JP2023522056A - 新しい注射用油性医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
医薬製剤又は獣医学的製剤であって、(a)10nm~約700μmの量である、重量、数、又は体積に基づく平均直径を有する、複数の粒子であって、粒子が、酸化亜鉛でコーティングされた固体コアを含み、以下の(b)中に懸濁されている、複数の粒子と、(b)医薬的に許容されるか、又は獣医学的に許容される油を含む、油質担体系と、を含み、酸化亜鉛でコーティングされた粒子は、(1)生物学的に活性な薬剤を含む固体コアと、(2)当該コアを取り囲む1つ以上の個別の層であって、当該1つ以上の層が各々、少なくとも1つの別個の酸化亜鉛コーティングを含む、1つ以上の個別の層と、を含む、医薬製剤又は獣医学的製剤が提供される。当該酸化亜鉛でコーティングされた粒子は、好ましくは、原子層堆積などの気相コーティング技術を介して合成される。コアが生物学的に活性な薬剤を含み、粒子が油質担体系に懸濁されている場合、製剤は、バースト効果なしで当該活性剤の遅延放出又は持続放出を提供し得る。【選択図】図1
Description
本発明は、例えば薬物送達の分野で使用するための新規の製剤に関する。
本明細書における明らかに以前に公開された文書の列挙又は考察は、文書が最新技術又は共通の一般知識の一部であるという承認として必ずしも受け取られるべきではない。
薬物送達の分野では、薬物放出のプロファイルを制御する能力が非常に重要である。最適な薬物動態プロファイルを確実にするために、活性成分が、投与後に、インビボで所望のかつ予測可能な速度で放出されることを確実にすることが望ましい。
徐放性組成物の場合、薬物送達組成物が、活性成分の初期の急速放出(投与直後の薬物の血漿中の濃度が高い)を最小限に抑える放出プロファイルを提供することも非常に重要である。狭い治療ウィンドウを有する薬物の場合、そのようなバースト放出は、危険な場合がある。
注射用懸濁液の特定の場合、懸濁された粒径は、それらが針を通して注射され得るように制御されることを確実にすることも重要である。大きい凝集粒子の場合、針(それを通して懸濁液が注射される)を塞ぐことになるだけでなく、注射液中に安定した懸濁液を形成しないであろう(すなわち、それらは、注射液の底に沈む傾向があるであろう)。
したがって、当該技術分野では、効果的及び/又は改善された薬物の輸送及び送達システムに対する一般的な必要性が存在する。
原子層堆積(ALD)は、様々な材料(有機材料、生物学的材料、ポリマー材料、及び、特に、金属酸化物などの無機材料が含まれる)を含む薄膜を固体基板上に堆積させるために用いられる技術である。
この技術は通常、低圧及び高温で実行される。膜コーティングは、ALD反応器チャンバー内の固体基板を、気相で気化した反応物に交互にさらすことによって生成される。基板は、シリコンウェハー、粒状材料、又は小さい粒子(例えば、マイクロ粒子又はナノ粒子)であり得る。
コーティングされた基板は、固体コーティングによって化学反応(分解)及び物理的変化から保護される。ALDは、溶媒内での基板材料の放出速度を制御するために使用することができる可能性もある。これにより、医薬品活性成分の製剤化に使用する可能性がある。
ALDでは、金属含有物であり得る第1の前駆体がALD反応器チャンバーに供給され(いわゆる「前駆体パルス」で)、基板の表面に吸着された原子又は分子の単分子層を形成する。次いで、過剰な第1の前駆体が、反応器からパージされ、次いで、水などの第2の前駆体が反応器にパルス注入される。これが最初の前駆体と反応し、基板表面上に、例えば、金属酸化物の単分子層を形成する。その後のパージパルスの後、第1の前駆体の更なるパルスが続き、したがって、同じ事象の新たなサイクル(いわゆる「ALDサイクル」)が開始される。
膜コーティングの厚さは、とりわけ、実施されるALDサイクルの数によって制御される。
通常のALDプロセスでは、1つのサイクル中で、原子又は分子の単分子層のみが生成されるため、これらの単分子層の間に識別可能な物理的界面は形成されず、本質的に基板の表面で連続体になる。
国際特許出願第2014/187995号では、いくつかのALDサイクルが実行され、その後、得られたコーティングされた基板を反応器から定期的に取り出し、再分散/撹拌ステップを実行して、前駆体の吸着に利用可能な新たな表面を提示するプロセスが記載されている。
撹拌ステップは、主にナノ粒子及びマイクロ粒子で観察される問題を解決するために行われる。つまり、ALDコーティングプロセス中に粒子の凝集が起こり、そのような粒子間の接触点によって「ピンホール」が形成される。再分散/撹拌ステップは、コーティングされた基板を溶媒(例えば、水又は炭化水素)に入れ、超音波処理することによって実行され、その結果、脱凝集が生じ、コーティングされた活性物質の個々の粒子間の接触点が破壊される。
次いで、粒子を反応器に装填し直し、粉末のALDコーティング及び粉末の脱凝集のステップを3回繰り返した(合計4回の一連のサイクル)。このプロセスにより、ピンホールのないコーティングされた粒子の形成が可能になることが見出されている(Hellrup et al.,Int.J.Pharm.,529,116(2017)も参照されたい)。
この方法は、活性成分の迅速な放出を著しく低下させ、バースト放出効果のリスクを最小限に抑えるが、生物学的に活性な成分の小さい粒子が酸化亜鉛でコーティングされ、次いで注射用の水性媒体と混合されると、バースト放出効果は、期待される程度に抑止されないことが見出されている。本出願者らは、油性担体系を代わりに用いることによって、この問題が著しく低減され得ることが見出した。
本発明の第1の態様によると、医薬製剤又は獣医学的製剤であって、
(a)10nm~約700μmの量である、重量、数、又は体積に基づく平均直径を有する、複数の粒子であって、粒子が、酸化亜鉛を含むコーティングでコーティングされた固体コアを含み、粒子が、以下の(b)中に懸濁されている、複数の粒子と、
(b)医薬的に許容されるか、又は獣医学的に許容される油を含む、油質担体系と、を含む、医薬又は獣医学的製剤が提供され、
この製剤は、以下、「本発明の製剤」と称される。
(a)10nm~約700μmの量である、重量、数、又は体積に基づく平均直径を有する、複数の粒子であって、粒子が、酸化亜鉛を含むコーティングでコーティングされた固体コアを含み、粒子が、以下の(b)中に懸濁されている、複数の粒子と、
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この製剤は、以下、「本発明の製剤」と称される。
「固形」という用語は、閉じ込められていないときにその形状及び密度を保持し、及び/又は分子が一般にそれらの間の反発力が許す限り強く圧縮されている物質のあらゆる形態を含むことが当業者によく理解されるであろう。固体コアは、コーティング材料の層を堆積することができる少なくとも固体の外面を有する。固体コアの内部も固体であってもよく、代わりに中空であってもよい。例えば、粒子が反応容器に入れられる前に噴霧乾燥される場合、それらは噴霧乾燥技術のために中空であってもよい。
本発明の製剤は、好ましくは、医薬製剤であり、その場合、製剤は、薬理学的に有効な量の生物学的に活性な薬剤を含み得る。更に、当該固体コアは、好ましくは、当該生物学的に活性な薬剤を含む。
この点で、固体コアは、本質的に生物学的に活性な薬剤からなるか、又はそれを含み得る(この薬剤は、以下、「薬物」、並びに「医薬品活性成分(API)」及び/又は「活性成分」と互換的に称され得る)。生物学的に活性な薬剤としては、バイオ医薬品及び/又は生物製剤も挙げられる。生物学的に活性な薬剤はまた、異なるAPI粒子又は複数のAPIを含む粒子として、異なるAPIの混合物を含み得る。
生物学的に活性な薬剤から「本質的になる」とは、固体コアが本質的に生物学的に活性な薬剤のみを含み、すなわち、賦形剤、担体などの生物学的に活性でない物質を含まないことを含む(下記)。これは、コアが約5%未満、例えば約2%未満を含む約3%未満、例えば約1%未満のそのような他の賦形剤を含み得ることを意味する。
代替的に、生物学的に活性な薬剤を含むコアは、1つ以上の医薬成分と混合されたそのような薬剤を含み得、これは、アジュバント、希釈剤、若しくは担体などの医薬的に許容される賦形剤を含み得、かつ/又は他の生物学的に活性な成分を含み得る。
生物学的に活性な薬剤は、結晶性、部分結晶性、及び/又はアモルファス状態で提示され得る。生物学的に活性な薬剤は、物理的形態に関係なく、ほぼ室温(例えば、約18℃)及びほぼ大気圧で、固体状態にあるか、又は固体状態に変換され得る任意の物質を更に含み得る。そのような薬剤はまた、反応器中でコーティングされている間、固体の形態のままであるべきであり、また、コーティングされている間、又は前述のコーティングのうちの少なくとも1つによって覆われた後、物理的若しくは化学的にかなりの程度(すなわち、約10%w/w以上)に分解してはならない。生物学的に活性な薬剤は、別の活性物質と組み合わせて(例えば、混合物として、又は複合体として)更に提示され得る。
本明細書で使用される場合、「生物学的に活性な薬剤」という用語、又は類似及び/若しくは関連する表現は、一般に、特に哺乳動物及び特にヒトの対象(患者)を含む、生きている対象においてある種の生理学的効果(特定の病状又は状態に対する治療的又は予防的能力があるかどうか)を生み出すことができる任意の薬剤又は薬物を指す。
