TW202345778A - 用於製藥應用的基於臭氧的低溫氧化矽塗層 - Google Patents

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Abstract

本揭示係關於經塗佈的藥物組成物及製備具有低溫的基於臭氧的氧化矽塗層的經塗佈的藥物組成物的方法。具體而言，本申請案揭示了一種用於在低溫下使用矽前驅物及臭氧塗佈活性醫藥成分顆粒的方法。

Description

用於製藥應用的基於臭氧的低溫氧化矽塗層
本揭示係關於經塗佈的藥物組成物及在低溫下製備具有氧化矽塗層的經塗佈的藥物組成物的方法。
製藥行業對開發活性醫藥成分(active pharmaceutical ingredient; API)的改進調配物非常感興趣。調配物可以影響API的穩定性及生物可用性以及其他特性。調配物亦可以影響藥品(drug product; DP)製造的各個態樣，例如，製造製程的簡易性及安全性。
最近，吾人已經證明可以使用原子層塗佈(atomic layer coating; ALC)將金屬氧化物塗層施加到API顆粒。適宜的金屬氧化物可以係氧化鋁、氧化鈦或氧化鋅。
在藥品製造中，亦期望使用氧化矽（廣為接受的惰性材料）塗佈API顆粒及含有API的顆粒，以便改進API的穩定性及生物可用性。然而，在消費電子領域中，氧化矽塗層通常係在高溫下施加的。期望在相對低的溫度下塗佈API顆粒以便使對API的損害最小化。
最近，我們已經證明API可以使用矽前驅物（例如，SiCl 4）、三(第三戊氧基)矽醇及催化劑（例如，三甲基鋁）來用氧化矽塗佈。然而，先前方法導致關於鋁或氯化物污染的擔憂。此外，需要改進顆粒特性（諸如溶解分佈及粉末流動性）的氧化矽塗層。
本文描述了一種藉由在低溫下用氧化矽塗佈API顆粒來製備醫藥組成物的方法，該方法包含以下順序步驟：(a)提供包含API或由API組成的顆粒；(b)執行原子層塗佈以將氧化矽層施加到顆粒，藉此製備包含由氧化矽包圍的API或由該API組成的經塗佈的顆粒；(c)處理經塗佈的顆粒以製備醫藥組成物。
在各個實施例中，執行原子層塗佈的步驟包含： (b1)將包含藥物的顆粒載入反應器中； (b2)將蒸氣或氣態矽前驅物施加到反應器中的顆粒； (b3)使用惰性氣體執行反應器的一或多個泵送吹掃循環； (b4)將臭氧施加到反應器中的顆粒；以及 (b5)使用惰性氣體執行反應器的一或多個泵送吹掃循環。
在一些實施例中，步驟(b2)-(b5)執行至少四次（例如，5、10、15、20、25或更多次），從而提供第一、第二、第三及第四循環等。
在一些實施例中，氧化矽塗層不包含任何氯化物或HCl。
在一個態樣中，本揭示提供了一種製備包含經塗佈的顆粒的醫藥組成物的方法，該等經塗佈的顆粒包含藉由一或多個氧化矽層包圍的活性醫藥成分(API)，該方法包括以下順序步驟：(a)提供包含API的未塗佈顆粒；(b1)將包含API的顆粒載入反應器中；(b2)藉由將蒸氣或氣態矽前驅物脈衝到反應器中，將蒸氣或氣態矽前驅物施加到反應器中的顆粒；(b3)使用惰性氣體執行反應器的一或多個泵送吹掃循環；(b4)藉由將臭氧脈衝到反應器中，將臭氧施加到反應器中的顆粒；(b5)使用惰性氣體執行反應器的一或多個泵送吹掃循環；(c)處理經塗佈的顆粒以製備醫藥組成物。
在一些實施例中，未塗佈的顆粒係結晶的。
在一些實施例中，氧化矽塗層構成經塗佈的顆粒的總重量的0-10%。
在一些實施例中，API係有機化合物。
在一些實施例中，步驟(b2)-(b5)執行至少四次，從而提供第一、第二、第三及第四循環。
在一些實施例中，在步驟(b3)及/或(b5)之前泵出蒸氣或氣態內容物的子集。
在一些實施例中，在經塗佈的顆粒上的氧化矽層具有在0.1 nm至120 nm的範圍中的厚度。
在一些實施例中，在經塗佈的顆粒上的氧化矽層具有在10 nm與50 nm之間的範圍中的厚度。
在一些實施例中，步驟(c)包含使經塗佈的顆粒與一或多種醫藥可接受的賦形劑組合。
在一些實施例中，步驟(b2)-(b5)在25℃與100℃之間的溫度下發生。
在一些實施例中，步驟(b2)-(b5)在35℃與50℃之間的溫度下發生。
在一些實施例中，步驟(b4)包含在1分鐘至1小時的範圍中的保持時間。
在一些實施例中，步驟(b2)包含在1分鐘至1小時的範圍中的保持時間。
在一些實施例中，步驟(b2)中的矽前驅物係二異丙基胺基矽烷(DIPAS)。
在一些實施例中，步驟(b2)中的矽前驅物係1,2-雙(二異丙基胺基)二矽烷(BDIPADS)。
在一些實施例中，步驟(b4)中的臭氧在100 sccm的氧氣流動速率下使用臭氧產生器產生。
在一些實施例中，步驟(b1)進一步包含攪拌API。
在一個態樣中，本揭示提供了一種藉由本文描述的方法製備的醫藥組成物。
在一些實施例中，經塗佈的顆粒不包含任何氯化物。
在一些實施例中，與未塗佈的顆粒相比，經塗佈的顆粒呈現改進的流動性。
在一些實施例中，與未塗佈的顆粒相比，經塗佈的顆粒呈現類似或增加的疏水性。
在一些實施例中，氧化矽塗層不具有HCl及Cl。
在一個態樣中，本揭示提供了一種包含經塗佈的顆粒的醫藥組成物，該等經塗佈的顆粒包含藉由一或多個氧化矽層包圍的活性醫藥成分(API)，其中該醫藥組成物按照以下順序步驟製備：(a)提供未塗佈的顆粒，包含API；(b1)將包含API的顆粒載入反應器中；(b2)藉由將蒸氣或氣態矽前驅物脈衝到反應器中，將蒸氣或氣態矽前驅物施加到反應器中的顆粒；(b3)使用惰性氣體執行反應器的一或多個泵送吹掃循環；(b4)藉由將臭氧脈衝到反應器中，將臭氧施加到反應器中的顆粒；(b5)使用惰性氣體執行反應器的一或多個泵送吹掃循環；(c)處理經塗佈的顆粒以製備醫藥組成物。
在一些實施例中，醫藥組成物不具有HCl及Cl。
除非另外定義，否則本文使用的所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域中的一般技藝人士通常理解的意義相同的意義。本文描述了用於本發明的方法及材料；亦可以使用本領域中已知的其他適宜方法及材料。材料、方法、及實例僅係說明性的並且不意欲為限制性。
