JP2022545279A - 医薬品の溶解度制御のための気相コーティング - Google Patents

Abstract

１種以上の金属酸化物材料に封入された薬物含有コアを有する医薬組成物の調製方法が提供される。本方法は、（ａ）薬物を含む粒子をリアクタに装填するステップ、（ｂ）蒸気状またはガス状金属前駆体をリアクタ中の粒子に適用するステップ、（ｃ）不活性ガスを使用してリアクタのポンプパージサイクルを１回以上実施するステップ、（ｄ）蒸気状またはガス状酸化剤をリアクタ中の粒子に適用するステップ、および（ｅ）不活性ガスを使用してリアクタのポンプパージサイクルを１回以上実施するステップの連続ステップを含む。粒子の温度は３５℃を超えない。これは、１種以上の金属酸化物材料に封入された薬物含有コアを含む医薬組成物を生成する。【選択図】図１

Description

厚い医薬品コーティングは、特定温度またはペーハー範囲下で所望の機能挙動、例えば溶解度制御を付与することができる。しかし、これらの厚さは、新たな重大な問題、例えば、薬物動態の変化、または最終製剤中のＡＰＩ含有量の低減をもたらす。

溶解度変更のためのコーティングの現存する塗布方法は、サイズまたは形状にかかわらず、すべての粒子の完全なカバレッジを確実にするように大量のコーティング材料を含める必要がある。このコーティング過装填の結果、コーティングは、薬物の薬理学的活性に負の影響を与えうる。本発明者らのコーティングは、高密度で共形性の無欠陥膜を低い厚さ（＜１００ｎｍ）で提供して、この懸念を軽減する。

本明細書に記載されるものは、粒子サイズにかかわらず、活性医薬品成分の粒子上の薄く均一で共形性の高密度なコーティングを可能にする方法である。これらの高度に精密なコーティングは、有効な溶解度制御を提供するために必要とされたコーティング過装填を最小限にし、それによって薬理学的性能に影響を与える溶解度制御製剤のリスクを最小限にすることができる。加えて、新たな溶解度制御および刺激応答モードを可能にするハイブリッド有機無機コーティング構造を調製することができる。

この技術は、本体の外側の溶解度が変更されているが、ｉｎ ｖｉｖｏでの薬理学的性能への影響を最小限にする製剤用医薬コーティングを生成することが意図される。これは、独自の刺激応答性溶解度挙動を示す、薄い（＜１００ｎｍ）共形性の有機および無機コーティングの組合せを使用して達成することができる。無機コーティングは、金属酸化物、例えば、Ａｌ_２Ｏ_３またはＴｉＯ_２から構成されうる。有機コーティングは、縮合ポリマー、例えば、ポリエステルもしくはポリアミド、またはアクリル酸およびメタクリル酸のエステルもしくはアミノエステルから合成される連鎖成長反応ポリマー、アクリルアミド、スチレン、ならびにこれらのコポリマーから構成されうる。コーティングは、高いサイズ多分散性、表面粗さ、またはアスペクト比を有する粒子においても、これらの極薄（＜１００ｎｍ）で均一の共形性構造である点で独自である。

金属酸化物材料は、原子層堆積（ＡＬＤ）または化学気相堆積（ＣＶＤ）プロセスの１つ以上を介してコーティングされる。ポリマーは、分子層堆積（ＭＬＤ）、開始（ホットフィラメント）化学気相堆積（ｉＣＶＤ）、またはエアロゾル補助噴霧堆積（ＡＡ－ＣＶＤ）プロセスの１つ以上を介してコーティングされる。これらの技術は、粒子サイズと無関係に高いコーティング均一性、良好な共形カバレッジ、およびピンホール欠陥の相対的欠如という独自のベネフィットを共有し、本明細書の他の箇所に記載されている一般的なリアクタアーキテクチャにおいて扱い易い。コーティングされる粒子は、堆積の際に（回転、ガス流、または振動により）撹拌されて、高いスループットおよび良好な均一性を確実にする。

金属酸化物のＡＬＤ堆積は、前駆体、例えば、トリメチルアルミニウム（ＴＭＡ）またはＴｉＣｌ_４と、酸化剤、例えば、水蒸気またはオゾンとの交互投与によって、約室温から３００℃の温度で起こる。このプロセスによってもたらされた金属酸化物の優れた化学不活性および物理的強度により、金属酸化物が溶解度制御のための有望な新たな候補となる。これらは、ペーハー依存性溶解度特性も示す。コーティングプロセスにおいて、前駆体は静止モードまたは流動モードのいずれかによってリアクタの中に投与される。静止モードにおいて、金属前駆体は、密閉リアクタの中にパルスで送られ、表面との反応によって消費されるまでリアクタの中に留まらせる。次いで反応副産物がポンプで送り出され、反応物は、粉末のすべての反応部位が占有されるまでパルスで送られる。次いでリアクタでは、不活性ガス流により残留反応物がパージされる。次いで、このサイクルが酸化剤により繰り返される。流動モードでは、金属前駆体の流量を、リアクタの排気を閉めることなくリアクタで完全またはほぼ完全に消費されるように設定する。排気をモニターして、反応エンドポイントを確認し、その時点でリアクタを不活性ガスでパージし、このプロセスを酸化剤で繰り返す。流動モードまたは静止モードのいずれかにおいて、このサイクルは、所望の膜厚が達成されるまで繰り返される。

