KR20220051385A - 약제 용해도 조절을 위한 증기상 코팅들 - Google Patents

Abstract

하나 이상의 금속 산화물 물질들로 둘러싸인 약물 함유 코어를 갖는 약학적 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 방법은 (a) 약물을 포함하는 입자들을 반응기에 로딩하는 단계, (b) 증기상 또는 가스상 금속 전구체를 반응기 내의 입자들에 적용하는 단계, (c) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 1회 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계, (d) 증기상 또는 가스상 산화제를 반응기 내의 입자들에 적용하는 단계, 및 (e) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 1회 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계의 순차적인 단계들을 포함한다. 입자들의 온도는 35℃를 초과하지 않는다. 이것은 하나 이상의 금속 산화물 물질들로 둘러싸인 약물 함유 코어를 포함하는 약학적 조성물을 생성한다.

Description

약제 용해도 조절을 위한 증기상 코팅들

두꺼운 약제 코팅들은 특정 온도 또는 pH 범위에서의 용해도 조절과 같은 요망하는 기능적 거동을 부여할 수 있다. 그러나, 이들의 두께는 중대한 새로운 문제들, 예컨대 약동학에서의 변화들 또는 최종 제형의 API 함량 감소를 야기한다.

용해도 수정을 위해 코팅들을 적용하는 기존 방법들은 모든 입자들의 크기 또는 모양에 관계없이 그들을 완전히 커버리지하기 위해 다량의 코팅 물질들을 포함해야 한다. 이 코팅 과부하의 결과로, 코팅들은 약물의 약리학적 활성에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 본 발명자들의 코팅들은 이 문제들을 줄이기 위해 얇은 두께(< 100 nm)의 조밀하고 컨포멀하며 결함이 없는 막들을 제공한다.

입자 크기에 관계없이 활성 약학적 성분의 입자들 상에 얇고 균일하며 컨포멀하고, 조밀한 코팅들을 가능하게 하는 방법이 본원에 기술된다. 이 고정밀 코팅들은 효과적인 용해도 조절을 제공하는데 필요한 코팅 과부하를 최소화하여 약리학적 성능에 영향을 미치는 용해도 조절 제형의 위험을 최소화할 수 있다. 또한, 용해도 조절 및 자극 반응의 새로운 모드들을 가능하게 하는 하이브리드 유기-무기 코팅 구조물들이 제조될 수 있다.

이 기술은 생체내 약리학적 성능에 대한 영향을 최소화하면서 수정된 체외 용해도를 갖는 제형들을 위한 약제 코팅들을 생산하기 위한 것이다. 이것은 독특한 자극 반응성 용해도 거동을 나타내는, 얇고(< 100 nm) 컨포멀한 유기 및 무기 코팅들의 조합을 사용하여 달성될 수 있다. 무기 코팅들은 Al₂O₃ 또는 TiO₂와 같은 금속 산화물들로 구성될 수 있다. 유기 코팅들은 축합 폴리머들, 예컨대 폴리에스테르들 또는 폴리아미드들, 또는 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르들 또는 아미노에스테르들, 아크릴아미드들, 스티렌들, 및 이들의 코폴리머들로부터 합성된 사슬 성장 폴리머들로 구성될 수 있다. 코팅들은 높은 크기 다분산성, 표면 거칠기 또는 종횡비들을 갖는 입자들 상에서도 그들의 초박형(< 100nm)이고, 균일하고, 컨포멀한 구조들로 독특하다.

금속 산화물 물질들은 공정에서 원자층 증착(Atomic Layer Deposition: ALD) 또는 화학 기상 증착(Chemical Vapor Deposition: CVD) 중 하나 이상을 통해 코팅된다. 폴리머들은 분자층 증착(molecular layer deposition: MLD), 개시제를 이용한(핫 필라멘트) 화학 기상 증착(initiated(hot filament) chemical vapor deposition: iCVD) 또는 에어로졸 보조 스프레이 증착 공정(aerosol-assisted spray deposition: AA-CVD) 중 하나 이상을 통해 코팅된다. 이 기술들은 우수한 컨포멀한 커버리지 및 핀홀 결함들의 상대적 결여와 함께, 입자 크기에 관계없이 높은 코팅 균일성의 고유한 이점들을 공유하며, 다른 데서 설명된 일반적인 반응기 아키텍처(architecture)에 적용할 수 있다. 코팅되는 입자들은 높은 처리량 및 우수한 균일성을 보장하기 위해 증착 동안 (회전, 가스 흐름 또는 진동에 의해) 교반된다.

금속 산화물들의 ALD 증착은 트리메틸알루미늄(TMA) 또는 TiCl₄와 같은 전구체들 및 수증기 또는 오존과 같은 산화제들의 교대 용량(dose)들에 의해 약 실온 내지 300℃의 온도들에서 발생한다. 이 공정에 의해 형성된 금속 산화물들의 우수한 화학적 불활성 및 물리적 강도는 금속 산화물들을 용해도 조절을 위한 유망한 새로운 후보들이게 한다. 그것들은 또한 pH 의존적 용해도 성질들을 나타낸다. 코팅 공정에서, 전구체들은 정적 모드 또는 흐름 통과 모드로 반응기에 투여된다. 정적 모드에서, 금속 전구체는 닫힌 반응기로 펄싱되어 그가 표면과의 반응에 의해 소모될 때까지 반응기에 머무른다. 이후, 반응 부산물들이 펌핑되고, 반응물은 분말의 모든 반응 부위들이 채워질 때까지 다시 펄싱된다. 이후, 반응기는 불활성 가스의 흐름에 의해 잔류 반응물을 퍼징한다. 이후, 사이클은 산화제를 이용하여 반복된다. 흐름 통과 모드에서, 금속 전구체의 유량은 반응기 배기관을 닫지 않고 반응물이 반응기에서 완전히 또는 거의 완전히 소모되도록 설정된다. 배기 가스(exhaust)가 반응 종점을 확인하기 위해 모니터링되며, 이 시점에서 반응기는 불활성 가스로 퍼징되고, 공정은 산화제를 이용하여 반복된다. 흐름 통과 또는 정적 모드에서, 이 사이클은 요망하는 막 두께가 달성될 때까지 반복된다.

