JP2023529777A - 被覆薬物組成物及びその調製方法 - Google Patents

被覆薬物組成物及びその調製方法 Download PDF

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Abstract

１）医薬品有効成分（ＡＰＩ）とポリマーとを含む非晶質固体分散体（ＡＳＤ）コア、及び２）金属酸化物被覆を含む金属酸化物被覆粒子を含有する薬学的組成物、並びに原子層堆積（ＡＬＤ）により前記金属酸化物被覆粒子を作製する方法。金属酸化物被覆粒子は、ＡＳＤの結晶化を妨げ、ＡＳＤを非晶質形態に維持するのに役立つので有用である。【選択図】図１

Description

本開示は、被覆薬物組成物及び被覆薬物組成物の調製方法に関する。
医薬品有効成分（ＡＰＩ）の改善された製剤を開発することは、製薬業界にとって大きな関心事である。製剤は、ＡＰＩの安定性及びバイオアベイラビリティ、並びに他の特性に影響を及ぼしうる。製剤はまた、医薬品（ＤＰ）製造の種々の面、例えば、製造プロセスの容易さ及び安全性に影響を及ぼしうる。
多くのＡＰＩは難溶性である。承認された薬物のうち、約４０％が難溶性のＡＰＩを含有している。開発中の化合物に占める難溶性化合物の割合はかなり大きい。難溶性であることは、バイオアベイラビリティの低さの一因となっている。非晶形態のＡＰＩは、一般に結晶形態よりも溶解性である。したがって、ＡＰＩが結晶質ではなく非晶質であり、貯蔵中も非晶質のままである製剤を製造することが望ましい場合が多い。通常、ポリマー中のＡＰＩの非晶質固体分散体（ＡＳＤ）は、結晶化に対してＡＰＩの非晶形態を安定化させることができる。ＡＳＤは、過飽和溶解性、溶解性、及び改善されたバイオアベイラビリティの点で利点を有する。ＡＳＤは、ＡＰＩの結晶形体と比較して熱力学的に不安定である。しかしながら、ポリマーマトリックスは、例えばガラス転移温度（Ｔｇ）未満でより高い粘度を呈することにより、又は薬物‐ポリマー相互作用により、再結晶化を阻害する。ＡＳＤは、熱溶融押出、噴霧乾燥又は抗溶媒沈殿によって生成されることが最も多い。ＡＳＤは、それらに予想される貯蔵寿命の間を通して動力学的に安定であることが理想であるが、ほとんどの場合結晶形体に戻る。高湿度又は高温に曝されると、ＡＳＤ中のＡＰＩの移動度が著しく増大し、ポリマーの再結晶化阻害能を低下させる。ＡＳＤ中のＡＰＩの結晶化は、バルク結晶化及び表面結晶化の両方により起こりうる。
本明細書中に記載されるのは、１つ又は複数の金属酸化物層によって封入された医薬品有効成分の非晶質固体分散体を含む被覆粒子（ＡＳＤ粒子）を含む薬学的組成物を調製する方法であり、この方法は以下の一連の工程を含む：（ａ）医薬品有効成分とポリマーとを含む非晶質固体分散体の粒子を提供する工程；（ｂ）医薬品有効成分とポリマーとを含む非晶質固体分散体の粒子に金属酸化物層を適用するために原子層堆積を実施し、それにより、１つ又は複数の金属酸化物層によって封入された医薬品有効成分を含む被覆粒子を調製する工程；及び（ｃ）被覆粒子を処理して薬学的組成物を調製する工程。
種々の実施態様において、粒子は、薬物の少なくとも５０％、６０％、６５％、７０％ ｗｔ／ｗｔであり；粒子は、容積平均ベースで０．１μｍから２００μｍ（例えば、０．１μｍから１０μｍ又は０．１μｍ又は５μｍ）のＤ５０を有し；粒子は、容積平均ベースで２００μｍ～２０００μｍのＤ９０を有し；被覆粒子中の医薬品有効成分のガラス転移温度は、提供された粒子中の医薬品有効成分のガラス転移温度よりも高く；ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテート（ＰＶＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリアクリレート及びポリメタクリレートからなる群から選択され；工程（ａ）は、熱溶融押出によりＡＳＤ粒子を調製することを含み；工程（ａ）は、噴霧乾燥によりＡＳＤ粒子を調製することを含む。
種々の実施態様において、原子層堆積を実施する工程は：
（ｂ１）薬物を含む粒子をリアクタに充填すること；
（ｂ２）リアクタ内の粒子に蒸気状又はガス状の金属前駆体を適用すること；
（ｂ３）不活性ガスを使用してリアクタの１回以上のポンプ－パージサイクルを実施すること；
（ｂ４）リアクタ内の粒子に蒸気状又はガス状オキシダントを適用すること；及び
（ｂ５）不活性ガスを使用してリアクタの１回以上のポンプ－パージサイクルを実施すること
を含む。
種々の実施態様において、工程（ｂ２）～（ｂ５）は、工程（ｃ）が実施される前に金属酸化物層の総厚を増加させるために２回以上実施され；リアクタの内容物は、工程（ａ）の前及び／又は間に撹拌され；リアクタの圧力は、工程（ｂ１）、工程（ｂ２）、及び／又は工程（ｂ４）の後で安定化され；リアクタの内容物は、工程（ｂ１）、工程（ｂ３）、及び／又は工程（ｂ５）の前及び／又は間に撹拌され；蒸気状又はガス状内容物の分画は、工程（ｂ３）及び／又は工程（ｂ５）の前に排出され；金属酸化物層は、０．１ｎｍから１００ｎｍ（例えば、０．１ｎｍから５０ｎｍ）の範囲の厚さを有し；工程（ｃ）は、被覆粒子を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と結合させることを含み；金属酸化物は：酸化亜鉛、酸化アルミニウム、酸化ケイ素及び酸化チタンからなる群から選択され；工程（ｂ）は、２５から５０℃の温度で行われ；工程（ｂ）は、２５と１００℃との間の温度で行われる。
さらに記載されるのは、１つ又は複数の金属酸化物層によって封入された医薬品有効成分の非晶質固体分散体を含む被覆粒子を含む薬学的組成物であって、この薬学的組成物は、以下の一連の工程を含む方法によって調製される：
（ａ）医薬品有効成分とポリマーとを含む非晶質固体分散体の粒子を提供する工程；
（ｂ）医薬品有効成分とポリマーとを含む非晶質固体分散体の粒子に金属酸化物層を適用するために原子層堆積を実施し、それにより、１つ又は複数の金属酸化物層によって封入された医薬品有効成分を含む被覆粒子を調製する工程；及び
（ｃ）被覆粒子を処理して薬学的組成物を調製する工程。
組成物の種々の実施態様では、原子層堆積を実施する工程は：
（ｂ１）薬物を含む粒子をリアクタに充填すること；
（ｂ２）リアクタ内の粒子に蒸気状又はガス状の金属前駆体を適用すること；
（ｂ３）不活性ガスを使用してリアクタの１回以上のポンプ－パージサイクルを実施すること；
（ｂ４）リアクタ内の粒子に蒸気状又はガス状オキシダントを適用すること；及び
（ｂ５）不活性ガスを使用してリアクタの１回以上のポンプ－パージサイクルを実施すること
を含む。
組成物の種々の実施態様において、粒子は、少なくとも５０％、６０％、６５％、７０％ｗｔ／ｗｔの薬物であり；粒子は、容積平均ベースで０．１μｍから２００μｍ（例えば、０．１μｍから１０μｍ又は０．１μｍ又は５μｍ）のＤ５０を有し；粒子は、容積平均ベースで２００ｕｍから２０００ｕｍのＤ９０を有し；被覆粒子中の医薬品有効成分のガラス転移温度は、提供された粒子中の医薬品有効成分のガラス転移温度よりも高く；ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、及びポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリアクリレート及びポリメタクリレートからなる群から選択され；工程（ａ）は、熱溶融押出によりＡＳＤ粒子を調製することを含み；工程（ａ）は、噴霧乾燥によりＡＳＤ粒子を調製することを含む。
種々の実施態様において、原子層堆積を実施する工程は：
（ｂ１）薬物を含む粒子をリアクタに充填すること；
（ｂ２）リアクタ内の粒子に蒸気状又はガス状の金属前駆体を適用すること；
（ｂ３）不活性ガスを使用してリアクタの１回以上のポンプ－パージサイクルを実施すること；
（ｂ４）リアクタ内の粒子に蒸気状又はガス状オキシダントを適用すること；及び
（ｂ５）不活性ガスを使用してリアクタの１回以上のポンプ－パージサイクルを実施すること
を含む。
種々の実施態様において、工程（ｂ２）～（ｂ５）は、工程（ｃ）が実施される前に金属酸化物層の総厚を増加させるために２回以上実施され；リアクタの内容物は、工程（ａ）の前及び／又は間に撹拌され；リアクタの圧力は、工程（ｂ１）、工程（ｂ２）、及び／又は工程（ｂ４）の後で安定化され；リアクタの内容物は、工程（ｂ１）、工程（ｂ３）、及び／又は工程（ｂ５）の前及び／又は間に撹拌され；蒸気状又はガス状内容物の分画は、工程（ｂ３）及び／又は工程（ｂ５）の前に排出され；金属酸化物層は、０．１ｎｍから１００ｎｍの範囲の厚さを有し；工程（ｃ）は、被覆粒子を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と結合させることを含み；金属酸化物は：酸化亜鉛、酸化アルミニウム、酸化ケイ素及び酸化チタンからなる群から選択され；工程（ｂ）は、２５℃と５０℃との間の温度で行われ；工程（ｂ）は、２５と５０℃との間の温度で行われる。
被覆の前は、粒子は、容積平均ベースで０．０１μｍと１０００μｍとの間の中央粒径を有しうる。
薬学的組成物は、リアクタから取り出され、１つ又は複数の薬学的に許容される希釈剤又は担体と混合されうる。
被覆の前は、粒子は本質的にＡＰＩからなりうる。
１つ又は複数の酸化物材料には、酸化ケイ素と、酸化アルミニウム、酸化チタン、酸化鉄、酸化ガリウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、酸化ニオブ、酸化ハフニウム、酸化タンタル、酸化ランタン、及び／又は二酸化ジルコニウムを含む金属酸化物とが含まれる。
オキシダントは、水、オゾン、及び有機過酸化物の群から選択されうる。
別途指定のない限り、本明細書中で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本発明における使用のための方法及び材料が本明細書に記載される。当技術分野で既知の他の適切な方法及び材料も使用することができる。材料、方法、及び実施例は、例示にすぎず、限定を意図するものではない。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び図面、並びに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
