que después de la inhalación comienzan a disolverse después de, por ejemplo, 30 minutos y, opcionalmente, también partículas con un recubrimiento aún más grueso, que después de la inhalación comienzan a disolverse después de un período de tiempo mucho más largo, por ejemplo, de varios días.

La composición farmacéuticas también puede administrarse por vía tópica, a la piel o a una membrana mucosa. Para la aplicación tópica, la composición farmacéutica puede ser, por ejemplo, una loción, un gel, una pasta, una tintura, un parche transdérmico, un gel para administración transmucosa, que contienen nanopartículas. La composición se puede formular con un ungüento adecuado que contiene nanopartículas suspendidas en un vehículo, tal como aceite mineral, petróleo líquido, vaselina blanca, propilenglicol, compuestos de polioxipropileno polioxietileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, la composición farmacéutica se puede formular con una loción o crema adecuada que contiene nanopartículas en un vehículo. Los vehículos adecuados incluyen, aunque sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas también pueden aplicarse por vía tópica en el tracto intestinal inferior mediante una formulación de supositorio rectal o en una formulación en enema adecuada.

Los excipientes farmacéuticos adecuados, por ejemplo vehículos, y los métodos para preparar las formas de dosificación farmacéuticas se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia convencional en la técnica de la formulación de fármacos.

En algunas realizaciones, una composición farmacéutica de la invención puede comprender desde aproximadamente el 1 % hasta aproximadamente el 99 %, preferentemente de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 90 % de nanopartículas preparadas de acuerdo con el método de la invención, junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Las nanopartículas se ilustran en los dibujos adjuntos. En estos dibujos, La FIG. 1 representa una nanopartícula 1 que comprende un núcleo 2 sólido encerrado por un recubrimiento 3. Aunque la partícula representada en la FIG. 1 es esférica, debe tenerse en cuenta que, por supuesto, esto es simplemente una representación esquemática y, de hecho, la nanopartícula 1 también puede tener una forma irregular. Del mismo modo, las proporciones entre el diámetro de las nanopartículas y el espesor del recubrimiento son meramente ilustrativas y estas proporciones pueden variar dependiendo de factores como el tiempo de disolución deseado, el número de capas en el recubrimiento, etc.

La nanopartícula 1 representada en la FIG. 2 comprende una capa intermedia 4, entre el núcleo 2 y el recubrimiento 3. Esta capa intermedia 4 puede encerrar y cubrir completamente el núcleo 2 o no, dependiendo, por ejemplo, de la finalidad de la capa, que se ilustra con la línea discontinua en la FIG. 2.

La nanopartícula 1 representada en la FIG. 3 comprende restos químicos 5 unidos a la superficie exterior del recubrimiento inorgánico 3, por ejemplo, grupos de anclaje que permiten unir otra molécula a la superficie, tal como una molécula de direccionamiento. El resto químico 5 también puede ser un resto que cumple en sí mismo una finalidad tal como el direccionamiento a un órgano o tipo de célula en el cuerpo de un sujeto al que se administra la nanopartícula. Aunque la nanopartícula 1 mostrada en la FIG. 3 no comprende ninguna capa intermedia del tipo ilustrado en la FIG. 2, debe tenerse en cuenta que dicha variante también está contemplada.

En la FIG.4, se muestra una nanopartícula 1 que tiene un resto químico 5 que es un grupo de anclaje, grupo de anclaje al que se une una molécula 6 seleccionada. En cuanto a la nanopartícula de la FIG. 3, se contempla una variante de la nanopartícula de la FIG. 4 comprende al menos una capa intermedia entre el recubrimiento inorgánico 3 y el núcleo sólido 2.

En las nanopartículas representadas en las FIG. 1-4, el recubrimiento inorgánico también puede comprender varias capas de diferentes composiciones, por ejemplo, una capa de AhO3 y una capa de TiO2.

