CN113767188B - 用于在具有旋转桨的固定的腔室中涂覆颗粒的反应器 - Google Patents

Abstract

一种用于涂覆颗粒的反应器包括：固定的真空腔室，所述固定的真空腔室用于容纳待涂布的颗粒床；在腔室的上部中的真空端口；化学输送系统，所述化学输送系统经配置以将反应物气体或前驱物气体注入腔室的下部；桨叶组件；和马达，所述马达用于旋转所述桨叶组件的驱动轴。腔室的所述下部形成半圆柱体。所述桨叶组件包括：可旋转的驱动轴，所述可旋转的驱动轴沿着所述半圆柱体的轴线延伸穿过所述腔室；和多个桨叶，所述多个桨叶从所述驱动轴径向地延伸，以使得由所述马达旋转所述驱动轴的旋转使所述多个桨叶围绕所述驱动轴运行。

Description

用于在具有旋转桨的固定的腔室中涂覆颗粒的反应器

技术领域

本公开内容涉及利用薄有机和无机膜来涂覆颗粒(例如，包括活性药物成分的颗粒)。

背景技术

开发活性药物成分(active pharmaceutical ingredients，API)的改良的制剂(formulation)对制药工业有重大意义。制剂可影响API的稳定性和生物利用度，以及其他特性。制剂亦可影响药品(drug product，DP)制造的各种方面(例如，制造工艺的简易性及安全性)。

已经开发了用于囊封或涂覆API的诸多技术。用于涂覆API的一些现有的技术包括：喷涂、等离子体聚合、热丝化学气相沉积(CVD)，以及旋转反应器。喷涂是已被制药工业广泛采用的工业上可扩展的技术。然而，涂布不均匀性(在颗粒内和从颗粒至颗粒之间二者)阻止了使用这些技术来改良活性药物成分(API)的输送分布或稳定性。喷涂期间的颗粒附聚亦引起重大问题。同时，诸如等离子体聚合之类的技术难以扩展，其仅适用于某些前驱物化学品(chemistries)，并且可导致敏感API的降解。利用在反应容器内部的热丝自由基源的现有的热丝CVD工艺的可扩展性不佳，并且不适合用于热敏感API。旋转反应器包括：原子层沉积(ALD)和引发式CVD(iCVD)反应器。然而，ALD反应器适合用于无机涂层且不适合用于有机聚合物涂层，并且现有的iCVD设计无法充分地防止API降解且不能扩大到大批量制造。其他的技术包括：聚合物网格涂布、锅涂、雾化涂布、和流体化床反应器涂布。

发明内容

在一个方面中，一种用于涂覆颗粒的反应器包括：固定的真空腔室，所述固定的真空腔室用于容纳待涂布的颗粒床、在腔室的上部中的真空端口(vacuum port)、化学输送系统，所述化学输送系统经配置以将反应物气体或前驱物气体注入腔室的下部、桨叶组件，和马达，所述马达用于旋转所述桨叶组件的驱动轴。腔室的所述下部形成半圆柱体。所述桨叶组件包括：可旋转的驱动轴，所述可旋转的驱动轴沿着所述半圆柱体的轴线延伸穿过所述腔室，和多个桨叶，所述多个桨叶从所述驱动轴径向地延伸，以使得由所述马达旋转所述驱动轴的旋转使所述多个桨叶围绕所述驱动轴运行。

实施方式可包括：以下所述特征中的一个或多个。

多个桨叶可被配置为沿着腔室的整体长度扫掠(sweep)。所述桨叶的外边缘可以与腔室壁的下部的内表面分开一间隙。间隙可为1-3mm。

所述多个桨叶可包括：位于与所述驱动轴相距第一径向距离处的第一多个外桨叶和位于与所述驱动轴相距第二径向距离处的第一多个内桨叶。所述第二径向距离可小于所述第一径向距离。所述第一多个外桨叶可以第一倾斜角来定向，以在沿着轴线的第一方向上驱动颗粒，并且所述第一多个内桨叶可以第二倾斜角来定向，以在与所述第一方向相反的沿着轴线的第二方向上驱动颗粒。所述第二倾斜角可以在大小上等于所述第一倾斜角，并且在符号上与所述第一倾斜角相反。

所述多个桨叶可包括：在与所述驱动轴相距第三径向距离处的第二多个外桨叶和在与所述驱动轴相距第四径向距离处的第二多个内桨叶。所述第四径向距离可小于所述第三径向距离。所述第三径向距离可等于所述第一径向距离，并且所述第四径向距离可等于所述第二径向距离。

所述第二多个外桨叶可以第三倾斜角来定向，以在所述第二方向上驱动颗粒，并且所述第二多个内桨叶以第四倾斜角来定向，以在所述第一方向上驱动颗粒。所述第三倾斜角可等于所述第二倾斜角，并且所述第四倾斜角可等于所述第一倾斜角。

所述第一多个外桨叶和所述第一多个内桨叶可被设置在穿过所述腔室的垂直于所述轴线的分隔平面的第一侧上，并且所述第二多个外桨叶和所述第二多个内桨叶可被设置在所述分隔平面的相对的第二侧上。用于将颗粒输送至所述腔室或从所述腔室接收颗粒的端口可以被设置在分隔平面处。所述第一多个外桨叶和所述第二多个外桨叶可被定向，以朝向所述端口驱动颗粒，并且所述第一多个内桨叶和所述第二多个内桨叶可被定向以驱动颗粒而远离所述端口。

所述多个桨叶可包括：沿着驱动轴均匀地间隔开的桨叶。所述多个桨叶可包括：多个组的桨叶，并且每个组的桨叶可被设置在垂直于所述驱动轴的共同的平面中。

在另一方面中，一种涂覆颗粒的方法包括以下步骤：将颗粒分配至真空腔室以填充形成半圆柱体的所述腔室的至少下部、经由在所述腔室的上部中的真空端口来排空所述腔室、旋转桨叶组件，以使得多个桨叶围绕驱动轴运行，以及当所述桨叶组件旋转时，将反应物气体或前驱物气体注入所述腔室的所述下部。

实施方式可包括：以下特征中的一个或多个。

可以藉由原子层沉积或分子层沉积来涂覆颗粒。颗粒可具有包括药物(drug)的核心。

实施方式可包括(但不限于)：以下所述的可能的优点中的一个或多个。颗粒(例如，API颗粒)可以在大批量的制造工艺中被涂覆，从而提供较低的制造成本和降低的药品价格。颗粒可以被薄层包覆，从而提供具有有利的体积分数(volume fraction)的API的药品。此外，所述工艺可产生囊封API的层，这些层在颗粒内和从颗粒至颗粒之间为均匀的，从而为药物制剂提供更一致的特性。

除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。在本文中描述了用于本发明的方法和材料；亦可使用在本领域中已知的其他的适当的方法和材料。这些材料、方法，及实例仅为示例说明性的，且并不意欲为限制性的。