有機ポリマー層は、分子層堆積（ＭＬＤ）または開始（ホットフィラメント）化学気相堆積（ｉＣＶＤ）のいずれかを介して同様の方法により堆積されうる。ＭＬＤは、上記のＡＬＤについて記載されたプロセスと類似した代替的プロセスであり、縮合ポリマー、例えば、分岐であっても架橋されていてもよいポリアミドおよびポリエステルの堆積に使用することができる。ある特定のペーハー応答性ポリエステルまたはポリアミドは、様々な環境において溶解度を差別的に制御する能力によって特に有用である。ＭＬＤプロセスにおいて、粒子は、多官能性ルイス酸および塩基の１つ以上の相補対（complimentary pairs）から構成される物理吸着または化学吸着単層を交互に投与することによってコーティングされる。ルイス塩基は、多官能性アルコール、例えば、ジエチレングリコールまたはアミン、例えば、エチレンジアミンから構成されうる。ルイス酸は、多官能性酸塩化物、例えば、塩化スクシニル、塩化グルタリル、または塩化アジポイルから構成されうる。三官能性ルイス酸または塩基、例えば、塩化トリメソイルを使用して、分岐または架橋をもたらすことができる。ハイブリッド有機無機材料も、ルイス酸として金属有機前駆体（例えば、ＴＭＡ）を使用して調製することができる。これらの交互層は、上記のＡＬＤにおいて特定されたように静止または流動モードのいずれかによって投与されうる。

ｉＣＶＤプロセスを連鎖成長反応ポリマー、例えば、ポリ（アクリレート）、ポリ（メタクリレート）、およびポリ（スチレン）、ならびにこれらのコポリマーの堆積に使用することができる。これらの材料のうち、アクリルおよびメタクリル酸のアミノエステル（例えば、ｐＤＭＡＥＭＡおよびｐＥＭＡＥＭＡ）が、これらの溶解度における急激なペーハー依存性転移に起因して、特に興味深いものである。加えて、ヒドロゲル材料（例えば、架橋ポリアクリルアミド）も、これらの膨張性に起因して溶解度に有意な作用を示すことができる。ｉＣＶＤプロセスでは、ビニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、またはスチレン化学物質のサブセットから選択される１つ以上のモノマー前駆体が、１～１００ｇ／分のモノマー蒸気を送達することができる蒸気デリバリシステム（すなわち、バブラーまたは直接液体注入）を介してリアクタの中に流入する。コポリマーも多数の異なるモノマーの同時注入によって調製されうる。相対飽和比および反応速度が堆積膜の組成を決定する。第２のインジェクタが熱開始剤、例えば、有機過酸化物のデリバリを提供する。開始剤はリアクタに進入する前に、加熱されたエレメントの上を流れる。この加熱されたエレメントは、開始剤を分解して、モノマー蒸気と相互作用することなく、２つのペルオキシラジカルを形成する。次いで、これらのラジカルは、コーティングされる粒子の表面に物理的に吸着されたモノマー種の連鎖成長重合を誘導する。

これらのプロセスはすべて、高密度で共形性の極めて均一な膜を結果的に生じ、これは現在の上層医薬コーティングプロセスにより生成することができない。これらの精密コーティングは、刺激または熱応答に起因して良好な溶解度制御を達成し、同時に、極薄に起因して薬理学的挙動へのコーティング作用を最小限にすることができる。さらに、より薄いコーティングで同一の性能を可能にすることによって賦形剤装填量を最小限にし、より小さな剤形要素でのより増加した薬物投与量が可能となりうる。最後に、これらのプロセスを組み合わせて使用して、独自の環境依存性溶解度制御を有する積層構造を作り出し、薬物溶解度の調整を可能にし、同時に、ｉｎ ｖｉｖｏ性能へのコーティングの作用を最小限にすることができる。

一態様では、１種以上の金属酸化物材料に封入された薬物含有コアを有する医薬組成物の調製方法が提供される。本方法は、（ａ）薬物を含む粒子をリアクタに装填するステップ、（ｂ）蒸気状またはガス状金属前駆体をリアクタ中の粒子に適用するステップ、（ｃ）不活性ガスを使用してリアクタのポンプパージサイクルを１回以上実施するステップ、（ｄ）蒸気状またはガス状酸化剤をリアクタ中の粒子に適用するステップ、および（ｅ）不活性ガスを使用してリアクタのポンプパージサイクルを１回以上実施するステップの連続ステップを含む。粒子の温度は３５℃を超えない。これは、１種以上の金属酸化物材料に封入された薬物含有コアを含む医薬組成物を生成する。

実践には、以下の特徴の１つ以上が含まれうる。

リアクタ内部の温度は、３５℃を超える必要がない。

連続ステップ（ｂ）～（ｅ）を１回以上繰り返して、コアを封入する１種以上の金属酸化物材料の全厚を増加させることができる。

リアクタの圧力は、ステップ（ａ）、ステップ（ｂ）および／またはステップ（ｄ）の後に安定化させうる。

リアクタの内容物をステップ（ｂ）、ステップ（ｃ）、および／またはステップ（ｅ）の前および／または最中に撹拌することができる。

蒸気またはガス状内容物のサブセットを、ステップ（ｃ）および／またはステップ（ｅ）の前にポンプで送り出すことができる。

金属酸化物層は、０．１ｎｍ～１００ｎｍの範囲の厚さを有することができる。

粒子は、薬物および１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。

粒子は、体積平均で０．１μｍ～１０００μｍのメジアン粒子サイズを有することができる。

医薬組成物を、リアクタから取り出し、薬学的に許容される希釈剤またはキャリアと混合させることができる。

粒子は、本質的に薬物から構成されうる。

薬物は、小分子、ウイルス粒子、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ポリペプチドと脂質を含む組成物、またはポリヌクレオチドと脂質を含む組成物でありうる。

１種以上の金属酸化物材料には、酸化アルミニウム、酸化チタン、酸化鉄、酸化ガリウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、酸化ニオブ、酸化ハフニウム、酸化タンタル、酸化ランタン、および／または二酸化ジルコニウムが含まれうる。

１種以上の金属酸化物材料は、酸化アルミニウムおよび／または酸化チタンから構成されうる。

酸化剤は、水、オゾンおよび有機過酸化物の群から選択されうる。

ポリペプチドは、抗体または抗体断片でありうる。

抗体または抗体断片は、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、またはトラスツズマブの群から選択されうる。