Por último, en la FIG. 5 se ilustra una unidad de dosificación farmacéutica 7, que contiene una cantidad de una primera nanopartícula 1a y una cantidad de una segunda nanopartícula 1b. En la FIG. 5, las nanopartículas se muestran esquemáticamente con diferentes tamaños de núcleo y recubrimiento. Debe tenerse en cuenta que también la composición química de las nanopartículas puede diferir, al igual que la funcionalización de la superficie. La unidad de dosificación puede ser, por ejemplo, una capsula. Además de las nanopartículas de la invención, la unidad de dosificación puede comprender también otros principios activos, en forma de partículas o no partículas, así como excipientes farmacéuticamente aceptables.

La invención se describirá adicionalmente a continuación mediante los siguientes ejemplos no limitantes.

Los ejemplos 1 a 4 no son de acuerdo con la invención.

Ejemplos

Ejemplo 1

Un polvo de una droga tiene un tamaño de grano de 100 nm. Un problema con el fármaco es que no se puede administrar a un paciente por vía oral y mantener su efecto médico óptimo. Sería más favorable si el fármaco pudiera llegar a su destino en el cuerpo como una nanopartícula relativamente inerte antes de la liberación del fármaco. Para lograr esto, una fina capa de alúmina (AhOs) se aplica a los granos/polvo usando ALD. La alúmina evita que el polvo se disuelva directamente en el cuerpo y el espesor del recubrimiento determina cuánto tiempo llevará la disolución. La disolución de alúmina es posible por la presencia de iones de cloruro incluso en pH ácido y neutro.

El proceso para formar el recubrimiento de alúmina por ALD se realiza a una temperatura de 50-100 °C y el fármaco soporta esa temperatura sin deteriorarse.

Ejemplo 2

Un polvo de una droga tiene un tamaño de grano de 1000 nm. Un problema con el fármaco es que su superficie está terminada por grupos funcionales polares, impidiendo el transporte a través de las membranas celulares. Aplicando una fina capa de dióxido de titanio (TO2) en la superficie de los granos este problema se puede eludir ya que el óxido de titanio proporciona otra composición química de su superficie que la del fármaco.

El proceso de formación del recubrimiento de óxido de titanio por ALD se realiza a una temperatura de 100-150 °C y el fármaco soporta esa temperatura sin deteriorarse.

Ejemplo 3

Un polvo de un fármaco tiene un tamaño de 100 nm. Un problema con el fármaco es que no se puede modificar con las moléculas deseadas para el direccionamiento u otras funciones. El recubrimiento de los granos con una fina película de alúmina (AhOa) sobre la que se pueden acoplar las moléculas deseadas para el direccionamiento u otras funciones evita el problema.

Ejemplo 4

Un polvo de un fármaco tiene un tamaño de 200 nm. El polvo se mezcla con una solución acuosa de Tween 80 y se deja secar. Al polvo con superficie tratada con tensioactivo, se aplica una fina capa de alúmina (AhOa).

Ejemplo 5

Una partícula en polvo (0,3 g, tamaño de partícula aproximado 150 nm) de felodipino (es decir, (RS)-3-etil 5-metil 4-(2,3-diclorofenil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato) se colocó en una bandeja de 5 cm2 y la bandeja se introdujo en una cámara de reacción de ALD. El reactor se calentó a una temperatura de 50-100 °C. La ALD se realizó utilizando trimetilaluminio y agua como precursores de ALD. Se realizaron 50 ciclos de ALD con longitudes de pulso de ALD de 1-10 segundos. El producto obtenido consistía en partículas que tenían un recubrimiento de aproximadamente 3 nm de espesor, excepto en los puntos de contacto entre partículas individuales.

El polvo de partículas de felodipino se descargó del reactor, se colocó en 5 ml de agua y se sometió a ultrasonidos durante 5 minutos. El felodipino tiene una solubilidad en agua muy baja y, por lo tanto, se seleccionó agua como fase líquida (medio de dispersión) para la etapa de ultrasonidos. Los ultrasonidos dieron como resultado una desaglomeración con ruptura de los puntos de contacto entre partículas individuales de felodipino.