生物学的に活性な薬剤は、例えば、鎮痛剤、麻酔薬、抗ADHD剤、食欲低下剤、抗中毒性剤、抗菌剤、抗微生物剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、抗原虫剤、駆虫剤、外部寄生虫駆除剤、ワクチン、抗がん剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗腫瘍剤、トポイソメラーゼ、免疫調節剤、免疫刺激剤、免疫抑制剤、同化ステロイド液、抗凝固剤、抗血小板剤、抗けいれん剤、抗認知症剤、抗うつ剤、解毒剤、抗高脂血症剤、抗痛風剤、抗マラリア剤、抗片頭痛剤、抗炎症剤、抗パーキンソン剤、抗掻痒剤、抗乾癬剤、鎮吐剤、抗肥満剤、抗喘息剤、抗生物質、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗線維素溶解剤、抗出血剤、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、降圧薬、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗酸化剤、抗精神病剤、抗発熱剤、抗リウマチ剤、抗不整脈剤、不安緩解剤、媚薬、心臓グリコシド、心臓刺激薬、エンテオゲン、エンタクトゲン、陶酔剤、オレキシジェニック、抗甲状腺剤、抗不安薬、催眠薬、神経弛緩薬、収斂薬、静菌薬薬剤、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、レニン阻害薬、ベータアドレナリン受容体遮断薬、血液製品、代用血液、気管支拡張薬、心臓不整脈薬、化学療法薬、凝固剤、コルチコステロイド、咳抑制剤、利尿剤、デリリアント剤、去痰剤、受精剤、性ホルモン、気分安定剤、粘液溶解剤、神経保護剤、向知性薬、神経毒素、ドーパミン作動薬、抗パーキンソン病薬、フリーラジカル捕捉剤、成長因子、フィブラート、胆汁酸封鎖剤、瘢血除去薬、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、止血剤、幻覚剤、視床下部-下垂体ホルモン、免疫剤、下剤、止瀉剤、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経刺激薬、副甲状腺カルシトニン、セレニック、スタチン、覚醒剤、覚醒促進剤、充血除去薬、食餌性ミネラル、ビホスホネート、咳止め薬、眼科薬、オントロジー薬、H1拮抗薬、H2拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、プロスタグランジン、放射性医薬品、ホルモン、鎮静薬、抗アレルギー剤、食欲刺激剤、ステロイド、交感神経刺激薬、血栓溶解薬、甲状腺剤、ワクチン、血管拡張薬、キサンチン、勃起不全改善薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、角質溶解剤、抗アンギナル剤、非ステロイド性抗炎症剤、COX-2阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド、NSAID、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、オピオイドアンタゴニスト、カリウムチャネル活性化剤、プロテアーゼ阻害剤、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、認知増強薬、抗尿失禁剤、栄養油、抗良性前立腺肥大剤、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、サイトカイン、ペプチド模倣薬、ペプチド、タンパク質、放射性医薬品、老人性治療薬、トキソイド、血清、抗体、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ビタミン、遺伝物質の一部、核酸、又はこれらのいずれかの混合物から選択され得る。
生物学的に活性な薬剤はまた、サイトカイン、ペプチド模倣物、ペプチド、タンパク質、トキソイド、血清、抗体、ワクチン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、遺伝物質の一部分、核酸、又はそれらの混合物であり得る。治療用ペプチド/タンパク質の非限定的な例は、以下のとおりである:レピルジン、セツキシマブ、ドルナーゼアルファ、デニロイキンジフチトックス、エタネルセプト、ビバリルジン、ロイプロリド、アルテプラーゼ、インターフェロンアルファ-n1、ダルベポエチンアルファ、レテプラーゼ、エポエチンアルファ、サーモンカルシトニン、インターフェロンアルファ-n3、ペグフィルグラスチム、サルグラモスティム、セクレチン、ペグインターフェロンアルファ-2b、アスパラギナーゼ、チロトロピンアルファ、抗血友病因子、アナキンラ、グラミシジンD、静脈内免疫グロブリン、アニストレプラーゼ、インスリン(通常)、テネクテプラーゼ、メノトロピン、インターフェロンガンマ-1b、インターフェロンアルファ-2a(組換え)、凝固因子VIIa、オプレルベキン、パリフェルミン、グルカゴン(組換え)、アルデスロイキン、ボツリヌス毒素B型、オマリズマブ、ルトロピンアルファ、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、コラゲナーゼ、ラスブリカーゼ、アダリムマブ、イミグルセラーゼ、アブシキシマブ、アルファ-1-プロテイナーゼ阻害剤、ペガスパルガーゼ、インターフェロンベータ-1a、ペガデマーゼウシ、ヒト血清アルブミン、エプチフィバチド、ヨウ素化血清アルブミン、インフリキシマブ、フォリトロピンベータ、バソプレシン、インターフェロンベータ-1b、ヒアルロニダーゼ、リツキシマブ、バシリキシマブ、ムロモナブ、ジゴキシン免疫Fab(ヒツジ)、イブリツモマブ、ダプトマイシン、トシツモマブ、ペグビソマント、ボツリヌス毒素A型、パンクレリパーゼ、ストレプトキナーゼ、アレムツズマブ、アルグルセラーゼ、カプロマブ、ラロニダーゼ、ウロフォリトロピン、エファリズマブ、血清アルブミン、コリオゴナドトロピンアルファ、抗胸腺細胞グロブリン、フィルグラスチム、凝固因子IX、ベカプレミン、アガルシダーゼベータ、インターフェロンアルファ-2b、オキシトシン、エンフビルチド、パリビズマブ、ダクリズマブ、ベバシズマブ、アルシツモマブ、エクリズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、イデュルスルファーゼ、アルグルコシダーゼアルファ、エクセナチド、メカセルミン、プラムリンチド、ガルスルファーゼ、アバタセプト、コシントロピン、コルチコトロピン、インスリンアスパート、インスリンデテミール、インスリングルリシン、ペガプタニブ、ネシリチド、チマルファシン、デフィブロチド、天然アルファインターフェロン/マルチフェロン、酢酸グラチラマー、ペルオタクト、テイコプラニン、カナキヌマブ、イピリムマブ、スロデキシド、トシリズマブ、テリパラチド、ペルツズマブ、リロナセプト、デノスマブ、リラグルチド、ゴリムマブ、ベラタセプト、ブセレリン、ベラグルセラーゼアルファ、テサモレリン、ブレンツキシマブベドチン、タリグルセラーゼアルファ、ベリムマブ、アフリベルセプト、アスパラギナーゼエルウィニアクリサンテミ、オクリプラスミン、グルカルピダーゼ、テデュグルチド、ラキシバクマブ、セルトリズマブアスティムリマブペゴル、インスリンイソファン、エポエチンゼータ、オビヌツズマブ、フィブリノリシン、別名プラスミン、フォリトロピンアルファ、ロミプロスチム、ルシナクタント、ナタリズマブ、アリスキレン、ラグウィード花粉抽出物、セクキヌマブ、ソマトトロピン(組換え)、ドロトレコギンアルファ、アレファセプト、OspAリポタンパク質、ウロキナーゼ、アバレリックス、セルモレリン、アプロチニン、ジェムツズマブオゾガマイシン、サツモマブペンデチド、アルビグルチド、アンチトロンビンアルファ、アンチトロンビンIII(ヒト)、アスフォターゼアルファ、アテゾリズマブ、自家培養軟骨細胞、ベラクタント、ブリナツモマブ、C1エステラーゼ阻害剤(ヒト)、凝固因子XIII Aサブユニット(組換え)、コーンスタットアルファ、ダラツムマブ、デシルジン、デュラグルチド、エロスルファーゼアルファ、エボロクマブ、フィブリノーゲン濃縮物(ヒト)、フィルグラスチム-sndz、胃内因性因子、B型肝炎免疫グロブリン、ヒトカルシトニン、ヒトクロストリジウムテタニトキソイド免疫グロブリン、ヒト狂犬病ウイルス免疫グロブリン、ヒトRho(D)免疫グロブリン、ヒトRho(D)免疫グロブリン、ヒアルロニダーゼ(ヒト、組換え)、イダルシズマブ、免疫グロブリン(ヒト)、ベドリズマブ、ウステキヌマブ、ツロクトコグアルファ、ツベルクリン精製タンパク質誘導体、シモクトコグアルファ、シルツキシマブ、セベリパーゼアルファ、サクロシダーゼ、ラムシルマブ、プロトロンビン複合体濃縮物、ポーラクタントアルファ、ペンブロリズマブ、ペグインターフェロンベータ-1a、オファツムマブ、オビルトキサキシマブ、ニボルマブ、ネシツムマブ、メトレレプチン、メトキシポリエチレングリコール-エポエチンベータ、メポリズマブ、イキセキズマブ、インスリンデグルデク、インスリン(ブタ)、インスリン(ウシ)、サイログロブリン、炭疽病免疫グロブリン(ヒト)、抗阻害剤凝固複合体、ブロダルマブ、C1エステラーゼ阻害剤(組換え)、絨毛性ゴナドトロピン(ヒト)、絨毛性ゴナドトロピン(組換え)、凝固因子X(ヒト)、ジヌツキシマブ、エフモロクトコグアルファ、第IX因子複合体(ヒト)、A型肝炎ワクチン、ヒトバリセラゾスター免疫グロブリン、イブリツモマブチウキセタン、レノグラスチム、ペグロチカーゼ、プロタミ硫酸塩、プロテインS(ヒト)、シプリューセル-T、ソマトロピン(組換え)、スソクトコグアルファ、及びトロンボモジュリンアルファ。
本発明に従って使用され得る薬物の非限定的な例は、オールトランスレチノイン酸(トレチノイン)、アルプラゾラム、アロプリノール、アミオダロン、アムロジピン、アスパラギナーゼ、アステミゾール、アテノロール、アザチオプリン、アゼラチン、ベクロメタゾン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ブデソニド、ブプレノルフィン、ブタルビタール、カペシタビン、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セフォタキシム、セファレキシン、クロランブシル、コレスチラミン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クロナゼパム、クロザピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジアゼパム、ジクロフェナクナトリウム、ジゴキシン、ジピリダモール、ジバルプロエックス、ドブタミン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキサゾシン、エナラプリル、エピルビシン、エルロチニブ、エストラジオール、エトドラック、エトポシド、エベロリムス、ファモチジン、フェロジピン、クエン酸フェンタニル、フェキソフェナジン、フィルグラスチム、フィナステリド、フルコナゾール、フルニソリド、フルオロウラシル、フルルビプロフェン、フルララナー、フルボキサミン、フロセミド、ゲムシタビン、グリピジド、グリブリド、イブプロフェン、イフォスファミド、イマチニブ、インドメタシン、イリノテカン、硝酸イソソルビド、イソトレチノイン、イスラジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ラモトリジン、ランソプラゾール、ロペラミド、ロラタジン、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メフェナム酸、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルプレドニゾロン、ミダゾラム、ミトマイシン、ミトキサントロン、モキシデクチン、モメタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ノルフロキサシン、オメプラゾール、オキサリプラチン、パクリタキセル、フェニロイン、ピロキシカム、プロカルバジン、キナプリル、ラミプリル、リスペリドン、リツキシマブ、セルトラリン、シンバスタチン、スリンダック、スニチニブ、テムシロリムス、テルビナフィン、テルフェナジン、チオグアニン、トラスツズマブ、トリアムシノロン、バルプロ酸、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾルピデム、又はこれらのいずれかの医薬的に許容される塩である。