小分子薬物は、アセトアミノフェン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、イブプロフェン、フルチカゾンプロピオン酸エステル、サルメテロール、パゾパニブＨＣｌ、パルボシクリブ、またはアモキシシリンクラブラン酸カリウムの群から選択されうる。

別の態様において、１種以上の金属酸化物材料に封入された薬物含有コアを有する医薬組成物は、上記の方法のいずれかによって調製されうる。

特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。方法および材料が本発明に使用されるために本明細書に記載されており、当該技術に既知の他の適切な方法および材料を使用することもできる。材料、方法、および例は、説明のためだけであり、限定的であることを意図しない。本明細書に記述されるすべての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。競合する場合、定義を含み本明細書が優先される。

本発明の他の特徴および利点は、以下の発明を実施するための形態、図面、および特許請求の範囲によって明らかとなる。

粒子、例えば、薬物のＡＬＤおよび／またはＣＶＤコーティング用のロータリリアクタの概略図である。 本方法の代表的なプロセス条件を示す表である。 本方法の１サイクルにおけるステップ（ｄ）、（ｈ）、（ｉ）および（ｍ）の際に測定した代表的な残留ガス分析トレースを描写するグラフである。

本開示は、金属酸化物の１つ以上の層によりカプセル化された薬物を含む医薬組成物の調製方法を提供する。そのような医薬組成物は、高められた流動性、溶解度、経時的安定性を有し、必要性のある対象への医薬組成物の投与の前または後に機能的である、高分画の薬物を含有する。全体的には、医薬組成物を調製するための提供された方法は、安全で高い信頼性によって予想通りに、上述の特性を有する医薬組成物を発生させることができる。その結果として、提供された医薬組成物、および金属酸化物カプセル化薬物の調製方法は、治療価値を増加させ、商業的価値を増加させ、治療投与あたりの生産費用を下げた。

上述の有益な医薬組成物の製造は、蒸気状またはガス状金属前駆体、および蒸気状またはガス状酸化剤を連続して適用する（ならびに、前記金属または酸化剤のそれぞれの適用の後に、不活性ガスを使用して１回以上のポンプパージサイクルを実施する）ことが、本方法の全体を低い温度、例えば、３５℃を超えないで実施することを可能にするという発見によって可能となった。蒸気状またはガス状前駆体を使用して金属酸化物で薬物をコーティングする既知の方法は、５０℃より低い温度で実施されるとき、温度が５０℃を下回って減少されるとリアクタ内の酸化剤（例えば、水）のレベルが上昇することに起因して、改善された特性を有する医薬組成物を生じない。リアクタ内の上昇された持続レベルの酸化剤は、金属前駆体および酸化剤と粒子表面との、および相互での反応（および、吸着）に負の影響を与えうる。加えて、リアクタ内の上昇されたレベルの酸化剤は、未反応金属前駆体、金属前駆体と基材上もしくは粒子表面上に露出されたヒドロキシル基との反応によるガス状副産物、および／または薬物の周囲の金属酸化物層に組み込まれていない未反応酸化剤を取り出す能力に干渉する可能性があり、このことは、汚染金属酸化物粒子の形成、ならびに／または薬物の周囲に形成される金属酸化物層の数および均一性に関して低減された予測性を導く。特定の理論に束縛されるものではないが、ポンプパージサイクルのステップは、熱力学的ではなく動力学的に捕捉された、粒子表面上およびリアクタの内面上のノックオフ酸化剤分子への動的作用を媒介することができる。その結果として、リアクタ内の問題のある含水量は、リアクタ内の圧力、温度および分子の数によって決まる当該技術に周知の熱力学原理に基づいて予想量を下回って低減される。

本明細書には、機械システムおよび化学工学プロセスを利用する方法が提供される。本開示は、また、前記システムおよびプロセスの例示的な構成要素および稼働条件、ならびに例示的な薬物基材、蒸気状およびガス状金属前駆体、蒸気状およびガス状酸化剤も提供する。

薬物
用語「薬物」には、最も広い意味において、小分子、ウイルス粒子、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、ポリペプチドと脂質とを含む組成物、およびポリヌクレオチドと脂質とを含む組成物が含まれる。薬物は、鎮痛薬、麻酔薬、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗生物質、抗がん剤、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、降圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗新生物剤、抗酸化剤、解熱薬、免疫抑制薬、免疫賦活薬、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安鎮静薬、睡眠薬、神経遮断薬、収斂薬、静菌剤、ベータアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤、代用血液、気管支拡張薬、緩衝剤、心臓陽性変力剤、化学療法薬、造影剤、コルチコステロイド、咳止め、去痰薬、粘液溶解薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、抗パーキンソン剤、フリーラジカル補足剤、増殖因子、止血薬、免疫剤、脂質調節剤、筋弛緩薬、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、副交感神経刺激薬、副甲状腺カルシトニン、ビスホスホネート（biphosphonate）、プロスタグランジン、放射性医薬品、ホルモン、性ホルモン、抗アレルギー剤、食欲刺激薬、食欲抑制薬、ステロイド、交感神経模倣薬、甲状腺剤、ワクチン、血管拡張薬およびキサンチンからなる群から選択されうる。

例示的なタイプの小分子薬物には、アセトアミノフェン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、イブプロフェン、フルチカゾンプロピオン酸エステル、サルメテロール、パゾパニブＨＣｌ、パルボシクリブ、およびアモキシシリンクラブラン酸カリウムが含まれるが、これらに限定されない。例示的なタイプのポリペプチド薬物には、タンパク質（例えば、抗体）、ペプチド断片（例えば、抗体断片）、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、またはトラスツズマブが含まれるが、これらに限定されない。例示的なタイプのポリヌクレオチド薬物には、ＤＮＡ、メッセンジャーｍＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を含むＲＮＡ、そのハイブリッド、ＲＮＡｉ誘導剤、ＲＮＡｉ剤、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、触媒ＤＮＡ、ＲＮＡを誘導する三重らせん形成、アプタマーおよびベクターのうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。例示的なタイプの脂質には、脂肪、ワックス、ステロール含有代謝産物、ビタミン、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、糖脂質、およびポリケタイド、およびプレノール脂質が含まれるが、これらに限定されない。