粒子、例えばＡＳＤ粒子のＡＬＤ被覆用の回転リアクタの概略図である。 非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子のＸ線回折分析の結果を示している。 非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子の視差走査熱量計測（ＤＳＣ）分析の結果を示している。 非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子の走査電子顕微鏡画像を示している。 非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子のバルク密度及びタップ密度分析の結果を示している。 非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子の吸湿分析の結果を示している。 加速安定性試験下における、非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子のＸ線回折分析の結果を示している。 加速安定性試験下における、非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子のＸ線回折分析の結果を示している。 加速安定性試験下における、非被覆ＡＳＤ粒子のＸ線回折分析の結果を示している。 加速安定性試験下における、非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子の視差走査熱量計測（ＤＳＣ）分析の結果を示している。 加速安定性試験下における、非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子の走査電子顕微鏡画像を示している。 加速安定性試験下における、非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子の走査電子顕微鏡画像を示している。 加速安定性試験下における、非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子の走査電子顕微鏡画像を示している。 加速安定性試験下における、非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子の走査電子顕微鏡画像を示している。 加速安定性試験下における、非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子の溶解分析の結果を示している。 加速安定性試験下における、非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子の溶解分析の結果を示している。 ４０℃及び相対湿度７５％で８カ月貯蔵後の非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エゼチミブ／ＨＰＭＣＡＳ）の外観を示している。 異なる期間（１２日、４７日、２１０日、２４０日及び２７０日）にわたる４０℃及び相対湿度７５％での貯蔵後の非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆５０％ ＤＬ（薬物充填）ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エゼチミブ／ＨＰＭＣＡＳ）の走査電子顕微鏡画像を示している。 異なる期間（１２日、６１日、１８０日、２１０日、２４０日及び２７０日）にわたる４０℃及び相対湿度７５％での貯蔵後の非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆７０％ ＤＬ ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エゼチミブ／ＨＰＭＣＡＳ）の走査電子顕微鏡画像を示している。 ４０℃及び相対湿度７５％で９カ月貯蔵後の非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エゼチミブ／ＨＰＭＣＡＳ）のＸ線回折分析の結果を示している。図１７に示されるように、５０％のＡＰＩ充填を有する非被覆ＡＳＤには約２５％の結晶性が、７０％のＡＰＩ充填を有する非被覆ＡＳＤには約５０％の結晶性が認められ、被覆試料の大部分には結晶化が認められなかった。 種々の期間にわたる４０℃及び相対湿度７５％での貯蔵後の非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エゼチミブ／ＨＰＭＣＡＳ）の放出試験の結果を示している。 ４０℃及び相対湿度７５％で１年貯蔵後の非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エゼチミブ／ＨＰＭＣＡＳ）の走査電子顕微鏡画像を示している。 ４０℃及び相対湿度７５％で１年貯蔵後の非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エゼチミブ／ＨＰＭＣＡＳ）のＸ線回折分析の結果を示している。 ４０℃及び相対湿度７５％で貯蔵後の非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エゼチミブ／ＨＰＭＣＡＳ）の溶解分析の結果を示している。 ４０℃及び相対湿度７５％で貯蔵後の非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エゼチミブ／ＨＰＭＣＡＳ）の溶解分析の結果を示している。 ４０℃及び相対湿度７５％で貯蔵後の非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エゼチミブ／ＨＰＭＣＡＳ）の溶解分析の結果を示している。 ４０℃及び相対湿度７５％で貯蔵後の非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エゼチミブ／ＨＰＭＣＡＳ）の溶解分析の結果を示している。 室温又は４０℃及び相対湿度７５％で１年貯蔵後の非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エゼチミブ／ＨＰＭＣＡＳ）の溶解分析の結果を示している。 ６０％の薬物充填を有する金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エルロチニブ／ＨＰＭＣＡＳ）のＳＥＭ及びＴＥＭ／ＦＩＢ断面画像である。 ６０％の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エルロチニブ／ＨＰＭＣＡＳ）の粉末流動性の特性評価を示している。 ６０％の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エルロチニブ／ＨＰＭＣＡＳ）のＸ線回折分析の結果を示している。 Ａ及びＢは、６０％の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エルロチニブ／ＨＰＭＣＡＳ）のＦＴＩＲ分析の結果を示している。 Ａ～Ｃは、５０％の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子の被覆厚さ、酸化物含有量、ＳＥＭ画像、及びＴＥＭ画像を示している。図２６Ｂは、非被覆ＡＳＤ（ＥＰ５０－１５）、薄被覆ＡＳＤ（Ｂ３－２８４Ａ）及び厚被覆ＡＳＤ（Ｂ３－２８４Ｂ）のＳＥＭ画像を示している。図２６Ｃは、非被覆ＡＳＤ（ＥＰ５０－１５）の断面のＴＥＭ画像を示している。 ５０％の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エルロチニブ／ＰＶＰＶＡ）の４０℃における吸湿を示している。 ４０℃及び相対湿度４３％で４週間、キャップ付きガラス瓶で貯蔵した後の、非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エルロチニブ／ＰＶＰＶＡ）のＸ線回折分析の結果を示している。 ４０℃及び相対湿度４３％で４週間、開放された瓶で貯蔵した後の、非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エルロチニブ／ＰＶＰＶＡ）の走査電子顕微鏡画像を示している。 Ａは、新しく調製したものとして５０％（ＳＦ２００００５２１）及び７０％（ＳＦ２００００６１１）の薬物充填を有する、種々の非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）のニフェジピン及び含水量のアッセイを示している。Ｂは、５０％ ＤＬ及び７０％ ＤＬの被覆ＡＳＤ粒子の断面のＴＥＭ画像を示している。 ５０％（ＳＦ２００００５２１）及び７０％（ＳＦ２００００６１１）の薬物充填を有する、新しく調製された非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）の外観を示している。 ＰＶＰ、ニフェジピン、並びに５０％（ＳＦ２００００５２１）及び７０％（ＳＦ２００００６１１）の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）のＸ線回折分析の結果を示している。 ＰＶＰ、ニフェジピン、並びに５０％（ＳＦ２００００５２１）及び７０％（ＳＦ２００００６１１）の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）のＸ線回折分析の結果を示している。 キャップ付きアンバーガラス瓶、誘導密封キャップ付きＨＤＰＥ瓶、又はキャップなし開放ＨＤＰＥ瓶に貯蔵した、５０％（ＳＦ２００００５２１）及び７０％（ＳＦ２００００６１１）の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）の、アッセイ、吸湿性及び不純物分析を示している。 キャップ付きアンバーガラス瓶、誘導密封キャップ付きＨＤＰＥ瓶、又はキャップなし開放ＨＤＰＥ瓶に貯蔵した、５０％（ＳＦ２００００５２１）及び７０％（ＳＦ２００００６１１）の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）の、アッセイ、吸湿性及び不純物分析を示している。 ４０℃及び相対湿度７５％で種々の期間にわたりキャップなし開放ＨＤＰＥ瓶に貯蔵した、５０％（ＳＦ２００００５２１）及び７０％（ＳＦ２００００６１１）の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）の外観を示している。 種々の期間にわたり誘導密封キャップ付きＨＤＰＥ瓶に貯蔵した、５０％（ＳＦ２００００５２１）及び７０％（ＳＦ２００００６１１）の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）の外観を示している。 種々の期間にわたりキャップ付きアンバーガラス瓶に貯蔵した、５０％（ＳＦ２００００５２１）及び７０％（ＳＦ２００００６１１）の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）の外観を示している。 ２５℃及び相対湿度６０％で３カ月キャップ付きアンバー瓶で貯蔵した、５０％（ＳＦ２００００５２１）の薬物充填を有する、非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）のＸ線回折分析の結果を示している。 ２５℃及び相対湿度６０％で３カ月キャップ付きアンバー瓶で貯蔵した、７０％（ＳＦ２００００６１１）の薬物充填を有する、非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）のＸ線回折分析の結果を示している。 ４０℃及び相対湿度７５％で３カ月誘導密封キャップ付きＨＤＰＥ瓶で貯蔵した、５０％（ＳＦ２００００５２１）の薬物充填を有する、非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）のＸ線回折分析の結果を示している。 ４０℃及び相対湿度７５％で３カ月誘導密封キャップ付きＨＤＰＥ瓶で貯蔵した、７０％（ＳＦ２００００６１１）の薬物充填を有する、非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）のＸ線回折分析の結果を示している。 ４０℃及び相対湿度７５％で３カ月キャップなし開放ＨＤＰＥ瓶で貯蔵した、５０％（ＳＦ２００００５２１）の薬物充填を有する、非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）のＸ線回折分析の結果を示している。 ４０℃及び相対湿度７５％で３カ月キャップなし開放ＨＤＰＥ瓶で貯蔵した、７０％（ＳＦ２００００６１１）の薬物充填を有する、非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）のＸ線回折分析の結果を示している。 ４０℃及び相対湿度７５％でキャップなし開放ＨＤＰＥ瓶で３カ月間貯蔵した後の、非被覆ＡＳＤ粒子の走査電子顕微鏡画像を示している。図４０Ａは、完全にゲル化して結晶化が観察される、非被覆ＡＳＤの画像を示している。 ４０℃及び相対湿度７５％でキャップなし開放ＨＤＰＥ瓶で２カ月間又は３カ月間貯蔵した後の、５０％（ＳＦ２００００５２１）の薬物充填を有する金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）の走査電子顕微鏡画像を示している。図４０Ｂは、５０％の薬物充填を有する被覆ＡＳＤを示している。４０℃及び相対湿度７５％で３ヵ月貯蔵後、５０％の薬物充填を有する被覆ＡＳＤに結晶化は観察されなかった。 ４０℃及び相対湿度７５％でキャップなし開放ＨＤＰＥ瓶で２カ月間又は３カ月間貯蔵した後の、７０％（ＳＦ２００００６１１）の薬物充填を有する金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）の走査電子顕微鏡画像を示している。図４０Ｃは、７０％の薬物充填を有する被覆ＡＳＤを示している。４０℃及び相対湿度７５％で３ヵ月貯蔵後、７０％の薬物充填を有する被覆ＡＳＤに結晶化は観察されなかった。
本開示は、酸化物、例えば金属酸化物のうちの１つ又は複数の層で被覆された非晶質固体分散体（ＡＳＤ）の粒子（「ＡＳＤ粒子」）を含む薬学的組成物を調製する方法を提供する。被覆層は、コンフォーマルであり、厚さが制御されている。本明細書に記載される被覆プロセスは、ＡＰＩの結晶化が著しく阻害されるＡＳＤ粒子を提供することができる。重要なことに、被覆は、ＡＳＤ中における高重量パーセントのポリマーの必要性を低下させることができる。これにより、高薬物充填のＡＳＤ粒子の調製が可能となる。例えば、ＡＳＤ粒子は、５０％、６０％又は７０％ｗｔ／ｗｔの薬物充填を有することができる。このような高薬物充填の粒子と比較的薄い酸化物被覆とにより、薬学的組成物の調製が可能となる。被覆は比較的薄いので、高薬物充填を有する医薬品を製造することができる。例えば、金属酸化物層は、０．１ｎｍから１００ｎｍの範囲の厚さを有することができる。加えて、酸化物被覆は、医薬品製造の種々の態様に関連するＡＳＤ粒子の特性を改善することができる。例えば、被覆ＡＳＤ粒子は、他の点では同一の非被覆ＡＳＤ粒子と比較して、改善された流動性及び圧縮性を有することができる。加えて、被覆ＡＳＤ粒子は、他の点では同一の非被覆ＡＳＤ粒子と比較して、低下した凝集傾向を有することができる。最後に、同じリアクタ内で複数の被覆を適用することができるので、コスト及び製造の容易さに関して利点がある。
薬物
「薬物」という用語は、その最も広い意味において、すべての小分子（例えば、非生物学的）ＡＰＩ、特に有機分子であるＡＰＩを含む。薬物は、鎮痛剤、麻酔薬、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗生物質、抗がん薬、抗凝血薬、抗うつ薬、糖尿病剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、降圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗悪性腫瘍剤、抗酸化剤、解熱剤、免疫抑制薬、免疫賦活薬、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安鎮静剤、催眠剤、神経遮断薬、収斂剤、静菌剤、ベータアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤、血液代用剤、気管支拡張剤、緩衝剤、心臓変力剤、化学療法薬、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳剤、去痰薬、粘液溶解薬、利尿剤、ドーパミン作動薬、抗パーキンソン病剤、フリーラジカル消去剤、成長因子、止血剤、免疫剤、脂質制御剤、筋弛緩薬、副交感神経刺激薬、副甲状腺カルシトニン、ビスフォスフォネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、ホルモン、性ホルモン、抗アレルギー剤、食欲刺激薬、食思減退薬、ステロイド、交感神経様作用薬、甲状腺剤、ワクチン、血管拡張薬、及びキサンチンからなる群から選択することができよう。
例示的な種類の小分子薬物には、限定されないが、アセトアミノフェン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、イブプロフェン、フルチカゾンプロピオナート、サルメテロール、パゾパニブＨＣｌ、パルボシクリブ、及びアモキシシリンクラブラン酸カリウムが含まれる。
金属酸化物材料
「金属酸化物材料」という用語は、その最も広い意味において、金属又はメタロイドと考えられる元素と酸素系オキシダントとの反応から形成されるすべての材料を含む。例示的な金属酸化物材料には、限定されないが、酸化アルミニウム、二酸化チタン、酸化鉄、酸化ガリウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、酸化ニオブ、酸化ハフニウム、酸化タンタル、酸化ランタン、及び二酸化ジルコニウムが含まれる。酸化ケイ素は、メタロイドと酸素系オキシダントとの間の反応によって生成される金属酸化物の一例である。例示的なオキシダントには、限定されないが、水、オゾン、及び無機過酸化物が含まれる。
原子層堆積（ＡＬＤ）
原子層堆積は、元素又は化合物の自己制御単層の連続添加が、原子層又は分子単層のレベルに制御された厚さ及び均一性を有する膜の堆積を可能にする薄膜堆積技術である。自己制御とは、一度に単一の原子層のみが形成されることを意味し、表面を再生し、さらなる堆積を可能にするために、後続のプロセス工程が必要とされる。
リアクタシステム
最も広い意味での「リアクタシステム」という用語は、ＡＬＤを実施するために使用することのできるすべてのシステムを含む。例示的なリアクタシステムを図１に示し、及び以下にさらに記載する。
図１は、薄膜被覆での粒子の被覆を実施するためのリアクタシステム１０を示している。リアクタシステム１０はＡＬＤ被覆を実施することができる。リアクタシステム１０は、より高い（５０℃を上回る、例えば５０～１００℃以上）又はより低い、例えば５０℃を下回る、例えば３５℃以下の処理温度でＡＬＤ被覆が実施されることを可能にする。例えば、リアクタシステム１０は、２２～３５℃、例えば、２５～３５℃、２５～３０℃、又は３０～３５℃の温度で、主にＡＬＤによって粒子に薄膜金属酸化物を形成することができる。一般に、粒子は、そのような温度に保つ又は維持することができる。これは、反応ガス及び／又はリアクタチャンバ（例えば、後述するチャンバ２０及びドラム４０）の内部表面を、このような温度に保つか、又は維持することによって達成することができる。
ここでも、ＡＬＤプロセスを例示すると、リアクタシステム１０は、真空管２２によって真空ポンプ２４に連結される定置真空チャンバ２０を含む。真空ポンプ２４は、１トール未満、例えば１から１００ｍトール、例えば５０ ｍトールの圧力を確立するために十分な工業用真空ポンプとすることができる。真空ポンプ２４は、チャンバ２０を所望の圧力に維持することを可能にし、反応副生成物及び未反応プロセスガスの除去を可能にする。
動作において、リアクタ１０は、被膜のガス状前駆体をチャンバ２０に導入することによってＡＬＤ薄膜被膜プロセスを実施する。ガス状前駆体は、代替的にはリアクタ中にスパイクされる。これにより、ＡＬＤプロセスは無溶媒プロセスとなりうる。ＡＬＤプロセスの半反応は自己制御であり、堆積のオングストロームレベルの制御を提供することができる。加えて、ＡＬＤ反応は、５０℃未満、例えば３５℃未満といった低温条件下で実施することができる。
チャンバ２０は、化学物質送達システム３０にも連結されている。化学物質送達システム３０は、それぞれの導出管３４ａ、３４ｂ、３４ｃ、及び制御可能なバルブ３６ａ、３６ｂ、３６ｃによって真空チャンバ２０に連結された３つ以上のガス源３２ａ、３２ｂ、３２ｃを含む。化学物質送達システム３０は、チャンバ２０への種々のガスの制御可能な流量を提供するために、リストリクタ、ガス流量コントローラ、圧力トランスデューサ、及び超音波流量計の組み合わせを含むことができる。化学物質送達システム３０はまた、チャンバ２０中に流入する前に、種々のガスを加熱又は冷却するために、１つ又は複数の温度制御構成要素、例えば、熱交換器、抵抗加熱器、ヒートランプなどを含むことができる。図１は、各ガス源に対してチャンバに平行に延びる別々のガスラインを示しているが、合わせたラインがチャンバ２０に到達する前に、２つ以上のガスラインを、例えば１つ又は複数の３方向バルブによって接合することができる。加えて、図１は３つのガス源を示しているが、４つのガス源の使用により、２つの異なる金属酸化物の交互層を有するラミネート構造のインシトゥ形成が可能である。
ガス源のうちの２つは、被膜プロセスのための２つの化学的に異なるガス状反応物をチャンバ２０に提供する。ＡＬＤ法に適した反応物は、モノマー蒸気、金属有機物、金属ハロゲン化物、オキシダント、例えばオゾン又は水蒸気、及びポリマー又はナノ粒子エアロゾル（乾燥又は湿式）のいずれか、又はこれらの組み合わせを含む。例えば、第１のガス源３２ａは、ガス状トリメチルアルミニウム（ＴＭＡ）又は四塩化チタン（ＴｉＣｌ４）を提供することができ、第２のガス源３２ｂは水蒸気を提供することができる。
ガス源のうちの１つは、パージガスを提供することができる。特に、第３のガス源は、反応物、被覆、及び処理されている粒子に化学的に不活性なガスを提供することができる。例えば、パージガスは、Ｎ２、又はアルゴンなどの希ガスとすることができる。
回転可能な被覆ドラム４０は、チャンバ２０の内側に保持されている。ドラム４０は、チャンバ２０の側壁の密封ポートを通ってモータ４４まで延びる駆動シャフト４２によって接続することができる。モータ４４は、１から１００ｒｐｍの速度でドラムを回転させることができる。代替的に、ドラムは、回転ユニオンを通して真空源に直接接続することができる。
粒子床５０として示される被覆対象の粒子は、ドラム４０の内部容積４６に配置される。ドラム４０及びチャンバ２０は、粒子をドラム４０の中に配置し、またドラム４０から取り出すことができるように、密封可能なポート（図示しない）を含むことができる。
ドラム４０の本体は、多孔性材料、固体金属、及び穿孔された金属のうちの１つ又は複数によって提供される。ドラム４０の円筒状の側壁を貫通するポアは、１０μｍの寸法を有することができる。