유기 폴리머 층들은 분자층 증착(MLD) 또는 개시제를 이용한(고온 필라멘트) 화학 기상 증착(iCVD)을 통해 유사한 방식으로 증착될 수 있다. MLD는 위에서 ALD에 대해 설명된 공정과 유사한 대체 공정이며, 분지되거나 가교될 수 있는, 폴리아미드들 및 폴리에스테르들과 같은 축합 폴리머들의 증착에 사용될 수 있다. 특정 pH 반응성 폴리에스테르들 또는 폴리아미드들은 다양한 환경들에서 용해도를 차등적으로 조절하는 그들의 능력에 특히 유용하다. MLD 공정에서, 입자들은 다작용성 루이스 산들 및 염기들의 하나 이상의 상보적 쌍들로 구성된 물리흡착 또는 화학흡착 단층들을 교대로 투여함으로써 코팅된다. 루이스 염기들은 디에틸렌 글리콜과 같은 다작용성 알코올들 또는 에틸렌 디아민과 같은 아민들로 구성될 수 있다. 루이스 산들은 석시닐 클로라이드, 글루타릴 클로라이드, 또는 아디포일 클로라이드와 같은 다작용성 산 클로라이드들로 구성될 수 있다. 트리메소일 클로라이드와 같은 삼작용성 루이스 산들 또는 염기들은 분지 또는 가교를 도입하기 위해 사용될 수 있다. 하이브리드 유기-무기 물질들은 또한 루이스 산으로서 금속-유기 전구체(예컨대 TMA)를 사용하여 제조될 수 있다. 이 교대 층들은 위에서 ALD에 대해 명시된 바와 같이 정적 또는 흐름 통과 모드로 투여될 수 있다.

iCVD 공정은 폴리(아크릴레이트들), 폴리(메타크릴레이트들), 폴리(스티렌들) 및 이들의 코폴리머들과 같은 사슬 성장 폴리머들의 증착에 사용될 수 있다. 이 물질들 중에서, 아크릴산 및 메타크릴산의 아미노 에스테르들(예컨대 pDMAEMA 및 pEMAEMA)은 이들의 용해도의 급격한 pH 의존적 전이로 인해 특히 관심이 있다. 또한, 하이드로겔 물질들(예컨대 가교된 폴리아크릴아미드들)은 또한 이들의 팽윤성으로 인해 용해도에 상당한 효과들을 나타낼 수 있다. iCVD 공정에서, 비닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드 또는 스티렌 화학물질들의 서브세트(subset)로부터 선택되는 하나 이상의 모노머 전구체들은 1 - 100 g/min의 모노머 증기를 전달할 수 있는 증기 전달 시스템(즉, 버블러(bubbler) 또는 직접 액체 주입)을 통해 반응기로 유입된다. 코폴리머들은 또한 다수의 상이한 모노머들의 공동주입에 의해 제조될 수 있다. 상대적 포화 비율들 및 반응 속도들이 증착된 막의 조성을 결정할 것이다. 제2 주입기는 유기 과산화물과 같은 열 개시제의 전달을 제공한다. 개시제는 반응기에 들어가기 전에 가열된 엘리먼트(element) 위로 흐른다. 이 가열된 엘리먼트는 개시제를 분해하여 모노머 증기와 상호작용하지 않고 2개의 퍼옥시 라디칼들을 형성한다. 이후, 이 라디칼들은 코팅될 입자들의 표면에 물리적으로 흡착된 모노머 종의 사슬 성장 중합을 유도한다.

이 공정들은 모두 오늘날의 현 약제 코팅 공정들로는 생산할 수 없는, 조밀하고 컨포멀하며 매우 균일한 막들을 생성한다. 이 정밀 코팅들은 이들이 매우 얇기 때문에 약리학적 거동에 대한 코팅의 영향을 최소화하면서 자극 또는 열적 반응으로 인한 우수한 용해도 조절을 달성할 수 있다. 또한, 이러한 코팅들은 더 얇은 코팅들에서 동일한 성능을 가능하게 함으로써 부형제 로딩을 최소화하여, 더 작은 투여 형태 인자로 약물 투여량을 증가시킬 수 있다. 끝으로, 이 공정들은 함께 사용되어 독특한 환경 의존적 용해도 조절들이 있는 라미네이트 구조물들을 생성하여 생체 내 성능에 대한 코팅들의 영향을 최소화하면서 약물 용해도가 조정되게 한다.

일 양태에서, 하나 이상의 금속 산화물 물질들로 둘러싸인 약물-함유 코어를 갖는 약학적 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 이 방법은 (a) 약물을 포함하는 입자들을 반응기에 로딩하는 단계, (b) 증기상 또는 가스상 금속 전구체를 반응기 내의 입자들에 적용하는 단계, (c) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 1회 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계, (d) 증기상 또는 가스상 산화제를 반응기 내의 입자들에 적용하는 단계, 및 (e) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 1회 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계의 순차적인 단계들을 포함한다. 입자들의 온도는 35℃를 초과하지 않는다. 이것은 하나 이상의 금속 산화물 물질들로 둘러싸인 약물 함유 코어를 포함하는 약학적 조성물을 생성한다.

구현들은 다음 특징들 중 하나 이상을 포함될 수 있다:

반응기 내부의 온도는 35℃를 초과하지 않는다.

순차적인 단계들 (b)-(e)는 코어를 둘러싸는 하나 이상의 금속 산화물 물질들의 총 두께를 증가시키기 위해 1회 이상 반복될 수 있다.

반응기 압력은 단계 (a), 단계 (b), 및/또는 단계 (d) 이후에 안정화되도록 허용될 수 있다.

반응기 내용물들은 단계 (b), 단계 (c) 및/또는 단계 (e) 전에 및/또는 동안에 교반될 수 있다.

증기 또는 가스상 내용물의 서브세트는 단계 (c) 및/또는 단계 (e) 전에 펌핑될 수 있다.

금속 산화물 층은 0.1 nm 내지 100 nm 범위의 두께를 가질 수 있다.

입자들은 약물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제들을 포함할 수 있다.

입자들은 부피 평균을 기준으로 0.1 ㎛ 내지 1000 ㎛의 중간 입자 크기를 가질 수 있다.

약학적 조성물은 반응기로부터 제거되고 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합될 수 있다.

입자들은 약물을 필수적 요소로 하여 구성(consist essentially of)될 수 있다.

약물은 소분자, 바이러스 입자, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드 및 지질을 포함하는 조성물, 또는 폴리뉴클레오티드 및 지질을 포함하는 조성물일 수 있다.

하나 이상의 금속 산화물 물질들은 산화알루미늄, 산화티탄, 산화철, 산화갈륨, 산화마그네슘, 산화아연, 산화니오븀, 산화하프늄, 산화탄탈, 산화란탄, 및/또는 이산화지르코늄을 포함할 수 있다.

하나 이상의 금속 산화물 물질들은 산화알루미늄 및/또는 산화티탄으로 구성될 수 있다.

산화제는 물, 오존 및 유기 과산화물의 군으로부터 선택될 수 있다.

폴리펩타이드는 항체 또는 항체 단편일 수 있다.

항체 또는 항체 단편은 알렘투주맙(alemtuzumab), 베바시주맙(bevacizumab), 세툭시맙(cetuximab), 겜투주맙 오조가미신(gemtuzumab ozogamicin), 이필리무맙(ipilimumab), 오파투무맙(ofatumumab), 파니투무맙(panitumumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 라니비주맙(ranibizumab), 리툭시맙(rituximab), 또는 트라스투주맙(trastuzumab)의 군으로부터 선택될 수 있다.