本開示において、リアクタの中に装填された薬物は粉末形態でありうる。粉末形態の薬物を調製する例示的方法には、凍結乾燥、フリーズドライ、沈降、および乾燥圧密を利用するプロセスが含まれるが、これらに限定されない。

金属酸化物材料
用語「金属酸化物材料」は、最も広い意味において、金属と考慮される元素と酸素ベース酸化剤との反応によって形成されるすべての材料を含む。例示的な金属酸化物材料には、酸化アルミニウム、二酸化チタン、酸化鉄、酸化ガリウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、酸化ニオブ、酸化ハフニウム、酸化タンタル、酸化ランタン、および二酸化ジルコニウムが含まれるが、これらに限定されない。例示的な酸化剤には、水、オゾンおよび無機過酸化物が含まれるが、これらに限定されない。

原子層堆積（ＡＬＤ）
原子層堆積は薄膜堆積技術であり、ここでは、元素または化合物の自己制御単層の連続添加が、原子または分子単層のレベルに制御された厚さおよび均一性で膜の堆積を可能にする。自己制御とは、単一原子層のみが１回毎に形成されることを意味し、表面を再生して、さらなる堆積を可能にするには、続くプロセスステップが必要である。

化学気相堆積（ＣＶＤ）
化学気相堆積は薄膜堆積技術であり、これにより、元素または化学物質化合物がガス層の中または表面上での化学反応により表面に堆積される。堆積が自己制御的ではなく、すなわち、膜が、化学物質が供給される限り成長し続ける点において原子層堆積と区別される。化学反応が、前駆体種と化学的に異なる堆積膜を結果的に生じる点において、物理的気相堆積と区別される。

リアクタシステム
用語「リアクタシステム」は、最も広い意味において、ＡＬＤまたは混合型ＡＬＤ／ＣＶＤまたはＣＶＤの実施に使用することができるすべてのシステムを含む。例示的なリアクタシステムが図１に説明されており、下記にさらに記載される。

図１は、薄膜コーティングによる粒子、例えば感熱性粒子のコーティングを実施するためのリアクタシステム１０を説明する。リアクタシステム１０は、ＡＬＤおよび／またはＣＶＤコーティング条件を使用してコーティングを実施することができる。薄膜コーティングへのＡＬＤおよびＣＶＤプロセスの相対的寄与は、プロセス条件の適切な選択によって制御されうる。特に、リアクタシステム１０は、主にＡＬＤプロセス、例えばＡＬＤプロセスのほぼ全体が、低い処理温度、例えば、５０℃を下回って、例えば３５℃以下で実施されることを可能にする。例えば、リアクタシステム１０は、２２～３５℃、例えば、２５～３５℃、２５～３０℃、または３０～３５℃の温度で主にＡＬＤにより粒子上に薄膜金属酸化物を形成することができる。一般に、粒子は、そのような温度のままでありうる、またはそのような温度に維持されうる。このことは、反応ガス、および／またはリアクタチャンバ（例えば、下記に考察されるチャンバ２０およびドラム４０）の内面がそのような温度のままである、またはそのような温度に維持されることによって達成されうる。

ＡＬＤ反応を低温条件で実施することは、生物学的構成要素、例えば、ワクチンまたは生物医薬成分が分解されることなく、コーティングが粒子上に形成されることを可能にする。例えば、生物学的構成要素を破壊することなく、または生物学的構成要素を結晶形態でカバーすることなく、無定形形態の生物学的構成要素がコーティングされうる。

リアクタシステム１０は、真空配管２２により真空ポンプ２４に連結されている固定式真空チャンバ２０を含む。真空ポンプ２４は、１Ｔｏｒｒ未満、例えば１～１００ｍＴｏｒｒ、例えば５０ｍＴｏｒｒの圧力を確立するのに十分な産業用真空ポンプでありうる。真空ポンプ２４は、チャンバ２０が所望の圧力で維持されることを可能にし、反応副産物および未反応プロセスガスの除去を可能にする。

稼働の際には、リアクタ１０は、コーティングのガス状前駆体をチャンバ２０の中にもたらすことによって、ＡＬＤ薄膜コーティングプロセスを実施する。ガス状前駆体は、リアクタの中に交互にスパイクする。このことは、ＡＬＤプロセスが無溶媒プロセスであることを可能にする。ＡＬＤプロセスの半反応は自己制御的であり、このことは、堆積のオングストロームレベルでの制御を提供することができる。加えて、ＡＬＤ反応は、低温条件、例えば、５０℃を下回って、例えば３５℃を下回って実施することができる。

チャンバ２０も化学物質デリバリシステム３０に連結される。化学物質デリバリシステム２０は、対応するデリバリ管３４ａ、３４ｂ、３４ｃおよび制御バルブ３６ａ、３６ｂ、３６ｃにより真空チャンバ２０に連結されている、３つ以上のガス源３２ａ、３２ｂ、３２ｃを含む。化学物質デリバリシステム３０は、レストレクタ、ガス流量コントローラ、圧力トランスデューサおよび超音波流量計の組合せを含んで、様々なガスの制御可能な流量をチャンバ２０内に提供することができる。化学物質デリバリシステム３０も１つ以上の温度制御構成要素、例えば、熱交換器、抵抗加熱器、ヒートランプなどを含んで、チャンバ２０に流入する前に様々なガスを加熱または冷却することができる。図１は、それぞれのガス源からチャンバへ平行して延びている別々のガスラインを説明しているが、２つ以上のガスラインを、組み合わせたラインがチャンバ２０に達する前に、例えば１つ以上の三方バルブで接合させることができる。加えて、図１は３つのガス源を説明するが、４つのガス源の使用は、２つの異なる金属酸化物の交互層を有する積層構造のインシトゥ形成を可能にすることができる。