動作において、ガスのうちの１つは、ドラム４０が回転すると、化学物質送達システム３０からチャンバ２０に流入する。被覆ドラム４０のポア（１～１００ｕｍ）、孔（０．１～１０ｍｍ）、又は大きな開口部の組み合わせは、粒子を被覆ドラム４０の中に閉じ込めるのに役立ち、一方で、前駆体化学物質の迅速な送達及び副生成物又は未反応種の排出を可能にする。ドラム４０のポアにより、ガスは、ドラム４０の外部、すなわちリアクタチャンバ２０と、ドラム４０の内部との間を流れることができる。加えて、ドラム４０の回転は、粒子を撹拌してそれらを分離状態に保ち、粒子の大きな表面積が露出したままになることを保証する。これにより、粒子表面とプロセスガスとの迅速で均一な相互作用が可能になる。
いくつかの実装態様では、ドラム４０の温度の制御を可能にするために、１つ又は複数の温度制御構成要素がドラム４０と一体化される。例えば、抵抗加熱器、熱電冷却器、又は他の構成要素が、ドラム４０の側壁内又は側壁上にありうる。
リアクタシステム１０はまた、リアクタシステム１０の動作を制御するために、種々の制御可能な構成要素、例えば、真空ポンプ２４、ガス分配システム３０、モータ４４、温度制御システムなどに連結されたコントローラ６０を含む。コントローラ６０はまた、チャンバ２０内のガスの圧力の閉ループ制御を提供するために、種々のセンサ、例えば、圧力センサ、流量計などに連結することができる。
一般に、コントローラ６０は、「方策」に従ってリアクタシステム１０を動作させることができる。方策は、時間の関数として各制御可能素子の動作値を指定する。例えば、方策は、真空ポンプ２４が動作する時間、各ガス源３２ａ、３２ｂ、３２ｃの時間及び流量、モータ４４の回転速度などを指定することができる。コントローラ６０は、コンピュータ可読データ（例えば、非一時的コンピュータ可読媒体に記憶される）として方策を受信することができる。
本明細書に記載されるシステムのコントローラ６０及び他のコンピューティングデバイスパーツは、デジタル電子回路に、又はコンピュータソフトウェア、ファームウェア、若しくはハードウェアに実装することができる。例えば、コントローラは、コンピュータプログラム製品、例えば、非一時的マシン可読記憶媒体に記憶されたコンピュータプログラムを実行するプロセッサを含むことができる。このようなコンピュータプログラム（プログラム、ソフトウェア、ソフトウェアアプリケーション、又はコードとしても知られている）は、コンパイル又は翻訳された言語を含む任意の形式のプログラミング言語で書くことができ、スタンドアロンプログラムとして、又はモジュール、構成要素、サブルーチン、若しくはコンピューティング環境での使用に適した他のユニットとしての形式を含む任意の形式で展開することができる。いくつかの実装態様では、コントローラ６０は、汎用プログラマブルコンピュータである。いくつかの実装態様では、コントローラは、専用論理回路、例えば、ＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）又はＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）を使用して実装することができる。
動作
最初に、粒子がリアクタシステム１０内のドラム４０に充填される。粒子は、薬物、例えば、上述の薬物のうちの１つを含む固体コアを有することができる。いずれかのアクセスポートが密封されたら、コントローラ６０は、粒子上に薄膜金属酸化物層を形成するために、方策に従ってリアクタシステム１０を動作させる。
特に、２つの反応ガスがチャンバ２０に交互に供給され、反応ガスを供給する各工程の後では、不活性ガスをチャンバ２０に供給して前の工程で使用された反応ガス及び副生成物を強制的に排出するパージサイクルが行われる。さらに、ガス（例えば、反応ガス及び／又は不活性ガス）のうちの１つ又は複数はパルス状に供給することができ、チャンバ２０は指定された圧力までガスで満たされ、遅延時間が経過可能となり、次のパルスが始まる前にチャンバは真空ポンプ２４によって排気される。
特に、コントローラ６０は、以下のようにしてリアクタシステム１０を動作させることができる。
第１の反応ハーフサイクルにおいて、モータ４４がドラム４０を回転させて粒子５０を撹拌する間に：
ｉ）ガス分配システム３０は、第１の反応ガス、例えばＴＭＡを、第１の指定された圧力が達成されるまで、ガス源３２ａからチャンバ２０に流入させるように動作される。指定された圧力は、０．１トールから反応ガスの飽和圧力の半分とすることができる。
ｉｉ）第１の反応ガスの流れが停止され、例えばコントローラ内のタイマによって測定される、指定された遅延時間が経過可能となる。これにより、第１の反応物は、ドラム４０内の粒子床を通って流れ、ドラム４０の内側の粒子５０の表面と反応することができる。
ｉｉｉ）真空ポンプ５０は、チャンバ２０を、例えば１トール未満の圧力、例えば１から１００ｍトール、例えば５０ｍトールまで排気する。
これら工程（ｉ）～（ｉｉｉ）は、方策によって設定された回数、例えば２から１０回、例えば６回繰り返すことができる。
次に、第１のパージサイクルにおいて、モータ４４がドラムを回転させて粒子５０を撹拌する間に：
ｉｖ）ガス分配システム３０は、不活性ガス、例えばＮ２を、第２の指定された圧力が達成されるまで、ガス源３２ｃからチャンバ２０に流入させるように動作される。第２の指定された圧力は、１から１００トールとすることができる。
ｖ）不活性ガスの流れは停止され、例えばコントローラ内のタイマによって測定される、指定された遅延時間が経過可能となる。これにより、不活性ガスは、ドラム４０のポアを通って流れ、粒子５０により拡散して、反応ガス及びあらゆる蒸気状副生成物を置換することができる。
ｖｉ）真空源５０は、チャンバ２０を、例えば１トール未満の圧力、例えば１から５００ｍトール、例えば５０ ｍトールまで排気する。
これら工程（ｉｖ）～（ｖｉ）は、方策によって設定された回数、例えば６回から２０回、例えば１６回繰り返すことができる。
第２の反応ハーフサイクルでは、モータ４４がドラム４０を回転させて粒子５０を撹拌する間に：
ｖｉｉ）ガス分配システム３０は、第２の反応ガス、例えばＨ２Ｏを、第３の指定された圧力が達成されるまで、ガス源３２ａからチャンバ２０に流入させるように動作される。第３の圧力は、０．１トールから反応ガスの飽和圧力の半分とすることができる。
ｖｉｉｉ）第２の反応物の流れは停止され、例えばコントローラ内のタイマによって測定される、指定された遅延時間が経過可能となる。これにより、第２の反応物は、ドラム４０内のポアを通って流れ、ドラム４０の内側の粒子５０の表面と反応することができる。
ｉｘ）真空源５０は、チャンバ２０を、例えば１トール未満の圧力、例えば１から５００ｍトール、例えば５０ｍトールまで排気する。
これら工程（ｖｉｉ）～（ｉｘ）は、方策によって設定された回数、例えば２から１０回、例えば６回繰り返すことができる。
次に、第２のパージサイクルが実施される。この第２のパージサイクルは、第１のパージサイクルと同一とすることができるか、又は工程（ｉｖ）～（ｖｉ）とは異なる繰り返し回数及び／又は異なる遅延時間及び／又は異なる圧力を有することができる。
第１の反応半サイクル、第１のパージサイクル、第２の反応半サイクル、及び第２のパージサイクルのサイクルは、方策によって設定された回数、例えば１から１０回繰り返すことができる。
上述のように、被覆プロセスは、低い処理温度、例えば５０℃未満、例えば３５℃以下で実施することができる。特に、粒子は、上記の工程（ｉ）～（ｉｘ）のすべての間、そのような温度に保つか、又は維持することができる。一般に、リアクタチャンバの内部の温度は、工程（ｉ）～（ｉｘ）の間、３５℃を超えない。これは、第１の反応ガス、第２の反応ガス、及び不活性ガスを、それぞれのサイクル中にそのような温度でチャンバに注入することによって達成することができる。加えて、チャンバの物理的構成要素は、必要に応じて、例えば熱電冷却器などの冷却システムを使用して、そのような温度に保つか、又は維持することができる。
金属酸化物のうちの１つ又は複数の層によって封入された薬物を含む薬学的組成物を調製するためのプロセス
提供されるのは、１つ又は複数の金属酸化物材料によって封入された薬物含有コア（ＡＳＤ粒子）を含む薬学的組成物のための２つの例示的な方法である。第１の例示的な方法は、以下の一連の工程を含む：（ａ）薬物を含む粒子をリアクタに充填する工程、（ｂ）リアクタ内の基板に蒸気状又はガス状の金属前駆体を適用する工程、（ｃ）不活性ガスを使用してリアクタの１回以上のポンプ－パージサイクルを実施する工程、（ｄ）リアクタ内の基板に蒸気状又はガス状オキシダントを適用する工程、及び（ｅ）不活性ガスを使用してリアクタの１回以上のポンプ－パージサイクルを実施する工程。第１の例示的方法のいくつかの実施態様では、連続的工程（ｂ）～（ｅ）は、被覆粒子の固体コアを封入する１つ又は複数の金属酸化物材料の総厚を増加させるために、任意で１回以上繰り返される。いくつかの実施態様では、リアクタの圧力は、工程（ａ）、工程（ｂ）、及び／又は工程（ｄ）に続いて安定化させることができる。いくつかの実施態様では、リアクタの内容物は、工程（ｂ）、工程（ｃ）、及び／又は工程（ｅ）の前及び／又は間に撹拌される。いくつかの実施態様では、蒸気状又はガス状内容物の分画は、工程（ｃ）及び／又は工程（ｅ）の前に排出される。
第２の例示的方法は、以下の一連の工程、即ち（ａ）薬物を含む粒子をリアクタに充填する工程、（ｂ）リアクタの圧力を１トール未満に低下させる工程、（ｃ）リアクタの内容物を、リアクタの内容物が所望の水分量を有するまで撹拌する工程、（ｄ）蒸気状又はガス状金属前駆体を付加することによりリアクタを少なくとも１０トールに加圧する工程、（ｅ）リアクタの圧力を安定化させる工程、（ｆ）リアクタの内容物を撹拌する工程、（ｇ）蒸気状又はガス状内容物の分画を排出し、基板又は粒子表面上の露出したヒドロキシル残基と反応する金属前駆体及び金属前駆体の副生成物を含むリアクタの内容物の分析に基づいて、いつ排出を停止させるかを決定する工程、（ｈ）挿入ガスを使用してリアクタの一連のポンプ－パージサイクルを実施する工程、（ｉ）蒸気状又はガス状オキシダントを付加することによりリアクタを少なくとも１０トールに加圧する工程、（ｊ）リアクタの圧力を安定化させる工程、（ｋ）リアクタの内容物を撹拌する工程、（ｋ）リアクタの圧力を安定化させる工程、（ｋ）リアクタの内容物を撹拌する工程、（ｌ）蒸気状又はガス状内容物の分画を排出し、基板又は粒子表面上の露出したヒドロキシル残基と反応する金属前駆体、金属前駆体の副生成物、及び未反応のオキシダントを含むリアクタの内容物の分析に基づいて、いつ排出を停止させるかを決定する工程、及び（ｍ）挿入ガスを使用して一連のリアクタのポンプ－パージサイクルを実施する工程を含む（例えばそのような一連の工程からなる）。第２の例示的方法のいくつかの実施態様では、連続的工程（ｂ）～（ｍ）は、被覆粒子の固体コアを封入する１つ又は複数の金属酸化物材料の総厚を増加させるために、任意で１回以上繰り返される。
いくつかの実施態様は、１つ又は複数の金属酸化物層によって封入された医薬品有効成分の非晶質固体分散体を含む被覆粒子を含む薬学的組成物を調製する方法を提供し、この方法は以下の一連の工程を含む：（ａ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）とポリマーとを含む非晶質固体分散体の非被覆粒子を提供する工程；（ｂ）医薬品有効成分とポリマーとを含む非晶質固体分散体の非被覆粒子に金属酸化物層を適用するために原子層堆積を実施し、それにより、１つ又は複数の金属酸化物層によって封入された医薬品有効成分を含む被覆粒子を調製する工程；及び（ｃ）被覆粒子を処理して薬学的組成物を調製する工程。