소분자 약물은 아세트아미노펜(acetaminophen), 클라리트로마이신(clarithromycin), 아지트로마이신(azithromycin), 이부프로펜(ibuprofen), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 살메테롤(salmeterol), 파조파닙 HCl(pazopanib HCl), 팔보시클립(palbociclib), 또는 아목시실린 칼륨 클라불라네이트(amoxicillin potassium clavulanate)의 군으로부터 선택될 수 있다.

다른 양태에서, 하나 이상의 금속 산화물 물질들로 둘러싸인 약물-함유 코어를 갖는 약학적 조성물이 위의 방법들 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 방법들 및 물질들은 본 발명에서 사용하기 위해 본원에 설명되어 있고; 당업계에 공지된 다른 적합한 방법들 및 물질들이 또한 사용될 수 있다. 물질들, 방법들 및 예들은 예시일 뿐이며 제한하려는 의도가 아니다. 본원에서 언급된 모든 간행물들, 특허 출원들, 특허들, 시퀀스들, 데이터베이스 항목들 및 다른 참고 문헌들은 그 전체가 인용에 의해 포함된다. 충돌이 있는 경우, 정의들을 포함하는 본 명세서에 따른다.

본 발명의 다른 특징들 및 이점들은 하기 상세한 설명 및 도면, 및 청구범위로부터 명백할 것이다.

도 1은 입자들, 예를 들어, 약물들의 ALD 및/또는 CVD 코팅을 위한 회전 반응기의 개략도이다.
도 2는 방법에 대한 대표적인 공정 조건들을 나타낸 표이다.
도 3은 방법의 하나의 사이클에 대한 단계들 (d), (h), (i) 및 (m) 동안 측정한 대표적인 잔류 가스 분석 트레이스들(residual gas analysis traces)을 나타내는 그래프이다.

본 개시는 하나 이상의 금속 산화물 층들로 캡슐화된 약물들을 포함하는 약학적 조성물들의 제조 방법들을 제공한다. 이러한 약학적 조성물들은 시간 경과에 따라 향상된 유동성, 용해도, 안정성을 가지며 약학적 조성물을 필요한 대상체에게 투여하기 전 또는 후에 기능성인 높은 분율의 약물을 함유한다. 전반적으로, 제공된 약학적 조성물들의 제조 방법들은 전술한 성질들을 갖는 약학적 조성물들을 안전하고, 신뢰성 있고, 예측 가능하게 생성할 수 있다. 그 결과, 제공된 약학적 조성물들, 및 금속 산화물 캡슐화 약물들의 제조 방법들은 치료적 가치가 증가하고, 상업적 가치가 증가하며, 치료 용량당 생산 비용이 낮아진다.

유리한 약학적 조성물들의 제조는 증기상 또는 가스상 금속 전구체 및 증기상 또는 가스상 산화제를 순차적으로 적용하여(그리고 상기 금속 또는 산화제의 각각의 적용 후에 불활성 가스를 사용하여 1회 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 것) 전체 방법이 더 낮은 온도(예를 들어 35℃를 초과하지 않음)에서 수행되게 하였다는 발견에 의해 가능하게 되었다. 50℃ 미만의 온도들에서 수행되는 경우 증기상 또는 가스상 전구체들을 사용하여 금속 산화물로 약물을 코팅하는 공지된 방법들은 온도가 50℃ 미만으로 감소함에 따라 반응기 내 상승된 산화제(예를 들어, 물)의 수준들로 인해 개선된 성질들을 갖는 약학적 조성물들을 생성하지 못한다. 반응기 내 산화제의 상승된 및 지속적인 수준들은 금속 전구체들 및 산화제의 입자 표면과의, 및 서로의 반응(및 흡착)에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 추가로, 반응기 내 산화제의 상승된 수준들은 미반응 금속 전구체, 기재 또는 입자 표면 상의 노출된 하이드록실 기들과 금속 전구체의 반응으로부터의 가스상 부산물, 및/또는 약물 주위의 금속 산화물 층들에 혼입되지 않은 미반응 산화제를 제거하는 능력을 방해할 수 있고, 이는 오염 금속 산화물 입자들의 형성 및/또는 약물 주위에 형성된 금속 산화물 층들의 수 및 균일성에 관한 예측 가능성의 감소를 초래할 수 있다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 펌프-퍼지 사이클들의 단계는 열역학적으로가 아니라 동역학적으로 반응기에 갇힌, 반응기의 입자 표면 및 내부 표면 상의 산화제 분자들을 녹오프(knockoff)하는 동적 효과를 이루어낼 수 있다. 그 결과, 반응기 내의 문제가 되는 수분 함량은 반응기 내의 압력, 온도 및 분자들 수에 의해 결정되는 당업계에 잘 알려진 열역학적 원리들에 기초하여 예상되는 양 미만으로 감소된다.

본원에는 기계 시스템 및 화학 공학 공정을 활용하는 방법이 제공된다. 본 개시는 또한 상기 시스템 및 공정의 예시적인 구성요소들 및 작동 조건들, 및 예시적인 약물 기재들, 증기상 및 가스상 금속 전구체들, 및 증기상 및 가스상 산화제들을 제공한다.

약물

용어 "약물"은 이의 가장 넓은 의미에서 소분자, 바이러스 입자, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 폴리펩티드 및 지질을 포함하는 조성물, 및 폴리뉴클레오티드 및 지질을 포함하는 조성물을 포함한다. 약물은 진통제, 마취제, 항염증제, 구충제, 항부정맥제, 항천식제, 항생제, 항암제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 항간질제, 항히스타민제, 진해제, 항고혈압제, 항무스카린제, 항마이코박테리아제, 항신생물제, 항산화제, 해열제, 면역억제제, 면역자극제, 항갑상선제, 항바이러스제, 불안 진정제, 최면제, 신경이완제, 아스트린젠트, 정균제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 혈액 제제, 혈액 대체제, 기관지 확장제, 완충제, 심장 수축 촉진제, 화학요법제, 조영제, 코르티코스테로이드, 기침 억제제, 거담제, 점액 용해제, 이뇨제, 도파민제, 항파킨슨제, 자유 라디칼 스캐빈징제, 성장 인자, 지혈제, 면역제, 지질조절제, 근육이완제, 단백질, 펩티드, 폴리펩티드, 부교감 신경 흥분제, 부갑상선 칼시토닌, 바이포스포네이트, 프로스타글란딘, 방사성의약품, 호르몬, 성호르몬, 항알레르기제, 식욕촉진제, 식욕부진제, 스테로이드, 교감 신경 흥분제, 갑상선제, 백신, 혈관확장제 및 잔틴으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

소분자 약물들의 예시적인 유형들은 아세트아미노펜, 클라리트로마이신, 아지트로마이신, 이부프로펜, 플루티카손 프로피오네이트, 살메테롤, 파조파닙 HCl, 팔보시클립, 및 아목시실린 칼륨 클라불라네이트를 포함하나 이로 제한되지 않는다. 폴리펩티드 약물의 예시적인 유형들은 단백질들(예를 들어, 항체들), 펩티드 단편들(예를 들어, 항체 단편들), 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 젬투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 오파투무맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 또는 트라스투주맙을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 폴리뉴클레오티드 약물들의 예시적인 유형들은 DNA, 메신저 mRNA(mRNA)를 포함하는 RNA, 이들의 하이브리드들, RNAi-유도제들, RNAi 작용제들, siRNA들, shRNA들, miRNA들, 안티센스 RNA들, 리보자임들, 촉매작용 DNA, 삼중 나선 형성 유도 RNA들, 압타머들, 및 벡터들 중 하나 이상을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 지질들의 예시적인 유형들은 지방들, 왁스들, 스테롤-함유 대사산물들, 비타민들, 지방산들, 글리세로지질들, 글리세로인지질들, 스핑고지질들, 사카로지질들, 및 폴리케타이드들, 및 프레놀 지질들을 포함하나 이로 제한되지 않는다.