本發明的其他特徵及優點將從以下詳細描述及附圖、並且從申請專利範圍顯而易見。
本揭示提供了製備包含顆粒的醫藥組成物的方法，該等顆粒包含用氧化矽塗佈的API。塗層具有受控厚度。因為塗層相對較薄，可以生產載藥量高的藥品。例如，氧化矽層可以具有在0.1 nm至100 nm的範圍中的厚度。最後，因為多個塗層可以在相同反應器中施加，存在關於成本和易於製造的益處。 藥物
廣義上的術語「藥物」包括所有小分子（例如，非生物）API，特定而言為有機分子的API。藥物可以選自由下列組成的群組：鎮痛劑、麻醉劑、消炎劑、驅蟲劑、抗心律失常劑、抗哮喘劑、抗生素、抗癌劑、抗凝血劑、抗抑鬱劑、抗糖尿病劑、抗癲癇藥、抗組胺藥、鎮咳藥、抗高血壓劑、抗毒蕈劑、抗分枝桿菌劑、抗腫瘤劑、抗氧化劑、退燒藥、免疫抑製劑、免疫增強劑、抗甲狀腺劑、抗病毒劑、抗焦慮藥鎮靜劑、催眠藥、抗精神病藥、止血劑、抑菌劑、β-腎上腺素能受體阻斷劑、血液製品、血液替代品、支氣管擴張劑、緩衝劑、強心劑、化療劑、造影劑、皮質類固醇、止咳藥、祛痰劑、黏液溶解劑、利尿劑、多巴胺能劑、抗帕金森病劑、自由基清除劑、生長因子、止血藥、免疫劑、脂質調節劑、肌肉鬆弛劑、擬副交感神經藥、甲狀旁腺降鈣素、雙膦酸鹽、前列腺素、放射性醫藥、激素、性激素、抗過敏劑、食慾興奮劑、厭食劑、類固醇、擬交感神經藥、甲狀腺劑、疫苗、血管擴張劑及黃嘌呤。
小分子藥物的示例性類型包括但不限於乙醯胺苯酚、克拉黴素、阿奇黴素、布洛芬、丙酸氟替卡松、沙美特羅、鹽酸帕唑帕尼、哌柏西利和阿莫西林克拉維酸鉀。 原子層塗佈 (ALC)
在原子層塗佈方法（亦稱為原子層沉積(atomic layer deposition; ALD)）中，薄膜塗層藉由連續沉積一或多種塗層材料的原子層來在顆粒表面上形成。在一些實施例中，塗層材料係氧化矽。 反應器系統
廣義上的術語「反應器系統」包括所有可以用於執行ALC的系統。示例性反應器系統在第12圖中示出並且在下文進一步描述。
第12圖示出了用於利用薄膜塗層執行顆粒的塗佈的反應器系統10。反應器系統10可以執行ALC塗佈。反應器系統10允許ALC塗佈在更高（高於50℃，例如，50-100℃或更高）或更低的處理溫度（例如，低於50℃，例如，處於或低於35℃）下執行。例如，反應器系統10可以在40-80℃（例如，40℃或80℃）的溫度下主要藉由ALC在顆粒上形成薄膜氧化矽。大體上，顆粒可以保持或維持在此種溫度下。此可以藉由使反應物及/或反應器腔室（例如，下文論述的腔室20及滾筒40）的內表面保持或維持在此種溫度下來實現。
同樣，在示出ALC製程的情況下，反應器系統10包括藉由真空管22耦接到真空泵24的固定真空腔室20。真空泵24可以係足以建立小於1 Torr（例如，1至100 mTorr，例如，50 mTorr）的壓力的工業真空泵。真空泵24允許腔室20維持在期望的壓力下並且允許移除反應副產物及未反應的處理氣體。
在操作中，反應器10藉由將氣態氧化劑及矽前驅物引入腔室20中來執行ALC薄膜塗佈製程。氣態氧化劑及矽前驅物交替地摻入反應器中。此外，ALC反應可以在低溫條件下執行，諸如低於80℃，例如，低於50℃。
腔室20亦耦接到化學物質遞送系統30。化學物質遞送系統30包括藉由相應的遞送管34a、34b、34c及可控閥36a、36b、36c耦接到真空腔室20的三個或多個氣體源32a、32b、32c。化學物質遞送系統30可以包括限流器、氣流控制器、壓力轉換器、及超音波流量計的組合，以提供到腔室20中的各種氣體的可控流動速率。化學物質遞送系統30亦可以包括一或多個溫度控制部件，例如，熱交換器、電阻加熱器、加熱燈等，以在各種氣體流入腔室20之前加熱或冷卻該等氣體。儘管第12圖示出了對於每個氣體源平行於腔室延伸的單獨的氣體管線，在組合管線到達腔室20之前兩個或多個氣體管線可以例如藉由一或多個三通閥連接。
氣體源之一可以提供氧化劑。特定而言，氣體源可以提供蒸氣或氣態氧化劑。例如，氧化劑可以係藉由臭氧產生器產生的臭氧。作為另一實例，氧化劑可以係水蒸氣。
氣體源之一可以係矽前驅物。特定而言，氣體源可以提供蒸氣或氣態矽前驅物。例如，矽前驅物可以係二異丙基胺基矽烷(DIPAS)或1,2-雙(二異丙基胺基)二矽烷(BDIPADS)。
氣體源之一可以提供吹掃氣體。特定而言，第三氣體源可以提供對氧化劑及矽前驅物、塗層以及所處理的顆粒呈化學惰性的氣體。例如，吹掃氣體可以是N 2、或惰性氣體，諸如氬氣。
可旋轉的塗佈滾筒40保持在腔室20內部。滾筒40可以藉由延伸穿過腔室20的側壁中的密封埠的驅動軸42連接到馬達44。馬達44可以使滾筒以1至100 rpm的速度旋轉。或者，滾筒可以經由旋轉接頭直接連接到真空源。
待塗佈的顆粒（圖示為顆粒床50）放置在滾筒40的內部體積46中。滾筒40及腔室20可以包括可密封埠（未示出）以允許將顆粒放入滾筒40中並且從滾筒40中移除。
滾筒40的主體藉由多孔材料、實心金屬及穿孔金屬中的一或多種提供。穿過滾筒40的圓柱形側壁的孔可以具有10 μm的尺寸。
在操作中，隨著滾筒40旋轉，氣體之一從化學物質遞送系統30流入腔室20中。塗佈滾筒40中的孔（1-100 μm）、孔洞（0.1-10 mm）或大開口的組合用於將顆粒限制在塗佈滾筒40中，同時允許前驅物化學物質的快速遞送及副產物或未反應的物質的泵送。由於滾筒40中的孔，氣體可以在滾筒40的外部（亦即，反應器腔室20）與滾筒40的內部之間流動。此外，滾筒40的旋轉攪動顆粒以保持其等分離，從而確保顆粒的大表面區域保持暴露出。此允許顆粒表面與處理氣體快速、均勻地相互作用。
在一些實施方式中，一或多個溫度控制部件整合到滾筒40中以允許控制滾筒40的溫度。例如，電阻加熱器、熱電冷卻器、或其他部件可以在滾筒40的側壁中或側壁上。
反應器系統10亦包括耦接到各種可控制部件的控制器60，以控制反應器系統10的操作，該等可控制部件例如真空泵24、氣體分配系統30、馬達44、溫度控制系統等。控制器60亦可以耦接到各種感測器，例如，壓力感測器、流量計等，以提供腔室20中的氣體壓力的閉環控制。