いくつかの実施態様では、非被覆粒子は、少なくとも５０％ ｗｔ／ｗｔのＡＰＩである。いくつかの実施態様では、非被覆粒子は、少なくとも７０％ｗｔ／ｗｔのＡＰＩである。いくつかの実施態様では、被覆粒子は、容積平均ベースで０．５ｕｍから２００ｕｍのＤ５０を有する。いくつかの実施態様では、被覆粒子は、容積平均ベースで２００ｕｍから２０００ｕｍのＤ９０を有する。
いくつかの実施態様では、被覆粒子中の医薬品有効成分のガラス転移温度は、提供された粒子中の医薬品有効成分のガラス転移温度よりも高い。
いくつかの実施態様では、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリアクリレート及びポリメタクリレートからなる群から選択される。
いくつかの実施態様では、工程（ａ）は、熱溶融押出を含む。いくつかの実施態様では、工程（ａ）は、ポリマーと医薬品有効成分とを含む組成物を噴霧乾燥することを含む。いくつかの実施態様では、ポリマー及び医薬品有効成分は、工程（ａ）の前及び／又は間に撹拌される。
いくつかの実施態様では、原子層堆積を実施する工程は：（ｂ１）薬物を含む粒子をリアクタに充填する工程、（ｂ２）リアクタ内の粒子に蒸気状又はガス状の金属前駆体を適用する工程、（ｂ３）不活性ガスを使用してリアクタの１回以上のポンプ－パージサイクルを実施する工程、（ｂ４）リアクタ内の粒子に蒸気状又はガス状オキシダントを適用する工程、及び（ｂ５）不活性ガスを使用してリアクタの１回以上のポンプ－パージサイクルを実施する工程を含む。いくつかの実施態様では、工程（ｂ２）～（ｂ５）は、工程（ｃ）が実施される前に、金属酸化物層の総厚を増加させるために２回以上実施される。
いくつかの実施態様では、リアクタの圧力を、工程（ｂ１）、工程（ｂ２）、及び／又は工程（ｂ４）に続いて安定化させることができる。いくつかの実施態様では、リアクタの内容物は、工程（ｂ１）、工程（ｂ３）、及び／又は工程（ｂ５）の前及び／又は間に撹拌される。いくつかの実施態様では、蒸気状又はガス状内容物の分画は、工程（ｂ３）及び／又は工程（ｂ５）の前に排出される。いくつかの実施態様では、工程（ｂ）は、３５℃と５０℃との間の温度で行われる。いくつかの実施態様では、工程（ｃ）は、被覆粒子を１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤と結合させることを含む。
いくつかの実施態様では、金属酸化物層は、０．１ｎｍから１００ｎｍの範囲の厚さを有する。
いくつかの実施態様では、金属酸化物は、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、酸化ケイ素及び酸化チタンからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、金属酸化物は酸化アルミニウムである。いくつかの実施態様では、金属酸化物は、酸化アルミニウム及び酸化チタンからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、ＡＰＩは、エゼチミブ、エルロチニブ及びニフェジピンからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰＶＡ及びＰＶＰからなる群から選択される。
いくつかの実施態様では、工程（ｂ）における被覆粒子は、貯蔵中、工程（ａ）における非被覆粒子よりも凝集しにくい。いくつかの実施態様では、工程（ｂ）における被覆粒子は、貯蔵中、工程（ａ）における非被覆粒子よりも長い期間非晶質のままである。いくつかの実施態様では、工程（ｂ）における被覆粒子は、工程（ａ）における非被覆粒子よりも吸湿性が低い。いくつかの実施態様では、工程（ｂ）における被覆粒子は、貯蔵中、工程（ａ）における非被覆粒子よりも緩慢な結晶化を示す。
いくつかの実施態様は、１つ又は複数の金属酸化物層によって封入された医薬品有効成分の非晶質固体分散体を含む被覆粒子を含む薬学的組成物を提供し、この薬学的組成物は、以下の一連の工程を含む方法によって調製される：（ａ）医薬品有効成分とポリマーとを含む非晶質固体分散体の非被覆粒子を提供する工程；（ｂ）医薬品有効成分とポリマーとを含む非晶質固体分散体の非被覆粒子に金属酸化物層を適用するために原子層堆積を実施し、それにより、１つ又は複数の金属酸化物層によって封入された医薬品有効成分を含む被覆粒子を調製する工程；及び（ｃ）被覆粒子を処理して薬学的組成物を調製する工程。
いくつかの実施態様では、原子層堆積を実施する工程は：（ｂ１）薬物を含む粒子をリアクタに充填する工程、（ｂ２）リアクタ内の粒子に蒸気状又はガス状の金属前駆体を適用する工程、（ｂ３）不活性ガスを使用してリアクタの１回以上のポンプ－パージサイクルを実施する工程、（ｂ４）リアクタ内の粒子に蒸気状又はガス状オキシダントを適用する工程、及び（ｂ５）不活性ガスを使用してリアクタの１回以上のポンプ－パージサイクルを実施する工程を含む。
いくつかの実施態様では、工程（ｂ２）～（ｂ５）は、工程（ｃ）が実施される前に、金属酸化物層の総厚を増加させるために２回以上実施される。いくつかの実施態様では、ポリマー及び医薬品有効成分は、工程（ａ）の前及び／又は間に撹拌される。いくつかの実施態様では、リアクタの圧力を、工程（ｂ１）、工程（ｂ２）、及び／又は工程（ｂ４）に続いて安定化させることができる。いくつかの実施態様では、リアクタの内容物は、工程（ｂ１）、工程（ｂ３）、及び／又は工程（ｂ５）の前及び／又は間に撹拌される。いくつかの実施態様では、蒸気状又はガス状内容物の分画は、工程（ｂ３）及び／又は工程（ｂ５）の前に排出される。いくつかの実施態様では、工程（ｂ）は、３５℃と５０℃との間の温度で行われる。
いくつかの実施態様では、金属酸化物層は、０．１ｎｍから１００ｎｍの範囲の厚さを有する。いくつかの実施態様では、非被覆粒子は、容積平均ベースで０．１μｍと１０００μｍとの間の中央粒径を有する。
いくつかの実施態様では、医薬品有効成分を含む被覆粒子は、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。いくつかの実施態様では、非被覆粒子は、医薬品有効成分からなる。
いくつかの実施態様では、金属酸化物は、酸化アルミニウム及び酸化チタンからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、ＡＰＩは、エゼチミブ、エルロチニブ及びニフェジピンからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰＶＡ及びＰＶＰからなる群から選択される。
いくつかの実施態様では、工程（ｂ）における被覆粒子は、貯蔵中、工程（ａ）における非被覆粒子よりも凝集しにくい。いくつかの実施態様では、工程（ｂ）における被覆粒子は、貯蔵中、工程（ａ）における非被覆粒子よりも長い期間非晶質のままである。いくつかの実施態様では、工程（ｂ）における被覆粒子は、工程（ａ）における非被覆粒子よりも吸湿性が低い。いくつかの実施態様では、工程（ｂ）における被覆粒子は、貯蔵中、工程（ａ）における非被覆粒子よりも緩慢な結晶化を示す。
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、及び担体
薬学的に許容される賦形剤には、限定されないが、以下が含まれる：
（１）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン－ポリビニルアクリレートコポリマー（ＰＶＰＶＡ）、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリレート及びポリメタクリレート、尿素、糖類、ポリオール、カルボマー及びそれらのポリマー、乳化剤、糖ガム、デンプン、有機酸及びそれらの塩を含む界面活性剤及びポリマー、
（２）セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロースなどの結合剤、
（３）ラクトース一水和物、ラクトース無水物、微結晶セルロース、及び種々のデンプンなどの充填剤、
（４）コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカゲルを含む、圧縮される粉末の流動性に作用する薬剤などの潤滑剤、
（５）スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、及びアセスルファムＫを含む任意の天然又は人工甘味料などの甘味料、
（６）香料、
（７）ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸及びその塩などの防腐剤、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチル又はベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール性化学物質、又は塩化ベンザルコニウムなどの四級化合物、
（８）バッファー、
（９）微結晶セルロース、ラクトース、リン酸水素カルシウム、糖類、及び／又は前述のいずれかの混合物といった薬学的に許容される不活性充填剤などの希釈剤、
（１０）コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、及び加工デンプン、並びにそれらの混合物などの湿潤剤、
（１１）クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤、
（１２）有機酸（例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、並びにアルギン酸及び無水物及び酸性塩）、又は炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸グリシンナトリウム、Ｌ－リジン炭酸塩、及びアルギニン炭酸塩）又は重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム）といった発泡性カップルなどの発泡剤。
実施例では、以下の材料及び方法が使用された。
酸化アルミニウム被覆を適用するために、蒸気状又はガス状金属前駆体はトリメチルアルミニウム（ＴＭＡ）であった。ＴＭＡが粒子又は被覆粒子の表面上の露出したヒドロキシル基と反応した後に副生成物のガス状メタンが生じ、オキシダントは水蒸気である。
ＡＬＤ被覆のための方法
要約すると、Ａｌ２Ｏ３被覆を生成するための方法は、以下の一連の工程を含んでいた：
（ａ）薬物を含む粒子をリアクタへに充填する工程；
（ｂ）リアクタの圧力を１トール未満に低下させる工程；
（ｃ）残留ガス分析（ＲＧＡ）を実施してリアクタ内の水蒸気のレベルを監視することにより、リアクタの内容物が所望の含水量を有するまでリアクタの内容物を撹拌する工程；
（ｄ）蒸気状又はガス状ＴＭＡを付加することにより、少なくとも１トールまでリアクタを加圧する工程；
（ｅ）リアクタの圧力を安定化させる工程；
（ｆ）リアクタの内容物を攪拌する工程；
（ｇ）ガス状メタン及び未反応ＴＭＡを含む蒸気状又はガス状内容物の分画を排出し、ＲＧＡを実施してリアクタ内のガス状メタン及び未反応ＴＭＡのレベルを監視することにより、いつ排出を停止させるかを決定する工程；
（ｈ）窒素ガスを使用してリアクタに一連のポンプ－パージサイクルを実施する工程；