El polvo de partículas de felodipino se dejó sedimentar en el agua y se decantó el exceso de agua. A continuación, se dejó secar el polvo. El polvo se "esponjó" con una espátula y se colocó de nuevo en la bandeja para cargarlo en el reactor.

Las etapas del recubrimiento ALD del polvo, los ultrasonidos del polvo y el secado del polvo sometido a ultrasonidos se repitieron 3 veces, hasta un total de 4 ciclos. El polvo seco obtenido fluía libremente y la fracción principal (más del 50 % de las partículas) tenía un recubrimiento de óxido de aluminio de 10-20 nm de espesor sin interrupciones (orificios de contacto).

Ejemplo 6

Se colocó un polvo de partículas (0,3 g, tamaño de partícula aproximado de 30 pm) de paracetamol (es decir, N-(4-hidroxifenil)acetamida) en una bandeja de 5 cm2 y la bandeja se introdujo en una cámara de reacción ALD. El reactor se calentó a una temperatura de 50-100 °C. La ALD se realizó utilizando trimetilaluminio y agua como precursores de ALD. Se realizaron 50 ciclos de ALD con longitudes de pulso de ALD de 1-10 segundos. El producto obtenido consistía en partículas que tenían un recubrimiento de aproximadamente 3 nm de espesor, excepto en los puntos de contacto entre partículas individuales.

El polvo de partículas de paracetamol se descargó del reactor, se colocó en 5 ml de heptanol y se sometió a ultrasonidos durante 5 minutos. El paracetamol tiene una alta solubilidad en agua pero una baja solubilidad en, por ejemplo, heptano y, por lo tanto, se seleccionó heptano como fase líquida (medio de dispersión) para la etapa de ultrasonidos. Los ultrasonidos dieron como resultado una desaglomeración con ruptura de los puntos de contacto entre partículas individuales de paracetamol.

Se dejó sedimentar el polvo de partículas de paracetamol y se decantó el exceso de heptano. A continuación, se dejó secar el polvo. El polvo se "esponjó" con una espátula y se colocó de nuevo en la bandeja para cargarlo en el reactor. Las etapas del recubrimiento ALD del polvo, los ultrasonidos del polvo y el secado del polvo sometido a ultrasonidos se repitieron 4 veces, hasta un número total de 5 ciclos. Después de la última etapa de secado, el polvo obtenido fluía libremente y la fracción principal (más del 50 % de las partículas) tenía un recubrimiento de óxido de aluminio de 10 20 nm de espesor sin interrupciones (orificios de contacto).

Ejemplo 7

Se coloca una partícula de polvo (0,03 g, tamaño de partícula aproximado 150 nm) de felodipino en una bandeja de 5 cm2 y la bandeja se introduce en una cámara de reacción a Ld . El reactor se calienta a una temperatura de 50 100 °C. La ALD se realizó utilizando trimetilaluminio y agua como precursores de ALD. Se realizan 10-30 ciclos de ALD con longitudes de pulso de ALD de 0,1450 segundos. El producto obtenido consiste en partículas que tienen un recubrimiento de aproximadamente 0,5-2 nm de espesor, excepto en los puntos de contacto entre partículas individuales.

El polvo de partículas de felodipino se descarga del reactor, se coloca en 5 ml de agua y se somete a ultrasonidos durante 5 minutos.

Después de 5 minutos de ultrasonidos, se deja sedimentar el polvo y se decanta el exceso de agua. A continuación, se deja secar el polvo. El polvo se "esponja" con una espátula y se colocó de nuevo en la bandeja para cargarlo en el reactor.

Las etapas del recubrimiento ALD del polvo, los ultrasonidos del polvo y el secado del polvo sometido a ultrasonidos se repiten 3 veces, es decir, un total de 4 series, comprendiendo cada serie una etapa de deposición que incluye 50 ciclos de ALD, seguido de una etapa de ultrasonidos y secado de las partículas sometidas a ultrasonidos. El polvo seco obtenido fluye libremente y tiene un recubrimiento de óxido de aluminio de 2-8 nm de espesor sin interrupciones (orificios de contacto).