본 개시에서, 반응기에 로딩된 약물은 분말화된 형태일 수 있다. 분말화된 형태로 약물들을 제조하는 예시적인 방법들은 동결건조, 냉동-건조, 침전 및 건식 압축을 이용하는 공정들을 포함하나 이로 제한되지 않는다.

금속 산화물 물질

용어 "금속 산화물 물질"은 이의 가장 넓은 의미에서 금속들로 간주되는 원소들과 산소 기반 산화제들의 반응으로 형성된 모든 물질들을 포함한다. 예시적인 금속 산화물 물질들은 산화알루미늄, 이산화티타늄, 산화철, 산화갈륨, 산화마그네슘, 산화아연, 산화니오븀, 산화하프늄, 산화탄탈, 산화란탄, 및 이산화지르코늄을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 예시적인 산화제들은 물, 오존 및 무기 과산화물을 포함하나 이로 제한되지 않는다.

원자층 증착(ALD)

원자층 증착은 원소 또는 화합물의 자체 제한 단일층들을 순차적으로 추가하여 원자 또는 분자 단일층 수준으로 제어된 두께 및 균일성을 갖는 박막 증착을 가능하게 하는 박막 증착 기술이다. 자체 제한은 한 번에 단일 원자 층만 형성되고, 표면을 재생하고 추가 증착을 허용하기 위해 후속 공정 단계가 필요함을 의미한다.

화학 기상 증착(CVD)

화학 기상 증착은 원소 또는 화학 화합물을 표면 상에 또는 가스상의 화학 반응에 의한 표면 상에 증착시키는 박막 증착 기술이다. 증착이 자체 제한되지 않는다는 점에서 원자층 증착과 구별된다. 즉, 화학 물질이 공급되는 한, 막이 계속 성장할 것이다. 화학 반응이 전구체 종과 화학적으로 다른 증착된 막을 생성한다는 점에서 물리 기상 증착과 구별된다.

반응기 시스템

용어 "반응기 시스템"은 이의 가장 넓은 의미에서 ALD 또는 혼합 ALD/CVD 또는 CVD를 수행하는데 사용될 수 있는 모든 시스템들을 포함한다. 예시적인 반응기 시스템이 도 1에 도시되어 있으며, 아래에서 추가로 설명된다.

도 1은 박막 코팅들로 입자들, 예를 들어 열에 민감한 입자들의 코팅을 수행하기 위한 반응기 시스템(10)을 도시한다. 반응기 시스템(10)은 ALD 및/또는 CVD 코팅 조건들을 사용하여 코팅을 수행할 수 있다. 박막 코팅에 대한 ALD 및 CVD 공정들의 상대적 기여도는 공정 조건들의 적절한 선택에 의해 제어될 수 있다. 특히, 반응기 시스템(10)은 주로 ALD 공정, 예를 들어 거의 전체 ALD 공정이 낮은 처리 온도, 예를 들어 50℃ 미만, 예를 들어 35℃ 이하에서 수행되도록 한다. 예를 들어, 반응기 시스템(10)은 22-35℃, 예를 들어, 25-35℃, 25-30℃, 또는 30-35℃의 온도들에서 주로 ALD에 의해 입자들 상에 박막 금속 산화물들을 형성할 수 있다. 일반적으로, 입자들은 이러한 온도들에서 남아 있거나 유지될 수 있다. 이는 반응 가스들 및/또는 반응기 챔버(예를 들어, 아래에서 논의되는 챔버(20) 및 드럼(40))의 내부 표면들을 이러한 온도들에서 남아 있게 하거나 유지되게 함으로써 달성될 수 있다.

저온 조건들에서 ALD 반응을 수행하는 것은 코팅들이 생물학적 구성요소들, 예를 들어, 백신 또는 바이오-제약 성분들의 분해 없이 입자들 상에 형성되게 한다. 예를 들어, 무정형 형태의 생물학적 구성요소는 생물학적 구성요소를 분해하거나 생물학적 구성요소를 결정질 형태로 전환하지 않고 코팅될 수 있다.

반응기 시스템(10)은 진공 튜빙(22)에 의해 진공 펌프(24)에 커플링된 고정 진공 챔버(20)를 포함한다. 진공 펌프(24)는 1 Torr 미만, 예를 들어 1 내지 100 mTorr, 예를 들어, 50 mTorr의 압력들을 달성하기에 충분한 산업용 진공 펌프일 수 있다. 진공 펌프(24)는 챔버(20)가 요망하는 압력으로 유지되도록 하고, 반응 부산물들 및 미반응 공정 가스들의 제거를 허용한다.

작동시, 반응기(10)는 코팅의 가스상 전구체들을 챔버(20) 내로 도입함으로써 ALD 박막 코팅 공정을 수행한다. 가스상 전구체들은 반응기에서 교대로 스파이크된다. 이것은 ALD 공정이 무용매 공정이 되도록 한다. ALD 공정의 반쪽 반응들은 자체 제한적이며, 이는 증착의 옹스트롬 수준 제어를 제공할 수 있다. 또한, ALD 반응은 저온 조건들, 예컨대 50℃ 미만, 예를 들어 35℃ 미만에서 수행될 수 있다.