（ｉ）水蒸気を付加することにより少なくとも１トールまでリアクタを加圧する工程；
（ｊ）リアクタの圧力を安定化させる工程；
（ｋ）リアクタの内容物を攪拌する工程；
（ｌ）水蒸気を含む蒸気状又はガス状内容物の分画を排出し、ＲＧＡを実施してリアクタ内の水蒸気のレベルを監視することによって、いつ排出を停止させるかを決定する工程；及び；
（ｍ）窒素ガスを使用してリアクタに一連のポンプ－パージサイクルを実施する工程。
いくつかの事例では、薬物粒子コアを封入する金属酸化物の総厚を増加させるために、（ｂ）～（ｍ）の工程が複数回繰り返される。ＴｉＯ２被覆は、ＴｉＣｌ４を使用する同様のプロセスによって適用することができる。
実施例１：金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子は、非被覆ＡＳＤ粒子と比較して、結晶化に耐性であり、少ない凝集を呈し、改善された圧縮性及び流動性を有する
５０％又は７０％の薬物充填を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）中のエゼチミブのＡＳＤの粒子を、噴霧乾燥により調製した。５０％（Ｂ３－１４０及びＢ３－１４１）又は７０％（Ｂ３－１３９Ａ、Ｂ３－１３８Ｂ及びＢ３－１３９Ｂ）の薬物充填を有する粒子を、本質的に上記のように、３５℃でのＡＬＤにより酸化アルミニウムで被覆した。ＡＳＤ粒子は、約５ｎｍ厚（Ｂ３－１４０及びＢ３－１３９Ａ）、約１５～２０ｎｍ厚（Ｂ３－１３８Ｂ）又は約２０－３０ｎｍ厚（Ｂ３－１４１及びＢ３－１３９Ｂ）の被覆を施された。種々のＡＳＤ粒子の粒度分布を表１に示す。
Figure 2023529777000002
Ｘ線回折を使用して被覆ＡＳＤ粒子及び非被覆ＡＳＤ粒子を評価した。図２に示されるように、Ｘ線回折分析は、被覆ＡＳＤ粒子及び非被覆ＡＳＤ粒子が非晶質であることを示した。熱分析を使用して、被覆ＡＳＤ粒子及び非被覆ＡＳＤ粒子のガラス転移温度（Ｔｇ）及び熱誘導結晶化を評価した。図３に見られるように、被覆ＡＳＤ粒子は、非被覆ＡＳＤ粒子よりも高いガラス転移温度（Ｔｇ）を有すると思われた。さらに、特に７０％の薬物充填を有するＡＳＤ粒子の場合、被覆は熱誘導結晶化を劇的に減少させた。
走査型電子顕微鏡を使用して、被覆ＡＳＤ粒子及び非被覆ＡＳＤ粒子の形態を評価した。図４に見られるように、被覆ＡＳＤ粒子は、非被覆ＡＳＤ粒子よりも凝集が少なかった。
被覆ＡＳＤ粒子及び非被覆ＡＳＤ粒子の圧縮性と流動性を測定した。図５に見られるように、被覆はＡＳＤ粒子の圧縮性及び流動性を改善した。
等温吸湿を使用して、被覆ＡＳＤ粒子及び非被覆ＡＳＤ粒子の吸湿傾向を評価した。図６に見られるように、被覆ＡＳＤ粒子は、非被覆ＡＳＤ粒子よりも吸湿性が低かった。
実施例２：金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子は加速安定性試験条件において結晶化に耐性である
実施例１の被覆ＡＳＤ粒子及び非被覆ＡＳＤ粒子を加速安定性試験に供した。被覆ＡＳＤ粒子及び非被覆ＡＳＤ粒子を、４０℃／７５％の相対湿度で貯蔵した。被覆ＡＳＤ粒子及び非被覆ＡＳＤ粒子の試料を、１２、１９、２６、３３、４０、４７、５４及び６１日目にＸ線回折により分析した。図７に見られるように、非被覆ＡＳＤ粒子は、次第に結晶性となり、特に７０％薬物充填ＡＳＤ粒子はそうであったが、被覆ＡＳＤ粒子は、本質的に非晶質のままであった。図８は、非被覆ＡＳＤ粒子のみについてのＸ線回折データを示している。この図では、これらＡＳＦ粒子の結晶性の増加をより容易に見ることができる。
熱分析を使用して、加速安定性試験に供した被覆ＡＳＤ粒子及び非被覆ＡＳＤ粒子の熱誘導結晶化を評価した。図９に見られるように、被覆ＡＳＤ試料は、非被覆ＡＳＤ試料よりも高いガラス転移温度（Ｔｇ）試料有すると思われた。また、図９に見られるように、５０％薬物充填でも、非被覆ＡＳＤ粒子は、わずか１ヵ月後に熱誘導結晶化を呈した。被覆ＡＳＤ粒子は、２か月後でも熱誘起結晶化にほとんど変化を呈さなかった。
走査型電子顕微鏡を使用して、被覆ＡＳＤ粒子及び非被覆ＡＳＤ粒子の形態を評価した。図１０Ａ～１０Ｂ及び図１１Ａ～１１Ｂに見られるように、１７日目には非被覆５０％薬物充填ＡＳＤ粒子の表面上に、１２日目には非被覆７０％薬物充填ＡＳＤ粒子上に、結晶が見える。対照的に、加速安定性条件下で、被覆ＡＳＤ粒子の表面には６１日後でも結晶は見えなかった。
実施例１の被覆ＡＳＤ粒子及び非被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エゼチミブ／ＨＰＭＣＡＳ）を、開放条件下（４０℃及び相対湿度７５％で８ヵ月貯蔵）で加速安定性試験に供した。図１４に見られるように、非被覆ＡＳＤ粒子（５０％及び７０％薬物充填）は、被覆ＡＳＤ粒子と比較して濃い色（黄色）を示す。また、非被覆ＡＳＤ（５０％及び７０％薬物充填）は、薄い被覆ＡＳＤ（Ｂ３－１３９Ａ）と比較して大きな凝集を示す。中間的な被覆ＡＳＤ（Ｂ３－１３９Ｂ）及び厚い被覆ＡＳＤ（Ｂ３－１４１及びＢ３－１３９Ｂ）に凝集はない。
また、試料を走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）により評価し、異なる期間（１２日、４７日、２１０日、２４０日及び２７０日）にわたる４０℃及び相対湿度７５％での貯蔵後の非被覆及び金属酸化物被覆５０％ ＤＬ（薬物充填）ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エゼチミブ／ＨＰＭＣＡＳ）の粒子形態を評価した。図１５に示されるように、非被覆ＡＳＤの結晶化は４７日目の前に始まったが、ＡＬＤ被覆ＡＳＤ（５０％ Ｂ３－１４０及び５０％ Ｂ３－１４１）の結晶化は９カ月の貯蔵期間を通して認められなかった。
また、試料を走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）により評価し、異なる期間（１２日、６１日、１８０日、２１０日、２４０日及び２７０日）にわたる４０℃及び７５％相対湿度での貯蔵後の非被覆及び金属酸化物被覆７０％ ＤＬ ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エゼチミブ／ＨＰＭＣＡＳ）の粒子形態を評価した。図１６に示されるように、非被覆ＡＳＤの結晶化は早くも１２日目に始まったが、薄被覆ＡＳＤ（７０％ Ｂ３－１３９Ａ）の結晶化は７カ月目（２１０日目）まで認められず、厚被覆ＡＤＳ（７０％ Ｂ３－１３８Ｂ及び７０％ Ｂ３－１３９Ｂ）の結晶化は９カ月の貯蔵期間を通して認められなかった。
被覆及び非被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エゼチミブ／ＨＰＭＣＡＳ）の試料を、４０℃及び相対湿度７５％で９か月貯蔵後、Ｘ線回折により分析した。図１７に示されるように、５０％のＡＰＩ充填を有する非被覆ＡＳＤには約２５％の結晶性が、７０％のＡＰＩ充填を有する非被覆ＡＳＤには約５０％の結晶性が認められ、被覆試料の大部分には結晶化が認められなかった。
また、試料を走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）により評価し、４０℃及び相対湿度７５％で１年貯蔵後の非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エゼチミブ／ＨＰＭＣＡＳ）の粒子形態を評価した。図１９に示されるように、５０％及び７０％非被覆ＡＳＤは、いずれも完全に結晶化した。５０％ ＤＬ被覆試料に結晶化は認められなかった。７０％被覆ＡＳＤには少量の結晶化が観察された。
被覆ＡＳＤ粒子及び非被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エゼチミブ／ＨＰＭＣＡＳ）の試料を、４０℃及び相対湿度７５％で１年貯蔵後、Ｘ線回折により分析した。図２０に示されるように、５０％及び７０％非被覆ＡＳＤの両方には有意な結晶化があり、７０％の薄被覆ＡＳＤ（Ｂ３－１３９Ａ）には少量の結晶化があり、他の被覆試料の大部分の結晶化はゼロに近かった。
実施例３：金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子はＡＰＩ放出の悪化に耐性である
結晶化はエゼチミブの溶解度を低下させる。実施例１に記載のように調製された被覆ＡＳＤ粒子及び非被覆ＡＳＤ粒子からのエゼチミブの放出を検討した。いずれの場合も、溶解条件は、３７℃、ＦａＳＳＳＩＦ（ｐＨ６．５）溶液の５０ｍｌリン酸バッファー中で２００ｒｐｍで撹拌であり、使用されたＡＳＤ粒子の量はエゼチミブ１０ｍｇ当量であった。したがって、この放出試験において、エゼチミブの最大可能濃度は２００μｇ／ｍｌである。エゼチミブ１０ｍｇに相当するＡＳＤ粒子を付加した後、実時間インシトゥＵＶ溶解測定により放出プロファイルデータを収集する。図１２に見られるように、４０℃／相対湿度７５％で１ヵ月後、非被覆５０％薬物充填ＡＳＤ粒子からのエゼチミブの放出速度は大幅に低下した。対照的に、被覆５０％薬物充填ＡＳＤ粒子からの放出速度はほとんど変化しなかった。図１３に見られるように、４０℃／相対湿度７５％で１ヵ月後、非被覆７０％薬物充填ＡＳＤ粒子からのエゼチミブの放出速度は大幅に低下した。対照的に、被覆７０％薬物充填ＡＳＤ粒子からの放出速度はほとんど変化しなかった。非被覆粒子からの放出の減少は、経時的な結晶性上昇及び凝集増加に起因している可能性が高い。図１８に示されるように、非被覆試料のＣｍａｘ（最大血清中濃度）は９ヶ月の貯蔵期間を通して低下したが、被覆試料ではＣｍａｘはかなり安定していた。また、全試料のＴｍａｘ（Ｃｍａｘが観察される時間）は、おそらくは凝集又は湿潤に起因して、１ヵ月貯蔵後に有意に増加した。図２１Ａ及び２１Ｂに示されるように、ＡＤＬ被覆は、エゼチミブの放出プロファイルに悪影響をまったく有さない。１か月以上の貯蔵後、被覆ＡＳＤ粒子は、おそらくは被覆ＡＳＤ粒子がＡＰＩの非晶質状態を維持したために、よりよい放出量を示す。ここで、結晶性エゼチミブの溶解度は０．８＋／－０．３ｕｇ／ｍＬであり、非晶質エゼチミブの溶解度は２０．２＋／－０．４ｕｇ／ｍｌである。
実施例４：６０％の薬物充填を有する酸化アルミニウム被覆エルロチニブＨＰＭＣＡＳ ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エルロチニブ／ＨＰＭＣＡＳ）
６０％の薬物充填を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）中のエルロチニブのＡＳＤの粒子を、噴霧乾燥により調製した。粒子ＥＨ６０－５は、本質的に上記のように、３５℃でのＡＬＤにより、酸化アルミニウムで被覆された。ＥＨ６０－５は、６０％の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子（エルロチニブ／ＨＰＭＣＡＳ）である。Ｂ３－２８１Ｂは、６０％の薬物充填を有する被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エルロチニブ／ＨＰＭＣＡＳ）である。