ガス源のうちの２つは、コーティングプロセス用の２つの化学的に異なるガス状反応物をチャンバ２０に提供する。適切な反応物には、以下のいずれか、または組合せが含まれる：モノマー蒸気、金属有機物、金属ハロゲン化物、酸化剤、例えばオゾンもしくは水蒸気、およびポリマーもしくはナノ粒子エアロゾル（乾燥もしくは湿潤）。例えば、第１のガス源３２ａは、ガス状トリメチルアルミニウム（ＴＭＡ）または四塩化チタン（ＴｉＣｌ_４）を提供することができ、一方、第２のガス源３２ｂは、水蒸気を提供することができる。

ガス源のうちの１つはパージガスを提供することができる。特に、第３のガス源は、反応物、コーティングおよびプロセスされる粒子に対して化学的に不活性であるガスを提供することができる。例えば、パージガスは、Ｎ２または貴ガス、例えばアルゴンでありうる。

回転式コーティングドラム４０がチャンバ２０の内側に保持される。ドラム４０は、チャンバ２０の側壁中の封止ポートを介して延びているドラバシャフト４２によりモータ４４に接続されうる。モータ４４は、ドラムを１～１００ｒｐｍの速度で回転することができる。あるいは、ドラムは、ロータリユニオンを介して真空源に直接接続されうる。

コーティングされる粒子は、粒子床５０として示され、ドラム４０の内部体積４６の中に設置されている。ドラム４０およびチャンバ２０は、封止可能ポート（説明されず）を含んで、粒子がドラム４０の中に設置されること、およびドラム４０から取り出されることを可能にすることができる。

ドラム４０の本体は、１つ以上の多孔性材料、固体金属、および多孔金属を備える。ドラム４０の円筒側壁を通る細孔は、１０μｍの寸法を有することができる。

稼働の際には、ドラム４０が回転すると、化学物質デリバリシステム３０からチャンバ２０にガスのうちの１つが流入する。コーティングドラムにおける細孔（１～１００ｕｍ）、孔（０．１～１０ｍｍ）またはより大きな開口部の組合せは、粒子をコーティングドラム中に閉じ込めることに役立ち、同時に前駆体化学物質の急速なデリバリを可能にし、副産物または未反応種をポンプで送る。ドラム４０の細孔に起因して、ガスをドラム４０の外側、すなわち、リアクタチャンバ４０とドラム４０の内部との間に流すことができる。加えて、ドラム４０の回転は粒子を撹拌して別々に保ち、粒子の大きな表面積が露出されたままであることを確実にする。このことは、粒子表面とプロセスガスとの素早い均一な相互作用を可能にする。

一部の実践では、１つ以上の温度制御構成要素がドラム４０に統合されて、ドラム４０の温度の制御を可能にする。例えば、抵抗加熱器、熱電冷却器、または他の構成要素が、ドラム４０の側壁の中または上にありうる。

リアクタシステム１０は、また、様々な制御可能な構成要素、例えば、真空チャンバ２４、ガス分配システム３０、モータ４４、温度制御システムなどと連結されたコントローラ６０を含んで、リアクタシステム１０の稼働を制御する。コントローラ６０は、また、様々なセンサ、例えば、圧力センサ、流量計などと連結されて、チャンバ２０内のガス圧の閉ループ制御を提供することもできる。

一般に、コントローラ６０は「方策」に従ってリアクタシステム１０を稼働することができる。方策は、時間の関数として、それぞれの制御可能なエレメントの稼働値を特定する。例えば、方策は、真空ポンプ２４が稼働する時間、それぞれのガス源３２ａ、３２ｂ、３２ｃの時間および流量、モータ４４の回転速度などを特定することができる。コントローラ６０は、方策をコンピュータ可読データ（例えば、非一時的なコンピュータ可読媒体に記憶されている）として受け取ることができる。

本明細書に記載されているシステムのコントローラ６０および他の演算装置部分を、デジタル電子回路、またはコンピュータソフトウエア、ファームウエア、もしくはハードウエアによって実践することができる。例えば、コントローラは、プロセッサを含んで、コンピュータプログラム製品、例えば、非一時的な機械可読ストレージ媒体に記憶されたコンピュータプログラムを実行することができる。そのようなコンピュータプログラム（プログラム、ソフトウエア、ソフトウエアアプリケーション、またはコードとしても知られている）を、コンパイルまたは翻訳された言語を含むプログラミング言語の任意の形態で書き込むことができ、スタンドアロンプログラム、またはモジュール、構成要素、サブルーチン、または演算環境に使用するのに適した他のユニットを含む任意の形態で配置することができる。一部の実践において、コントローラ６０は汎用プログラマブルコンピュータである。一部の実践において、コントローラは、専用論理回路、例えば、ＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）またはＡＳＩＣ（特定用途集積回路）を使用して実践されうる。

稼働
最初に、粒子がリアクタシステム１０のドラム４０に装填される。粒子は、薬物、例えば上記に考察された薬物のうちの１つを含む固体コアを有することができる。任意のアクセスポートが封止されると、コントローラ６０は方策に従ってリアクタシステム１０を稼働して、粒子上に薄膜金属酸化物層を形成する。

特に、２つの反応ガスが交互にチャンバ２０に供給され、反応ガスのそれぞれの供給ステップの後にパージサイクルが続き、ここでは、不活性ガスがチャンバ２０に供給されて、前のステップに使用された反応ガスおよび副産物を押し出す。さらに、１種以上のガス（例えば、反応ガスおよび／または不活性ガス）をパルスで供給することができ、ここでチャンバ２０は、ガスが特定圧力まで充填され、遅延時間を経過させ、チャンバ２０は、次のパルスが始まる前に真空ポンプ２４により排気される。