Si es necesario, las nanopartículas que contienen felodipino que tienen un recubrimiento no interrumpido pueden separarse de cualquier nanopartícula recubierta de manera incompleta sumergiendo el polvo en diclorometano, que es un disolvente para el felodipino, separar las partículas empapadas del medio de empapado y, opcionalmente, enjuagar las partículas separadas.

Posteriormente, los precursores se cambian a tetracloruro de titanio y se realiza ALD con agua sobre las partículas de felodipino recubiertas con óxido de aluminio, utilizando esencialmente las mismas condiciones que en el tratamiento ALD anterior (temperatura del reactor 50-100 °C, 10-30 ciclos de ALD, longitudes de pulso ALD de 1-10 segundos), para formar un recubrimiento de óxido de titanio sobre el recubrimiento de óxido de aluminio. En esta segunda secuencia de tratamiento ALD y tratamiento de desaglomeración, las series se realizan en total 4 veces.

Ejemplo 8

Se sigue el procedimiento del Ejemplo 5, pero la serie de tratamiento ALD y tratamiento de desaglomeración se realizan 8 veces. Se obtiene un polvo de nanopartículas de felodipino con un recubrimiento de óxido de aluminio de 15 nm de espesor y un tamaño de partícula de 40 pm.

Ejemplo 9

Se siguió el procedimiento del Ejemplo 6, pero la serie de tratamiento ALD y tratamiento de desaglomeración se realizaron 8 veces total. Se obtuvo un polvo de nanopartículas de paracetamol, que tiene un recubrimiento de óxido de aluminio de 15 nm de espesor y un tamaño de partícula de 40 pm.

Ejemplo 10

Se sigue el procedimiento del Ejemplo 5, pero el tetracloruro de titanio y el agua se utilizan como precursores en el tratamiento ALD. Se obtiene un polvo de nanopartículas de felodipino con un recubrimiento de óxido de titanio de 15 nm de espesor y un tamaño de partícula de 40 pm.

Ejemplo 11

Se sigue el procedimiento del Ejemplo 6, pero el tetracloruro de titanio y el agua se utilizan como precursores en el tratamiento ALD. Se obtiene un polvo de nanopartículas de paracetamol con un recubrimiento de óxido de titanio de 5 nm de espesor y un tamaño de partícula de 150 nm.

Ejemplo Comparativo 12

Se siguió el procedimiento del Ejemplo 6, pero después de los primeros ultrasonidos y secado de las nanopartículas tratadas con ALD, se recogió el polvo seco, sin ninguna otra aplicación de recubrimiento inorgánico.

Ejemplo 13

Aproximadamente 15 mg de las nanopartículas de paracetamol recubiertas preparadas en el Ejemplo 6 se mezclaron con 100 ml de agua desionizada y luego se sometieron a ultrasonidos durante 5 minutos. La mezcla se diluyó a 1 litro mediante la adición de más agua desionizada y se agitó utilizando un agitador magnético. Se tomaron muestras del sobrenadante (agua que contenía paracetamol disuelto) a intervalos regulares y se midió la absorbancia a 243 nm como indicación de la concentración de paracetamol en el sobrenadante.

Ejemplo 14

Se repitió el procedimiento del Ejemplo 13 utilizando las nanopartículas de paracetamol recubiertas del Ejemplo 9.

Ejemplo Comparativo 15

Se repitió el procedimiento del Ejemplo 13 utilizando las nanopartículas de paracetamol del Ejemplo Comparativo 12.

En la FIG. 6 se muestran los resultados de las pruebas de disolución de los Ejemplos 13-15. En la FIG. 6, los rombos 1 muestran los resultados obtenidos en el ejemplo 14 (8 series de recubrimiento/agitación); los cuadrados 2 muestran los resultados obtenidos en el Ejemplo 13 (5 series de recubrimiento/agitación); y los triángulos 3 muestran los resultados obtenidos en el Ejemplo Comparativo 15 (1 serie de recubrimiento/agitación). La línea recta horizontal sin marcas (a aproximadamente 0,8) representa la concentración de paracetamol en la fase acuosa en la disolución total de las nanopartículas recubiertas de los Ejemplos 6 y 9.