챔버(20)는 또한 화학물질 전달 시스템(30)에 커플링된다. 화학물질 전달 시스템(20)은 각각의 전달 튜브들(34a, 34b, 34c) 및 제어 가능한 밸브들(36a, 36b, 36c)에 의해 진공 챔버(20)에 커플링된 3개 이상의 가스 소스들(32a, 32b, 32c)을 포함한다. 화학 물질 전달 시스템(30)은 챔버(20)로의 다양한 가스들의 제어 가능한 유량을 제공하기 위해 제한기들, 가스 흐름 제어기들, 압력 변환기들 및 초음파 유량계들의 조합을 포함할 수 있다. 화학 물질 전달 시스템(30)은 또한 다양한 가스들이 챔버(20)로 흐르기 전에 그 가스들을 가열 또는 냉각하기 위해 하나 이상의 온도 제어 구성요소들, 예를 들어 열 교환기, 저항성 히터, 열 램프 등을 포함할 수 있다. 도 1은 각각의 가스 소스에 대해 챔버에 평행하게 연장되는 개별 가스 라인들을 도시하지만, 결합된 라인이 챔버(20)에 도달하기 전에 예를 들어 하나 이상의 삼방 밸브들에 의해 둘 이상의 가스 라인들이 합쳐질 수 있다. 또한, 도 1은 3개의 가스 소스들을 도시하고 있지만, 4개의 가스 소스들의 사용으로 2개의 상이한 금속 산화물들의 교대 층들을 갖는 라미네이트 구조물들의 인-시튜 형성을 가능하게 할 수 있다.

가스 소스들 중 2개는 챔버(20)에 코팅 공정을 위한 2개의 화학적으로 다른 가스 반응물들을 제공한다. 적합한 반응물들은 다음 중 어느 하나 또는 이들의 조합을 포함한다: 모노머 증기, 금속-유기물들, 금속 할로겐화물들, 산화제들, 예를 들어 오존 또는 수증기, 및 폴리머 또는 나노입자 에어로졸(건식 또는 습식)을 포함한다. 예를 들어, 제1 가스 소스(32a)는 가스상 트리메틸알루미늄(TMA) 또는 사염화티탄(TiCl₄)을 제공할 수 있는 반면, 제2 가스 소스(32b)는 수증기를 제공할 수 있다.

가스 소스들 중 하나는 퍼지 가스를 제공할 수 있다. 특히, 제3 가스 소스는 반응물들, 코팅 및 처리되는 입자들에 화학적으로 불활성인 가스를 제공할 수 있다. 예를 들어, 퍼지 가스는 N2, 또는 아르곤과 같은 희가스일 수 있다.

회전 가능한 코팅 드럼(40)은 챔버(20) 내부에 유지된다. 드럼(40)은 챔버(20)의 측벽에 있는 밀봉된 포트를 통해 모터(44)로 연장되는 구동 샤프트(42)에 의해 연결될 수 있다. 모터(44)는 1 내지 100 rpm의 속도로 드럼을 회전시킬 수 있다. 대안으로, 드럼은 로터리 유니온(rotary union)을 통해 진공 소스에 직접 연결될 수 있다.

입자 베드(50)로 도시된 코팅될 입자들은 드럼(40)의 내부 체적(46)에 배치된다. 드럼(40) 및 챔버(20)는 입자들이 드럼(40)에 배치되고 드럼(40)에서 제거될 수 있도록 하는 밀봉 가능한 포트들(미도시됨)을 포함할 수 있다.

드럼(40)의 몸체는 다공성 물질, 솔리드(solid) 금속, 및 천공 금속 중 하나 이상으로 제공된다. 드럼(40)의 원통형 측벽들을 관통하는 기공들은 10 ㎛의 치수를 가질 수 있다.

작동시, 드럼(40)이 회전함에 따라 가스들 중 하나가 화학 물질 전달 시스템(30)으로부터 챔버(20)로 흐른다. 코팅 드럼의 기공들(1-100 um), 홀들(0.1-10 mm) 또는 큰 개구들의 조합은 전구체 화학 물질의 신속한 전달 및 부산물들 또는 미반응 종의 펌핑을 허용하면서 입자들을 코팅 드럼에 국한시키는 역할을 한다. 드럼(40)의 기공들로 인해, 드럼(40)의 외부, 즉 반응기 챔버(20)와 드럼(40) 내부 사이에서 가스가 흐를 수 있다. 또한, 드럼(40)의 회전에 의해 입자들을 교반하여 입자들을 분리되게 유지시켜, 입자들의 넓은 표면적이 노출된 상태로 남아 있게 한다. 이것은 입자 표면과 공정 가스의 빠르고 균일한 상호작용을 가능하게 한다.

일부 구현들에서, 하나 이상의 온도 제어 구성요소들은 드럼(40)의 온도 제어를 허용하기 위해 드럼(40)에 통합된다. 예를 들어, 저항성 히터, 열전 냉각기, 또는 다른 구성요소는 드럼(40)의 측벽들 내부에 또는 측벽들 상에 있을 수 있다.

반응기 시스템(10)은 또한 반응기 시스템(10)의 작동을 제어하기 위해 다양한 제어 가능한 구성요소들, 예를 들어 진공 펌프(24), 가스 분배 시스템(30), 모터(44), 온도 제어 시스템 등에 커플링된 제어기(60)를 포함한다. 제어기(60)는 또한, 챔버(20) 내의 가스들의 압력의 폐쇄 루프 제어를 제공하기 위해 다양한 센서들, 예를 들어 압력 센서들, 유량계들 등과 커플링될 수 있다.

일반적으로, 제어기(60)는 "레시피(recipe)"에 따라 반응기 시스템(10)을 작동시킬 수 있다. 레시피는 시간의 함수로 제어 가능한 각 엘리먼트에 대한 작동 값을 특정한다. 예를 들어, 레시피는 진공 펌프(24)가 작동하는 시간들, 각 가스 소스(32a, 32b, 32c)에 대한 시간들 및 유량, 모터(44)의 회전 속도 등을 특정할 수 있다. 제어기(60)는 (예를 들어, 비일시적 컴퓨터 판독 가능 매체에 저장되는) 컴퓨터 판독 가능 데이터로서의 레시피를 수신할 수 있다.

제어기(60) 및 본원에 설명된 시스템들의 다른 컴퓨팅 디바이스들 부분은 디지털 전자 회로, 또는 컴퓨터 소프트웨어, 펌웨어 또는 하드웨어로 구현될 수 있다. 예를 들어, 제어기는 컴퓨터 프로그램 프로덕트(computer program product), 예를 들어 비일시적 기계 판독 가능 저장 매체에 저장된 컴퓨터 프로그램을 실행하기 위한 프로세서를 포함할 수 있다. 이러한 컴퓨터 프로그램(또한, 프로그램, 소프트웨어, 소프트웨어 응용 프로그램 또는 코드로 알려져 있음)은 컴파일링된 또는 해석된 언어들을 포함하는, 임의의 형태의 프로그래밍 언어로 작성될 수 있으며, 독립 실행형 프로그램 또는 모듈, 구성요소, 서브루틴, 또는 컴퓨팅 환경에서 사용하기에 적합한 다른 유닛을 포함하는 임의의 형태로 배치될 수 있다. 일부 구현들에서, 제어기(60)는 범용 프로그램 가능 컴퓨터이다. 일부 구현들에서, 제어기는 특수 목적 논리 회로, 예를 들어 FPGA(필드 프로그램 가능 게이트 어레이) 또는 ASIC(특정 응용 프로그램 집적 회로(application specific integrated circuit))를 사용하여 구현될 수 있다.