本発明の製剤は、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、及びこれらのいずれかの医薬的に許容される塩などのベンゾジアジピンを含み得る。
また、本発明の製剤において用いられ得る麻酔薬は、局所的又は全身的であり得る。言及され得る局部麻酔薬としては、アミロカイン、アンブカイン、アルチカイン、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジペロドン、ジメトカイン、ユーカイン、エチドカイン、ヘキシルカイン、フォモカイン、フォトカイン、ヒドロキシプロカイン、イソブカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、ニトラカイン、オルソカイン、オキセタカイン、オキシブプロカイン、パラエトキシカイン、フェナカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、プラモカイン、プリロカイン、プリロカイン、プロカイン、プロカインアミド、プロパラカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、キニソカイン、ロピバカイン、トリメカイン、トリカイン、トロパコカイン、又はこれらのいずれかの医薬的に許容される塩が挙げられる。
精神科薬も本発明の製剤に用いられ得る。言及され得る精神科薬としては、5-HTP、アカンプロセート、アゴメラチン、アリメマジン、アムフェタミン、デキストロアンフェタミン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモバルビタール/セコバルビタール、アモキサピン、アンフェタミン、アリピプラゾール、アセナピン、アトモキセチン、バクロフェン、ベンペリドール、ブロムペリドール、ブプロピオン、ブスピロン、ブトバルビタール、カルバマゼピン、抱水クロラール、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、シタロプラム、クロメチアゾール、クロミプラミン、クロニジン、クロザピン、シクロバルビタール/ジアゼパム、シプロヘプタジン、シチシン、デシプラミン、デスベンラファキシン、デキサンフェタミン、デキストロメチルフェニデート、ジフェンヒドラミン、ジスルフィラム、ジバルプロエックスナトリウム、ドキセピン、ドキシラミン、デュロキセチン、エナント酸、エスシタロプラム、エゾピクロン、フルオキセチン、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、フルボキサミン、ガバペンチン、グルテチミド、グアンファシン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イロペリドン、イミプラミン、ラモトリジン、レベチラセタム、レボメプロマジン、レボミルナシプラン、リスデキサンフェタミン、リチウム塩、ルラシドン、メラトニン、メルペロン、メプロバメート、メタムフェタミン、ネタドン、メチルフェニデート、ミアンセリン、ミルタザピン、モクロベミド、ナルメフェン、ナルトレキソン、ナイアプラジン、ノルトリプチリン、オランザピン、オンダンセトロン、オキシカルバゼピン、パリペリドン、パロキセチン、ペンフルリドール、ペントバルビタール、ペラジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、ピモジド、プレガバリン、プロメタジン、プロチペンジル、プロトリプチリン、クエチアピン、ラメルテオン、レボキセチン、レボキセチン、レセルピン、リスペリドン、塩化ルビジウム、セコバルビタール、セレギリン、セルチンドール、セルトラリン、オキシベートナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン、チアネプチン、チザニジン、トピラメート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリフルオペラジン、トリミプラミン、トリプトファン、バレリアン、バルプロ酸(2.3:1の比率)、バレニクリン、ベンラファキシン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾルピデム、ゾピクロン、ゾテピン、ズクロペンチキソール、及びこれらのいずれかの医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明の製剤に用いられ得るオピオイド鎮痛薬としては、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ノメタドン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、タペンタドール、トラマドール、及びこれらのいずれかの医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明の製剤に用いられ得るオピオイド拮抗薬としては、ナロキソン、ナロルフィン、ニコナロルフィン、ジプレノルフィン、レバロルファン、サミドルファン、ナロデイン、アルビモパン、メチルナルトレキソン、ナロキセゴール、6β-ナルトレキソン、アキセロプラン、ベベノプラン、メチルサミドルファン、ナルデメジン、好ましくはナルメフェン、特にナルトレキソン、並びにこれらのいずれかの医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明の製剤に含まれ得る抗がん剤としては、アクチノマイシン、アファチニブ、オールトランスレチノイン酸、アムサクリン、アナグレリド、アルセニクトリオキシド、アキシチニブ、アザシチジン、アザチオプリン、ベンダムスチン、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブスルファン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、クロランブシル、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、ドセタキセル、ドキシフルウリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲフィチニブ、グアデシタビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イデラリシブ、イフォスファミド、イマチニブ、イリノテカン、イキサゾミブ、カボザンチニブ、カルフィルゾミブ、クリゾチニブ、ラパチニブ、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、ミトタン、ミトキサントロン、ネララビン、ニロチニブ、ニラパリブ、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パノビノスタット、パゾパニブ、ペメトレキセド、ピキサントロン、ポナチニブ、プロカルバジン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソニデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テガフール、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トラベクテジン、バルルビシン、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ベネトクラクス、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、並びにこれらのいずれかの医薬的に許容される塩が挙げられる。好ましい生物学的に活性な薬剤は、アザシチジンである。
そのような化合物は、以下のがんのいずれか1つで使用され得る:腺嚢胞がん、副腎腺がん、アミロイドーシス、肛門がん、運動失調-毛細血管拡張症、非定型ほくろ症候群、基底細胞がん、胆管がん、Birt-Hogg Dube、管症候群、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、乳がん(男性の乳がんを含む)、がん様腫瘍、頸部がん、結腸直腸がん、乳管がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、胃腸間質腫瘍、HER2陽性、乳がん、膵島細胞腫瘍、若年性ポリポーシス症候群、腎臓がん、喉頭がん、急性リンパ芽球性白血病、全てのタイプの急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、成人白血病、小児白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、肝がん、小葉がん、肺がん、小細胞肺がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、悪性神経膠腫、黒色腫、髄膜腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻咽頭がん、神経内分泌腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、膵臓神経内分泌腫瘍、副甲状腺がん、陰茎がん、腹膜がん、プーツ・イェガース症候群、下垂体腫瘍、多発性赤血球腫、前立腺がん、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、唾液腺がん、肉腫、カポシ肉腫、皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺腫、甲状腺がん、子宮(子宮内膜)がん、膣がん、ウィルムス腫瘍。