A partir de los resultados, parece que las nanopartículas recubiertas preparadas según el método de la invención tienen un perfil de disolución sustancialmente retardada. Por otra parte, el retraso se puede adaptar variando el número de ciclos de ALD (u otra deposición) y el número de series que comprenden el tratamiento de ALD (u otro recubrimiento) con un tratamiento de agitación intermedia. Sin desear quedar ligado a teoría alguna, se considera que normalmente, la liberación del núcleo sólido de cualquier partícula es un evento instantáneo, que ocurre después de un retraso que aumenta con el espesor del recubrimiento que rodea el núcleo sólido (es decir, cuanto más grueso es el recubrimiento, más tiempo tarda en desintegrarse o disolverse). El paracetamol es una sustancia muy soluble en agua y, en teoría, por lo tanto, una pluralidad de nanopartículas que tienen un espesor de recubrimiento uniforme, podría esperarse que mostrara un perfil de disolución de paracetamol en una fase líquida acuosa que comprende un tiempo de retraso inicial durante el cual el recubrimiento se disuelve lentamente en la fase líquida, seguido de un breve período de rápido aumento de la concentración de paracetamol en la fase líquida, correspondiente a la disolución rápida de paracetamol en el momento en que el recubrimiento circundante se ha disuelto lo suficiente como para permitir el acceso del agua al paracetamol. En contraste con este perfil teórico de disolución, las nanopartículas preparadas según el método de la invención muestran un rápido aumento, seguido de un aumento lento y constante, de la concentración de paracetamol en la fase líquida.

Se considera que el rápido aumento de la concentración de paracetamol durante los primeros minutos corresponde a las nanopartículas que quedan encapsuladas de forma incompleta, del cual el paracetamol se disuelve rápidamente. Esta suposición está respaldada por el hecho de que el nivel máximo del rápido aumento inicial de la concentración de paracetamol en el sobrenadante disminuye a medida que aumenta el número de series de recubrimiento. Aumentar el número de series de recubrimiento y desaglomeración conducirá a una mayor fracción de nanopartículas completamente cubiertas.

Se considera que el posterior aumento lento de la concentración de paracetamol en el sobrenadante es el resultado del recubrimiento irregular de las nanopartículas. De nuevo, sin desear quedar ligado a teoría alguna, se puede suponer que durante cada aplicación de recubrimiento, surgirán nuevos puntos de contacto entre las partículas de manera aleatoria y, por lo tanto, cada partícula tendrá una capa de espesor variable sobre su superficie. La disolución de una pluralidad de tales partículas que tienen recubrimientos superficiales irregulares dará como resultado el perfil de concentración que crece lentamente obtenido por los Ejemplos 13 y 14. En una administración in vivo, las nanopartículas de los Ejemplos 6 y 9, podrán proporcionar una liberación retardada de paracetamol en el cuerpo del sujeto tratado.

Cabe señalar que las nanopartículas recubiertas de forma incompleta, tal como las que dan lugar al rápido aumento inicial de paracetamol en los Ejemplos 13 y 14, pueden eliminarse fácilmente del producto de nanopartículas obtenido al final del proceso de recubrimiento, por ejemplo, poniendo el producto en contacto con un disolvente para el núcleo sólido de nanopartículas. Por ejemplo, las nanopartículas que tienen un núcleo sólido soluble en agua pueden lavarse con agua o una solución acuosa y dejarse secar. Las partículas con un núcleo sólido no soluble en agua, por ejemplo, un núcleo soluble en disolvente orgánico, pueden lavarse con dicho disolvente orgánico. En la(las) etapa(s) de lavado, el núcleo sólido de las nanopartículas recubiertas de forma incompleta se disolverá y las partículas que tengan un núcleo sólido completamente encerrado pueden separarse posteriormente de la fase líquida y, opcionalmente, enjuagarse y secarse.