작동

초기에, 입자들은 반응기 시스템(10)의 드럼(40) 내로 로딩된다. 입자들은 약물, 예를 들어, 위에서 논의된 약물들 중 하나를 포함하는 솔리드 코어를 가질 수 있다. 임의의 접근 포트들이 밀봉되면, 제어기(60)는 입자들 상에 박막 금속 산화물 층들을 형성하기 위해 레시피에 따라 반응기 시스템(10)을 작동시킨다.

특히, 2개의 반응 가스들이 챔버(20)에 교대로 공급되며, 반응 가스를 공급하는 각 단계에 이어 불활성 가스가 챔버(20)에 공급되어 이전 단계에서 사용된 반응 가스 및 부산물들을 강제로 내보내는 퍼지 사이클이 뒤따른다. 더욱이, 하나 이상의 가스들(예를 들어, 반응 가스들 및/또는 불활성 가스)은 챔버(20)가 특정 압력으로 가스로 채워지고 지연 시간이 지나도록 허용되는 펄스들로 공급될 수 있으며, 챔버는 다음 펄스가 시작되기 전에 진공 펌프(24)에 의해 비워진다.

특히, 제어기(60)는 다음과 같이 반응기 시스템(10)을 작동시킬 수 있다.

제1 반응물 하프-사이클에서, 모터(44)가 드럼(40)을 회전시켜 입자들(50)을 교반하는 동안:

i) 가스 분배 시스템(30)이 제1 특정 압력이 달성될 때까지 소스(32a)로부터 챔버(20) 내로 제1 반응물 가스, 예를 들어 TMA를 흐르게 하도록 작동된다. 특정 압력은 0.1 Torr 내지 반응물 가스 포화 압력의 절반일 수 있다.

ii) 제1 반응물의 흐름이 중단되고, 특정 지연 시간은 예를 들어 제어기의 타이머에 의해 측정된 대로, 경과하도록 허용된다. 이것은 제1 반응물이 드럼(40)의 입자 베드를 통해 흐르게 하고 드럼(40) 내부의 입자들(50)의 표면과 반응하도록 한다.

iii) 진공 펌프(50)가 예를 들어 1 Torr 미만의 압력들, 예를 들어 1 내지 100 mTorr, 예를 들어 50 mTorr로 챔버(20)를 배기시킨다.

이 단계들 (i)-(iii)은 레시피에 의해 설정된 횟수만큼, 예를 들어 2 내지 10회, 예를 들어 6회 반복될 수 있다.

다음으로, 제1 퍼지 사이클에서, 모터(44)가 입자들(50)을 교반하기 위해 드럼을 회전시키는 동안:

iv) 가스 분배 시스템(30)이 불활성 가스, 예를 들어 N2를 소스(32c)로부터 제2 특정 압력이 달성될 때까지 챔버(20)로 흐르도록 작동된다. 제2 특정 압력은 1 내지 100 Torr일 수 있다.

v) 불활성 가스의 흐름이 중단되고, 특정 지연 시간이 예를 들어 제어기의 타이머에 의해 측정된 대로, 경과하도록 허용된다. 이것은 불활성 기체가 드럼(40)의 기공들을 통해 흐르게 하고 입자들(50)을 통해 확산되어 반응물 가스 및 임의의 증기상 부산물들을 대체하도록 한다.

vi) 진공 펌프(50)는 예를 들어 1 Torr 미만의 압력들, 예를 들어 1 내지 500 mTorr, 예를 들어 50 mTorr로 챔버(20)를 배기시킨다.

이 단계들 (iv)-(vi)은 레시피에 의해 설정된 횟수만큼, 예를 들어 6 내지 20회, 예를 들어 16회 반복될 수 있다.

제2 반응물 하프-사이클에서 모터(44)가 드럼(40)을 회전시켜 입자들(50)을 교반하는 동안:

vii) 가스 분배 시스템(30)이 제3 특정 압력이 달성될 때까지 소스(32a)로부터 챔버(20) 내로 제2 반응물 가스, 예를 들어 H2O를 흐르게 하도록 작동된다. 제3 압력은 0.1 Torr 내지 반응물 가스 포화 압력의 절반일 수 있다.

viii) 제2 반응물의 흐름이 중단되고 특정 지연 시간이 예를 들어 제어기의 타이머에 의해 측정된 대로, 경과하도록 허용된다. 이것은 제2 반응물이 드럼(40)의 기공들을 통해 흐르게 하고 드럼(40) 내부의 입자들(50)의 표면과 반응하도록 한다.

ix) 진공 펌프(50)가 예를 들어, 1 Torr 미만의 압력들, 예를 들어, 1 내지 500 mTorr, 예를 들어, 50 mTorr로 챔버(20)를 배기시킨다.

이 단계들 (vii)-(ix)은 레시피에 의해 설정된 횟수만큼, 예를 들어 2 내지 10회, 예를 들어 6회 반복될 수 있다.

다음으로, 제2 퍼지 사이클이 수행된다. 이 제2 퍼지 사이클은 제1 퍼지 사이클과 동일할 수 있거나, 단계들 (iv)-(vi)의 상이한 반복 횟수 및/또는 상이한 지연 시간 및/또는 상이한 압력을 가질 수 있다.

제1 반응물 하프-사이클, 제1 퍼지 사이클, 제2 반응물 하프-사이클 및 제2 퍼지 사이클의 사이클은 레시피에 의해 설정된 횟수만큼, 예를 들어 1 내지 10회 반복될 수 있다.

위에서 언급한 바와 같이, 코팅 공정은 낮은 처리 온도, 예를 들어 50℃ 미만, 예를 들어 35℃ 이하에서 수행될 수 있다. 특히, 입자들은 위에서 언급된 모든 단계들 (i)-(ix) 동안 이러한 온도들에서 남아 있거나 유지될 수 있다. 일반적으로, 반응기 챔버 내부의 온도는 단계들 (i)-(ix) 동안 35℃를 초과하지 않는다. 이것은 제1 반응물 가스, 제2 반응물 가스 및 불활성 가스가 각각의 사이클들 동안 이러한 온도들에서 챔버 내로 주입되도록 함으로써 달성될 수 있다. 또한, 챔버의 물리적 구성요소들은 필요한 경우, 예를 들어 냉각 시스템, 예를 들어 열전 냉각기를 사용하여 이러한 온도들에서 남아 있거나 유지될 수 있다.

하나 이상의 금속 산화물 층들에 의해 캡슐화된 약물들을 포함하는 약학적 조성물들의 제조 공정

하나 이상의 금속 산화물 물질들로 둘러싸인 약물 함유 코어를 포함하는 약학적 조성물에 대한 2개의 예시적인 방법들이 제공된다. 첫 번째 예시적인 방법은 (a) 약물을 포함하는 입자들을 반응기에 로딩하는 단계, (b) 증기상 또는 가스상 금속 전구체를 반응기의 기재에 적용하는 단계, (c) 불활성 가스를 사용하는 반응기의 1회 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계, (d) 증기상 또는 가스상의 산화제를 반응기 내의 기재에 적용하는 단계, (e) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 1회 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계의 순차적인 단계들을 포함한다. 방법을 수행하는 동안 입자들의 온도는 35℃를 초과하지 않는다.