言及され得るがんには、骨髄異形成症候群及びサブタイプ、例えば、急性骨髄性白血病、不応性貧血又は環状鉄芽球を伴う不応性貧血(好中球減少症又は血小板減少症を伴うか、輸血が必要な場合)、芽球増加を伴う不応性貧血、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血、及び慢性骨髄性白血病(骨髄単球性白血病)が含まれる。
本発明の製剤での使用について言及され得る他の薬物としては、サリドマイドなどの免疫調節イミド薬物、並びにポマリドマイド、レナリドマイド、及びアプレミラストなどのそれらの類似体、並びにこれらのいずれかの医薬的に許容される塩が含まれる。言及され得る他の薬物としては、化合物21(C21;3-[4-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-(2-メチルプロピル)チオフェン-2-[(N-ブチルオキシルカルバメート)-スルホンアミド]などのアンジオテンシンII受容体2型アゴニスト及びその医薬的に許容される(例えば、ナトリウム)塩が挙げられる。
本発明の製剤は、薬理学的に有効な量の生物学的に活性な薬剤を含み得る。「薬理学的に有効な量」という用語は、単独で又は別の活性成分と組み合わせて投与されるかどうかにかかわらず、治療患者に所望の生理学的変化(治療効果など)を与えることができるそのような活性成分の量を指す。患者におけるそのような生物学的若しくは医学的反応、又はそのような効果は、客観的(すなわち、何らかの試験若しくはマーカーによって測定可能)又は主観的(すなわち、対象が効果の兆候を与える、若しくは感じる)であり得、治療されている疾患若しくは障害の症状の少なくとも部分的な緩和、又は当該疾患若しくは障害の治癒若しくは予防が含まれる。
したがって、患者に投与され得る活性成分の用量は、合理的及び/又は関連する時間枠にわたって治療反応に影響を与えるのに十分でなければならない。当業者は、正確な用量及び組成並びに最も好適な送達レジメンの選択が、活性成分の性質だけでなく、とりわけ製剤の薬理学的特性、投与経路、治療される病態の性質及び重症度、レシピエントの体調及び精神状態、並びに治療される患者の年齢、状態、体重、性別、及び反応、疾患の病期/重症度、並びに患者間の遺伝的差異によっても影響されることを認識している。
本発明の製剤の投与は、連続的又は断続的であり得る(例えば、ボーラス注入によって)。活性成分の投与量はまた、投与のタイミング及び頻度によって決定され得る。
いずれにしても、医師又は他の当業者は、個々の患者に最も好適な任意の特定の活性成分の実際の投与量を日常的に決定することができるであろう。
代替的に、本明細書に記載の製剤はまた、生物学的に活性な薬剤の代わりに(又はそれに加えて)、診断剤(すなわち、それ自体は直接的な治療活性を有さないが、バイオイメージング用の造影剤(contrast agent)又は造影剤(contrast media)などの状態の診断に使用され得る薬剤)を含み得る。
本発明に従ってコーティングされるコアに用いられ得る非生物学的に活性なアジュバント、希釈剤、及び担体は、炭水化物、例えばラクトース及び/若しくはトレハロースなどの糖、並びにマンニトール、ソルビトール、及びキシリトールなどの糖アルコールなどの水に可溶である医薬的に許容される物質、又は塩化ナトリウムなどの医薬的に許容される無機塩を含み得る。好ましい担体/賦形剤材料には、糖及び糖アルコールが含まれる。そのような担体/賦形剤材料は、生物学的に活性な薬剤が、例えば、一般的に記載されるようなペプチド、タンパク質、若しくは遺伝物質の一部などの複雑な高分子である場合、及び/又はワクチンを含む前述の特定のペプチド/タンパク質である場合に特に有用である。このように、高分子複合体を賦形剤に埋め込むと、コーティング用のコアがより大きくなり、したがって、コーティングされた粒子がより大きくなることが多い。
本発明の製剤のコアが生物学的に活性な薬剤を含むことは要件ではない。コアが生物学的に活性な薬剤を含むか含まないかにかかわらず、コアは、1つ以上の生物学的に活性ではないアジュバント、希釈剤、及び担体(皮膚軟化剤を含む)、並びに/又は機能特性を有する他の賦形剤(例えば、緩衝剤及び/又はpH修飾剤(例えば、クエン酸))を含み得る、かつ/又はそれから本質的になり得る。
コアは、ナノ粒子、又はより好ましくはマイクロ粒子の形態で提供される。好ましい重量、数、又は体積に基づく平均直径は、約50nm(例えば、約100nm、約250nmなど)~約30μm、例えば、約500nm~約100μm、より具体的には、約1μm~約50μm(約25μmなど、例えば、約20μm)である。
本明細書で使用される場合、「重量基準平均直径」という用語は、平均粒径が、重量による粒径分布、すなわち、各サイズクラスにおける既存の分率(相対量)が、例えば、ふるい分け(例えば、湿式ふるい分け)によって得られる重量分率として定義される分布から特徴付けられ、かつ定義されることを含むように当業者に理解される。本明細書で使用される場合、「数基準平均直径」という用語は、平均粒径が、数による粒径分布、すなわち、各サイズクラスにおける既存の分率(相対量)が、例えば、顕微鏡検査によって測定された数分率として定義される分布から特徴付けられ、かつ定義されることを含むように当業者に理解される。本明細書で使用される場合、「体積基準平均直径」という用語は、平均粒径が、体積による粒径分布、すなわち、各サイズクラスにおける既存の分率(相対量)が、例えば、レーザー回折によって測定された体積分率として定義される分布から特徴付けられ、かつ定義されることを含むように当業者に理解される。例えば、Malvern Instruments、Ltd(Worcestershire,UK)及びShimadzu(Kyoto,Japan)が販売する機器など、この分野でよく知られている他の機器を用いて、粒径を測定し得る。
粒子は、球形であり得、すなわち、それらは、約20未満、より好ましくは約10未満、例えば約4未満、特に約2未満のアスペクト比を有し、及び/又は粒子の少なくとも約90%、平均値の約50%以下、例えば、その値の約30%以下、例えば、その値の約20%以下における半径(重心から粒子表面まで測定)の変動を有し得る。
それにもかかわらず、本発明によれば、任意の形状への粒子のコーティングも可能である。例えば、不規則な形状(例えば、「レーズン」形状)、針形状、又は直方体形状の粒子をコーティングし得る。非球形粒子の場合、サイズは、例えば同じ重量、体積、又は表面積の対応する球形粒径として示され得る。中空粒子、並びに繊維状又は「もつれた」粒子などの細孔、隙間などを有する粒子もまた、本発明に従ってコーティングされ得る。
粒子は、それらがコーティングされるのに好適な形態で得られ得るか、又はその形態で、例えば、特定の重量ベースの平均直径(以前に定義されたとおり)への粒径低減プロセス(例えば、粉砕、切断、ミリング、又は研削)によって、例えば、湿式研削、乾式研削、エアジェットミリング(極低温微粉化を含む)、遊星ボールミリングなどのボールミリング、並びにエンドランナーミル、ローラーミル、振動ミル、ハンマーミル、ローラーミル、流体エネルギーミル、ピンミルなどを利用することによって得られ得る。代替的に、粒子は、例えば、超臨界流体の使用を含む噴霧乾燥、沈殿、若しくは他のトップダウン法(すなわち、例えば、研削などによって、大きい粒径を低減すること)、又はボトムアップ法(すなわち、例えば、ゾルゲル技術などによって、小さい粒径を大きくすること)によって、好適なサイズ及び形状に直接調製され得る。代替的に、ナノ粒子は、ガス凝縮、摩滅、化学沈殿、イオン注入、熱分解、水熱合成などのようなよく知られた技術によって作製され得る。
粒子を、それらの生成に由来し得る不純物を除去するために、洗浄及び/又は綺麗にし、次いで、それらを乾燥させる必要があり得る(コアを含む粒子が最初に提供される方法によって異なる)。乾燥は、蒸発、噴霧乾燥、真空乾燥、凍結乾燥、流動床乾燥、マイクロ波乾燥、IR放射、ドラム乾燥などを含む、当業者に知られている多くの技術によって実施され得る。乾燥したら、コアは、次いで、研削、スクリーニング、ミリング、及び/又は乾式超音波処理によって脱凝集され得る。代替的に、コアは、例えば、粒子を真空及び/又は高温に曝露することによって、その表面上に吸収され得る任意の揮発性物質を除去するために処理され得る。
コアの表面は、コーティング材料の第1の層を塗布する前に、例えば、過酸化水素、オゾン、フリーラジカル含有反応物で処理することによって、又はコアの表面にフリー酸素ラジカルを創出するためにプラズマ処理を適用することによって、化学的に活性化され得る。これにより、ALD前駆体のコア上に有利な吸着部位/核形成部位が生成され得る。
生物学的に活性な薬剤を含むコアにコーティングを塗布する好ましい方法としては、ALDなどの気相技術、又は原子層エピタキシー(ALE)、分子層堆積(MLD、ALDと同様の技術であるが、原子の代わりに分子(通常、有機分子)が各パルスに堆積される点で異なる)、分子層エピタキシー(MLE)、化学蒸着(CVD)、原子層CVD、分子層CVD、物理蒸着(PVD)、スパッタリングPVD、反応性スパッタリングPVD、蒸着PVD、及び二元反応シーケンス化学などの関連技術が挙げられる。ALDは、本発明による好ましいコーティング方法である。
生物学的に活性な薬剤を含む組成物は、1つ以上の個別の層でコーティングされ、そのうちの少なくとも1つは、少なくとも1つの別個の酸化亜鉛コーティングを含む。
好ましくは、2つ以上の別個の層、コーティング、又はシェル(これらの用語は、本明細書では互換的に使用される)が、生物学的に活性な薬剤を含む固体コアに塗布(つまり、「別々に塗布」)され、当該別個の層、コーティング、又はシェルの全て又はそれらのほとんどが酸化亜鉛を含むことが更に好ましい。
「別個の層、コーティング、又はシェル」の「別個の塗布」は、固体コアがコーティング材料の第1の層でコーティングされ、次いで得られたコーティングされたコアが、何らかの形態の脱凝集プロセスに供されることを意味する。この点で、本明細書で定義されるコーティング材料の個別の層の数は、これらの断続的な脱凝集ステップの数に対応し、最終的な機械的脱凝集は、コーティング材料の最終層の塗布の前に行われる。
コーティングされたコアは、連続プロセスによって当該装置から取り出されることなく、前述の脱凝集プロセスに供され得る。そのようなプロセスは、反応器内に配置されたふるいを通して当該コアをコーティングすることによって形成された固体生成物塊を強制することを含み、第二のコーティング及び/又は更なるコーティングに供される前に、当該反応器内で適用された強制手段によってコーティングされたコアを強制すると、粒子の凝集体を脱凝集するように構成される。このプロセスは、本明細書に記載されているように、最終的なコーティングを塗布する前に、必要な回数及び/又は適切な回数だけ継続される。