本发明的其他的特征和优点将从后续的详细描述和附图中，以及从权利要求书中而为显而易见的。

附图说明

图1是用于颗粒(例如，药物)的ALD和/或CVD涂覆的反应器(其包括固定的筒(drum))的示意性前视图。

图2是图1的反应器的示意性侧视图。图2可以沿着在图1中的线2-2截取。

图3A是桨叶组件的示意性侧视图。

图3B是图3A的桨叶组件的前侧视图。图3B可沿着在图3A中的线3B-3B截取。

图3C是桨叶组件的另一个实施方式的示意性侧视图。

图3D是图3C的桨叶组件的前侧视图。图3D可沿着在图3C中的线3D-3D截取。

图4是桨叶的示意性透视图。

图5是来自桨叶组件的一组桨叶的示意性侧视图。

图6A是来自桨叶组件的一组桨叶的另一个实施方式的示意性侧视图。

图6B是来自桨叶组件的一组桨叶的又一实施方式的示意性侧视图。

图7是在图5或图6中的所述一组桨叶的示意性侧视图。图7可沿着在图4中的线7-7截取。

图8是气体注入端口的示意性侧视图。图8可沿着在图1中的线8-8截取。

图9是图8的气体注入端口的示意性俯视图。

图10是示出气体注入端口的局部截面的示意性透视图。

在各个图中的相同的参考编号和标记指示相同的元件。

具体实施方式

存在用于囊封API颗粒的各种方法。在许多的情况中，这些方法产生相对较厚的涂层。虽然这些涂层可赋予所需的性质，但是涂层相对于API的高比率可能使得难以产生API的体积分数高达所需程度的药品。此外，囊封API的涂层可能为不均匀的，使得其难以提供具有一致性质的制剂。此外，可提供令人满意的一致性的涂覆技术对于工业制造而言为不可扩展的。

可解决这些问题的方法为使用固定的“筒”，其中颗粒是藉由旋转桨叶来搅动，且处理气体经由筒侧壁被注入至筒中。这样可迫使处理气体渗透颗粒床，其可改善颗粒上的涂层的均匀性。

药物

术语“药物”在其最广泛的含义上包括：所有小分子(例如，非生物的)API。所述药物可选自由以下各者组成的组：止痛药、麻醉药、消炎药、驱虫药、抗心律失常药、抗哮喘药、抗生素、抗癌药、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、镇咳药、抗高血压药、抗毒蕈碱药、抗分枝杆菌药、抗肿瘤药、抗氧化剂、解热药、免疫抑制剂、免疫刺激剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑药镇静剂、催眠药、精神抑制药、收敛剂、抑菌剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、血液制品、血液替代品、支气管扩张药、缓冲剂、心脏收缩剂、化疗药、显影剂、皮质类固醇、止咳药、祛痰药、粘液溶解剂、利尿剂、多巴胺能、抗帕金森病药、自由基清除剂、生长因子、止血药、免疫药剂、脂质调节剂、肌肉松弛剂、副交感神经药、甲状旁腺降钙素、双膦酸盐、前列腺素、放射性药物、激素、性激素、抗过敏剂、食欲刺激剂、厌食剂、类固醇、拟交感神经药、甲状腺药、疫苗、血管扩张剂、和黄嘌呤。

小分子药物的示例性的类型包括(但不限于)：对乙酰胺基酚、克拉霉素、阿奇霉素、布洛芬、丙酸氟替卡松、沙美特罗、帕唑帕尼盐酸盐、帕博西林、和阿莫西林克拉维酸钾。

药学上可接受的赋形剂、稀释剂和载体

药学上可接受的赋形剂包括(但不限于)：

(1)表面活性剂和聚合物，其包括：聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯丙烯酸酯共聚物、纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、尿素、糖、多元醇、卡波姆及其聚合物、乳化剂、糖胶、淀粉、有机酸及其盐、乙烯基吡咯烷酮、和乙酸乙烯酯；

(2)粘合剂(例如，纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素)；

(3)填充剂(例如，乳糖单水合物、无水乳糖、微晶纤维素和各种淀粉)；

(4)润滑剂(例如，作用于待压缩的粉末的流动性的试剂、包括胶体的二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅胶)；

(5)甜味剂(例如，任何天然或人造的甜味剂，其包括：蔗糖、木糖醇、糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜和乙酰磺胺酸钾)；

(6)调味剂；

(7)防腐剂(例如，山梨酸钾、羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其它酯(例如，对羟基苯甲酸丁酯)、醇类(例如，乙醇或苯甲醇)、酚类化学品(例如，苯酚)、或季铵化合物(例如，苯扎氯铵))；

(8)缓释剂；

(9)稀释剂，例如药学上可接受的惰性填充剂(例如，微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、醣类，和/或前述各者中的任何一者的混合物)；

(10)润湿剂(例如：谷物淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉、和改性淀粉，及其混合物)；

(11)崩解剂；例如，交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠；和

(12)泡腾剂，例如成对泡腾片，例如有机酸(例如，柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸、和海藻酸和酸酐和酸盐)，或碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、甘胺酸碳酸钠、L-离胺酸碳酸盐、和精胺酸碳酸盐)或碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠或碳酸氢钾)。

金属氧化物材料

术语“金属氧化物材料”在其最广泛含义上包括：由被视为金属的元素与氧基氧化剂反应所形成的所有材料。示例性的金属氧化物材料包括(但不限于)：氧化铝、二氧化钛、氧化铁、氧化镓、氧化镁、氧化锌、氧化铌、氧化铪、氧化钽、氧化镧、和二氧化锆。示例性的氧化剂包括(但不限于)：水、臭氧、和无机过氧化物。术语“氧化物材料”包括金属氧化物材料以及其他材料的氧化物，例如二氧化硅。

原子层沉积(ALD)

原子层沉积是薄膜沉积技术，其中顺序添加元素或化合物的自限制单层允许沉积具有控制至原子或分子单层水平上的厚度和均匀性的膜。自限制意指一次仅形成单个原子层，且需要后续的工艺步骤来再生表面并允许进一步的沉积。

分子层沉积(MLD)

分子层沉积类似于原子层沉积，但使用有机前驱物和形成有机薄膜。在典型的MLD工艺期间，使用两种同构双官能前驱物(homo-bifunctional precursor)。将第一前驱物引入腔室中。第一前驱物的分子经由对应的链接化学品与基板表面上的反应性基团反应，而以新的反应性位点在基板表面上添加第一前驱物的分子层。在净化之后，引入第二前驱物，且第二前驱物的分子与第一前驱物所提供的新的反应位点反应，从而产生链接至第二前驱物的第一前驱物的分子层。此后执行另一个净化循环。

反应器系统

图1至图2示例说明：用于以薄膜涂层来涂覆颗粒的反应器系统100。反应器系统100可使用ALD和/或MLD涂布条件来执行涂布。反应器系统100允许在较高(高于50℃(例如，50-100℃))或较低的处理温度(例如，低于50℃(例如，处于或低于35℃))执行沉积工艺(ALD或MLD)。举例而言，反应器系统100可主要藉由ALD在22至35℃(例如，25-35℃、25-30℃，或30-35℃)的温度下在颗粒上形成薄膜氧化物。一般而言，颗粒可保持在这些温度下或被维持在这些温度下。这可藉由使得反应气体和/或反应器腔室的内部表面保持在这些温度下或被维持在这些温度来实现。