Por tanto, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para preparar una pluralidad de nanopartículas, teniendo cada partícula un núcleo sólido que comprende una sustancia biológicamente activa, estando dicho núcleo encerrado por un recubrimiento inorgánico, comprendiendo el método las etapas de aplicar más de una capa de material inorgánico a dichos núcleos sólidos, someter dichos núcleos sólidos a agitación entre aplicación de las capas de material inorgánico y poner en contacto las nanopartículas obtenidas con un disolvente para el núcleo sólido.

En la etapa de eliminar las nanopartículas recubiertas de forma incompleta, el disolvente para el núcleo sólido preferentemente no debería ser un disolvente para el recubrimiento inorgánico o debería ser solo un mal disolvente para el recubrimiento inorgánico.

Muy ventajosamente, mediante el método de la presente invención, se pueden proporcionar composiciones de nanopartículas que tengan un perfil de liberación controlada deseado, por ejemplo, un perfil de liberación retardada, un perfil de liberación mantenida, etc. En algunas realizaciones, por lo tanto, el método comprende:

poner en contacto una muestra de las nanopartículas recubiertas con una fase líquida que es un disolvente para el núcleo sólido y para el recubrimiento inorgánico,

medir la disolución de los núcleos sólidos de nanopartículas recubiertas en la fase líquida,

comparar la disolución de núcleos sólidos de nanopartículas recubiertas con la disolución de núcleos sólidos similares sin recubrimiento inorgánico,

determinar un retraso en la disolución de los núcleos sólidos de nanopartículas recubiertas en comparación con la disolución de núcleos sólidos similares sin recubrimiento inorgánico y

seleccionar nanopartículas recubiertas que tengan un retraso en la disolución que supere un período de tiempo predeterminado.

La fase líquida que es un disolvente para el núcleo sólido y para el recubrimiento inorgánico, por ejemplo, puede ser agua, una solución acuosa, un tampón de fosfato o cualquier otro líquido adecuado.

La disolución de las nanopartículas recubiertas en la fase líquida se puede medir, por ejemplo, determinando la concentración de la sustancia activa en la fase líquida.

El perfil de disolución de núcleos sólidos de nanopartículas recubiertas se compara con el perfil de disolución de núcleos sólidos similares que no tienen recubrimiento inorgánico para proporcionar información sobre el retraso en la disolución proporcionado por el recubrimiento.

Por ejemplo, el retraso en la disolución podrá determinarse como la diferencia entre el tiempo necesario para disolver al menos el 50 % en peso, de los núcleos sólidos de nanopartículas recubiertas y el tiempo necesario para disolver al menos el 50 % en peso de los núcleos sólidos sin recubrimiento.

En algunas realizaciones, el retraso en la disolución se determina como la diferencia entre el tiempo necesario para disolver al menos el 90 % en peso, de los núcleos sólidos de nanopartículas recubiertas y el tiempo necesario para disolver al menos el 90 % en peso de los núcleos sólidos sin recubrimiento.

En algunas realizaciones, el retraso en la disolución se determina como la diferencia entre el tiempo necesario para disolver al menos el 95 % en peso, de los núcleos sólidos de nanopartículas recubiertas y el tiempo necesario para disolver al menos el 95 % en peso de los núcleos sólidos sin recubrimiento.

En algunas realizaciones, el retraso en la disolución se determina como la diferencia entre el tiempo necesario para disolver al menos el 99 % en peso, de los núcleos sólidos de nanopartículas recubiertas y el tiempo necesario para disolver al menos el 99 % en peso de los núcleos sólidos sin recubrimiento.

En algunas realizaciones, el retraso en la disolución se determina como la diferencia entre el tiempo necesario para disolver el 100 % en peso, de los núcleos sólidos de nanopartículas recubiertas y el tiempo necesario para disolver el 100 % en peso de los núcleos sólidos sin recubrimiento.