첫 번째 예시적인 방법의 일부 구체예들에서, 순차적인 단계들 (b)-(e)는 코팅된 입자들의 솔리드 코어를 둘러싸는 하나 이상의 금속 산화물 물질들의 총 두께를 증가시키기 위해 선택적으로 1회 이상 반복된다. 일부 구체예들에서, 반응기 압력은 단계 (a), 단계 (b) 및/또는 단계 (d) 이후에 안정화되도록 허용된다. 일부 구체예들에서, 반응기 내용물들은 단계 (b), 단계 (c), 및/또는 단계 (e) 전에 및/또는 동안에 교반된다. 일부 구체예들에서, 증기 또는 가스상 내용물의 서브세트는 단계 (c) 및/또는 단계 (e) 전에 펌핑된다.

두 번째 예시적인 방법에는 (a) 약물을 포함하는 입자들을 반응기에 로딩하는 단계, (b) 반응기 압력을 1 Torr 미만으로 감소시키는 단계, (c) 반응기 내용물들이 요망하는 수분 함량을 가질 때까지 반응기 내용물들을 교반하는 단계, (d) 증기상 또는 가스상 금속 전구체를 첨가하여 반응기를 적어도 10 Torr으로 가압하는 단계, (e) 반응기 압력을 안정화시키는 단계, (f) 반응기 내용물들을 교반하는 단계, (g) 증기 또는 가스상 내용물의 서브세트를 펌핑하고, 금속 전구체, 및 기재 또는 입자 표면 상의 노출된 하이드록실 잔기들과 반응하는 금속 전구체의 부산물을 포함하는 반응기 내의 함량 분석에 기초하여 펌핑을 중지할 시기를 결정하는 단계, (h) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 일련의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계, (i) 증기상 또는 가스상 산화제를 첨가하여 반응기를 적어도 10 Torr로 가압하는 단계, (j) 반응기 압력을 안정화시키는 단계, (k) 반응기 내용물들을 교반하는 단계, (l) 증기 또는 가스상 내용물의 서브세트를 펌핑하고, 금속 전구체, 및 기재 또는 입자 표면 상의 노출된 하이드록실 잔기들과 반응하는 금속 전구체의 부산물, 및 미반응 산화제를 포함하는 반응기 내의 함량 분석에 기초하여 펌핑을 중지할 시기를 결정하는 단계, 및 (m) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 일련의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계의 순차적인 단계들이 포함된다(예를 들어, 구성된다). 방법을 수행하는 동안, 입자들의 온도는 35℃를 초과하지 않는다.

두 번째 예시적인 방법의 일부 구체예들에서, 순차적인 단계들 (b)-(m)은 코팅된 입자들의 솔리드 코어를 둘러싸는 하나 이상의 금속 산화물 물질들의 총 두께를 증가시키기 위해 선택적으로 1회 이상 반복된다.

약학적으로 허용되는 부형제들, 희석제들 및 담체들

약학적으로 허용되는 부형제들은 다음을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.

(1) 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리비닐알코올, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아크릴레이트 코폴리머, 셀룰로스 유도체들, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 카르복시메틸에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 폴리아크릴레이트들 및 폴리메타크릴레이트들, 우레아, 당들, 폴리올들, 카보머 및 이들의 폴리머들, 에멀젼화제들, 슈가 검(sugar gum), 전분, 유기 산들 및 이들의 염들, 비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 포함하는, 계면활성제들 및 폴리머들;

(2) 결합제들, 예컨대 셀룰로스, 가교 폴리비닐피롤리돈, 미정질 셀룰로스;

(3) 충전제들, 예컨대 락토스 일수화물, 유당 무수물, 미정질 셀룰로스 및 여러 전분들;

(4) 윤활제들, 예컨대 콜로이드성 이산화규소, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 실리카 겔을 포함하는 압축될 분말의 유동성에 작용하는 제제;

(5) 감미료들, 예컨대 수크로스, 자일리톨, 소듐 사카린, 시클라메이트, 아스파탐 및 아세설팜 K를 포함하는 임의의 천연 또는 인공 감미료;

(6) 향미제들;

(7) 방부제들, 예컨대 포타슘 소르베이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 이의 염들, 부틸파라벤과 같은 파라하이드록시벤조산의 다른 에스테르들, 에틸 또는 벤질 알코올과 같은 알코올들, 페놀과 같은 페놀성 화학물질들, 또는 벤잘코늄 클로라이드와 같은 4차 화합물들;

(8) 완충제들;

(9) 희석제들, 예컨대 약학적으로 허용되는 불활성 충전제들, 예컨대 미정질 셀룰로스, 락토스, 이염기성 칼슘 포스페이트, 사카라이드들 및/또는 임의의 전술한 것들의 혼합물들;

(10) 습윤제들, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 옥수수 전분, 변성 전분들 및 이들의 혼합물들;

(11) 붕해제들, 예컨대 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트; 및

(12) 발포제들, 예컨대 발포성 커플들, 예컨대 유기산(예를 들어, 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 석신산, 및 알긴산, 및 무수물들 및 산 염들), 또는 카보네이트(예를 들어, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 소듐 글리신 카보네이트, L-리신 카보네이트, 및 아르기닌 카보네이트) 또는 바이카보네이트(예를 들어, 소듐 바이카보네이트 또는 포타슘 바이카보네이트).

실시예들

하기 물질들 및 방법들이 본원에 기재된 실시예들에서 사용되었다.

실시예 1: 나노미터 수준의 정밀도로 균일하고 얇은 산화알루미늄 코팅층들으로 캡슐화된 약물을 포함하는 입자들을 제조한다

이 실시예에서, 금속 산화물 캡슐화 약물들을 제조하기 위해 개시된 방법들 중 하나가 수행되고 데이터가 제시된다. 이 실시예에서, 증기상 또는 가스상 금속 전구체는 트리메틸 알루미늄(TMA)이고, TMA가 입자들 상의 또는 코팅된 입자들의 표면 상의 노출된 하이드록실 기들과 반응한 후, 부산물 가스상 메탄이 형성되고, 산화제는 수증기이다.

방법

요컨대, 방법은

(a) 약물을 포함하는 입자들을 반응기에 로딩하는 단계;

(b) 반응기 압력을 1 Torr 미만으로 감소시키는 단계;

(c) 반응기 내의 수증기 수준들을 모니터링하기 위해 잔류 가스 분석(residual gas analysis: RGA)을 수행함으로써 반응기 내용물들이 요망하는 수분 함량을 가질 때까지 반응기 내용물들을 교반하는 단계;

(d) 증기상 또는 가스상 TMA를 첨가하여 반응기를 적어도 1 Torr로 가압하는 단계;

(e) 반응기 압력을 안정화시키는 단계;

(f) 반응기 내용물들을 교반하는 단계;

(g) 가스상 메탄 및 미반응 TMA를 포함하여 증기 또는 가스상 내용물의 서브세트를 펌핑하고, 반응기에서 기체 메탄 및 미반응 TMA의 수준들을 모니터링하기 위해 RGA를 수행하여 펌핑을 중지할 시기를 결정한다.