反应器系统100包括：固定的真空腔室110，所述固定的真空腔室封围桨叶组件150。

真空腔室110由腔室壁112封围。真空腔室110的下部110a形成具有半圆形截面(如同沿着半圆柱体的中心轴观察)的半圆柱体。上部110b的截面(再次地，如同沿着半圆柱体的中心轴观察)可沿着真空腔室110的长度(长度是沿着半圆柱体的中心轴)而为均匀的。这可以帮助确保沿着腔室的长度的均匀的气流。如果气流是足够均匀的，则截面可为不均匀的(例如，当水平地观察时(但是垂直于半圆柱体的中心轴)朝向顶部变窄)以减少真空腔室110的容积。

可以另外地选择上部110b的截面以节省制造设施中的空间，同时仍然封闭桨叶组件150。举例而言，真空腔室110的上部110b可为长方体(rectangular solid)(参见图6A)、具有半圆形截面的半圆柱体，或不阻碍桨叶组件150的旋转的其他适当的形状。在一些实施方式中，腔室的上部110b具有下区段(lower section)110c，所述下区段与下部110a相邻且具有垂直的侧壁(例如，长方体容积)。在真空腔室110的下区段110c与顶板112a之间延伸的上区段110d可具有三角形或梯形的截面(再次地，如同沿着半圆柱体的中心轴观察)。

在一些实施方式中，例如，如同在图6B中所示(但是其可与其他的桨叶组件相组合)，腔室壁的弯曲部分沿着上部110b的下区段110c。在真空腔室110的下区段110c与顶板112a之间延伸的上区段110d可以为真空端口132和/或粉末输送端口116提供一定的容积。此配置可以避免沿着桨叶154无法触及的腔室壁112的一部分的粉末堆积(例如，由于桨叶组件抛掷粉末所造成的)。

腔室壁112可以是对于沉积工艺呈现惰性的材料(例如，不锈钢)，和/或腔室壁112的内表面可被涂覆有对于沉积工艺呈现惰性的材料。在一些实施方式中，由透明材料(例如，石英)构成的观察端口114a可被形成通过腔室壁112以允许操作者观察真空腔室110的内部。

在操作中，真空腔室110部分地由提供颗粒床10的颗粒(例如，含有API的颗粒)填充。为了获得较高的产量，颗粒床10至少填充腔室的下部110a(例如，颗粒床10的顶表面12在下部110a处或在下部110a上方(在A处所指示的))。就另一方面而言，颗粒床10的顶表面12应该低于桨叶组件150的顶部(在B处所指示的)，以避免颗粒床的不良的混合。腔室壁112可包括一个或多个密封端口116以允许颗粒被放入真空腔室110中和从真空腔室110中移除。

真空腔室110耦接至真空源130。穿过腔室壁112以将真空源130连接至腔室的真空端口132可以位于真空腔室110的上部110b中。具体地，真空端口132可以位于颗粒床的顶表面12的期望的位置的上方(例如，桨叶组件150的顶部的上方(在B处所指示的)(例如，在腔室顶板中))。

真空源130可为足以产生小于1Torr(例如，1至100mTorr(例如，50mTorr))的压力的工业真空泵。真空源130允许真空腔室110被维持在期望的压力下，并允许去除反应副产物和未反应的处理气体。

真空端口132可以被过滤器134覆盖以防止藉由桨叶组件抛入气流中的颗粒逸出真空腔室110。此外，系统可包括过滤器清洁器以清除掉过滤器134上的颗粒。作为一个示例，过滤器清洁器可以是用于撞击过滤器的机械撞击器；这会使得颗粒震动而离开过滤器。作为另一个示例，气源136(其可由流体源142e来提供)可以周期性地提供惰性气体(例如，氮气)的脉冲至在真空端口132与真空源130之间的气体管线138。气体的脉冲行经通过过滤器134而朝向真空腔室110流回，并且可以将颗粒吹出过滤器134。隔离阀139a、139b可被使用以确保一次仅将气源136或真空源130中的一者流体耦接至管线138。

真空腔室110亦耦接至化学输送系统140。化学输送系统140包括：由各个输送管143、可控制的阀144、和流体供应管线146耦接的多个流体源142。化学输送系统140将流体输送至一个或多个气体注入组件190，所述气体注入组件将具有蒸气形式的流体注射至真空腔室110中。化学输送系统140可包括限流器、气体流量控制器、压力传感器、和超声波流量计的组合，以提供进入真空腔室110的各种气体的可控制的流率(flow rate)。化学输送系统140亦可包括一个或多个温度控制部件(例如，热交换器、电阻加热器等等)以在各种气体流入真空腔室110中之前对其进行加热或冷却。

化学输送系统140可包括：5个流体源142a、142b、142c、142d、142e。流体源中的二者(例如，流体源142a、142b)可提供两种化学上不同的前驱物或反应物，以用于在颗粒上形成氧化物层的沉积工艺。举例而言，流体源142a可提供三甲基铝(TMA)、或四氯化钛(TiCl4)，而流体源142b可提供水。流体源中的另外两个(例如，流体源142c、142d)可提供两种化学上不同的前驱物或反应物，以用于在氧化物层上形成聚合物材料的沉积工艺。举例而言，流体源142c可提供己二酰氯，并且流体源142d可提供乙二胺。流体源中的一者(例如，流体源142e)可提供惰性气体(例如，氩气或N₂)，以用于在沉积工艺中的循环或半循环之间进行净化。

虽然图1示例说明了5个流体源，但是使用较少的气源仍然可以与氧化物层或聚合物层的沉积相容，并且使用更多的气源可以使得形成甚至更多种类的层压结构。

对于流体源中的一个或多个而言，化学输送系统140将具有液体形式的前驱物或反应物输送至气体注入组件190。气体注入组件190包括蒸发器148以在前驱物或反应物进入注入歧管194之前将液体立即地转换为蒸气。这减少了上游的压力损失以使得更多的压力损失发生在整个颗粒床10上。在整个颗粒床10发生的压力损失越多，可以设置的注入孔越低，以及在给定的流率下，当所有前驱物越过颗粒床时，所有前驱物将会发生反应的可能性就越大。蒸发器148可以紧临于反应器侧壁(例如，被固定至反应器的腔室壁112或被容纳在反应器的腔室壁112内)。

如同在图1中所示的，对于每个前驱物或反应物流体而言可以有一个歧管194，并且每个歧管194可以分别地流体连接至真空腔室110。因此，前驱物或反应物直到实际地在真空腔室110内才会混合。或者，来自流体源142的气体管线可以作为组合的流体供应管线(例如，藉由阀)来接合。将在后文中进一步地讨论气体注入组件190。

如同在前文中所述的，桨叶组件150被设置在真空腔室110中以搅动在颗粒床中的颗粒。桨叶组件150包括：可旋转的驱动轴152和多个桨叶154。桨叶154藉由从驱动轴152向外延伸的支柱(strut)156连接至驱动轴152，以使得驱动轴152围绕旋转轴153的旋转延着围绕旋转轴153的圆形路径(见箭头C)承载桨叶154。支柱156可垂直于驱动轴152延伸。驱动轴152和旋转轴153可沿着在真空腔室110的上部110b与下部110a之间的边界延伸。