大體上，控制器60可以根據「配方」操作反應器系統10。配方為每個可控制元件指定作為時間函數的操作值。例如，配方可以指定真空泵24操作的時間、每個氣體源32a、32b、32c的時間及流動速率、馬達44的旋轉速率等。控制器60可以接收作為電腦可讀取資料的配方（例如，儲存在非暫時性電腦可讀取媒體上）。
控制器60及本文描述的系統的其他計算裝置部分可以在數位電子電路系統、或電腦軟體、韌體、或硬體中實施。例如，控制器可以包括處理器以執行儲存在電腦程式產品中的電腦程式，例如，儲存在非暫時性機器可讀取儲存媒體中的電腦程式。此種電腦程式（亦稱為程式、軟體、軟體應用、或代碼）可以任何形式的程式設計語言寫入，包括編譯或解釋語言；並且其可以任何形式部署，包括作為獨立式程式或作為適用於在計算環境中使用的模組、部件、子常式、或其他單元。在一些實施方式中，控制器60係通用可程式設計電腦。在一些實施方式中，控制器可以使用專用邏輯電路系統，例如，FPGA（現場可程式設計閘陣列）或ASIC（特殊應用積體電路）來實施。 操作
最初，將顆粒載入反應器系統10中的滾筒40中。顆粒可以是純藥物顆粒（或第一藥物及第二藥物的顆粒的組合）或藥物顆粒（或第一藥物及第二藥物的顆粒的組合）及賦形劑顆粒的混合物。在一些情況下，顆粒由一或多種藥物（例如，上文論述的藥物之一）及一或多種賦形劑組成。一旦密封任何出入埠，控制器60根據配方操作反應器系統10以在顆粒上形成薄膜氧化矽。
特定而言，氧化劑及矽前驅物可以交替地供應到腔室20，供應氧化劑或矽前驅物的每個步驟之後是吹掃循環，其中將惰性氣體供應到腔室20以迫使過量的前一步驟中使用的氧化劑或矽前驅物及副產物離開。此外，一或多種氣體（矽前驅物氣體及/或惰性氣體及/或氧化劑氣體）可以脈衝形式供應，其中腔室20用氣體填充至指定壓力，允許經過保持時間，並且腔室在下一脈衝開始之前藉由真空泵24抽空。
特定而言，控制器60可以如下操作反應器系統10。
在矽前驅物半循環中，當馬達44旋轉滾筒40以攪拌顆粒50時： i)操作氣體分配系統30以使矽前驅物氣體（例如，DIPAS）從源32a流入腔室20中，直到達到第一指定壓力。指定壓力可以係0.1 Torr至矽前驅體的飽和壓力的一半。 ii)停止矽前驅物的流動，並且允許經過指定的保持時間，例如，如藉由控制器中的計時器測量。此允許矽前驅物穿過滾筒40中的顆粒床流動並且與滾筒40內部的顆粒50的表面反應。 iii)真空泵50抽空腔室20，例如，降低至低於1 Torr的壓力，例如，1至100 mTorr，例如，50 mTorr。
接下來，在第一吹掃循環中，當馬達44旋轉滾筒以攪拌顆粒50時： iv)操作氣體分配系統30以使惰性氣體（例如，N 2）從源32c流入腔室20中，直到達到第二指定壓力。第二指定壓力可以係1至100 Torr。 v)停止惰性氣體的流動，並且允許經過指定的延遲時間，例如，如藉由控制器中的計時器測量。此允許惰性氣體穿過滾筒40中的孔流動並且穿過顆粒50擴散以置換矽前驅物氣體及任何氣態副產物。 vi)真空泵50抽空腔室20，例如，降低至低於1 Torr的壓力，例如，1至500 mTorr，例如，50 mTorr。
此等步驟(iv)-(vi)可以重複藉由配方設定的次數，例如，六至二十次，例如，十六次。
在氧化劑半循環中，當馬達44旋轉滾筒40以攪拌顆粒50時： vii)操作氣體分配系統30以使氧化劑（例如，由臭氧產生器產生的臭氧）從源32a流入室20中，直到達到第三指定壓力。第三壓力可以係0.1 Torr至氧化劑氣體的飽和壓力的一半。 viii)停止氧化劑的流動，並且允許經過指定的保持時間，例如，如藉由控制器中的計時器測量。此允許氧化劑穿過滾筒40中的孔流動並且與滾筒40內部的顆粒50的表面反應。 ix)真空泵50抽空腔室20，例如，降低至低於1 Torr的壓力，例如，1至500 mTorr，例如，50 mTorr。
接下來，執行第二吹掃循環。此第二吹掃循環可以與第一吹掃循環相同，或者可以具有步驟(iv)-(vi)的不同重複次數及/或不同的延遲時間及/或不同的壓力。
矽前驅物半循環、第一吹掃循環、氧化劑半循環及第二吹掃循環的循環可以重複藉由配方設定的次數，例如，一至十次。
如上所述，塗佈製程可以在低處理溫度下執行，例如低於8℃，例如，處於或低於50℃。特定而言，在上述所有步驟(i)-(ix)期間，顆粒可以保持或維持在此種溫度下。大體上，在步驟(i)-(ix)期間，反應器腔室的內部的溫度不超過80℃。此可以藉由在相應循環期間將氧化劑氣體、矽前驅物氣體及惰性氣體在此種溫度下注入腔室中來實現。此外，腔室的實體部件可以保持或維持在此種溫度下，例如，若需要，使用冷卻系統，例如，熱電冷卻器。 用於製備包含藉由氧化矽封裝的藥物的醫藥組成物的製程
提供了用於包含藉由氧化矽包圍的含藥物核心的醫藥組成物的兩種示例性方法。第一示例性方法包括以下順序步驟：(a)將包含藥物的顆粒載入反應器中，(b)將蒸氣或氣態矽前驅物施加到反應器中的基板上，(c)使用惰性氣體執行反應器的一或多個泵送吹掃循環，(d)將蒸氣或氣態氧化劑(例如，臭氧)施加到反應器中的基板上，以及(e)使用惰性氣體執行反應器的一或多個泵送吹掃循環。在第一示例性方法的一些實施例中，順序步驟(b)-(e)視情況重複一或多次以增加包圍經塗佈的顆粒的實心核心的氧化矽的總厚度。在一些實施例中，在步驟(a)、步驟(b)、及/或步驟(d)之後，允許反應器壓力穩定。在一些實施例中，在步驟(b)、步驟(c)、及/或步驟(e)之前及/或期間，攪拌反應器內容物。在一些實施例中，在步驟(c)及/或步驟(e)之前，泵出蒸氣或氣態內容物的子集。