反応容器内にふるいを置くことは、粒子を反応器から取り出す必要のない連続プロセスによって、コーティングを塗布することができることを意味する。したがって、粒子を手動で取り扱う必要はなく、凝集粒子を脱凝集するために外部の機械も必要ない。これにより、コーティングプロセスが実施される時間が大幅に短縮されるだけでなく、より便利になり、有害な(例えば、有毒な)材料が人員によって取り扱われるリスクが軽減される。また、手作業を制限することでプロセスの再現性を高め、汚染のリスクが軽減される。
代替的に、コーティングされたコアは、ALD反応器などのコーティング装置から取り出され、その後、例えば、国際特許出願第2014/187995号に記載されているように、外部脱凝集ステップに供され得る。そのような外部脱凝集ステップは、湿った状態又は乾いた状態での超音波処理などの撹拌を含み得るか、又は好ましくは、反応器から出された得られた固体生成物塊を、次のコーティングステップのために粒子をコーティング装置に戻す前に、例えば、以下に記載されるように、粒子を脱凝集させるために、例えば、ふるい又はメッシュを通すことによって、ふるいにかけることを含み得る。ここでも、このプロセスは、最終的なコーティングを塗布する前に、必要な回数及び/又は適切な回数だけ継続され得る。
外部脱凝集プロセスでは、脱凝集は、代替的に、湿った状態又は乾いた状態のコーティングされた粒子を、ノズルエアロゾル発生、ミリング、粉砕、撹拌、高剪断混合及び/又は均質化のうちの1つ以上に供することによって、行うことができる。脱凝集のステップが湿った状態の粒子に対して実行される場合、脱凝集した粒子は、次のコーティングステップの前に、(コアに関して前述したように)乾燥されるべきである。
しかしながら、そのような外部プロセスにおいて、脱凝集ステップは、1つ以上のふるい分けステップを含み、これは、ジェットふるい分け、手動ふるい分け、振動ふるい振盪、水平ふるい振盪、タップふるい分け、又は(好ましくは)以下に記載されるような音波ふるい分け、又はこれらのふるい分けステップの任意の組み合わせを含む同様のプロセスを含み得る。好適な音波シフターのメーカーとしては、Advantech Manufacturing、Endecott、及びTsutsuiが挙げられる。
理論に制限されることなく、真空条件のALD反応器からコーティングされた粒子を取り出し、新しくコーティングされた表面を大気にさらすと、最も外側の原子層の緩和と再構築による構造の再編成がもたらされると考えられている。そのようなプロセスは、表面の自由エネルギーを減少させる熱力学的傾向によって駆動される、表面(及び表面近く)の原子の再編成を伴うと考えられている。
更に、種(例えば、空気中に常に存在する炭化水素)の表面吸着は、炭化水素で形成されたコーティングの反応、並びに大気中の酸素などによる表面修飾と同様に、この現象に寄与する可能性がある。したがって、そのような界面を化学的に分析すると、ALDなどのコーティングプロセスに由来しない微量の汚染物質が含まれている可能性がある。
反応器の内部又は外部で実施されるかどうかにかかわらず、粒子凝集体は、好ましくは、それらをふるいに通す強制手段によって分解され、したがって、凝集体を個々の粒子又は所望及び所定のサイズの凝集体に分離する(それによって、脱凝集を達成する)。後者に関して、場合によっては、個々の一次粒径が非常に小さい(すなわち、<1μm)ため、「完全な」脱凝集(すなわち、凝集体が個々の粒子に分解される)を達成することは不可能である。代わりに、脱凝集は、ふるいのメッシュのサイズによって決定されるように、より大きい凝集体を所望のサイズの二次粒子のより小さい凝集体に分解することによって達成される。次いで、より小さい凝集体を気相技術でコーティングして、小さい凝集体粒子の形態で完全にコーティングされた「粒子」を形成する。このように、「粒子」という用語は、本発明の文脈で脱凝集及びコーティングされた粒子を指す場合、個々の(一次)粒子及び所望のサイズの凝集(二次)粒子の両方を指す。
いずれにせよ、所望の粒径(それが所望のサイズの個々の粒子であろうと凝集体であろうと)は、維持され、更に、ふるい分けを介するそのような脱凝集後の粒子への気相コーティングメカニズムの継続的な塗布は、粒子上に完全なコーティングを形成し、したがって、完全にコーティングされた粒子(所望のサイズの個々の粒子又は凝集体)が形成されることを意味する。
上記の繰り返されるコーティング及び脱凝集プロセスは、反応器の内部又は外部で実施されるかどうかにかかわらず、少なくとも1回、好ましくは2回、より好ましくは3回、例えば4回、5回を含む、より具体的には6回、例えば、7回、及び約100回以下、例えば、約50回以下、例えば、約40回以下、約30回以下を含む、例えば、2~20回、例えば、3~15回、例えば、10回、例えば、9又は8回、より好ましくは6又は7回、特に、4又は5回実施され得る。
コーティングの総厚(全ての別個の層/コーティング/シェルを意味する)は、平均で約0.5nm~約2μmの範囲にある。
各個々の層/コーティング/シェルの最小の厚さは、平均で約0.1nmの範囲にある(例えば、約0.75nm、約1nmなど)。
各個々の層/コーティング/シェルの最大の厚さは、コアのサイズ(最初は)、及びその後は、事前に塗布されたコーティングを有するコアのサイズに依存することになり、そのコア、又は事前にコーティングが塗布されたコアの平均直径(すなわち、重量、数、又は体積に基づく平均直径)の平均約100分の1になり得る。
好ましくは、平均直径が約100nm~約1μmである粒子の場合、コーティングの厚さは、平均で約1nm~約5nmでなければならず、平均直径が約1μm~約20μmの粒子の場合、コーティングの厚さは、平均で約1nm~約10nmでなければならず、平均直径が約20μm~約700μmの粒子の場合、コーティングの厚さは、平均で約1nm~約100nmでなければならない。
本出願者らは、コーティング/シェルを塗布した後、超音波処理などの1つ以上の脱凝集ステップを実行すると、コーティングされた粒子が、より厚いコーティングを塗布した直後、本質的に、より緊密に「結合」又は「接着」されるため、層/コーティングにおいて摩耗、ピンホール、破損、間隙、亀裂、及び/又は空隙(以下「亀裂」)が生じることを見出した。これにより、脱凝集が起こると、生物学的に活性な成分を含むコアが元素にさらされる可能性がある。
本出願者らは、本発明に記載の脱凝集ステップ(これにより、コーティング材料の最終層におけるピンホール、間隙、又は亀裂が著しく少なくなる)を行うことにより、その層/コーティングによって完全に覆われているだけでなく、医薬製剤化の前及び/又は製剤化中に形成されたコーティング材料の層を破壊しない様式で、容易に(例えば、ボルテックスなどの非侵襲的な技術を使用して)粒子を脱凝集することが可能である様式で覆われてもいる粒子が生じることを見出した。
例えば、患者に投与する前に、懸濁液中に試料を提供することが意図される場合、コーティングにピンホール又は亀裂のない脱凝集した一次粒子を提供する必要がある。そのような亀裂により、投与直後の活性成分の血漿中濃度において、望ましくない初期ピーク(バースト)が生じる。
以下に記載されるように、本発明のプロセスは、活性成分が制御されない方式で放出され得る当該亀裂が本質的に存在しない、脱凝集したコーティングされた粒子をもたらす。コーティングに「本質的に当該亀裂がない」とは、コーティングされた粒子の表面の約1%未満が、摩耗、ピンホール、破損、間隙、亀裂及び/又は空隙(それを通して活性成分が潜在的に(例えば、元素に)さらされる)を含むことを意味する。
コーティング材料の層は、まとめて、粒子の表面積にわたって本質的に均一な厚さであり得る。「本質的に均一な」厚さとは、コーティングの厚さの変動の程度が、本発明の組成物中に存在するコーティングされた粒子の少なくとも約10%、例えば、約25%、例えば、約50%(TEMで測定した場合、平均の厚さの約±20%以下、±50%以下を含む)であることを意味する。
コアに塗布されるコーティング材料は酸化亜鉛を含まなければならないが、酸化亜鉛に加えて、医薬的に許容され、本質的に非毒性のコーティング材料であり得る他のコーティング材料が、酸化亜鉛の別個のコーティングの間(例えば、別個の脱凝集ステップの間)、及び/又は酸化亜鉛コーティングが塗布されている間のいずれかに塗布され得(すなわち、個々の層は、酸化亜鉛と1つ以上の追加のコーティング材料との混合物を含むこともできる)、かつ/又は酸化亜鉛の複数の層又は複合物、及び1つ以上の異なる無機若しくは有機材料を含んで、層の特性を変更することができる。
追加のコーティング材料は、ポリアミド、ポリイミド、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリチオ尿素、ポリエステル、又はポリイミンなどの有機材料又はポリマー材料を含み得る。追加のコーティング材料はまた、金属又は別の元素と、アルコール、カルボン酸、アミン、又はニトリルとの間の組み合わせである材料を含む(有機材料と無機材料との間のような)ハイブリッド材料を含み得る。しかしながら、コーティング材料は、無機材料を含むことが好ましい。
追加の無機コーティング材料は、1つ以上の金属若しくはメタロイドを含み得るか、又は金属若しくはメタロイド、酸化物、窒化物、硫化物、セレン化物、炭酸塩、及び/若しくは他の三元化合物などの1つ以上の金属含有若しくはメタロイド含有化合物を含み得る。金属、及びメタロイド、水酸化物、特に酸化物、特に金属酸化物が好ましい。
言及され得る亜鉛以外の金属としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、貴金属、遷移金属、ポスト遷移金属、ランタニドなどが挙げられる。言及され得る金属及びメタロイドとしては、アルミニウム、チタン、マグネシウム、鉄、ガリウム、ジルコニウム、ニオブ、ハフニウム、タンタル、ランタン、及び/又はシリコン、より好ましくは、アルミニウム、チタン、マグネシウム、鉄、ガリウム、亜鉛、ジルコニウム、及び/又はシリコン、特にアルミニウム、及び/又はチタンが挙げられる。