驱动轴152是由位于真空腔室110外部的马达160来驱动的。举例而言，驱动轴152可延伸穿过腔室壁112，其中一端耦接至马达160。轴承真空密封件162可被使用以将真空腔室110与外部环境密封。驱动轴的另一端可由在真空腔室110内的轴承支撑(例如，驱动轴152的端部可以装入在腔室壁112的内表面的凹槽中)。或者，驱动轴152可以简单地保持在悬臂构造中，其中驱动轴的端部不被支撑。这对于拆卸和清洁可能是有利的。马达160可以0.1至60rpm的速度来旋转驱动轴152和桨叶组件150。

桨叶154中的至少一些由支柱156被保持在一位置中，以使得当驱动轴152旋转时，桨叶154的外边缘几乎接触腔室壁112的内表面114。然而，桨叶154的外边缘维持为与内表面分开小的间隙G1(例如，1至4mm)。间隙G1可以在制造公差内尽可能地小，以使得桨叶154不会刮擦腔室壁112。

驱动轴152的旋转轴153可以与界定下部110a的圆柱体的中心轴平行(例如，共线)。在此情况中，驱动轴152的旋转可使得桨叶154的外边缘扫过下部110a的半圆柱体内表面(例如，扫过整个半圆柱体内表面)。

桨叶154可以沿着驱动轴152间隔开，以确保几乎接触内表面114的桨叶提供实质上沿着真空腔室110的整个长度的覆盖。具体地，桨叶154被间隔开且具有宽度W(沿着旋转轴)，以使得在被桨叶组件150扫过的容积中没有间隙。具体地，宽度W可以大于沿着驱动轴152的桨叶的节距。沿着驱动轴的长度的不同的径向位置处的桨叶可以成角度地偏移。举例而言，如同在图3A和图3B中所示的，桨叶154可以螺旋图案布置在驱动轴152周围。然而，对于角度偏移可能有许多其他的配置(例如，驱动轴的交替侧面)。

在一些实施方式中，桨叶154中的一些被设置为在径向上更靠近驱动轴152(相较于其他的桨叶154)。更靠近驱动轴的桨叶154b可被称为“内桨叶(inner paddle)”，且离驱动轴更远的桨叶154a可被称为“外桨叶(outer paddle)”。内桨叶154b和外桨叶154a可以不径向地重叠，或可部分径向地重叠。举例而言，内桨叶和外桨叶可以重叠外桨叶的径向跨度S的最多20％(例如，G≥0.8*S)。

外桨叶154a可被间隔开且具有宽度(沿着旋转轴)，以使得在被外桨叶154a扫过的容积中没有间隙。具体地，外桨叶154a的宽度可以大于沿着驱动轴152的外桨叶154a的节距。沿着驱动轴的长度的相邻的外桨叶154a可以成角度地偏移。类似地，内桨叶154b亦可被间隔开且具有宽度(沿着旋转轴)，以使得在被内桨叶154b扫过的容积中没有间隙。具体地，内桨叶154b的宽度可大于沿着驱动轴152的内桨叶154b的节距。沿着驱动轴的长度的相邻的内桨叶154b可以成角度地偏移。举例而言，如同在图3C和图3D中所示的，内桨叶154b可被布置为围绕驱动轴152的第一螺旋形，并且外桨叶154a可被布置为围绕驱动轴152的第二螺旋图案。内桨叶154b和外桨叶154a的螺旋线被显示为异相180°，但是这不是必需的。此外，对于在相邻的桨叶之间的角度偏移，许多其他的配置是可能的(例如，桨叶可以被放置在驱动轴的交替的侧上)。

参照图4，每个桨叶154可以是具有用于推动在颗粒床中的颗粒的主表面170的大致上平坦的主体，和将接触真空腔室110的下部110a的内表面的较薄的边缘172。如同在图4中所示的，桨叶154可以呈扇形张开。或者，如同在图1和图2中所示的，桨叶可为大致上矩形的(例如，具有圆形边缘的矩形)。桨叶154的主表面170可为平坦的，或主表面170可以是凹形的(例如，勺形的)。此外，在一些实施方式中，桨叶154是犁形(plough-shaped)的(例如，相对于桨叶的运动方向凸出或急剧地凸出)。

返回图1，在一些实施方式中，桨叶聚集在设置于垂直于旋转轴153的共同的平面中的组中。在组中的桨叶可以围绕驱动轴152以实质上相等的角度间隔隔开。一个组可包括：4个桨叶(虽然可以使用2个、3个，或5个或更多个桨叶)。

举例而言，参照图1和图5，桨叶组件150包括：4个桨叶180a、180b、180c、180d的组180，这些桨叶以90度的角度间隔开，并且与驱动轴152和旋转轴153等距离。桨叶180a-180d可经设置以几乎接触真空腔室110的下部110a的半圆柱体内表面。

如同在图1和图2中所示的，桨叶组件150可包括：多个组的桨叶，这些桨叶被设置在沿着驱动轴152的不同的位置处。举例而言，桨叶组件可包括：组180、182、184、186、188。在具有三个或更多个组的情况中，桨叶的组可以沿着驱动轴152以实质上相同的间隔隔开。每个组可以具有相同数目的桨叶(例如，4个桨叶)。在相邻的组中的桨叶可以围绕旋转轴成角度地偏移(例如，偏移在组内的桨叶之间的角度的一半)。举例而言，如果组具有围绕旋转轴间隔开90°的4个桨叶，则相邻的组的桨叶可以偏移45°。

在一些实施方式中，例如，如同在图1中所示的，在组中的桨叶可以位于相距旋转轴153实质上相同的距离处(例如，支柱156可具有相同的长度)。

然而，在一些实施方式中，在一组中的桨叶中的一些被设置成径向上更靠近驱动轴152(相较于在组中的其他的桨叶)。举例而言，显示在图6A中的桨叶组件150包括：以90度的角度间隔开的4个桨叶180a′、180b′、180c′、180d′的组。桨叶中的两者(例如，两个相对的桨叶180a′和180c′)位于与驱动轴152相距第一距离处。这两个桨叶可经设置以几乎接触下部110a的半圆柱形的内表面114。桨叶中的另外两者(例如，两个相对的桨叶180b′和180d′)位于相距驱动轴152较短的第二距离处。

作为另一个示例，显示在图6B中的桨叶组件包括：以45度的角度间隔开的8个桨叶180a-180h的组。4个外桨叶154a(例如，桨叶180a-180d)位于相距驱动轴152的第一距离处。这4个外桨叶154a可经设置以几乎接触下部110a的半圆柱形的内表面114。4个内桨叶154b(例如，桨叶180e-180h)位于相距驱动轴152较短的第二距离处。外桨叶154a和内桨叶154b以交替布置的方式围绕驱动轴152放置。

在一些实施方式中，桨叶的组中的一些具有被设置成在径向上更靠近驱动轴152的桨叶(相较于其他的组的桨叶)。举例而言，桨叶组件150包括：4个内桨叶182a、182b、182c、182d的组182，这些内桨叶以90度的角度间隔开且与驱动轴152和旋转轴153等距离。桨叶182a-182d的外边缘与真空腔室110的下部110a的半圆柱体内表面间隔开间隙G。与外桨叶180a-180d相比，内桨叶182a-182d径向地向内。