第二示例性方法包括以下順序步驟（例如，由以下順序步驟組成）：(a)將包含藥物的顆粒載入反應器中，(b)將反應器壓力降低至小於50 mTorr，(c)攪拌反應器內容物，直到反應器內容物具有期望的水分含量，(d)藉由添加蒸氣或氣態矽前驅物，將反應器加壓至至少0.3 Torr，(e)允許反應器壓力穩定，(f)攪拌反應器內容物，(g)泵出蒸氣或氣體內容物的子集，並且基於對反應器中內容物的分析決定何時停止泵送，(h)使用惰性氣體執行反應器的泵送吹掃循環的序列，(i)藉由添加蒸氣或氣態氧化劑（例如，臭氧）將反應器加壓至8 Torr，(j)允許反應器壓力穩定，(k)攪拌反應器內容物，(l)泵出蒸氣或氣態內容物的子集，且基於對反應器中內容物的分析決定何時停止泵送，以及(m)使用惰性氣體執行反應器的泵送吹掃循環的序列。在第二示例性方法的一些實施例中，順序步驟(b)-(m)視情況重複一或多次以增加包圍經塗佈的顆粒的實心核心的一或多種氧化矽材料的總厚度。
一些實施例提供了製備包含經塗佈的顆粒的醫藥組成物的方法，該等經塗佈的顆粒包含藉由氧化矽包圍的活性醫藥成分，該方法包括以下順序步驟：(a)提供包含活性醫藥成分(API)的未塗佈的顆粒；(b)執行原子層塗佈以將氧化矽層施加到包含活性醫藥成分的未塗佈的顆粒，藉此製備包含藉由氧化矽包圍的活性醫藥成分的經塗佈的顆粒；(c)處理經塗佈的顆粒以製備醫藥組成物，其中處理包含將顆粒與一或多種醫藥可接受（例如，在口服藥品中可接受的）賦形劑組合；以及(d)處理醫藥組成物以形成藥品（例如，丸劑、錠劑或膠囊）。在一些情況下，藥品係口服藥品。
在一些實施例中，未塗佈的顆粒係至少50% wt/wt API。在一些實施例中，未塗佈的顆粒係至少70%、80%、90%、99%或100% wt/wt API。在一些情況下，API係結晶的。在一些實施例中，經塗佈的顆粒具有按平均體積計的0.1 μm至200 μm或0.1 μm至1 μm或0.1 μm至10 μm、0.1 μm至50 μm的D50。在一些實施例中，經塗佈的顆粒具有按平均體積計的200 μm至2000 μm的D90。在一些實施例中，未塗佈的顆粒具有按平均體積計的0.1 μm至200 μm或0.1 μm至1 μm或0.1 μm至10 μm、0.1 μm至50 μm的D50。在一些實施例中，未塗佈的顆粒具有按平均體積計的200 μm至2000 μm的D90。
在一些實施例中，聚矽氧氧化物塗層係實體（無針孔）保形塗層。
在一些實施例中，執行原子層塗佈的步驟包含：(b1)將包含藥物的顆粒載入反應器中；(b2)將蒸氣或氣態矽前驅物施加到反應器中的顆粒；(b3)使用惰性氣體執行反應器的一或多個泵送吹掃循環；(b4)將蒸氣或氣態氧化劑（例如，臭氧）施加到反應器中的顆粒；以及(b5)使用惰性氣體執行反應器的一或多個泵送吹掃循環。在一些實施例中，在執行步驟(c)之前，執行步驟(b2)至(b5)兩次或多次以增加氧化矽層的總厚度。
在一些實施例中，在步驟(b1)、步驟(b2)、及/或步驟(b4)之後，允許穩定反應器壓力。在一些實施例中，在步驟(b1)、步驟(b3)、及/或步驟(b5)之前及/或期間，攪拌反應器內容物。在一些實施例中，在步驟(b3)及/或(b5)之前泵出蒸氣或氣態內容物的子集。在一些實施例中，步驟(b)在35℃與50℃之間的溫度下發生。在一些實施例中，步驟(c)包含組合經塗佈的顆粒與一或多種醫藥可接受的賦形劑。
在一些實施例中，氧化矽層具有在0.1 nm至100 nm或0.1 nm至10 nm或0.1 nm至50 nm的範圍中的厚度。
一些實施例提供了藉由一方法製備的包含經塗佈的顆粒的醫藥組成物，該等經塗佈的顆粒包含藉由氧化矽包圍的活性醫藥成分，該方法包括以下順序步驟：(a)提供包含活性醫藥成分的未塗佈的顆粒；(b)執行原子層塗佈以將氧化矽層施加到包含活性醫藥的未塗佈的顆粒，藉此製備包含藉由氧化矽包圍的活性醫藥成分的經塗佈的顆粒；以及(c)處理經塗佈的顆粒以製備醫藥組成物。
在一些實施例中，執行原子層塗佈的步驟包含： (b1)將包含藥物的顆粒載入反應器中；(b2)將蒸氣或氣態矽前驅物施加到反應器中的顆粒；(b3)使用惰性氣體執行反應器的一或多個泵送吹掃循環；(b4)將蒸氣或氣態氧化物（例如，臭氧）施加到反應器中的顆粒；以及(b5)使用惰性氣體執行反應器的一或多個泵送吹掃循環。
在一些實施例中，在執行步驟(c)之前，執行步驟(b2)至(b5)兩次或多次以增加氧化矽層的總厚度。在一些實施例中，在步驟(a)之前及/或期間，攪拌顆粒。在一些實施例中，在步驟(b1)、步驟(b2)、及/或步驟(b4)之後，允許穩定反應器壓力。在一些實施例中，在步驟(b1)、步驟(b3)、及/或步驟(b5)之前及/或期間，攪拌反應器內容物。在一些實施例中，在步驟(b3)及/或(b5)之前泵出蒸氣或氣態內容物的子集。在一些實施例中，步驟(b)在35℃與50℃之間的溫度下發生。
在一些實施例中，氧化矽層具有在0.1 nm至100 nm的範圍中的厚度。在一些實施例中，未塗佈的顆粒具有按平均體積計在0.1 μm至1000 μm之間的中值粒徑。
在一些實施例中，包含活性醫藥成分的經塗佈的顆粒進一步包含一或多種醫藥可接受的賦形劑。在一些實施例中，未塗佈的顆粒由活性醫藥成分組成。
在一些實施例中，與未塗佈的顆粒相比，經塗佈的顆粒呈現增加的疏水性。
在一些實施例中，與1)使用催化劑（例如，三甲基鋁）及矽前驅物（例如，三(第三戊氧基)矽醇）的SiO2原子層塗層或2)使用SiCl4及水的SiO2原子層塗層相比，藉由基於臭氧的本方法產生的經塗佈顆粒呈現增加的疏水性。
在一些實施例中，與未塗佈的顆粒相比，經塗佈的顆粒呈現增加的粉末流動性（「FF」）。
在一些實施例中，與1)使用催化劑（例如，三甲基鋁）及矽前驅物（三(第三戊氧基)矽醇）的SiO2原子層塗層或2)使用SiCl4及水的SiO2原子層塗層相比，藉由基於臭氧的本方法產生的經塗佈顆粒呈現增加的粉末流動性。 醫藥可接受的賦形劑、稀釋劑及載劑