特に、コントローラ６０はリアクタシステム１０を以下のように稼働させることができる。

第１の反応物半サイクルでは、モータ４４が回転している間、ドラム４０は粒子５０を撹拌する。
ｉ）ガス分配システム３０が稼働して、第１の反応ガス、例えば、ＴＭＡを源３２ａからチャンバ２０へ、第１の特定圧力が達成されるまで流す。特定圧力は、０．１Ｔｏｒｒから反応ガスの飽和圧力の半分まででありうる。
ｉｉ）第１の反応物の流れを停止させ、例えばコントローラのタイマーで測定された、特定の遅延時間を経過させる。このことは、第１の反応物がドラム４０内の粒子床の中を流れ、ドラム４０の内側にある粒子５０の表面と反応することを可能にする。
ｉｉｉ）真空ポンプ５０がチャンバ２０を、例えば、１Ｔｏｒｒを下回る、例えば、１～１００ｍＴｏｒｒ、例えば５０ｍＴｏｒｒの圧力に下げて排気する。

これらのステップ（ｉ）～（ｉｉｉ）を、方策により設定された回数、例えば、２～１０回、例えば６回繰り返すことができる。

次に、第１のパージサイクルでは、モータ４４が回転している間、ドラムは粒子５０を撹拌する。
ｉｖ）ガス分配システム３０が稼働して、不活性ガス、例えばＮ２を源３２ｃからチャンバ２０へ、第２の特定圧力が達成されるまで流す。第２の特定圧力は１～１００Ｔｏｒｒでありうる。
ｖ）不活性ガスの流れを停止させ、例えばコントローラのタイマーで測定された、特定の遅延時間を経過させる。このことは、不活性ガスがドラム４０の細孔の中を流れ、粒子５０の中に拡散して、反応ガスおよび任意の蒸気状副産物と置き換わることを可能にする。
ｖｉ）真空ポンプ５０がチャンバ２０を、例えば、１Ｔｏｒｒを下回る、例えば、１～５００ｍＴｏｒｒ、例えば５０ｍＴｏｒｒの圧力に下げて排気する。

これらのステップ（ｉｖ）～（ｖｉ）を、方策により設定された回数、例えば、６～２０回、例えば１６回繰り返すことができる。

第２の反応物半サイクルでは、モータ４４が回転している間、ドラム４０は粒子５０を撹拌する。
ｖｉｉ）ガス分配システム３０が稼働して、第２の反応ガス、例えば、Ｈ２Ｏを源３２ａからチャンバ２０へ、第３の特定圧力が達成されるまで流す。第３の特定圧力は、０．１Ｔｏｒｒから反応ガスの飽和圧力の半分まででありうる。
ｖｉｉｉ）第２の反応物の流れを停止させ、例えばコントローラのタイマーで測定された、特定の遅延時間を経過させる。このことは、第２の反応物がドラム４０の細孔の中を流れ、ドラム４０の内側にある粒子５０の表面と反応することを可能にする。
ｉｘ）真空ポンプ５０がチャンバ２０を、例えば、１Ｔｏｒｒ下回る、例えば、１～５００ｍＴｏｒｒ、例えば５０ｍＴｏｒｒの圧力に下げて排気する。

これらのステップ（ｖｉｉ）～（ｉｘ）を、方策により設定された回数、例えば、２～１０回、例えば６回繰り返すことができる。

次に、第２のパージサイクルが実施される。この第２のパージサイクルは、第１のパージサイクルと同一でありうる、またはステップ（ｉｖ）～（ｖｉ）の異なる回数の繰り返し、および／または異なる遅延時間、および／または異なる圧力を有しうる。

第１の反応物半サイクル、第１のパージサイクル、第２の反応物半サイクルおよび第２のパージサイクルのサイクルを、方策により設定された回数、例えば、１～１０回繰り返すことができる。

上記に示されたように、コーティングプロセスを、低い処理温度、例えば、５０℃を下回って、例えば、３５℃以下で実施することができる。特に、粒子は、上記に示されたステップ（ｉ）～（ｉｘ）のすべてのおいてそのような温度のままでありうる、またはそのような温度に維持されうる。一般に、リアクタチャンバ内部の温度は、ステップ（ｉ）～（ｉｘ）の際に３５℃を超えない。これは、第１の反応ガス、第２の反応ガスおよび不活性ガスを対応するサイクルの際にそのような温度でチャンバに注入することによって達成されうる。加えて、チャンバの物理的構成要素は、例えば、必要であれば、冷却システム、例えば熱電冷却器を使用して、そのような温度のままでありうる、またはそのような温度に維持されうる。

金属酸化物の１つ以上の層によりカプセル化された薬物を含む医薬組成物の調製方法
提供されるものは、１種以上の金属酸化物材料に封入された薬物含有コアを含む医薬組成物のための２つの例示的な方法である。第１の例示的方法は、（ａ）薬物を含む粒子をリアクタに装填するステップ、（ｂ）蒸気状またはガス状金属前駆体をリアクタ中の基材に適用するステップ、（ｃ）不活性ガスを使用してリアクタのポンプパージサイクルを１回以上実施するステップ、（ｄ）蒸気状またはガス状酸化剤をリアクタ中の基材に適用するステップ、および（ｅ）不活性ガスを使用してリアクタのポンプパージサイクルを１回以上実施するステップの連続ステップを含む。方法を実施している間、粒子の温度は３５℃を超えない。

第１の例示的方法の一部の実施形態では、連続ステップ（ｂ）～（ｅ）を任意選択で１回以上繰り返して、コーティングされた粒子の固体コアを封入する１種以上の金属酸化物材料の全厚を増加する。一部の実施形態では、リアクタの圧力をステップ（ａ）、ステップ（ｂ）および／またはステップ（ｄ）の後に安定化させる。一部の実施形態では、リアクタの内容物をステップ（ｂ）、ステップ（ｃ）、および／またはステップ（ｅ）の前および／または最中に撹拌する。一部の実施形態では、蒸気またはガス状内容物のサブセットを、ステップ（ｃ）および／またはステップ（ｅ）の前にポンプで送り出す。