(h) 질소 가스를 사용하여 반응기에서 일련의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계;

(i) 수증기를 첨가하여 반응기를 적어도 1 Torr로 가압하는 단계;

(j) 반응기 압력을 안정화시키는 단계;

(k) 반응기 내용물들을 교반하는 단계;

(l) 수증기를 포함하는 증기 또는 가스상 내용물의 서브세트를 펌핑하고, 반응기 내의 수증기 수준들을 모니터링하기 위해 RGA를 수행하여 펌핑을 중지할 시기를 결정하는 단계; 및

(m) 질소 가스를 사용하여 반응기에서 일련의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계의 순차적인 단계들을 포함하였다.

방법을 수행하는 동안 내부 반응기 온도는 35℃를 초과하지 않았다. 추가로, 상기 솔리드 코어를 둘러싸는 산화알루미늄의 총 두께를 증가시키기 위해 (b)-(m)의 단계들을 1회 초과로 반복하였다. 도 2는 이 방법을 수행하기 위한 대표적인 공정 조건들을 포함한다.

결과들

도 3은 방법의 하나의 사이클에 대해 단계들 (d), (h), (i) 및 (m) 동안 측정한 대표적인 잔류 가스 분석 트레이스들을 보여준다. 이 방법은 사이클당 2 내지 4 옹스트롬의 금속 산화물 코팅의 성장률들을 재현 가능하게 보여준다. 대조적으로, 성장을 ALD로 제한하는 상이한 방법은 사이클 당 1 옹스트롬의 사이클당 평균 성장만을 나타냈다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 이 방법에 대해 관찰된 성장률을 감안하면, 성장은 ALD와 CVD의 조합에 의해 조정될 수 있다.

Claims (22)

1. 하나 이상의 금속 산화물 물질들로 둘러싸인 약물 함유 코어를 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
   (a) 약물을 포함하는 입자들을 반응기에 로딩하는 단계;
   (b) 증기상 또는 가스상 금속 전구체를 상기 반응기 내의 상기 입자들에 적용하는 단계;
   (c) 불활성 가스를 사용하여 상기 반응기의 1회 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계;
   (d) 증기상 또는 가스상 산화제를 상기 반응기 내의 상기 입자들에 적용하는 단계; 및
   (e) 불활성 가스를 사용하여 상기 반응기의 1회 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계의 순차적인 단계들을 포함하고,
   이로써 하나 이상의 금속 산화물 물질들로 둘러싸인 약물 함유 코어를 포함하는 약학적 조성물을 생성하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 순차적인 단계들 (b)-(e)가 상기 코어를 둘러싸는 상기 하나 이상의 금속 산화물 물질들의 총 두께를 증가시키기 위해 1회 이상 반복되는 방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 반응기 압력이 단계 (a), 단계 (b), 및/또는 단계 (d) 이후에 안정화되도록 허용되는 방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 반응기 내용물들이 단계 (b), 단계 (c), 및/또는 단계 (e) 전에 및/또는 동안에 교반되는 방법.
5. 제1항에 있어서, 증기 또는 가스상 내용물의 서브세트(subset)가 단계 (c) 및/또는 단계 (e) 전에 펌핑되는 방법.
6. 제1항에 있어서, 상기 금속 산화물 층이 0.1 nm 내지 100 nm 범위의 두께를 갖는 방법.
7. 제1항에 있어서, 상기 입자들이 약물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제들을 포함하는 방법.
8. 제1항에 있어서, 상기 입자들이 체적 평균을 기준으로 하여 0.1 ㎛ 내지 1000 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 방법.
9. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 상기 반응기로부터 제거되고, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합되는 방법.
10. 제1항에 있어서, 상기 입자들이 약물을 필수적 요소로 하여 구성되는 방법.
11. 제1항에 있어서, 상기 약물이 소분자, 바이러스 입자, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드 및 지질을 포함하는 조성물, 또는 폴리뉴클레오티드 및 지질을 포함하는 조성물인 방법.
12. 하나 이상의 금속 산화물 물질들로 둘러싸인 약물 함유 코어를 포함하는 약학적 조성물로서, 방법은
    (a) 약물을 포함하는 입자들을 반응기에 로딩하는 단계;
    (b) 증기상 또는 가스상 금속 전구체를 상기 반응기 내의 상기 입자들에 적용하는 단계;
    (c) 불활성 가스를 사용하여 상기 반응기의 1회 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계;
    (d) 증기상 또는 가스상 산화제를 상기 반응기 내의 상기 입자들에 적용하는 단계; 및
    (e) 불활성 가스를 사용하여 상기 반응기의 1회 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계의 순차적인 단계들을 포함하고,
    상기 입자들의 온도는 35℃를 초과하지 않고, 이로써 하나 이상의 금속 산화물 물질들로 둘러싸인 약물 함유 코어를 포함하는 약학적 조성물을 생성하는 조성물.
13. 제12항에 있어서, 상기 순차적인 단계들 (b)-(e)가 상기 코어를 둘러싸는 상기 하나 이상의 금속 산화물 물질들의 총 두께를 증가시키기 위해 1회 이상 반복되는 조성물.
14. 제12항에 있어서, 상기 반응기 압력이 단계 (a), 단계 (b), 및/또는 단계 (d) 이후에 안정화되도록 허용되는 조성물.
15. 제12항에 있어서, 상기 반응기 내용물들이 단계 (b), 단계 (c), 및/또는 단계 (e) 전에 및/또는 동안에 교반되는 조성물.
16. 제12항에 있어서, 증기 또는 가스상 내용물의 서브세트가 단계 (c) 및/또는 단계 (e) 전에 펌핑되는 조성물.
17. 제12항에 있어서, 상기 금속 산화물 층이 0.1 nm 내지 100 nm 범위의 두께를 갖는 조성물.
18. 제12항에 있어서, 상기 입자들이 약물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제들을 포함하는 조성물.
19. 제12항에 있어서, 상기 입자들이 체적 평균을 기준으로 하여 0.1 ㎛ 내지 1000 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 조성물.
20. 제12항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 상기 반응기로부터 제거되고, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합되는 조성물.
21. 제12항에 있어서, 상기 코어가 약물을 필수적 요소로 하여 구성되는 조성물.
22. 제12항에 있어서, 상기 약물이 소분자, 바이러스 입자, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드 및 지질을 포함하는 조성물, 또는 폴리뉴클레오티드 및 지질을 포함하는 조성물인 조성물.

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