参照图1、图5和图7，每个桨叶154可被定位和定向成使得垂直于桨叶154的主表面170的轴N与从旋转轴153到桨叶154的半径R垂直。然而，在一些实施方式中，一个或多个桨叶154可以成一定角度，以使得桨叶154围绕旋转轴153的运行倾向于迫使颗粒径向地朝向或远离旋转轴153。

此外，每个桨叶154可以相对于垂直于旋转轴153的平面成一倾斜角。具体地，每个桨叶154可以成一角度，以使得桨叶154围绕旋转轴153的运行倾向于在平行于旋转轴153的方向上驱使颗粒。举例而言，如同在图5和图7中所示的，桨叶180a被定向成：当沿着在桨叶180a与旋转轴153之间的半径(例如，平行于支柱156)观察时，垂直于桨叶154的主表面170的轴N相对于旋转轴153成倾斜角α。在此配置中，当桨叶围绕旋转轴153运行时，其将具有瞬时运动向量C。桨叶180a的倾斜角α将在垂直于C的方向D上驱动粉末。倾斜角α可在15-75°之间(例如，在30-60°之间(例如，大约45°))。

在组中的内桨叶可以被定向成具有共同的倾斜角α，且在组中的外桨叶可以被定向成具有共同的倾斜角α′。在一些实施方式中，沿着驱动轴152的所有的内桨叶被定向成具有共同的倾斜角α，且沿着驱动轴152的所有的外桨叶被定向成具有共同的倾斜角α′。

角度α和α′不相等。具体地，角度α和α′可以具有相反的符号。在一些实施方式中，角度α′的大小与角度α相等，但符号与角度α相反(例如，外桨叶的倾斜角是+α，且外桨叶的倾斜角是-α)。

在一些实施方式中，外桨叶154成一定角度，以使得桨叶的运行结束而在平行于旋转轴153的第一方向上驱使颗粒，而内桨叶154成一定角度，以使得内桨叶154的运行倾向于在反平行方向(意即，与第一方向相反的第二方向)上驱使颗粒。举例而言，参照图6和图7，在组180中的外桨叶180a′和180c′可在方向D上驱使颗粒，而在组中的内桨叶180b′和180d′可在与D相反的方向上驱使颗粒。

参照图2，在一些实施方式中，端口116a位于沿着真空腔室110的长度(例如，在中心附近处)的某处。端口116a可被使用以从反应器系统100传送和/或抽出颗粒。在此实施方式中，外桨叶可被定向为朝向端口116a推动颗粒，且内桨叶可被定向成将颗粒推离端口116a。

举例而言，组180和182的外桨叶可将颗粒向左推向端口116a，且组180和182的内桨叶可将颗粒向右推离端口116。相反地，组184、186、和188的外桨叶可将颗粒向右推向端口116a，且组184、186、和188的内桨叶可将颗粒向左推离端口116a。被定向成将颗粒推向第一方向(例如，向左)的桨叶可以倾斜角+α定向，而被定向成将颗粒推向相反的第二方向(例如，向右)的浆叶可以倾斜角-α定向。

如果在每个组中的桨叶具有相离于驱动轴的相同的径向距离，在不同的组(例如(相邻的组))中的桨叶可具有不同的倾斜角。举例而言，参照在第一组180中的桨叶180a-180d可在方向D上驱使颗粒，而在第二组180中的桨叶182a-182d可在与D相反的方向上驱使颗粒。

参照图1和图8，化学输送系统140藉由气体注入组件190耦接至真空腔室110。气体注入组件包括：延伸穿过腔室壁112的多个孔192。孔192可被布置在一列中(例如，平行于驱动轴152的旋转轴153)。尽管图8示例说明单个列的孔192，但系统可具有多个列的孔。具体地，可以具有用于不同的反应物或前驱物的不同的列的孔。此外，可以具有用于给定的反应物和/或前驱物的多个列的孔。

孔192位于颗粒床的顶表面12的期望位置的下方。具体地，穿过腔室壁112的孔192可位于真空腔室110的下部110a中。举例而言，孔192可延伸穿过腔室壁112的弯曲的半圆形部分。孔192可被设置在下部110a的腔室壁112的下半部分(例如，下部的三分之一，例如，下部四分之一，例如，下部五分之一(如同沿着垂直方向所测量的))。孔可具有0.5至3mm的直径。虽然图1示例说明：孔192被示例说明为水平地延伸穿过腔室壁，但这不是必需的(如同进一步地在后文中所解释的)。

参照图1和图9，气体注入组件190包括：具有从歧管194通向孔192的多个沟道196的歧管194。歧管194和沟道196可被形成为穿过提供腔室壁112的一部分的固体主体的通道。蒸发器148可被直接地设置在歧管194的上游处。

惰性载气(例如，N₂)可从流体源中的一者(例如，流体源142e)流动通过一个或多个通道198而流入歧管194中。在操作中，载气可以连续地流入歧管194(意即，无论前驱物或反应器气体是否正流入歧管194中)。作为一个示例，在液体到达蒸发器之前，可以经由通道198a将载气注入到流体供应管线146中。作为另一个示例，可以经由通道198b将载气直接地注入蒸发器148中。作为另一个示例，可以经由通道198c将载气直接地注入歧管194中。

当没有经由歧管194将前驱物或反应器气体注入真空腔室110时，载气的流动可以防止回流至从另一个歧管注入的另一个前驱物或反应器气体的孔192中。载气的流动还可以藉由在颗粒床10中的颗粒来防止孔192的积垢(例如，孔的阻塞)。此外，当没有将前驱物或反应器气体注入真空腔室110中时，载气可提供用于净化操作的净化气体。

当前驱物气体也流动时的载气流至蒸发器148中的流动可以改善前驱物或反应物液体的蒸发。在不受到任何的特定的理论的限制的情况下，载气流动可有助于在雾化期间剪切(shearing)液体，从而可以导致更小的液滴尺寸，其可以更快速地蒸发。当前驱物气体也流动时的载气流至歧管194中的流动可有助于将前驱物气体从蒸发器抽出。

来自化学输送系统140的气体延着一方向(由箭头E所指示的)从孔流出而流入真空腔室110中。假设真空腔室110部分地填充有颗粒，则将气体注入至颗粒床10的底部附近。因此，气体的化学物质必须“冒泡(bubble)”而穿过颗粒床10的主体以逸脱并且被真空端口132抽出。这可以有助于确保颗粒均匀地暴露于气体。

桨叶组件150的旋转方向(由箭头C所指示的)可以使得桨叶以在与气流相同的方向(由箭头E所指示的)上具有分量(意即，没有反平行的分量)的方向扫过孔192。这可以防止颗粒被迫逆着气流返回和将孔192阻塞。

参照图10，气体注入组件190可被配置为当其经过孔192时以实质上平行于桨叶154的瞬时运动方向的气流方向将气体注入真空腔室110中。换言之，气流方向可实质上与真空腔室110的圆柱形下部110a的弯曲的内表面114相切。