醫藥可接受的賦形劑包括但不限於： (1)表面活性劑及聚合物，包括：聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、月桂基硫酸鈉、聚乙烯醇、交聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮-聚乙烯丙烯酸酯共聚物(PVPVA)、纖維素衍生物、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯及聚甲基丙烯酸酯、脲素、糖類、多元醇、卡波姆及其聚合物、乳化劑、糖膠、澱粉、有機酸及其鹽類， (2)黏合劑，諸如纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮、微晶纖維素； (3)填充劑，諸如一水乳糖、無水乳糖、微晶纖維素及各種澱粉； (4)潤滑劑，諸如對待壓縮粉末的流動性起作用的試劑，包括膠體二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、矽膠； (5)甜味劑，諸如任何天然或人造甜味劑，包括蔗糖、木糖醇、糖精鈉、甜蜜素、阿斯巴甜、及乙矽磺胺酸K； (6)調味劑； (7)防腐劑，諸如山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其鹽類、對羥基苯甲酸的其他酯（諸如對羥基苯甲酸丁酯）、醇（諸如乙醇或苯甲醇）、酚類化學物質（諸如苯酚）、或四元化合物（諸如苯扎氯銨）； (8)緩衝劑； (9)稀釋劑，諸如醫藥可接受的惰性填充劑，諸如微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、醣類、及/或上述任何物質的混合物； (10)潤濕劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、及改性澱粉、以及其混合物； (11)崩解劑；諸如交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉；以及 (12)泡騰劑，諸如泡騰對，諸如有機酸（例如，檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸及海藻酸以及酸酐及酸式鹽），或碳酸鹽（例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、甘胺酸碳酸鈉、L-離胺酸碳酸酯、及精胺酸碳酸酯）或碳酸氫酯（例如，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀）。 實例
以下材料及方法用於實例中。 用於ALC塗佈的方法
簡而言之，在一個實施例中，用於產生氧化矽塗層的方法包括以下順序步驟： (a)將包含藥物(API)的顆粒載入旋轉反應器中； (b)脈衝矽前驅物，保持時間為5分鐘； (c)用惰性氣體吹掃反應器以移除矽前驅物； (d)將臭氧脈衝到反應器中，保持時間為10分鐘； (e)用惰性氣體吹掃反應器以移除多餘的臭氧。
在一些情況下，重複步驟(b)-(e)多於一次以增加包圍藥物顆粒核心的氧化矽的總厚度。 實例 1 ： 50 ℃下的氧化矽塗佈
根據下表1中描述的方法，API（乙醯胺苯酚）顆粒在50℃下用氧化矽塗佈40個循環：
BDIPADS（壓力） O 3（O 2流動速率及壓力） BDIPADS 保持時間 O 3保持時間
0.3 torr 100 sccm，17 torr 5 min 10 min
表1
在步驟(a)中，將3公克API載入旋轉反應器(以10-100 rpm旋轉)。旋轉反應器係有益的，因為該旋轉反應器可以更佳地暴露API顆粒。在步驟(b)中，矽前驅物(BDIPADS)以約0.3 torr脈衝到反應器中，其中保持時間為5分鐘並且反應溫度為50℃。在5分鐘的保持時間之後，在步驟(c)中，反應器使用惰性氣體吹掃以移除過量的矽前驅物。在步驟(d)中，將臭氧（以100 sccm的氧氣流動速率及17 torr藉由臭氧產生器產生）脈衝到反應器中，其中保持時間為10分鐘並且反應溫度為50℃。在10分鐘的保持時間之後，在步驟(e)中，反應器使用惰性氣體吹掃以移除過量的臭氧。步驟(b)-(e)重複40次。 傅立葉變換紅外光譜 (Fourier Transform Infrared Spectroscopy; FTIR) 分析
第2A圖至第2B圖（第2B圖係第2A圖的放大影像）圖示了經塗佈及未塗佈的乙醯胺苯酚API顆粒的FTIR光譜。如第2A圖至第2B圖所示，在基於臭氧的塗佈製程之前及之後，FTIR信號沒有明顯改變。此結果指示化學鍵合資訊沒有改變，並且API未藉由基於臭氧的塗佈製程損壞。 透射電子顯微鏡 (Transmission Electron Microscopy; TEM) 分析
第3A圖至第3B圖（第3B圖係第3A圖的放大影像）圖示了在經塗佈的API顆粒上的塗層的TEM橫截面影像。TEM影像圖示了在經塗佈的API顆粒上約3.5 nm的塗佈層。 能量色散 X 射線光譜 (Energy-dispersive X-ray spectroscopy; EDS) 分析
第4圖圖示了在經塗佈的API上的TEM切割表面的EDS深度分佈。EDS深度分佈圖示了氧化矽層（Si及O）的存在。
第5圖圖示了經塗佈的API的TEM切割表面的EDS映射。EDS映射亦圖示了氧化矽層（Si及O）的存在。 X 射線光電子光譜 (X-ray Photoelectron Spectroscopy; XPS) 分析
表2圖示了經塗佈的顆粒的XPS資料。
樣品ID C N O F Al Si Cl
BD-3 22.7 3.4 54.6 - - 19.3 -
表2
表2顯示以原子%計的原子濃度。表2中的資料標稱化為所偵測的元素的100%。虛線「-」指示未偵測到元素。表2中的資料表明矽晶圓上的塗層係SiO 2。C、N、O來自API。 實例 2 ： 40 ℃下的氧化矽塗佈
根據表1中描述的方法，API（茶鹼）在40℃下用氧化矽塗佈20個循環。
在步驟(a)中，將1公克API載入旋轉反應器(以10-100 rpm旋轉)。在步驟(b)中，矽前驅物(BDIPADS)以約0.3 torr脈衝到反應器中，其中保持時間為5分鐘並且反應溫度為40℃。在5分鐘的保持時間之後，在步驟(c)中，反應器使用惰性氣體吹掃以移除過量的矽前驅物。在步驟(d)中，將臭氧（以100 sccm的氧氣流動速率及17 torr藉由臭氧產生器產生）脈衝到反應器中，其中保持時間為10分鐘並且反應溫度為40℃。在10分鐘的保持時間之後，在步驟(e)中，反應器使用惰性氣體吹掃以移除過量的臭氧。步驟(b)-(e)重複20次。 傅立葉變換紅外光譜 (FTIR) 分析