６０％の薬物充填を有する、新しく調製された非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エルロチニブ／ＨＰＭＣＡＳ）を、粉末流動性について試験した。図２３に示されるように、被覆ＡＳＤ粒子は、６０％の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エルロチニブ／ＨＰＭＣＡＳ）の粉末流動性の特性評価に基づいて、非被覆ＡＳＤ粒子よりも高い条件バルク密度（ＣＢＤ）を示す。図２３に示されるように、１５ｋＰａ（ＣＰＳ＠１５ｋＰａ）下で圧縮後の容積の変化率により測定した圧縮率は、非被覆ＡＳＤと比較して被覆ＡＳＤにおいてより低い。図２３に示されるように、３ｋＰａ（ＦＦｃ＠３ｋＰａ）下で圧縮後の流動関数係数は、非被覆ＡＳＤと比較して、被覆ＡＳＤにおいてより高く、粘着性ＡＳＤ粉末を容易な流動領域に改善する。
６０％の薬物充填を有する、新しく調製された非被覆ＡＳＤ粒子及び被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エルロチニブ／ＨＰＭＣＡＳ）を、Ｘ旋回折により分析した。図２４に示されるように、６０％の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エルロチニブ／ＨＰＭＣＡＳ）のＸ線回折分析の結果に基づけば、被覆後に結晶化は認められなかった。
また、６０％の薬物充填を有する、新しく調製された非被覆ＡＳＤ粒子及び被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エルロチニブ／ＨＰＭＣＡＳ）を、フーリエ変換赤外分光法により分析した。図２５Ａ及びＢに示されるように、６０％の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エルロチニブ／ＨＰＭＣＡＳ）のＦＴＩＲ分析に基づけば、被覆後のＦＴＩＲスペクトルに変化は認められなかった。
実施例５：５０％の薬物充填を有する酸化アルミニウム被覆エルロチニブＰＶＰＶＡ ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エルロチニブ／ＰＶＰＶＡ）
５０％の薬物充填を有するポリビニルピロリドン－ポリビニルアクリレートコポリマー（ＰＶＰＶＡ）中のエルロチニブのＡＳＤの粒子を、以下のパラメータで噴霧乾燥により調製した：１）入口／出口温度：１０５℃／６８℃；２）噴霧流量（設定）：２０％；３）アスピレータ：１００％；及び４）ガス流：５５．ＥＰ５０－１５は、５０％の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子（エルロチニブ／ＰＶＰＶＡ）である。Ｂ３－２８４Ａは、５０％の薬剤充填を有する薄被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エルロチニブ／ＰＶＰＶＡ）である。Ｂ３－２８４Ｂは、５０％の薬物充填を有する厚層被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エルロチニブ／ＰＶＰＶＡ）である。
新しく調製された薄被覆ＡＳＤ（Ｂ３‐２８４Ａ）及び厚被覆ＡＳＤ（Ｂ３‐２８４Ｂ）を分析し、被覆厚さと酸化物含有量を評価した。図２６Ａに示されるように、薄被覆ＡＳＤ（Ｂ３－２８４Ａ）は、約４．４～５．５ｎｍの被覆厚さを有し、厚被覆ＡＳＤ（Ｂ３－２８４Ｂ）は、約８．８～９．４ｎｍの被覆厚さを有している。薄被覆ＡＳＤ（Ｂ３‐２８４Ａ）は、約１．６％の酸化物含有量を有し、厚被覆ＡＳＤ（Ｂ３‐２８４Ｂ）は、約３．３１％の酸化物含有量を有している。
等温吸湿を使用して、被覆ＡＳＤ粒子及び非被覆ＡＳＤ粒子の吸湿傾向を評価した。図２７に見られるように、５０％の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子及び被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エルロチニブ／ＰＶＰＶＡ）は、同等の等温線を有する。
４０℃及び相対湿度４３％で４週間、開放された瓶の中で貯蔵された、非被覆ＡＳＤ粒子及び被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エルロチニブ／ＰＶＰＶＡ）の試料をＸ線回折により分析した。図２８に示されるように、非被覆ＡＳＤ粒子（ＥＰ５０－１５）については約２～３週間で結晶化が始まるのに対し、被覆ＡＳＤ粒子（Ｂ３－２８４Ａ及びＢ３－２８４Ｂ）については結晶化は観測されなかった。
４０℃及び相対湿度４３％で４週間、開放された瓶の中で貯蔵された、非被覆ＡＳＤ粒子及び被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／エルロチニブ／ＰＶＰＶＡ）の試料を、ＳＥＭによっても分析した。図２９に示されるように、非被覆ＡＳＤ粒子（ＥＰ５０－１５）については約１～２週間で結晶化が始まるのに対し、被覆ＡＳＤ粒子（Ｂ３－２８４Ａ及びＢ３－２８４Ｂ）については結晶化は観測されなかった。
実施例６ ５０％及び７０％の薬物充填を有する金属酸化物被覆ニフェジピンＰＶＰ ＡＳＤ（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ又は酸化チタン／ニフェジピン／ＰＶＰ）
５０％（ＳＦ２００００５２１）又は７０％（ＳＦ２００００６１１）の薬物充填を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中のニフェジピンのＡＳＤの粒子を、表２に従って噴霧乾燥により調製した。粒子は、本質的に上記のように、３５℃でのＡＬＤにより、酸化アルミニウムで被覆された。
Figure 2023529777000003
５０％（ＳＦ２００００５２１）及び７０％（ＳＦ２００００６１１）の薬物充填を有する、種々の非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）の粒度分布、バルク密度、及びタップ密度を表３に示す。
Figure 2023529777000004
５０％（ＳＦ２００００５２１）及び７０％（ＳＦ２００００６１１）の薬物充填を有する、新しく調製された非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）を、ニフェジピン含有量及び含水量について分析した。図３０Ａに示されるように、被覆粒子（ＳＦ２００００５２１Ｂ及びＳＦ２００００６１１Ｂ）と比較して、非被覆粒子（ＳＦ２００００５２１Ａ及びＳＦ２００００６１１Ａ）は、より高いニフェジピン含有率及びより高い水分を有している。
図３１に示されるように、５０％（ＳＦ２００００５２１）及び７０％（ＳＦ２００００６１１）の薬物充填を有する、新しく調製された非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）の目視検査は、有意な凝集を示していない。
５０％（ＳＦ２００００５２１）及び７０％（ＳＦ２００００６１１）の薬物充填を有するＰＶＰ、ニフェジピン、新たに調製された非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）を、Ｘ線回折により分析した。図３２Ａ～３２Ｆに示されるように、結晶化は認められなかった。
５０％及び７０％の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）を、種々の期間にわたってキャップ付きアンバーガラス瓶、誘導密封キャップ付きＨＤＰＥ瓶、及びキャップなし開放ＨＤＰＥ瓶に貯蔵後、吸湿分析に供した。図３３Ａ～３３Ｂに示されるように、５０％薬物充填試料（ＳＦ２００００５２１）について、被覆ＡＳＤ粒子は、種々の条件下で貯蔵後、非被覆ＡＳＤ粒子と比較して少ない不純物を示している。図３３Ｃ～３３Ｄに示されるように、７０％薬物充填試料（ＳＦ２００００６１１）について、被覆ＡＳＤ粒子及び非被覆ＡＳＤ粒子の不純物及び含水量は同等である。
４０℃及び相対湿度７５％で種々の期間にわたりキャップなし開放ＨＤＰＥ瓶に貯蔵した、５０％（ＳＦ２００００５２１）及び７０％（ＳＦ２００００６１１）の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）の試料を、目視試験に供した。図３４に示されるように、５０％の薬物充填（ＳＦ２００００５２１Ａ）及び７０％の薬物充填（ＳＦ２００００６１１Ａ）を有する非被覆ＡＳＤは、有意な凝集（ケーキ形成）と色の変化を示している。５０％薬物充填（ＳＦ２００００５２１Ｂ）及び７０％薬物充填（ＳＦ２００００６１１Ｂ）を有する被覆ＡＳＤについて、３か月後に凝集は観察されなかった。
種々の期間にわたり誘導密封キャップ付きＨＤＰＥ瓶で貯蔵した、５０％（ＳＦ２００００５２１）及び７０％（ＳＦ２００００６１１）の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）の試料を、目視検査に供した。図３５に示されるように、５０％の薬物充填（ＳＦ２００００５２１Ａ）及び７０％の薬物充填（ＳＦ２００００６１１Ａ）を有する非被覆ＡＳＤは、有意な凝集（ケーキ形成）を示している。５０％薬物充填（ＳＦ２００００５２１Ｂ）及び７０％薬物充填（ＳＦ２００００６１１Ｂ）を有する被覆ＡＳＤについて、凝集は観察されなかった。
種々の期間にわたりキャップ付きアンバー瓶で貯蔵した、５０％（ＳＦ２００００５２１）及び７０％（ＳＦ２００００６１１）の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）の試料を、目視検査に供した。図３６に示されるように、５０％の薬物充填（ＳＦ２００００５２１Ａ）及び７０％の薬物充填（ＳＦ２００００６１１Ａ）を有する非被覆ＡＳＤは、有意な凝集（ケーキ形成）を示している。５０％薬物充填（ＳＦ２００００５２１Ｂ）及び７０％薬物充填（ＳＦ２００００６１１Ｂ）を有する被覆ＡＳＤについて、３か月後に凝集は観察されなかった。
２５℃及び相対湿度６０％で３カ月キャップ付きアンバー瓶に貯蔵した、５０％（ＳＦ２００００５２１）及び７０％（ＳＦ２００００６１１）の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）の試料を、Ｘ線回折分析に供した。図３７に示されるように、被覆試料又は非被覆試料のいずれについても結晶化は観察されなかった。
４０℃及び相対湿度７５％で３カ月誘導密封キャップ付きＨＤＰＥ瓶に貯蔵した、５０％（ＳＦ２００００５２１）及び７０％（ＳＦ２００００６１１）の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）の試料を、Ｘ線回折分析に供した。図３８に示されるように、７０％の薬物充填試料については、非被覆試料（２００００６１１Ａ）に有意な結晶化が認められ、被覆試料（２００００６１１Ｂ）に結晶化が認められなかった。
４０℃及び相対湿度７５％で３カ月キャップなし開放ＨＤＰＥ瓶に貯蔵した、５０％（ＳＦ２００００５２１）及び７０％（ＳＦ２００００６１１）の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＰＶＰ）の試料を、Ｘ線回折分析に供した。図３９に示されるように、５０％及び７０％の薬物充填試料については、非被覆試料（２００００５２１Ａ及び２００００６１１Ａ）に有意な結晶化が認められ、被覆試料（２００００５２１Ｂ及び２００００６１１Ｂ）には比較的少量の結晶化が認められた。