言及され得る追加のコーティング材料としては、酸化アルミニウム(Al2O3)、二酸化チタン(TiO2)、酸化鉄(FexOy、例えば、FeO及び/若しくはFe2O3及び/若しくはFe3O4)、酸化ガリウム(Ga2O3)、酸化マグネシウム(MgO)、酸化ニオブ(Nb2O5)、酸化ハフニウム(HfO2)、酸化タンタル(Ta2O5)、酸化ランタン(La2O3)、二酸化ジルコニウム(ZrO2)、並びに/又は二酸化ケイ素(SiO2)を含むものが挙げられる。好ましい追加のコーティング材料としては、酸化アルミニウム、二酸化チタン、酸化鉄、酸化ガリウム、酸化マグネシウム、二酸化ジルコニウム、及び二酸化ケイ素が挙げられる。より好ましい追加のコーティング材料としては、酸化鉄、並びに二酸化チタン、硫化亜鉛、及び酸化アルミニウムが挙げられる。
ほとんどの場合、連続する反応の最初のものは、ヒドロキシ基(-OH)又は一級若しくは二級アミノ基(-NH2若しくはRが、例えばアルキル基などの脂肪族基である-NHR)などのコーティングされる表面にいくつかの官能基又は遊離電子対又はラジカルを伴う。個々の反応は、有利には、次の反応を行う前に、全ての過剰な試薬及び反応生成物が本質的に除去されるような条件下で、別々に実施される。
ALDでは、コーティング材料の層は、約20℃~約800℃、又は約40℃~約200℃、例えば、約40℃~約150°のプロセス温度で塗布され得る。最適なプロセス温度は、コアに用いられる前駆体及び/若しくは物質(生物学的に活性な薬剤を含む)の反応性、並びに/又はコア物質の融点に依存する。コーティングされるコアが生物学的に活性な成分を含む場合、約30℃~約100℃などのより低い温度が用いられることが好ましい。
本発明の製剤中の(個々又は集合ベースでの)コーティング材料の層は、本質的に(例えば、約80%超、例えば、約90%超、例えば、約95%、例えば、約98%の)酸化亜鉛からなり得る。
本発明による複数の酸化亜鉛でコーティングされた粒子は、塗布されたコーティングに本質的に、活性成分が潜在的に(例えば、元素に)露出される前述の亀裂を含まないが、それを更なる医薬製剤プロセスに供する前に、更なる任意選択的なステップが複数のコーティングされた粒子に適用され得る。この任意選択的なステップは、壊れた及び/又は亀裂の入ったシェル/コーティングを有する少数の残りの粒子を、全ての粒子が溶媒に懸濁される処理(活性成分は、例えば、少なくとも約0.1mg/mLの溶解度で可溶性であるが、コーティングの最も溶解度の低い材料は、例えば、約0.1μg/mL以下の溶解度で不溶性である)処理に供し、続いて、例えば、遠心分離、沈降、凝集、及び/又はろ過によって、溶媒から固形物粒子を分離し、その結果、主にインタクトな粒子が残ることを確実にすることを含み得る。
上記の任意選択的なステップは、本明細書で考察されるように、活性成分の血漿中濃度における(おそらく)望ましくない初期ピーク(バースト)の可能性を更に潜在的に低減する手段を提供する。
プロセスの最後に、コーティングされた粒子は、コアを乾燥させるための前述した技術のうちの1つ以上を使用して、乾燥させることができる。乾燥は、1つ以上の医薬的に許容される賦形剤(例えば、糖又は糖アルコール)の不在下又は存在下で起こり得る。
コーティング材料の第1の層を塗布する前に、又は順次のコーティングの間に、コア及び/又は部分的にコーティングされた粒子は、1つ以上の代替的及び/又は予備的な表面処理に供され得る。この点で、異なる材料(すなわち、無機材料以外)を含む1つ以上の中間層を、例えば、コーティングステップ/堆積処理中の前駆体との望ましくない反応からコア又は部分的にコーティングされた粒子を保護するため、コーティング効率を増強するため、又は凝集を低減するために、関連する表面に塗布することができる。
中間層は、例えば、コーティングされる粒子の凝集を低減し、その後のコーティングに好適な親水性表面を提供する目的で、1つ以上の界面活性剤を含み得る。この点に関して、好適な界面活性剤としては、Tweenシリーズ(例えば、Tween80)などのよく知られた非イオン性、アニオン性、カチオン性、又は双性イオン性の界面活性剤が挙げられる。代替的に、コアの一部として(又はコアとして)用いられる活性成分が、コーティング(例えば、ALD)プロセス中に気相に存在し得る1つ以上の前駆体化合物と反応しやすい場合、コアを、予備的な表面処理に供することができる。
代替的に、この性質の「中間」層/表面処理の適用は、代替的に、液相非コーティング技術、続いて、凍結乾燥、噴霧乾燥、又は他の乾燥方法によって達成されて、コーティング材料がその後塗布され得る表面層を、粒子に提供し得る。
本発明の製剤の粒子の外表面はまた、例えば、コーティング材料の最終層の外表面に、1つ以上の化学化合物又は部分を付着させることよって、例えば、ナノ粒子が投与される患者内の粒子の標的化送達を増強する化合物又は部分を用いて、誘導体化又は官能化され得る。そのような化合物は、有機分子(例えば、PEG)ポリマー、抗体若しくは抗体断片、又は受容体結合タンパク質若しくはペプチドなどであり得る。
代替的に、その部分は、シラン官能性を含む部分などのアンカリング基であり得る(例えば、Herrera et al,J.Mater.Chem.,18,3650(2008)及びUS8,097,742を参照されたい)。別の化合物(例えば所望の標的化化合物)は、共有結合若しくは非共有結合(水素結合若しくはファンデルワールス結合を含む)、又はそれらの組み合わせによって、そのようなアンカリング基に結合され得る。
そのような固定基の存在は、体内の特定の部位への標的化送達のための汎用性ツールを提供し得る。代替的に、PEGなどの化合物を使用すると、粒子が血流内でより長く循環し、肝臓又は脾臓に蓄積されないようにすることができる(身体が粒子を排除する自然なメカニズムで、疾患組織への送達を防止する可能性がある)。
1つ以上の別個の層、コーティング、又はシェル(そのうちの少なくとも1つが酸化亜鉛を含む)でコーティングされたコアは、以下、「本発明の製剤のコーティングされた粒子」と称される。
本発明の製剤は、例えば、医学、診断、及び/又は獣医学の実践において使用され得る。
本発明の医薬(又は獣医学的)製剤は、異なるタイプの粒子、例えば、異なる官能化(前述のように)を含む異なる活性成分を含む粒子、異なるサイズ、及び/若しくは異なる厚さのコーティング材料の層の粒子、又はそれらの組み合わせを含み得る。単一の医薬製剤において、異なるコーティング厚さ及び/又は異なるコアサイズを有する粒子を組み合わせることにより、患者への投与後の薬物放出は、特定の期間にわたって制御(例えば、変動若しくは延長)され得る。
本発明の製剤は、医薬的(又は獣医学的)に許容される剤形の形態で、例えば、注射又は注入によって、静脈内又は動脈内(血管内又は他の血管周囲のデバイス/剤形(例えば、ステント)によるものを含む)、筋肉内、骨内、脳内、脳室内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、病巣内、頭蓋内、腫瘍内、皮膚、皮内、皮下、経皮的に、全身投与され得る。
本発明の製剤の調製は、本明細書に記載のコーティングされた粒子を適切な医薬的又は獣医学的に許容される油性担体系に組み込むことを含み、意図する投与経路及び標準的な薬務を考慮して達成され得る。したがって、適切な油性担体系は、生物学的に活性な薬剤(用いられる場合)に対して化学的に不活性であり、使用条件下で有害な副作用又は毒性を有さないことが必要である。そのような医薬的に許容される担体はまた、本発明の製剤の即時放出又は調節放出を付与し得る。
皮下及び/又は筋肉内注射などの非経口投与の場合、本発明の製剤は、無菌の注射用及び/又は注入用剤形の形態であってもよく、この場合、剤形は、リザーバー内、及び注射又は注入手段内に含まれていてもよく、コーティングされた粒子及び担体系は、別々に収容され、注射又は注入の前及び/又はそれらの間に混合が起こる。
注射に好適な本発明の製剤はまた、デポー製剤を形成する外科的投与装置、例えば、針、カテーテルなどを介して投与可能である液体、ゾル、又はゲル(例えば、ヒアルロン酸を含む)の形態であり得る。本発明の製剤の使用は、以前に定義されたように任意のバースト効果を低減させることによって、及び/又は血漿中濃度-時間プロファイルにおけるCmaxを低減させ、したがって、その製剤からの生物学的に活性な成分の放出の長さを増加させることによって、溶解速度及び薬物動態プロファイルを制御し得る。
約50℃~約100℃などの低温でALDを使用して酸化亜鉛を含むコーティングを塗布すると、アモルファス層を形成する酸化アルミニウム及び酸化チタンなどの他のコーティング材料とは異なり、コーティング材料は、その性質上大部分が結晶性であることを見出した。
理論に制限されることなく、本発明の製剤のコーティングされた粒子は、作製され、注射用の担体系に懸濁する前に、酸化亜鉛が結晶性であるため、コーティングに物理的なピンホール又は亀裂のない実質的に一次粒子であるが、ALDによって堆積される酸化亜鉛の隣接する結晶間の界面が存在し得、これによって、酸化亜鉛が部分的に溶解する担体系、媒体、又は溶媒(例えば、水性溶媒系)が、その中に懸濁後に侵入し得る。
これによって、これらの界面が「広がる」可能性があり、その結果、酸化亜鉛でコーティングされた粒子がそのような担体系に懸濁された組成物の調製後にピンホールが形成され、したがって、そのような担体/溶媒の侵入、並びに/又はより多くの及び/若しくはより幅広い、物理的なピンホール若しくはクラックの作成(上記のように)がもたらされ得、これによって、活性成分は、その調製後にそのような製剤内の担体懸濁媒体に潜在的にさらされる。これは更に、後述するように、活性成分が注射前に担体系にさらされ、したがって担体系に部分的に溶解し、その結果、予想外のバースト効果がもたらされ得る。
以下に示すように、本出願者らは、コーティングされた粒子を油性溶媒系に懸濁することによって、この問題が解決され得ることを見出した。
したがって、本発明による医薬的又は獣医学的に許容される担体系は、油質又は油性系である。したがって、担体系は、ミグリオール(例えば、812N)、プロピレングリコールジカプリロカプレート(ミグリオール840、C8/C10エステル)、トリカプリリン(ミグリオール油)、ゲルシレ43/01、コリソルブGTA、ラブラフィルを含む、モノ-、ジ-、又はトリグリセリドなどの固定油を含み得る1つ以上の医薬的又は獣医学的に許容される液体脂質を含み得る。担体系はまた、ポリソルベート20、ポリソルベート60、ポリソルベート80などのポリソルベート、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール600などのグリコール、並びに/又は天然及び/若しくは精製された医薬的に許容される油、例えば、オリーブ油、ピーナッツ油、大豆油、コーン油、綿実油、ゴマ油、ヒマシ油、オレイン酸、及びそれらのポリオキシエチル化バージョン(例えば、ソルビタントリオレート、lauroglycol90、capryol PGMC、PEG-60水素化ヒマシ油、ポリオキシル35ヒマシ油)を含み得る。より好ましい担体系としては、モノ-、ジ-、及び/又はトリグリセリドが挙げられ、アルキル鎖トリグリセリド(例えば、C6~C12アルキル鎖トリグリセリド)などの中鎖トリグリセリドが最も好ましい。