每个沟道196可包括：第一沟道部分196a，所述第一沟道部分以浅的角度朝向内表面114延伸。所述第一沟道部分196a在孔192处对真空腔室110开放。如同在图10中所示的，孔192可以是具有尖锐的凹痕的扇形(scalloped)凹槽，然后其深度沿着桨叶154的旋转方向(由箭头C所示的)逐渐地减小。第一沟道部分196a可以朝向由尖锐的凹痕形成的孔192的顶板192a开放。此配置可以减少颗粒进入沟道196的可能性。此外，第一沟道部分196a可以比颗粒的预期直径更宽。这可以减少颗粒堵塞第一沟道部分196a的风险。

沟道196亦包括：在歧管194与第一沟道部分196a之间延伸的第二沟道部分196b。第二沟道部分196b比第一沟道部分196a更窄。所述较窄的第二沟道部分196b控制从歧管194流出的流率和流量分布。

蒸发器148可包括：内部腔体148a，所述内部腔体148a由被加热器148b(例如，电阻加热器、热电加热器、加热灯等等)加热的壁围绕。流体供应管线146藉由喷嘴147耦接至腔体148a。当液体通过喷嘴147时，它被雾化。提升的温度、快速的压力变化、和气雾剂的高表面积的组合促进大量的反应物或前驱物的快速的蒸发。蒸发器148的腔体148a可沿着真空腔室110的长度的主要的部分(例如，至少一半)延伸。液体反应物或前驱物可经由喷嘴147于腔体的一处注入，并且供反应物或前驱物蒸气进入歧管194的孔148c可以位于空腔室(cavity chamber)的相对端(沿着真空腔室110的长度)。

如上所述，蒸发器148可被集成到提供歧管的主体中。举例而言，蒸发器148、歧管194和沟道196都可以是单个主体的部分。

在一些实施方式中，一个或多个温度控制部件被集成到腔室壁112中以允许真空腔室110的温度的控制。例如，电阻加热器、热电冷却器、热交换器、或在腔室壁中的冷却沟道中流动的冷却剂、或在腔室壁112中或在腔室壁112上的其他的部件。

反应器系统100亦包括耦接至各种可控制的部件(例如，真空源130、化学输送系统140、马达160、温度控制系统等等)的控制器105以控制反应器系统100的操作。控制器105亦可耦接至各种传感器(例如，压力传感器、流量计等等)，以提供对于在真空腔室110中的气体的压力的闭环控制。

一般而言，控制器105被配置为根据“配方(recipe)”来操作反应器系统100。配方针对于每一个可控制的元件指定作为时间的函数的操作值。举例而言，配方可以指定真空源130操作的时间、每个流体源142a-142e的时间和流率、由马达160设定的驱动轴152的旋转速率等等。控制器105可将配方接收为计算机可读数据(例如，其被存储在非暂时性计算机可读介质(non-transitory computer readable medium)上)。

可以在数字电子电路系统中，或在计算机软件、固件、或硬件中实施在本文中描述的系统的控制器105和其它的计算装置部件。举例而言，控制器可包括处理器以执行存储在计算机程序产品中(例如，在非暂时性的机器可读存储介质中)的计算机程序。此计算机程序(亦称为程序、软件、软件应用程序，或代码)可以利用任何形式的编程语言(包括编译或直译语言)来撰写，并且其可以利用任何的形式来部署(包括作为独立的程序，或作为适合使用于计算环境的模块、部件、子程序、或其他的单元)。在一些实施方式中，控制器105是通用可编程计算机。在一些实施方式中，控制器可以使用专用逻辑电路系统(例如，FPGA(现场可编程门阵列(field programmable gate array))或ASIC(专用集成电路))来实施。

对于要被配置为执行特定的操作或动作的一个或多个计算机的系统而言，其意味着所述系统已经安装在其软件、固件、硬件、或它们的组合中，其中所述软件、所述固件、所述硬件、或它们的组合在操作中使得系统执行操作或动作。对于要被配置为执行特定的操作或动作的一个或多个计算机程序而言，其意味着一个或多个程序包括指令，当这些指令由数据处理设备执行时使得所述设备执行操作或动作。

操作

初始地，颗粒被载入至在反应器系统100中的真空腔室110中。颗粒可具有包括药物的固体核心(solid core)(例如，在前文中讨论的药物中的一者)。固体核心可以可选择地包括：赋形剂。一旦任何的进入口被密封，则控制器105根据配方来操作反应器系统100，以便在颗粒上形成薄膜氧化物层和/或薄的聚合物层。

在操作中，反应器系统100藉由将涂层的气体前驱物引入真空腔室110来执行ALD和/或MLD薄膜涂覆工艺。气体前驱物交替地渗入真空腔室110。这允许沉积工艺为无溶剂的工艺。沉积工艺的半反应是自限性的，其可提供沉积的埃或纳米级的控制。此外，ALD和/或MLD反应可以在低温条件(例如，低于50℃(例如，低于35℃))下执行。

用于ALD方法的适当的反应物包括：以下的单体蒸气、金属有机物、金属卤化物、氧化剂(例如，臭氧或水蒸气、和聚合物或纳米颗粒气溶胶(nanoparticle aerosol)(干的或湿的))的任何一者或组合。举例而言，流体源142a可提供气态的三甲基铝(TMA)或四氯化钛(TiCl4)，而流体源142b可提供水。对于MLD方法而言，作为一示例，流体源142c可提供己二酰氯，并且流体源142d可提供蒸气状的或气态的乙二胺。

在操作中，当桨叶组件150旋转时，气体中的一者从化学输送系统140流入在真空腔室110的下部110a中的颗粒床10。桨叶组件150的旋转搅动颗粒以使它们保持分离，从而确保颗粒的大表面积保持为暴露的。这允许颗粒表面与处理气体之间快速地、均匀地反应。

对于ALD工艺和MLD工艺二者而言，两种反应物气体被交替地供应至真空腔室110，其中供应反应物气体的每个步骤之后接续着净化循环，其中在所述净化循环中，惰性气体被供应至真空腔室110以将使用于先前的步骤的反应物气体和副产物排出。

如上所述，涂覆工艺可在低处理温度(例如，低于50℃(例如，处于或低于35℃))下执行。箭头地，在前述的所有步骤(i)-(ix)期间，颗粒可以维持或保持在这些温度下。一般而言，在步骤(i)-(ix)期间，反应器腔室的内部的温度不超过35℃。这可以藉由在分别的循环期间于这些温度下将第一反应物气体、第二反应物气体和惰性气体注入腔室来实现。此外，如果需要的话，可以(例如)使用冷却系统(例如，热电冷却器)将腔室的物理部件维持或保持在这些温度下。

在一些实施方式中，控制器可使得反应器系统100首先在含有药物的颗粒上沉积氧化物层，然后在颗粒上的氧化物层上方沉积聚合物层(例如，使用在前文中描述的工艺)。在一些实施方式中，控制器可使得反应器系统100在含有药物的颗粒上沉积氧化物层和沉积聚合物层之间交替，从而形成具有交替的组成的层的多层结构。