第6A圖至第6B圖（第6B圖係第6A圖的放大影像）圖示了經塗佈及未塗佈的茶鹼API顆粒的FTIR光譜。如第6A圖至第6B圖所示，在基於臭氧的塗佈製程之前及之後，FTIR信號沒有明顯改變。此結果指示化學鍵合資訊沒有改變，並且API未藉由基於臭氧的塗佈製程損壞。 透射電子顯微鏡 (TEM) 分析
第7A圖至第7B圖圖示了在經塗佈的茶鹼API顆粒上的塗層的TEM橫截面影像（第7B圖係第7A圖的放大影像）。TEM影像圖示了在經塗佈的API顆粒上約4 nm的塗佈層。 實例 3 ： 35 ℃下的氧化矽塗佈
根據表3中描述的方法，API-1在35℃下用氧化矽塗佈。
   TMA/水 SiO2製程 FF TGA% BD TD
API-I / / 2.1 / 0.099 0.179
BD-11 5個循環 60個循環 7.63 3.71 0.132 0.239
BD-13 0個循環 65個循環 6.22 2.83 0.15 0.192
表3
關於BD-13，在步驟(a)中，將3公克API載入旋轉反應器(以10-100 rpm旋轉)。在步驟(b)中，矽前驅物(BDIPADS)以約0.3 torr脈衝到反應器中，其中保持時間為5分鐘並且反應溫度為35℃。在5分鐘的保持時間之後，在步驟(c)中，反應器使用惰性氣體吹掃以移除過量的矽前驅物。在步驟(d)中，將臭氧（以100 sccm的氧氣流動速率及17 torr藉由臭氧產生器產生）脈衝到反應器中，其中保持時間為10分鐘並且反應溫度為35℃。在10分鐘的保持時間之後，在步驟(e)中，反應器使用惰性氣體吹掃以移除過量的臭氧。步驟(b)-(e)重複65次。
關於BD-11，為了保護API免受臭氧暴露，API在基於臭氧的塗佈製程之前使用基於三甲基鋁(TMA)的製程塗佈五個循環。為了維持相同的循環次數（65個循環），BD-11隨後使用基於臭氧的塗佈製程塗佈60個循環。
對於BD-11的基於TMA的塗佈，在步驟(a)中，將1.5公克API-1載入旋轉反應器(以10-100 rpm旋轉)。在步驟(b)中，催化劑TMA以約1 torr脈衝到反應器中，其中保持時間為30秒並且反應溫度為35℃。在30秒的保持時間之後，在步驟(c)中，反應器使用惰性氣體吹掃以移除過量的TMA。在步驟(d)中，水以約1 torr脈衝到反應器中，在35℃的反應溫度下保持30秒，在步驟(e)中，反應器使用惰性氣體吹掃以移除過量的水。步驟(b)-(e)重複5次。
對於BD-11的基於臭氧的塗佈，在步驟(a)中，將具有基於TMA的塗佈的五個循環的API載入旋轉反應器(以10-100 rpm旋轉)。在步驟(b)中，矽前驅物(BDIPADS)以約0.3 torr脈衝到反應器中，其中保持時間為5分鐘並且反應溫度為35℃。在5分鐘的保持時間之後，在步驟(c)中，反應器使用惰性氣體吹掃以移除過量的矽前驅物。在步驟(d)中，將臭氧（以100 sccm的氧氣流動速率及17 torr藉由臭氧產生器產生）脈衝到反應器中，其中保持時間為10分鐘並且反應溫度為35℃。在10分鐘的保持時間之後，在步驟(e)中，反應器使用惰性氣體吹掃以移除過量的臭氧。步驟(b)-(e)重複60次。
在基於臭氧的塗佈製程之後，測試未塗佈及經塗佈的API-1顆粒的流動性（「FF」）、熱重分析（「TGA %」）、主體密度（「BD」）及敲緊密度（「TD」）。測試結果在表3中顯示。 傅立葉變換紅外光譜 (FTIR) 分析
第9A圖至第9B圖（第9B圖係第9A圖的放大影像）圖示了經塗佈及未塗佈的API-1顆粒的FTIR光譜。如第9A圖至第9B圖所示，在基於臭氧的塗佈製程之前及之後，FTIR信號沒有明顯改變。此結果指示化學鍵合資訊沒有改變，並且API未藉由基於臭氧的塗佈製程損壞。 實例 4 ： 35 ℃下的氧化矽塗佈
根據表4中描述的方法，API-2在35℃下用氧化矽塗佈。
   TMA/水 BD+O 3 內聚Kpa UYS，KPA MPS Kp FF TGA%
API-2 / / 0.998 3.1 6.04 1.62 /
BD-12 5 60 0.375 1.21 4.85 4.02 2.95%
表4
關於BD-12，為了保護API免受臭氧暴露，API在基於臭氧的塗佈製程之前使用基於三甲基鋁(TMA)的製程塗佈五個循環。
關於BD-12的基於TMA的製程，在步驟(a)中，將2公克API-2載入旋轉反應器(以10-100 rpm旋轉)。在步驟(b)中，催化劑TMA以約1 torr脈衝到反應器中，其中保持時間為30秒並且反應溫度為35℃。在30秒的保持時間之後，在步驟(c)中，反應器使用惰性氣體吹掃以移除過量的TMA。在步驟(d)中，水以約1 torr脈衝到反應器中，在35℃的反應溫度下保持時間為30秒，在步驟(e)中，反應器使用惰性氣體吹掃以移除過量的TPS。步驟(b)-(e)重複5次。
對於BD-12的基於臭氧的塗佈，在步驟(a)中，將具有基於TMA的塗佈的五個循環的API-2顆粒載入旋轉反應器(以10-100 rpm旋轉)。在步驟(b)中，矽前驅物(BDIPADS)以約0.3 torr脈衝到反應器中，其中保持時間為5分鐘並且反應溫度為35℃。在5分鐘的保持時間之後，在步驟(c)中，反應器使用惰性氣體吹掃以移除過量的矽前驅物。在步驟(d)中，將臭氧（以100 sccm的氧氣流動速率及17 torr藉由臭氧產生器產生）脈衝到反應器中，其中保持時間為10分鐘並且反應溫度為35℃。在10分鐘的保持時間之後，在步驟(e)中，反應器使用惰性氣體吹掃以移除過量的臭氧。步驟(b)-(e)重複60次。
在基於臭氧的塗佈製程之後，用FT4流變儀測試未塗佈及經塗佈的API-2顆粒的流動性（「FF」）、內聚性（「內聚Kpa」）、無限制屈服強度（「UYS」）及主應力（「MPS」）以及熱重分析（「TGA%」）。測試結果在表4中顯示。 傅立葉變換紅外光譜 (FTIR) 分析