第２の例示的方法は、（ａ）薬物を含む粒子をリアクタに装填するステップ、（ｂ）リアクタの圧力を１Ｔｏｒｒ未満に低減するステップ、（ｃ）リアクタの内容物が所望の含水量を有するまでリアクタの内容物を撹拌するステップ、（ｄ）蒸気状またはガス状金属前駆体を添加してリアクタを少なくとも１０Ｔｏｒｒに加圧するステップ、（ｅ）リアクタの圧力を安定化させるステップ、（ｆ）リアクタの内容物を撹拌するステップ、（ｇ）蒸気またはガス状内容物のサブセットをポンプで送り出し、金属前駆体、および基材上または粒子の表面上に露出されたヒドロキシル残基と反応する金属前駆体副産物を含むリアクタ中の内容物の分析に基づいて、ポンプ送りを止める時点を決定するステップ、（ｈ）不活性ガスを使用してリアクタの一連のポンプパージサイクルを実施するステップ、（ｉ）蒸気状またはガス状酸化剤を添加してリアクタを少なくとも１０Ｔｏｒｒに加圧するステップ、（ｊ）リアクタの圧力を安定化させるステップ、（ｋ）リアクタの内容物を撹拌するステップ、（ｌ）蒸気またはガス状内容物のサブセットをポンプで送り出し、金属前駆体、基材上または粒子の表面上に露出されたヒドロキシル残基と反応する金属前駆体副産物、および未反応酸化剤を含むリアクタ中の内容物の分析に基づいて、ポンプ送りを止める時点を決定するステップ、ならびに（ｍ）不活性ガスを使用してリアクタの一連のポンプパージサイクルを実施するステップの連続ステップを含む（例えば、から構成される）。方法を実施している間、粒子の温度は３５℃を超えない。

第２の例示的方法の一部の実施形態では、連続ステップ（ｂ）～（ｍ）を任意選択で１回以上繰り返して、コーティングされた粒子の固体コアを封入する１種以上の金属酸化物材料の全厚を増加する。

薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、およびキャリア
薬学的に許容される賦形剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない。
（１）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン－ポリビニルアクリレートコポリマー、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート、尿素、糖、ポリオール、カルボマーおよびこれらのポリマー、乳化剤、シュガーガム、デンプン、有機酸およびこれらの塩、ビニルピロリドン、および酢酸ビニルを含む、界面活性剤およびポリマー；
（２）結合剤、例えば、セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース；
（３）充填剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、微結晶性セルロースおよび様々なデンプン；
（４）滑沢剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカゲルを含む、圧縮される粉末の流動性に対して働く薬剤；
（５）甘味料、例えば、スクロース、キシリトール、ナトリウムサッカリン、シクラメート、アスパルテームおよびアシサルフェイムＫを含む任意の天然または人工甘味料；
（６）香味剤；
（７）防腐剤、例えば、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、例えばブチルパラベン、アルコール、例えばエチルもしくはベンジルアルコール、フェノール性化学物質、例えばフェノール、または第四級化合物、例えば塩化ベンザルコニウム；
（８）緩衝液；
（９）希釈剤、例えば、薬学的に許容される不活性充填剤、例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、糖類、および／または前述のうちの任意の混合物；
（１０）湿潤剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、メイズデンプン、加工デンプン、およびこれらの混合物；
（１１）崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム；ならびに
（１２）発泡剤、例えば、発泡性カップル、例えば、有機酸（例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸およびアルギン酸、および無水物および酸塩）、または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸グリシンナトリウム、Ｌ－リジン炭酸塩、およびアルギニン炭酸塩）、または重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム、もしくは重炭酸カリウム）。

以下の材料および方法を、本明細書に記載された実施例に使用した。

酸化アルミニウムコーティングの均一薄層でカプセル化された薬物を含む粒子をナノメートルレベルの精密度で調製する
この実施例では、金属酸化物カプセル化薬物を調製するため開示された方法のうちの１つが実施され、データが提示される。この実施例では、蒸気状またはガス状金属前駆体がトリメチルアルミニウム（ＴＭＡ）であり、副産物ガス状メタンが、ＴＭＡが粒子上またはコーティングされた粒子の表面上に露出されたヒドロキシル基と反応した後に形成され、酸化剤が水蒸気である。

方法
簡潔には、本方法は、
（ａ）薬物を含む粒子をリアクタ内に装填するステップ、
（ｂ）リアクタの圧力を１Ｔｏｒｒ未満に低減するステップ、
（ｃ）リアクタ内の水蒸気レベルをモニターする残留ガス分析（ＲＧＡ）を実施して、リアクタの内容物が所望の水分含有量を有するまで、リアクタの内容物を撹拌するステップ、
（ｄ）蒸気状またはガス状ＴＭＡを添加してリアクタを少なくとも１Ｔｏｒｒに加圧するステップ、
（ｅ）リアクタの圧力を安定化させるステップ、
（ｆ）リアクタの内容物を撹拌するステップ、
（ｇ）ガス状メタンおよび未反応ＴＭＡを含む蒸気またはガス状内容物のサブセットをポンプで送り出し、リアクタ内のガス状メタンおよび未反応ＴＭＡのレベルをモニターするＲＧＡを実施して、ポンプ送りを止める時点を決定するステップ、
（ｈ）窒素ガスを使用してリアクタの一連のポンプパージサイクルを実施するステップ、
（ｉ）水蒸気を添加してリアクタを少なくとも１Ｔｏｒｒに加圧するステップ、
（ｊ）リアクタの圧力を安定化させるステップ、
（ｋ）リアクタの内容物を撹拌するステップ、
（ｌ）水蒸気を含む蒸気またはガス状内容物のサブセットをポンプで送り出し、リアクタ内の水蒸気のレベルをモニターするＲＧＡを実施して、ポンプ送りを止める時点を決定するステップ、
（ｍ）窒素ガスを使用してリアクタの一連のポンプパージサイクルを実施するステップ、
の連続ステップを含んだ。