连续的流量操作

对于ALD工艺而言，控制器105可如同以下所述来操作反应器系统100。

在第一个反应物半循环中，当马达160旋转桨叶组件150以搅动颗粒时：

i)操作化学输送系统140以使得第一反应物气体(例如，TMA)从流体源142a流入真空腔室110中，直到颗粒床10充满了第一反应物气体为止。举例而言，第一反应物气体可以指定的流率来流动且在指定的时间区间流动(或是直到传感器测量在腔室的上部110b中的第一反应物气体的指定的第一压力或分压为止)。在一些实施方式中，当第一反应物气体流入腔室时，第一反应物气体与惰性气体混合。指定的压力或分压可为0.1Torr至反应物气体的饱和压力的一半。

ii)停止第一反应物气体的流动，并且真空源130将真空腔室110排空(例如，降低至低于1Torr(例如，降低到1至100mTorr(例如，50mTorr))的压力)。

可以重复这些步骤(i)-(ii)由配方所设定的次数(例如，二次至十次)。

接着，在第一个净化循环中，当马达160旋转桨叶组件150以搅动颗粒时：

iii)化学输送系统140被操作为仅使得惰性气体(例如，N₂)从流体源142e流入真空腔室110。惰性气体可以指定的流率流动且在指定的时间区间流动(或直到传感器测量在腔室的上部110b中的惰性气体的指定的第二压力为止)。第二指定的压力可为1至100Torr。

iv)真空源130将真空腔室110排空(例如，降低至低于1Torr(例如，降低至1至500mTorr(例如，50mTorr))的压力)。

可以重复这些步骤(iii)-(iv)由配方所设定的次数(例如，六次至二十次)。

在第二个反应物半循环中，当马达160旋转桨叶组件150以搅动颗粒时：

v)化学输送系统140被操作为使得第二反应物气体(例如，H₂O)从流体源142b流入真空腔室110，直到颗粒床10充满了第二反应物气体为止。再次地，第二反应物气体可以指定的流率流动且在指定的时间区间流动(或直到传感器测量在腔室的上部110b中的第二反应物气体的指定的第三压力或分压为止)。在一些实施方式中，在第二反应物气体流入腔室时，第二反应物气体与惰性气体混合。第三压力可为0.1Torr至第二反应物气体的饱和压力的一半。

vi)真空源130将真空腔室110排空(例如，降低至低于1Torr(例如，降低到1至500mTorr(例如，50mTorr))的压力)。

可以重复这些步骤(v)-(vi)由配方所设定的次数(例如，二次至十次)。

接着，执行第二个净化循环。具有步骤(vii)和(viii)的所述第二个净化循环可以与第一个净化循环相同，或可具有与步骤(iii)-(iv)不同的重复次数和/或不同的指定的压力。

可以重复第一个反应物半循环、第一个净化循环、第二个反应物半循环、和第二个净化循环的循环由配方所设定的次数(例如，一次至十次)。

在前文中利用ALD工艺来讨论操作，但是所述操作类似于MLD。具体地，在步骤(i)和(v)中，以适当的处理气体和用于聚合物层的沉积的压力来代替反应物气体。举例而言，步骤(i)可以使用蒸气状的或气态的己二酰氯，以及步骤(v)可以使用蒸气状的乙二胺。

此外，尽管在前文中利用ALD或MLD工艺来讨论操作，但是系统可被使用于化学气相沉积(CVD)工艺。在此情况中，反应物二者同时地流入真空腔室110，以在腔室内进行反应(例如，在步骤(i)期间)。可以省略第二个反应物半循环。

脉冲流量操作

在另一个实施方式中，可以脉冲的形式来供应一个或多个气体(例如，反应物气体和/或惰性气体)，其中将真空腔室110填充气体而达到指定的压力、允许经过延迟时间，并且在下一个脉冲开始之前藉由真空源130将腔室排空。

具体地，对于ALD工艺而言，控制器105可如同以下所述来操作反应器系统100。

在第一个反应物半循环中，当马达160旋转桨叶组件150以搅动颗粒时：

i)操作化学输送系统140以使得第一反应物气体(例如，TMA)从流体源142a流入真空腔室110，直到在腔室的上部110b中达到第一指定的压力为止。指定的压力可为0.1Torr至反应物气体的饱和压力的一半。

ii)停止第一反应物气体的流动，并且允许经过指定的延迟时间(例如，如同由在控制器中的计时器所测量的)。这允许第一反应物流动通过在真空腔室110中的颗粒床10且与颗粒的表面反应。

iii)真空源130将真空腔室110排空(例如，降低至低于1Torr(例如，降低到1至100mTorr(例如，50mTorr))的压力)。

可以重复这些步骤(i)-(iii)由配方所设定的次数(例如，二次至十次)。

接着，在第一个净化循环中，当马达160旋转桨叶组件150以搅动颗粒时：

iv)化学输送系统140被操作为仅使得惰性气体(例如，N₂)从流体源142e流入真空腔室110，直到达到第二指定的压力为止。第二指定的压力可为1至100Torr。

v)停止惰性气体的流动，并且允许经过指定的延迟时间(例如，如同由在控制器中的计时器所测量的)。这允许惰性气体扩散通过在颗粒床10中的颗粒以置换反应物气体和任何的蒸气状的副产物。

vi)真空源130将真空腔室110排空(例如，降低到低于1Torr(例如，降低到1至500mTorr(例如，50mTorr))的压力)。

可以重复这些步骤(iv)-(vi)由配方所设定的次数(例如，六次至二十次)。

在第二个反应物半循环中，当马达160旋转桨叶组件150以搅动颗粒时：

vii)化学输送系统140被操作为使得第二反应物气体(例如，H2O)从流体源142b流入真空腔室110，直到达到第三指定的压力为止。第三压力可为0.1Torr至反应物气体的饱和压力的一半。

viii)停止第二反应物气体的流动，并且允许经过指定的延迟时间(例如，如同由在控制器中的计时器所测量的)。这允许第二反应物气体流动通过颗粒床10且与在筒式真空腔室110内的颗粒的表面反应。

ix)真空源130将真空腔室110排空(例如，降低至低于1Torr(例如，降到1至500mTorr(例如，50mTorr))的压力)。

可以重复这些步骤(vii)-(ix)由配方所设定的次数(例如，二次至十次)。

接着，执行第二个净化循环。所述第二个净化循环可以与第一个净化循环相同，或可以具有与步骤(iv)-(vi)不同的重复次数和/或不同的延迟时间和/或不同的压力。

可以重复第一个反应物半循环、第一个净化循环、第二个反应物半循环、和第二个净化循环的循环由配方所设定的次数(例如，一次至十次)。

此外，可以脉冲的形式来供应一个或多个气体(例如，反应物气体和/或惰性气体)，其中将真空腔室110填充气体而达到指定的压力、允许经过延迟时间、和在下一个脉冲开始之前藉由真空源130将腔室排空。

在前文中利用ALD工艺来讨论操作，但是所述操作类似于MLD。具体地，在步骤(i)和(vii)中，以适当的处理气体和用于聚合物层的沉积的压力来代替反应物气体。举例而言，步骤(i)可以使用蒸气状或气态的己二酰氯，以及步骤(vii)可使用蒸气状的乙二胺。