第10圖圖示了經塗佈及未塗佈的API-2顆粒的FTIR光譜。如第10圖所示，在基於TMA的塗佈製程及基於臭氧的塗佈製程之前及之後，FTIR信號沒有明顯改變。此結果指示化學鍵合資訊沒有改變，並且API未藉由基於臭氧的塗佈製程損壞。 實例 5 ：臭氧處理的乙醯胺苯酚的 HPLC 分析
為了測試臭氧處理是否會影響API的完整性，用各種濃度的臭氧處理API（乙醯胺苯酚）。此處，臭氧藉由具有各種氧氣流動速率的臭氧產生器產生的。氧氣流動速率越低，臭氧濃度越高。具體而言，用10 sccm、30 sccm及50 sccm的氧氣流動速率產生的臭氧處理API（乙醯胺苯酚）。
第8A圖至第8D圖圖示了在臭氧處理之後的API（乙醯胺苯酚）的HPLC分析。第8A圖圖示了未塗佈的API（乙醯胺苯酚）的HPLC分析。第8B圖圖示了用臭氧處理的API的HPLC分析，該臭氧在10 sccm的氧氣流動速率下利用臭氧產生器產生。第8C圖圖示了用臭氧處理的API的HPLC分析，該臭氧在30 sccm的氧氣流動速率下利用臭氧產生器產生。第8D圖圖示了用臭氧處理的API的HPLC分析，該臭氧在50 sccm的氧氣流動速率下利用臭氧產生器產生。如第8A圖至第8D圖所示，在低至10 sccm的氧氣流動速率（最高O3濃度）的臭氧暴露之後，不產生新的峰值（雜質） 潤濕性 / 分散性分析
將經塗佈的API（乙醯胺苯酚）顆粒溶解到去離子水中，以測試此等顆粒的潤濕性/分散性性質。未塗佈的API表現出不良的潤濕性/分散性，具有基於TMA的塗層的API表現出非常好的潤濕性/分散性，而具有基於臭氧的塗層的API表現出不良的潤濕性/分散性。
作為對照組，API（乙醯胺苯酚）亦用矽烷處理以施加單層矽烷。與具有基於臭氧的塗層的API類似，矽烷處理的API表現出不良的潤濕性/分散性。 實例 6 ： 50 ℃下的氧化矽塗佈
根據表5中描述的方法，API（乙醯胺苯酚）在50℃下用氧化矽塗佈。
      循環 T BDIPADS/TMA 水/O 2 BDIPADS/TMA 水/O 2
BD-9 APAP 18 50C 0.3 torr BDIPADS O 2100 sccm，8 torr 5 min 10 min
BD-9-BD-水 APAP，BD-9 6 50c 0.3 torr BDIPADS H2O 0.5 torr 5 min 5 min
BD-9-TMA-O3 APAP，BD-9 5 50C 0.5 torr TMA O 2100 sccm，8 torr 1 min 5 min
表5
關於BD-9的基於臭氧的製程，在步驟(a)中，將3公克API（乙醯胺苯酚）載入旋轉反應器(以10-100 rpm旋轉)。在步驟(b)中，矽前驅物(BDIPADS)以約0.3 torr脈衝到反應器中，其中保持時間為5分鐘並且反應溫度為50℃。在5分鐘的保持時間之後，在步驟(c)中，反應器使用惰性氣體吹掃以移除過量的矽前驅物。在步驟(d)中，將臭氧（以100 sccm的氧氣流動速率藉由臭氧產生器產生）脈衝到反應器中以達到8 torr，其中保持時間為10分鐘並且反應溫度為50℃。在10分鐘的保持時間之後，在步驟(e)中，反應器使用惰性氣體吹掃以移除過量的臭氧。步驟(b)-(e)重複18次。
關於BD-9-BD-水的基於水的製程，在步驟(a)中，將1公克具有基於臭氧的塗層的BD-9載入旋轉反應器(以10-100 rpm旋轉)。在步驟(b)中，矽前驅物(BDIPADS)以約0.3 torr脈衝到反應器中，其中保持時間為5分鐘並且反應溫度為50℃。在5分鐘的保持時間之後，在步驟(c)中，反應器使用惰性氣體吹掃以移除過量的矽前驅物。在步驟(d)中，將水蒸氣(0.5 torr)脈衝到反應器中，其中保持時間為5分鐘並且反應溫度為50℃。在5分鐘的保持時間之後，在步驟(e)中，反應器使用惰性氣體吹掃以移除過量的臭氧。步驟(b)-(e)重複6次。
關於BD-9-TMA-O3的基於TMA-臭氧的製程，在步驟(a)中，將1公克具有基於臭氧的塗層的BD-9載入旋轉反應器(以10-100 rpm旋轉)。在步驟(b)中，TMA以約0.5 torr脈衝到反應器中，其中保持時間為1分鐘並且反應溫度為50℃。在1分鐘的保持時間之後，在步驟(c)中，反應器使用惰性氣體吹掃以移除過量的TMA。在步驟(d)中，將臭氧（以100 sccm的氧氣流動速率藉由臭氧產生器產生）脈衝到反應器中以達到8 torr，其中保持時間為5分鐘並且反應溫度為50℃。在5分鐘的保持時間之後，在步驟(e)中，反應器使用惰性氣體吹掃以移除過量的臭氧。步驟(b)-(e)重複5次。 潤濕性 / 分散性分析
將去離子水滴到經塗佈的API（乙醯胺苯酚）顆粒托盤上，以測試此等顆粒的潤濕性質。第11A圖至第11C圖圖示了在經塗佈的顆粒上的去離子水滴的影像。如第11A圖所示，具有基於臭氧的塗層(BD-9)的API表現出不良潤濕性。如第11B圖所示，具有基於水的塗層的API（BD-9-BD-水，在此溫度下在此等兩種前驅物之間沒有反應）表現出不良潤濕性。如第11C圖所示，利用基於TMA-臭氧的製程(BD-9-TMA-O3)的API表現出良好的潤濕性。表面性質可以藉由不同的反應製程來調諧。
10:反應器系統 20:腔室 22:真空管 24:真空泵 30:化學物質遞送系統 32a:氣體源 32b:氣體源 32c:氣體源 34a:遞送管 34b:遞送管 34c:遞送管 36a:可控閥 36b:可控閥 36c:可控閥 40:滾筒 42:驅動軸 44:馬達 46:內部體積 50:顆粒床 60:控制器
第1A圖係二異丙基胺基矽烷（「DIPAS」）的化學結構的示意性說明。第1B圖係1,2-雙(二異丙基胺基)二矽烷（「BDIPADS」）的化學結構的示意性說明。
第2A圖至第2B圖（第2B圖係第2A圖的放大影像）圖示了經塗佈及未塗佈的API顆粒的FTIR光譜。
第3A圖至第3B圖（第3B圖係第3A圖的放大影像）圖示了在經塗佈的API顆粒上的塗層的TEM橫截面影像。
第4圖圖示了在經塗佈的API上的EDS深度分佈。