加えて、本発明の製剤のコーティングされた粒子は、好適な分散剤又は湿潤剤(例えば、Tween80などのTweens)、及び懸濁剤を用いることによって、当業者によく知られた技術に従って製剤化され得る。
さもなければ、本発明の製剤及びそれを含む剤形は、医薬製剤の調製のために当該技術分野で使用される従来の医薬添加剤及び/又は賦形剤で製剤化され、その後、標準的な技術(例えば、Lachman et al,「The Theory and Practice of Industrial Pharmacy」,Lea&Febiger,3rd edition(1986)、「Remington:The Science and Practice of Pharmacy」,Troy(ed.),University of the Sciences in Philadelphia,21st edition(2006)、及び/又は「Aulton’s Pharmaceutics:The Design and Manufacture of Medicines」,Aulton and Taylor(eds.),Elsevier,4th edition,2013を参照)及びそこで言及された文書を使用して様々な種類の医薬調製物及び/又は剤形に組み込まれ得、それらの全てにおける関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる。そうでなければ、好適な製剤の調製は、日常的な技術を使用して当業者によって非独創的に達成され得る。
本発明の製剤は、約10重量%(約20重量%など、例えば、約50重量%)~約90重量%などの約1%~約99%のコーティングされた粒子を含み得、残りは、担体系及び/又は他の賦形剤によって構成されている。
本発明の更なる態様によれば、本明細書に記載のコーティング後に、本明細書に記載のコーティングされた粒子を油質担体系と一緒に混合することを含む、本発明の製剤の調製のためのプロセスが提供される。
更に、リザーバー、及び注射又は注入手段中に含まれる本発明の製剤を含む注射用及び/又は注入用剤形が提供される。
この点に関して、本発明の製剤は、好適な注射用及び/又は注入用投薬手段(例えば、注射用の針を備える注射器)に装填される前に保管され得るか、又はそのような投薬手段に装填される直前に調製され得る。
したがって、
(a)本発明の製剤のコーティングされた粒子と、
(b)本発明の製剤の担体系と、を含む、部品のキットが更に提供され、
並びに部品のキットは、本発明の製剤のコーティングされた粒子を、それらの粒子を本発明による担体系と混合するエンドユーザーへの説明書と共に含む。
(a)本発明の製剤のコーティングされた粒子と、
(b)本発明の製剤の担体系と、を含む、部品のキットが更に提供され、
並びに部品のキットは、本発明の製剤のコーティングされた粒子を、それらの粒子を本発明による担体系と混合するエンドユーザーへの説明書と共に含む。
上記のように事前に装填された注射用及び/又は注入用剤形が更に提供されるが、少なくとも2つのチャンバーを含むことによって改変され、その一方のチャンバー内に、本発明の製剤のコーティングされた粒子が配置され、他方のチャンバー内に、本発明の製剤の担体系が配置され、注射又は注入の前及び/又はそれらの間に混合が起こる。
本明細書で「約」という言葉が用いられる場合はいつでも、例えば、量(例えば、濃度、寸法(サイズ及び/若しくは重量)、サイズ比、アスペクト比、比率、又は分率)、温度又は圧力の文脈において、そのような変数は、概算であり、したがって、本明細書で指定された数値から±15%、例えば±10%、例えば±5%、好ましくは±2%(例えば±1%)変動し得ることが理解されるであろう。これは、そもそもそのような数値がパーセンテージで表されている場合でも当てはまる(例えば、「約15%」は、数値10の±15%を意味し得、これは8.5%~11.5%のいずれでもある)。
本発明の製剤は、多様な医薬的に活性な化合物の製剤化を可能にする。本発明の製剤は、含まれる生物学的に活性な薬剤に応じて、多種多様な障害を効果的に治療するために使用され得る。
本発明の製剤は、均一かつ注射液内で安定した(すなわち、沈降しない)懸濁液を形成することができ、かつ針を通して注射することができるサイズ分布を有するコーティングされた粒子の注射用懸濁液の形態に更に製剤化され得る。
この点で、本発明の製剤は、懸濁液が「均質」ではなくなり、したがって活性成分の過少又は過剰投薬のリスクが生じる沈降を防止するのに十分な粘性を有する油性媒体を含み得る。任意の所与の複数のコーティングされた粒子について、これは、既知の粘度調整剤(ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムなど)の添加によって、又はより好ましくは、より粘性の高い担体系自体を提供することによって達成され得る。
更に、製剤は、通常の保管条件下で保管することができ、それらの物理的及び/又は化学的完全性を維持することができる。
「物理的及び化学的完全性を維持する」という表現は、本質的に、化学的安定性及び物理的安定性を意味する。
「化学的安定性」とは、本発明の任意の製剤が、通常の保管条件下で、化学的変質又は分解の程度がわずかなまま(適切な医薬品包装の有無にかかわらず)保管され得ること含む。
「物理的安定性」とは、本発明の任意の製剤が、通常の保管条件下で、物理的変換、例えば、上記のような沈降、又はコーティングされた粒子、例えば、コーティング自体若しくは活性成分の性質及び/若しくは完全性の変化(溶解、溶媒和、固相相転移などを含む)の程度がわずかなまま(適切な医薬品包装の有無にかかわらず)保管され得ることを含む。
本発明の製剤の「通常の保管条件」の例としては、長期間(すなわち、約12、例えば、約6ヶ月以上)、約-50℃~約+80℃(好ましくは約
-25℃~約+75℃、例えば、約50℃)の温度、及び/又は約0.1~約2バールの圧力(好ましくは大気圧)、及び/又は約460ルクスのUV/可視光への曝露、及び/又は約5~約95%(好ましくは約10~約40%)の相対湿度が挙げられる。
-25℃~約+75℃、例えば、約50℃)の温度、及び/又は約0.1~約2バールの圧力(好ましくは大気圧)、及び/又は約460ルクスのUV/可視光への曝露、及び/又は約5~約95%(好ましくは約10~約40%)の相対湿度が挙げられる。
そのような条件下では、本発明の製剤は、必要に応じて、約15%未満、より好ましくは約10%未満、特に約5%未満が、化学的及び/又は物理的に変質/分解されていることが見出され得る。当業者は、温度及び圧力の上記の上限及び下限が通常の保管条件の極値を表し、これらの極値の特定の組み合わせが通常の保管中に経験されないことを理解する(例えば、50℃の温度及び圧力0.1バール)。
更に、本発明の製剤は、投与直後の最大濃度を特徴とする一切のバースト効果を最小限に抑え、かつ/又はCmaxを最小限に抑える放出及び/又は薬物動態プロファイルを提供し得る。
本明細書に記載の製剤及びプロセスは、特定の生物学的に活性な薬剤による関連する状態の治療において、医師及び/若しくは患者にとって、より便利であり、より効果的であり、より毒性が低く、より広い範囲の活性を有し、より強力であり、より少ない副作用をもたらし得るか、又は同じ活性成分について先行技術に記載され得る任意の同様の治療を上回る他の有用な薬理学的特性を有し得るという利点を有し得る。
本発明は、添付の図を参照して以下の実施例によって例示されるが、決して限定されるものではない:図1は、リン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)中の0.1%(w/w)ポリソルベート20、0.25%(w/w)カルボキシメチルセルロースナトリウム及び中鎖トリグリセリドに懸濁された酸化亜鉛でコーティングされた粒子からのインビボでのアザシチジン放出を示す。
実施例1
コーティングされたアザシチジン微粒子
アザシチジン(MSN Labs、India)の微粒子の試料をジェットミリングによって調製した。ジェットミリングしたアザシチジン粒子の平均直径は、提供者によるレーザー回折によって決定される場合、4μmであった。
コーティングされたアザシチジン微粒子
アザシチジン(MSN Labs、India)の微粒子の試料をジェットミリングによって調製した。ジェットミリングしたアザシチジン粒子の平均直径は、提供者によるレーザー回折によって決定される場合、4μmであった。
粉末をALD反応器(Picosun、SUNALE(商標)R-シリーズ、Espoo、Finland)に装填し、50℃の反応器温度で、30回のALDサイクルを実行した。ジエチル亜鉛及び水を前駆体として使用し、酸化亜鉛の第1の層を形成した。第1の層の厚さは、約5nmであった(ALDサイクル数から推定)。
粉末を反応器から取り出し、音波シフターを使用して、粉末を20μmのメッシュサイズを有するポリマーふるいに通すことによって、脱凝集した。
得られた脱凝集した粉末を、ALD反応器に再装填し、酸化亜鉛の第2の層を形成する前と同様に、更に30回のALDサイクルを実行し、反応器から抽出し、上記のように音波シフトによって脱凝集し、再装填して、第3の層を形成し、脱凝集し、次いで最後の第4の層に再装填した。
薬物負荷(すなわち、粉末中のアザシチジンのw/w%)を決定するために、4.6×250mm、3μm粒子、C18カラム(Luna、Phenomenex、USA))を使用して、210nmに設定されたダイオードアレイ検出器(Shimadzu、Japan)を備えたHPLC(Prominence-i(Shimadzu、Japan))を用いた。ナノシェルコーティングを、1Mのリン酸に溶解し、スラリーを希釈して、水中に1g/Lの重亜硫酸ナトリウムで希釈することによって、アザシチジンを溶解した後、ろ過し(0.2μm RC、Lab Logistics Group、Germany)、HPLCで更に分析した。(n=2)。薬物負荷は、74%と決定された。
実施例2
懸濁液のインビボでの薬物放出
以下に記載する手順に従って、2つの試料を調製した。
懸濁液のインビボでの薬物放出
以下に記載する手順に従って、2つの試料を調製した。