此外，尽管在前文中利用ALD或MLD工艺来讨论操作，但是系统可被使用于化学气相沉积(CVD)工艺。在此情况中，反应物二者同时地流入真空腔室110中，以在腔室内进行反应(例如，在步骤(i)期间)。可以省略第二个反应物半循环。

结论

本公开内容提供用于制备药物组合物的设备和方法，所述药物组合物包括：由一个或多个氧化物层和/或一个或多个聚合物层封装的含有API的颗粒。涂覆的层是共形的，并且具有受控制的厚度(总计从几纳米至几微米)。待涂覆的物品可以仅由API或API和一个或多个赋形剂的组合组成。在本文中描述的涂覆工艺可以为API提供对于API的增加的玻璃化转变温度(相对于未涂覆的API)、降低的无定形的形式的API的结晶速率(相对于未涂覆的API)、和在颗粒中的API分子的降低的表面迁移率(相较于未涂覆的API)。重要的是，可以改变颗粒溶解。因为涂层相对较薄，因此可以获得具有高载药量的药品。最后，因为可以在同一反应器中施覆多个涂层，所以具有与成本和制造的容易性相关的益处。

相对定位的词语被使用以意指在系统内的部件的相对定位或在操作期间的部件的定向；应理解到在运输、组装期间等等，反应器系统可以被保持在垂直定向或某些其他的定向。

已经描述了本发明的一些实施方式。然而，将理解到可以在不背离本发明的精神和范围的情况下进行各种修改。

Claims (14)

1.一种用于涂覆颗粒的反应器，包括：

固定的真空腔室，所述固定的真空腔室用于容纳待涂布的颗粒床，所述腔室具有下部和上部，所述下部形成半圆柱体；

在所述腔室的所述上部中的真空端口；

化学输送系统，所述化学输送系统经配置以将反应物气体或前驱物气体注入所述腔室的所述下部；

马达；和

桨叶组件，所述桨叶组件包括：

可旋转的驱动轴，所述可旋转的驱动轴沿着所述半圆柱体的轴线延伸穿过所述腔室，

多个桨叶，所述多个桨叶从所述驱动轴径向地延伸，以使得由所述马达旋转所述驱动轴的旋转使所述多个桨叶围绕所述驱动轴运行，其中所述多个桨叶包括：位于与所述驱动轴相距第一径向距离的第一多个外桨叶和位于与所述驱动轴相距第二径向距离的第一多个内桨叶，其中所述第二径向距离小于所述第一径向距离。

2.如权利要求1所述的反应器，所述桨叶的外边缘与腔室壁的所述下部的内表面分开一间隙。

3.如权利要求1所述的反应器，其中所述第一多个外桨叶以第一倾斜角来定向，并且所述第一多个内桨叶以第二倾斜角来定向，所述第二倾斜角在符号上与所述第一倾斜角相反。

4.如权利要求3所述的反应器，其中所述第二倾斜角在大小上等于所述第一倾斜角。

5.如权利要求1所述的反应器，其中所述第一多个外桨叶以第一倾斜角来定向，以在沿着所述轴线的第一方向上驱动颗粒，以及所述第一多个内桨叶以第二倾斜角来定向，以当所述第一多个桨叶和所述第二多个桨叶围绕所述驱动轴以相同的方向运行时，在沿着所述轴线的与所述第一方向相反的第二方向上驱动颗粒。

6.如权利要求5所述的反应器，其中所述多个桨叶包括：在与所述驱动轴相距第三径向距离处的第二多个外桨叶和在与所述驱动轴相距第四径向距离处的第二多个内桨叶，其中所述第四径向距离小于所述第三径向距离，其中所述第二多个外桨叶以第三倾斜角来定向，以在所述第二方向上驱动颗粒，以及所述第二多个内桨叶以第四倾斜角来定向，以在所述第一方向上驱动颗粒。

7.如权利要求6所述的反应器，其中所述第三径向距离等于所述第一径向距离，所述第四径向距离等于所述第二径向距离，并且其中所述第三倾斜角在大小上等于所述第一倾斜角，且在方向上与所述第一倾斜角相反，并且所述第四倾斜角在大小上等于所述第二倾斜角，且在方向上与所述第二倾斜角相反。

8.如权利要求6所述的反应器，其中所述第一多个外桨叶和所述第一多个内桨叶被设置在穿过所述腔室的垂直于所述轴线的分隔平面的第一侧上，且所述第二多个外桨叶和所述第二多个内桨叶被设置在所述分隔平面的相对的第二侧上。

9.如权利要求8所述的反应器，包括用于将颗粒输送至所述腔室或从所述腔室接收颗粒的端口，所述端口被设置在所述分隔平面处。

10.如权利要求9所述的反应器，其中所述第一多个外桨叶和所述第二多个外桨叶被定向，以朝向所述端口驱动颗粒，并且所述第一多个内桨叶和所述第二多个内桨叶被定向，以驱动颗粒而远离所述端口。

11.一种涂覆颗粒的方法，包括以下步骤：

将颗粒分配至真空腔室中以填充形成半圆柱体的所述腔室的至少下部：

经由在所述腔室的上部中的真空端口来排空所述腔室；

旋转桨叶组件，以使得多个桨叶围绕可旋转的驱动轴运行；和

当所述桨叶组件旋转时，将反应物气体或前驱物气体注入所述腔室的所述下部，

其中所述可旋转的驱动轴沿着所述半圆柱体的轴线延伸穿过所述腔室，并且所述多个桨叶从所述驱动轴径向地延伸，以使得由马达旋转所述驱动轴的旋转使所述多个桨叶围绕所述驱动轴运行，其中所述多个桨叶包括：位于与所述驱动轴相距第一径向距离的第一多个外桨叶和位于与所述驱动轴相距第二径向距离的第一多个内桨叶，其中所述第二径向距离小于所述第一径向距离。

12.如权利要求11所述的方法，包括以下步骤：藉由原子层沉积或分子层沉积来涂覆所述颗粒。

13.如权利要求11所述的方法，其中所述颗粒包括含有药物的核心。

14.一种用于涂覆颗粒的反应器，包括：

固定的真空腔室，所述固定的真空腔室用于容纳待涂覆的颗粒床，所述腔室具有下部和上部，所述下部形成半圆柱体；

位于所述腔室的所述上部的真空端口；

化学输送系统，所述化学输送系统经配置以将反应物气体或前驱物气体注入所述腔室的所述下部；

马达；和

桨叶组件，所述桨叶组件包括：

可旋转的驱动轴，所述可旋转的驱动轴沿着所述半圆柱体的轴线延伸穿过所述腔室，

多个桨叶，所述多个桨叶从所述驱动轴径向地延伸，以使得由所述马达旋转所述驱动轴的旋转使所述多个桨叶围绕所述驱动轴运行，所述多个桨叶包括多个组的桨叶，其中每个组的桨叶被设置在垂直于所述驱动轴的共同的平面中，且其中每个组的桨叶包括：位于与所述驱动轴相距第一径向距离处的外桨叶和位于与所述驱动轴相距第二径向距离处的内桨叶，其中所述第二径向距离小于所述第一径向距离。