第5圖圖示了經塗佈的API的EDS映射。
第6A圖至第6B圖（第6B圖係第6A圖的放大影像）圖示了經塗佈及未塗佈的API顆粒的FTIR光譜。
第7A圖至第7B圖圖示了在經塗佈的API顆粒上的塗層的TEM橫截面影像（第7B圖係第7A圖的放大影像）。
第8A圖至第8D圖圖示了在臭氧處理之後的API（乙醯胺苯酚）的HPLC分析。第8A圖圖示了未塗佈的API（乙醯胺苯酚）的HPLC分析。第8B圖圖示了用臭氧處理的API的HPLC分析，該臭氧在10 sccm的氧氣流動速率下利用臭氧產生器產生。第8C圖圖示了用臭氧處理的API的HPLC分析，該臭氧在30 sccm的氧氣流動速率下利用臭氧產生器產生。第8D圖圖示了用臭氧處理的API的HPLC分析，該臭氧在50 sccm的氧氣流動速率下利用臭氧產生器產生。
第9A圖至第9B圖（第9B圖係第9A圖的放大影像）圖示了經塗佈及未塗佈的API顆粒的FTIR光譜。
第10圖圖示了經塗佈的API顆粒的FTIR光譜。
第11A圖至第11C圖圖示了在經塗佈的顆粒上的dd水滴的影像。第11A圖圖示了在具有基於臭氧的塗層的經塗佈的顆粒上的dd液滴的影像(BD-9)。第11B圖圖示了在具有基於水的塗層的經塗佈的顆粒上的dd液滴的影像(BD-9-BD-水)。第11C圖圖示了利用基於TMA-臭氧的製程的經塗佈的顆粒上的dd液滴的影像(BD-9-TMA-O3)。
第12圖係示例性反應器系統的示意性說明。
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無 國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無
10:反應器系統
20:腔室
22:真空管
24:真空泵
30:化學物質遞送系統
32a:氣體源
32b:氣體源
32c:氣體源
34a:遞送管
34b:遞送管
34c:遞送管
36a:可控閥
36b:可控閥
36c:可控閥
40:滾筒
42:驅動軸
44:馬達
46:內部體積
50:顆粒床
60:控制器

Claims (24)

  1. 一種製備包含經塗佈的顆粒的一醫藥組成物的方法，該等經塗佈的顆粒包含藉由一或多個氧化矽層包圍的一活性醫藥成分(API)，該方法包括以下順序步驟： (a)提供包含一API的未塗佈的顆粒； (b1)將包含該API的該等顆粒載入一反應器中； (b2)藉由將一蒸氣或氣態矽前驅物脈衝到該反應器中，將該蒸氣或氣態矽前驅物施加到該反應器中的該等顆粒； (b3)使用一惰性氣體執行該反應器的一或多個泵送吹掃循環； (b4)藉由將一臭氧脈衝到該反應器中，將該臭氧施加到該反應器中的該等顆粒； (b5)使用一惰性氣體執行該反應器的一或多個泵送吹掃循環； (c)處理該等經塗佈的顆粒以製備一醫藥組成物。
  2. 如請求項1所述的方法，其中該等未塗佈的顆粒係結晶的。
  3. 如請求項1所述的方法，其中該氧化矽塗層構成該等經塗佈的顆粒的該總重量的0-10%。
  4. 如請求項1所述的方法，其中該API係一有機化合物。
  5. 如請求項1所述的方法，其中步驟(b2)-(b5)執行至少四次，從而提供一第一、第二、第三及第四循環。
  6. 如請求項1所述的方法，其中在步驟(b3)及/或(b5)之前，泵出蒸氣或氣態內容物的一子集。
  7. 如請求項1所述的方法，其中在該等經塗佈的顆粒上的該氧化矽層具有在0.1 nm至120 nm的範圍中的一厚度。
  8. 如請求項7所述的方法，其中在該等經塗佈的顆粒上的該氧化矽層具有在10 nm與50 nm之間的範圍中的一厚度。
  9. 如請求項1所述的方法，其中步驟(c)包含以下步驟：組合該等經塗佈的顆粒與一或多種醫藥可接受的賦形劑。
  10. 如請求項1所述的方法，其中步驟(b2)-(b5)在25℃與100℃之間的一溫度下發生。
  11. 如請求項10所述的方法，其中步驟(b2)-(b5)在35℃與50℃之間的一溫度下發生。
  12. 如請求項1所述的方法，其中步驟(b4)包含在1分鐘至1小時的範圍中的一保持時間。
  13. 如請求項1所述的方法，其中步驟(b2)包含在1分鐘至1小時的範圍中的一保持時間。
  14. 如請求項1所述的方法，其中步驟(b2)中的該矽前驅物係二異丙基胺基矽烷(DIPAS)。
  15. 如請求項1所述的方法，其中步驟(b2)中的該矽前驅物係1,2-雙(二異丙基胺基)二矽烷(BDIPADS)。
  16. 如請求項1所述的方法，其中步驟(b4)中的該臭氧在100 sccm的一氧氣流動速率下使用一臭氧產生器產生。
  17. 如請求項1所述的方法，其中步驟(b1)進一步包含以下步驟：攪拌該API。
  18. 一種藉由如請求項1所述的方法製備的醫藥組成物。
  19. 如請求項1所述的方法，其中該等經塗佈的顆粒不包含任何氯化物。
  20. 如請求項1所述的方法，其中與未塗佈的顆粒相比，該等經塗佈的顆粒呈現改進的流動性。
  21. 如請求項1所述的方法，其中與未塗佈的顆粒相比，該等經塗佈的顆粒呈現類似或增加的疏水性。
  22. 如請求項1所述的方法，其中該氧化矽塗層不具有HCl及Cl。
  23. 一種包含經塗佈的顆粒的醫藥組成物，該等經塗佈的顆粒包含藉由一或多個氧化矽層包圍的一活性醫藥成分(API)，其中該醫藥組成物按照以下順序步驟製備： (a)提供包含一API的未塗佈的顆粒； (b1)將包含該API的該等顆粒載入一反應器中； (b2)藉由將一蒸氣或氣態矽前驅物脈衝到該反應器中，將該蒸氣或氣態矽前驅物施加到該反應器中的該等顆粒； (b3)使用一惰性氣體執行該反應器的一或多個泵送吹掃循環； (b4)藉由將一臭氧脈衝到該反應器中，將該臭氧施加到該反應器中的該等顆粒； (b5)使用一惰性氣體執行該反應器的一或多個泵送吹掃循環； (c)處理該等經塗佈的顆粒以製備一醫藥組成物。
  24. 如請求項23所述的醫藥組成物，其中該醫藥組成物不具有HCl及Cl。
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