アザシチジンの微粒子を含有する第1の試料(上記の実施例1に記載のプロセスに従って調製した)を、リン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)中の0.1%(w/w)ポリソルベート20、0.25%(w/w)カルボキシルメチルセルロースナトリウムに懸濁した。アザシチジンの微粒子を含有する第2の試料を中鎖トリグリセリド(Crodamol GTCC)に懸濁した。
各製剤中のアザシチジンの微粒子の濃度を13.5mg/kg(ラットの体重)に調整した。試料を投与直前に調製し、調製後10分以内に注射した。
試料を含むバイアルを少なくとも10回軽く叩いて、バイアルの底に沈んでいる可能性のある一切の物質を取り除いた。試料を、リン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)中の0.1%(w/w)ポリソルベート20、0.25%(w/w)カルボキシルメチルセルロースナトリウムを含有する0.5mLの溶液で希釈した。次いで、バイアルを30~60秒間ボルテックスし、反転させた。試料の沈降を避けるために、各注射の直前に全てのバイアルを3回反転させた。
雄のSprague Dawleyラット8匹は、試験が行われたCharles River Laboratories(UK)から提供された。
ラットを無作為に4匹ずつの2群に分け、投与日に計量した体重は294~327gであった。意図した投与領域の毛を注射前に刈り取り、注射部位に印を付けた。各動物に皮下注射によって投薬した。両方の群で、製剤を1mLのBD注射器に吸い込み、用量を20G針(BDマイクロランス)を通して脇腹に投与した。研究中、注射部位領域を無毛に保った。
血液試料(約0.2mL)を、次の時点:0.5、1、3、6、12、24、48、72、120、及び168時間において、尾静脈から5μLのTHU(25μL/mLの血液;テトラヒドロウリジン、競合的シチジンデアミナーゼ阻害剤である)安定化剤(1mg/mLの水溶液)を含むK2EDTA(二カリウムエチレンジアミンテトラ酢酸)のチューブに収集した。収集した血液試料を遠心分離(1500g、4℃で10分間)して、血漿を分離し、分析まで-80℃で保管した。
Lablytica Life Science AB(Uppsalaが本拠地である外部委託研究機関)によって生物分析を実行して、LC-MSMSを使用してヘパリンナトリウムラット血漿中のアザシチジンの濃度を決定した。
図1は、異なる試料からのそれぞれの放出プロファイルを示す。点線は、リン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)中の0.1%(w/w)ポリソルベート20、0.25%(w/w)カルボキシメチルセルロースナトリウムに懸濁された試料の放出プロファイルを示し、実線は、中鎖トリグリセリドに懸濁された試料の放出プロファイルを示す。
リン酸緩衝生理食塩水に懸濁された試料は、中鎖トリグリセリドに懸濁された試料よりも高い初期バースト放出を有することが分かる。
Claims (22)
- 医薬製剤又は獣医学的製剤であって、
(c)10nm~約700μmの量である、重量、数、又は体積に基づく平均直径を有する、複数の粒子であって、前記粒子が、酸化亜鉛でコーティングされた固体コアを含み、以下の(d)中に懸濁されている、複数の粒子と、
(d)医薬的に許容されるか、又は獣医学的に許容される油を含む、油質担体系と、を含む、医薬製剤又は獣医学的製剤。 - 前記酸化亜鉛でコーティングされた粒子が、
(a)生物学的に活性な薬剤を含む固体コアと、
(b)前記コアを取り囲む1つ以上の個別の層であって、前記1つ以上の層が各々、少なくとも1つの別個の酸化亜鉛コーティングを含む、1つ以上の個別の層と、を含む、請求項1に記載の製剤。 - 前記コアが、生物学的に活性な薬剤から本質的になる、請求項2に記載の製剤。
- 前記生物学的に活性な薬剤が、鎮痛剤、麻酔薬、抗ADHD剤、食欲低下剤、抗中毒性剤、抗菌剤、抗微生物剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、抗原虫剤、駆虫剤、外部寄生虫駆除剤、ワクチン、抗がん剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗腫瘍剤、トポイソメラーゼ、免疫調節剤、免疫刺激剤、免疫抑制剤、同化ステロイド液、抗凝固剤、抗血小板剤、抗けいれん剤、抗認知症剤、抗うつ剤、解毒剤、抗高脂血症剤、抗痛風剤、抗マラリア剤、抗片頭痛剤、抗炎症剤、抗パーキンソン剤、抗掻痒剤、抗乾癬剤、鎮吐剤、抗肥満剤、抗喘息剤、抗生物質、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗線維素溶解剤、抗出血剤、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、降圧薬、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗酸化剤、抗精神病剤、抗発熱剤、抗リウマチ剤、抗不整脈剤、不安緩解剤、媚薬、心臓グリコシド、心臓刺激薬、エンテオゲン、エンタクトゲン、陶酔剤、オレキシジェニック、抗甲状腺剤、抗不安薬、催眠薬、神経弛緩薬、収斂薬、静菌薬薬剤、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、レニン阻害薬、ベータアドレナリン受容体遮断薬、血液製品、代用血液、気管支拡張薬、心臓不整脈薬、化学療法薬、凝固剤、コルチコステロイド、咳抑制剤、利尿剤、デリリアント剤、去痰剤、受精剤、性ホルモン、気分安定剤、粘液溶解剤、神経保護剤、向知性薬、神経毒素、ドーパミン作動薬、抗パーキンソン病薬、フリーラジカル捕捉剤、成長因子、フィブラート、胆汁酸封鎖剤、瘢血除去薬、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、止血剤、幻覚剤、視床下部-下垂体ホルモン、免疫剤、下剤、止瀉剤、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経刺激薬、副甲状腺カルシトニン、セレニック、スタチン、覚醒剤、覚醒促進剤、充血除去薬、食餌性ミネラル、ビホスホネート、咳止め薬、眼科薬、オントロジー薬、H1拮抗薬、H2拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、プロスタグランジン、放射性医薬品、ホルモン、鎮静薬、抗アレルギー剤、食欲刺激剤、ステロイド、交感神経刺激薬、血栓溶解薬、甲状腺剤、血管拡張薬、キサンチン、勃起不全改善薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、角質溶解剤、抗アンギナル剤、非ステロイド性抗炎症剤、COX-2阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド、NSAID、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、オピオイドアンタゴニスト、カリウムチャネル活性化剤、プロテアーゼ阻害剤、抗骨粗鬆症薬、認知増強薬、抗尿失禁剤、栄養油、抗良性前立腺肥大剤、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、サイトカイン、ペプチド模倣薬、ペプチド、タンパク質、放射性医薬品、老人性治療薬、トキソイド、血清、抗体、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ビタミン、遺伝物質の一部分、核酸、又はこれらのいずれかの混合物から選択される、請求項3に記載の製剤。
- 前記生物学的に活性な薬剤が、アザシチジンである、請求項4に記載の製剤。
- 前記粒子の重量、数、又は体積に基づく平均直径が、1μm~約50μmの量である、先行請求項のいずれか一項に記載の製剤。
- 酸化亜鉛の2つ以上の個別の層が、前記コアに順次塗布される、先行請求項のいずれか一項に記載の製剤。
- 酸化亜鉛の3~10の個別の層が、塗布される、請求項7に記載の製剤。
- 前記酸化亜鉛コーティングの総厚が、約0.5nm~約2μmである、先行請求項のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記コアに事前に塗布された任意の他の個別の層を含む、酸化亜鉛コーティングの個々の個別の層の最大厚さが、前記コアの重量、数、又は体積に基づく平均直径の約100分の1である、請求項7~9のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記担体系が、1つ以上の中鎖トリグリセリドを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記中鎖トリグリセリドが、C6~C12アルキル鎖トリグリセリドを含む、請求項11に記載の製剤。
- 無菌の注射用及び/又は注入用剤形の形態の、先行請求項のいずれか一項に記載の製剤。
- デポー製剤を形成する外科的投与装置を介して投与可能な液体、ゾル、又はゲルの形態の、請求項13に記載の製剤。
- 前記コーティングされた粒子が、原子層堆積によって、前記酸化亜鉛コーティング材料の層を前記コア及び/又は事前にコーティングされたコアに塗布することによって作製される、先行請求項のいずれか一項に記載の製剤を調製するためのプロセス。
- (i)固体コアを、コーティング材料の第1の個別の層でコーティングし、
(ii)次いで、ステップ(i)からの前記コーティングされたコアを、脱凝集プロセスステップに供し、
(iii)次いで、ステップ(ii)からの前記脱凝集したコーティングされたコアを、コーティング材料の第2の個別の層でコーティングし、
(iv)ステップ(ii)及び(iii)を繰り返して、必要な数の個別の層を得る、請求項15に記載のプロセス。 - コーティングの塗布の間に行われる前記脱凝集ステップが、ふるい分けを含む、請求項16に記載のプロセス。
- 前記ふるい分けが、音波ふるい分けを含む、請求項17に記載のプロセス。
- 前記コーティングされた粒子が、コーティング後に前記担体系と混合される、請求項1~14のいずれか一項に記載の製剤を調製するためのプロセス。
- リザーバー、及び注射又は注入手段中に含まれる、請求項1~14のいずれか一項に記載の製剤を含む、注射用及び/又は注入用剤形。
- デポー製剤を形成する外科的投与装置である、請求項20に記載の剤形。
- 請求項1~14のいずれか一項に記載のコーティングされた粒子及び前記担体系が、別々に収容され、注射又は注入の前及び/又はそれらの間に混合が起こる、請求項20又は21に記載の剤形。
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