Las nanopartículas recubiertas que tienen un retraso en la disolución superior a un período de tiempo predeterminado pueden, por lo tanto, seleccionarse adecuadamente. Si el retraso en la disolución se considera insuficiente según la prueba, los parámetros del método, por ejemplo, el número de aplicaciones de material inorgánico a las nanopartículas se puede aumentar para proporcionar un recubrimiento más grueso, o se puede cambiar el material inorgánico, etc.

Muy ventajosamente, por lo tanto, la presente invención proporciona un método para obtener una formulación farmacéutica con un ajuste fino de las propiedades de liberación. Por otra parte, las nanopartículas de diferentes perfiles de liberación pueden combinarse en una misma formulación farmacéutica, lo que aumenta aún más la posibilidad de variar el perfil de liberación de la formulación.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para preparar una pluralidad de partículas recubiertas de un tamaño entre 1 nm y 50 |jm, teniendo dichas partículas recubiertas un núcleo sólido que comprende una sustancia biológicamente activa, estando dicho núcleo sólido encerrado por un recubrimiento inorgánico; comprendiendo el método

aplicar más de una capa de material inorgánico que comprende al menos un elemento metálico o metaloide a una pluralidad de dichos núcleos sólidos mediante un método de aplicación seleccionado entre deposición de capas atómicas, deposición química de vapor o deposición física de vapor, en el que el material inorgánico y/o los precursores para formar el material inorgánico está/están presentes en fase gaseosa, y

someter dichos núcleos sólidos a agitación intermitente entre la aplicación de capas de material inorgánico.

2. El método de la reivindicación 1, que comprende

(i) aplicar material inorgánico a una pluralidad de dichos núcleos sólidos

(ii) someter la pluralidad de dichos núcleos sólidos a agitación,

(iii) repetir la etapa (i) n veces, en donde n es un número entero de al menos 1 y como máximo 50, y

3. El método de la reivindicación 2, en el que n es un número entero de al menos 2 y como máximo 20.

4. El método de la reivindicación 3, en el que n es un número entero de al menos 3 y como máximo 10.

5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha agitación intermitente se lleva a cabo sobre partículas recubiertas que han sido descargadas de un reactor de deposición en fase gaseosa.

6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el elemento que es un metal o metaloide está presente como un óxido, un hidroxióxido, un carburo, un seleniuro, un nitruro, sulfuro, fluoruro, cloruro y/o una sal.

7. El método de la reivindicación 6, en el que el elemento está presente como un óxido.

8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el material inorgánico comprende óxido de aluminio (AhOa), dióxido de titanio (TO2), óxido de hierro (FexOy), óxido de galio (Ga2O3) y óxido de magnesio (MgO), óxido de cinc (ZnO), óxido de niobio (Nb2Os), óxido de hafnio (HfO2), óxido de tantalio (Ta2Os), óxido de lantano (La2O3), dióxido de circonio (ZrO2) y/o dióxido de silicio (SO2).

9. El método de la reivindicación 8, en el que el material inorgánico comprende óxido de aluminio.

10. El método de la reivindicación 8, en el que el material inorgánico comprende dióxido de titanio.

11. El método de la reivindicación 8, en el que el material inorgánico comprende óxido de cinc.

12. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la sustancia biológicamente activa es una sustancia terapéuticamente activa.

13. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el al menos un recubrimiento inorgánico rodea, encierra o encapsula el agente biológicamente activo, y, si está/n presente/s, la una o más capas intermedias, de forma suficientemente completa para permitir una liberación controlada o retardada terapéuticamente eficaz de dicho agente biológicamente activo.

14. Un método para preparar una composición farmacéutica de liberación controlada,

que comprende una pluralidad de partículas recubiertas como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptables, cuyo método comprende combinar dichas partículas con dicho vehículo o excipiente,

en el que la composición farmacéutica es una composición farmacéutica inyectable o infusionable y el vehículo es un diluyente acuoso u oleaginoso aceptable por vía parenteral.