本方法を実施している間、リアクタの内部温度は３５℃を超えない。加えて、ステップ（ｂ）～（ｍ）を２回以上繰り返して、前記固体コアを封入する酸化アルミニウムの全厚を増加させた。図２は、本方法を実施する代表的なプロセス条件を含む。

結果
図３は、本方法の１サイクルにおけるステップ（ｄ）、（ｈ）、（ｉ）および（ｍ）の際に測定した代表的な残留ガス分析トレースを示す。この方法は、１サイクル当り２～４オングストロームの金属酸化物コーティングの成長速度を再現的に示す。対照的に、ＡＬＤでの成長が限定された異なる方法は、わずかに１サイクル当り１オングストロームのサイクル毎平均成長を示した。特定の理論に束縛されるものではないが、本方法により観察された成長速度を考慮すると、成長は、ＡＬＤとＣＶＤの組合せにより媒介されうる。

Claims (22)

1. １種以上の金属酸化物材料に封入された薬物含有コアを含む医薬組成物の調製方法であって、
   （ａ）薬物を含む粒子をリアクタに装填するステップ、
   （ｂ）蒸気状またはガス状金属前駆体を前記リアクタ中の前記粒子に適用するステップ、
   （ｃ）不活性ガスを使用して前記リアクタのポンプパージサイクルを１回以上実施するステップ、
   （ｄ）蒸気状またはガス状酸化剤を前記リアクタ中の前記粒子に適用するステップ、および
   （ｅ）不活性ガスを使用して前記リアクタの１回以上のポンプパージサイクルを実施するステップ
   の連続ステップを含み、
   それによって、１種以上の金属酸化物材料に封入された薬物含有コアを含む医薬組成物を生成する、
   方法。
2. 前記連続ステップ（ｂ）～（ｅ）を１回以上繰り返して、前記コアを封入する１種以上の金属酸化物材料の全厚を増加させる、請求項１に記載の方法。
3. 前記リアクタの圧力をステップ（ａ）、ステップ（ｂ）および／またはステップ（ｄ）の後に安定化させる、請求項１に記載の方法。
4. 前記リアクタの内容物をステップ（ｂ）、ステップ（ｃ）、および／またはステップ（ｅ）の前および／または最中に撹拌する、請求項１に記載の方法。
5. 蒸気またはガス状内容物のサブセットを、ステップ（ｃ）および／またはステップ（ｅ）の前にポンプで送り出す、請求項１に記載の方法。
6. 前記金属酸化物層が、０．１ｎｍ～１００ｎｍの範囲の厚さを有する、請求項１に記載の方法。
7. 前記粒子が、薬物および１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１に記載の方法。
8. 前記粒子が、体積平均で０．１μｍ～１０００μｍのメジアン粒子サイズを有する、請求項１に記載の方法。
9. 前記医薬組成物を前記リアクタから取り出し、薬学的に許容される希釈剤またはキャリアと混合させる、請求項１に記載の方法。
10. 前記粒子が前記薬物から本質的に構成される、請求項１に記載の方法。
11. 前記薬物が、小分子、ウイルス粒子、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ポリペプチドと脂質とを含む組成物、またはポリヌクレオチドと脂質とを含む組成物である、請求項１に記載の方法。
12. １種以上の金属酸化物材料に封入された薬物含有コアを含む医薬組成物であって、方法が、
    （ａ）薬物を含む粒子をリアクタ内に装填するステップ、
    （ｂ）蒸気状またはガス状金属前駆体を前記リアクタ中の前記粒子に適用するステップ、
    （ｃ）不活性ガスを使用して前記リアクタのポンプパージサイクルを１回以上実施するステップ、
    （ｄ）蒸気状またはガス状酸化剤を前記リアクタ中の前記粒子に適用するステップ、および
    （ｅ）不活性ガスを使用して前記リアクタの１回以上のポンプパージサイクルを実施するステップ
    の連続ステップを含み、
    前記粒子の温度が３５℃を超えず、それによって、１種以上の金属酸化物材料に封入された薬物含有コアを含む医薬組成物を生成する、
    組成物。
13. 前記連続ステップ（ｂ）～（ｅ）を１回以上繰り返して、前記コアを封入する１種以上の金属酸化物材料の全厚を増加させる、請求項１２に記載の組成物。
14. 前記リアクタの圧力をステップ（ａ）、ステップ（ｂ）、および／またはステップ（ｄ）の後に安定化させる、請求項１２に記載の組成物。
15. 前記リアクタの内容物をステップ（ｂ）、ステップ（ｃ）、および／またはステップ（ｅ）の前および／または最中に撹拌する、請求項１２に記載の組成物。
16. 蒸気またはガス状内容物のサブセットを、ステップ（ｃ）および／またはステップ（ｅ）の前にポンプで送り出す、請求項１２に記載の組成物。
17. 前記金属酸化物層が、０．１ｎｍ～１００ｎｍの範囲の厚さを有する、請求項１２に記載の組成物。
18. 前記粒子が、薬物および１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１２に記載の組成物。
19. 前記粒子が、体積平均で０．１μｍ～１０００μｍのメジアン粒子サイズを有する、請求項１２に記載の組成物。
20. 前記医薬組成物を前記リアクタから取り出し、薬学的に許容される希釈剤またはキャリアと混合させる、請求項１２に記載の組成物。
21. 前記コアが前記薬物から本質的に構成される、請求項１２に記載の組成物。
22. 前記薬物が、小分子、ウイルス粒子、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ポリペプチドと脂質とを含む組成物、またはポリヌクレオチドと脂質とを含む組成物である、請求項１２に記載の組成物。

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