また、試料を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により評価し、４０℃及び相対湿度７５％でキャップなし開放ＨＤＰＥ瓶に３か月貯蔵した後の、５０％（ＳＦ２００００５２１）及び７０％（ＳＦ２００００６１１）の薬物充填を有する非被覆ＡＳＤ粒子及び金属酸化物被覆ＡＳＤ粒子（酸化アルミニウム／ニフェジピン／ＨＰＭＣＡＳ）の粒子形態を評価した。図４０Ａに示されるように、非被覆５０％及び７０％薬物充填ＡＳＤ粒子は、開放瓶で３か月貯蔵後に有意な結晶化（完全にゲル化した）を示している。実際、凝集形成のために、ＳＥＭ画像は、試料を粉砕／破砕して小片にした後に撮影しなければならなかった。比較すると、図４０Ｂ～４０Ｃに示されるように、被覆された５０％及び７０％薬物充填ＡＳＤ粒子は、開放瓶で３か月貯蔵後に結晶化も形態変化も示さない。

Claims (48)

  1. １つ又は複数の金属酸化物層によって封入された医薬品有効成分の非晶質固体分散体を含む被覆粒子を含む薬学的組成物を調製する方法であって、以下の一連の工程：
    （ａ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）とポリマーとを含む非晶質固体分散体の非被覆粒子を提供する工程；
    （ｂ）医薬品有効成分とポリマーとを含む非晶質固体分散体の非被覆粒子に金属酸化物層を適用するために原子層堆積を実施し、それにより、１つ又は複数の金属酸化物層によって封入された医薬品有効成分を含む被覆粒子を調製する工程；及び
    （ｃ）前記被覆粒子を処理して薬学的組成物を調製する工程
    を含む方法。
  2. 前記非被覆粒子が少なくとも５０％ ｗｔ／ｗｔのＡＰＩである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記非被覆粒子が少なくとも７０％ ｗｔ／ｗｔのＡＰＩである、請求項２に記載の方法。
  4. 前記被覆粒子が容積平均ベースで０．５ｕｍから２００ｕｍのＤ５０を有する、請求項１から３のいずれか一項記載の方法。
  5. 前記被覆粒子が、容積平均ベースで２００ｕｍから２０００ｕｍのＤ９０を有する、請求項４に記載の方法。
  6. 前記被覆粒子中の前記医薬品有効成分のガラス転移温度が、提供された前記粒子中の前記医薬品有効成分のガラス転移温度よりも高い、請求項１に記載の方法。
  7. 前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリアクリレート及びポリメタクリレートからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  8. 工程（ａ）が熱溶融押出を含む、請求項１に記載の方法。
  9. 工程（ａ）が、前記ポリマー及び前記医薬品有効成分を含む組成物を噴霧乾燥することを含む、請求項１に記載の方法。
  10. 原子層堆積を実施する工程が：
    （ｂ１）薬物を含む前記粒子をリアクタに充填すること；
    （ｂ２）前記リアクタ内の前記粒子に蒸気状又はガス状の金属前駆体を適用すること；
    （ｂ３）不活性ガスを使用して、前記リアクタの１回以上のポンプ－パージサイクルを実施すること；
    （ｂ４）前記リアクタ内の前記粒子に蒸気状又はガス状オキシダントを適用すること；及び
    （ｂ５）不活性ガスを使用して、前記リアクタの１回以上のポンプ－パージサイクルを実施すること
    を含む、請求項１に記載の方法。
  11. 工程（ｂ２）～（ｂ５）を、工程（ｃ）が実施される前に、前記金属酸化物層の総厚を増加させるために２回以上実施する、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記ポリマー及び前記医薬品有効成分が、工程（ａ）の前及び／又は間に撹拌される、請求項１に記載の方法。
  13. 工程（ｂ１）、工程（ｂ２）、及び／又は工程（ｂ４）に続いて、前記リアクタの圧力を安定化させる、請求項１０に記載の方法。
  14. 工程（ｂ１）、工程（ｂ３）、及び／又は工程（ｂ５）の前及び／又は間に、前記リアクタの内容物が撹拌される、請求項１に記載の方法。
  15. 工程（ｂ３）及び／又は工程（ｂ５）の前に、蒸気状又はガス状内容物の分画が排出される、請求項１に記載の方法。
  16. 前記金属酸化物層が、０．１ｎｍから１００ｎｍの範囲の厚さを有する、請求項１に記載の方法。
  17. 工程（ｃ）が、前記被覆粒子を、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤と結合させることを含む、請求項１に記載の方法。
  18. 前記金属酸化物が、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、酸化ケイ素及び酸化チタンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  19. 前記金属酸化物が酸化アルミニウムである、請求項１８に記載の方法。
  20. 工程（ｂ）が、２５℃と５０℃との間の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
  21. 前記金属酸化物が、酸化アルミニウム及び酸化チタンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  22. 前記被覆粒子が、医薬品有効成分の非晶質固体分散体及び金属酸化物からなる被覆からなる、請求項１に記載の方法。
  23. 薬学的組成物を生成するために前記被覆粒子をさらに処理する工程が、前記被覆粒子をポリマーで被覆することを含む、請求項１に記載の方法。
  24. 薬学的組成物を生成するために前記被覆粒子をさらに処理する工程が、前記被覆粒子を、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤と結合させることを含む、請求項１に記載の方法。
  25. 前記ＡＰＩが、エゼチミブ、エルロチニブ及びニフェジピンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  26. 前記ポリマーが、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰＶＡ及びＰＶＰからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  27. 工程（ｂ）における前記被覆粒子が、貯蔵中、工程（ａ）における前記非被覆粒子よりも凝集しにくい、請求項１に記載の方法。
  28. 工程（ｂ）における前記被覆粒子が、貯蔵中、工程（ａ）における前記非被覆粒子よりも長い期間非晶質のままである、請求項１に記載の方法。
  29. 工程（ｂ）における前記被覆粒子が、貯蔵中、工程（ａ）における前記非被覆粒子よりも緩慢な結晶化を示す、請求項１に記載の方法。
  30. 医薬品有効成分の非晶質固体分散体を含む被覆粒子を含む薬学的組成物中での結晶化の速度を低下させる方法であって：
    （ａ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）とポリマーとを含む非晶質固体分散体の非被覆粒子を提供する工程；
    （ｂ）医薬品有効成分とポリマーとを含む非晶質固体分散体の非被覆粒子に金属酸化物層を適用するために原子層堆積を実施し、それにより、１つ又は複数の金属酸化物層によって封入された医薬品有効成分を含む被覆粒子を調製する工程；及び
    （ｃ）前記被覆粒子を処理して薬学的組成物を調製する工程
    を含む方法。
  31. １つ又は複数の金属酸化物層によって封入された医薬品有効成分の非晶質固体分散体を含む被覆粒子を含む薬学的組成物であって、以下の一連の工程：
    （ａ）医薬品有効成分とポリマーとを含む非晶質固体分散体の非被覆粒子を提供する工程；
    （ｂ）医薬品有効成分とポリマーとを含む非晶質固体分散体の非被覆粒子に金属酸化物層を適用するために原子層堆積を実施し、それにより、１つ又は複数の金属酸化物層によって封入された医薬品有効成分を含む被覆粒子を調製する工程；及び
    （ｃ）前記被覆粒子を処理して薬学的組成物を調製する工程
    を含む方法により調製される組成物。
  32. 原子層堆積を実施する工程が：
    （ｂ１）薬物を含む前記粒子をリアクタに充填すること；
    （ｂ２）前記リアクタ内の前記粒子に蒸気状又はガス状の金属前駆体を適用すること；
    （ｂ３）不活性ガスを使用して、前記リアクタの１回以上のポンプ－パージサイクルを実施すること；
    （ｂ４）前記リアクタ内の前記粒子に蒸気状又はガス状オキシダントを適用すること；及び
    （ｂ５）不活性ガスを使用して、前記リアクタの１回以上のポンプ－パージサイクルを実施すること
    を含む、請求項３１に記載の組成物。
  33. 工程（ｂ２）～（ｂ５）を、工程（ｃ）が実施される前に、前記金属酸化物層の総厚を増加させるために２回以上実施する、請求項３２に記載の組成物。
  34. 前記ポリマー及び前記医薬品有効成分が、工程（ａ）の前及び／又は間に撹拌される、請求項３１に記載の組成物。
  35. 工程（ｂ１）、工程（ｂ２）、及び／又は工程（ｂ４）に続いて、前記リアクタの圧力を安定化させる、請求項３２に記載の組成物。
  36. 工程（ｂ１）、工程（ｂ３）、及び／又は工程（ｂ５）の前及び／又は間に、前記リアクタの内容物が撹拌される、請求項３２に記載の組成物。
  37. 工程（ｂ３）及び／又は工程（ｂ５）の前に、蒸気状又はガス状内容物の分画が排出される、請求項３２に記載の組成物。
  38. 前記金属酸化物層が、０．１ｎｍから１００ｎｍの範囲の厚さを有する、請求項３１に記載の方法。
  39. 医薬品有効成分を含む前記被覆粒子が、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項３１に記載の組成物。
  40. 前記非被覆粒子が、容積平均ベースで０．１μｍと１０００μｍとの間の中央粒径を有する、請求項３１に記載の組成物。
  41. 前記非被覆粒子が前記医薬品有効成分からなる、請求項３１に記載の組成物。
  42. 工程（ｂ）が、２５℃と５０℃との間の温度で行われる、請求項３１に記載の組成物。
  43. 前記金属酸化物が、酸化アルミニウム及び酸化チタンからなる群から選択される、請求項３１に記載の組成物。
  44. 前記ＡＰＩが、エゼチミブ、エルロチニブ及びニフェジピンからなる群から選択される、請求項３１に記載の組成物。
  45. 前記ポリマーが、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰＶＡ及びＰＶＰからなる群から選択される、請求項３１に記載の組成物。
  46. 工程（ｂ）における前記被覆粒子が、貯蔵中、工程（ａ）における前記非被覆粒子よりも凝集しにくい、請求項３１に記載の組成物。
  47. 工程（ｂ）における前記被覆粒子が、貯蔵中、工程（ａ）における前記非被覆粒子よりも長い期間非晶質のままである、請求項３１に記載の組成物。
  48. 工程（ｂ）における前記被覆粒子が、貯蔵中、工程（ａ）における前記非被覆粒子よりも緩慢な結晶化を示す、請求項３１に記載の組成物。
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