JP2022531102A - 回転パドルを有する固定チャンバ内で粒子をコーティングするためのリアクタ - Google Patents

Abstract

粒子をコーティングするためのリアクタは、コーティングされる粒子のベッドを保持するための固定真空チャンバと、チャンバの上部内の真空ポートと、チャンバの下部へ反応ガス又は前駆体ガスを射出するよう構成された化学物質送達システムと、パドルアセンブリと、パドルアセンブリのドライブシャフトを回転させるためのモータと、を含む。チャンバの下部は、半円筒を形成する。パドルアセンブリは、半円筒の軸方向の軸に沿ってチャンバを通って延びる回転可能なドライブシャフトと、モータによるドライブシャフトの回転がドライブシャフトの周りの複数のパドルを周回するように、ドライブシャフトから半径方向に延びる複数のパドルとを含む。【選択図】図１

Description

本開示は、粒子、例えば原薬を含む粒子を、有機及び無機薄膜でコーティングすることに関する。

原薬（ＡＰＩ）の改良された製剤を開発することは、製薬業界にとって重要なことである。製剤は、ＡＰＩの安定性及びバイオアベイラビリティ並びに他の特性に影響を及ぼし得る。製剤は、薬物製品（ＤＰ）製造のさまざまな態様、例えば、製造プロセスの容易さ及び安全性にも影響を及ぼし得る。

ＡＰＩをカプセル化又はコーティングするための多くの技法が開発されてきた。ＡＰＩのコーティングのためのいくつかの既存の技法には、スプレーコーティング、プラズマ重合、ホットワイヤ化学気相堆積（ＣＶＤ）、及び回転式リアクタが含まれる。スプレーコーティングは、製薬業界で広く採用されてきた産業的に拡張可能な技法である。しかしながら、非均一性のコーティング（粒子内と、粒子から粒子との両方）は、原薬（ＡＰＩ）の送達プロファイル又は安定性を改善するためのこれらの技法の使用を阻む。スプレーコーティング中の粒子凝集はまた、重要な課題をもたらす。一方、プラズマ重合などの技法はスケーリングが難しく、特定の前駆体化学にのみ適用可能であり、感度の高いＡＰＩの劣化につながる可能性がある。反応容器内部のホットワイヤラジカル源を利用する既存のホットワイヤＣＶＤプロセスは、あまり拡張可能ではなく、感熱性のＡＰＩには適していない。回転式リアクタは、原子層堆積（ＡＬＤ）及び開始ＣＶＤ（ｉＣＶＤ）リアクタを含む。しかしながら、ＡＬＤリアクタは無機コーティングに適しており、有機ポリマーコーティングには適していない。また、既存のｉＣＶＤ設計では、ＡＰＩの劣化を適切に防止できず、大量生産に対応できない。他の技法には、ポリマーメッシュコーティング、パンコーティング、エアロゾル化コーティング、及び流動床リアクタコーティングが含まれる。

一態様では、粒子をコーティングするためのリアクタは、コーティングされる粒子のベッドを保持するための固定真空チャンバと、チャンバの上部内の真空ポートと、チャンバの下部へ反応ガス又は前駆体ガスを射出するよう構成された化学物質送達システムと、パドルアセンブリと、パドルアセンブリのドライブシャフトを回転させるためのモータと、を含む。チャンバの下部は、半円筒を形成する。パドルアセンブリは、半円筒の軸方向の軸に沿ってチャンバを通って延びる回転可能なドライブシャフトと、モータによるドライブシャフトの回転がドライブシャフトの周りの複数のパドルを周回するように、ドライブシャフトから半径方向に延びる複数のパドルとを含む。

実施態様は、以下の特徴のうちの１つまたは複数を含み得る。

複数のパドルは、チャンバの長さ全体に沿って掃引するように構成され得る。パドルの外端は、間隙によってチャンバ壁の下部の内面から分離され得る。間隙は１－３ｍｍであり得る。

複数のパドルは、ドライブシャフトから第１の半径方向の距離で第１の複数の外側パドルを、ドライブシャフトから第２の半径方向の距離で第１の複数の内側パドルを含み得る。第２の半径方向の距離は、第１の半径方向の距離よりも短くてもよい。第１の複数の外側パドルは、粒子を軸方向の軸に沿って第１の方向に駆動するように、第１の斜角で配向される場合があり、第１の複数の内側パドルは、粒子を第１の方向とは反対の軸方向の軸に沿って第２の方向に駆動するように、第２の斜角で配向される場合がある。第２の斜角は、第１の斜角と大きさが等しく、符号が第１の斜角と反対であり得る。

複数のパドルは、ドライブシャフトから第３の半径方向の距離で第２の複数の外側パドルを、ドライブシャフトから第４の半径方向の距離で第２の複数の内側パドルを含み得る。第４の半径方向の距離は、第３の半径方向の距離よりも短くてもよい。第３の半径方向の距離は第１の半径方向の距離と等しくてもよく、第４の半径方向の距離は第２の半径方向の距離と等しくてもよい。

第２の複数の外側パドルは、粒子を第２の方向に駆動するように、第３の斜角で配向される場合があり、第２の複数の内側パドルは、粒子を第１の方向に駆動するように、第４の斜角で配向される場合がある。第３の斜角は第２の斜角と等しくてもよく、第４の斜角は第１の斜角と等しくてもよい。

第１の複数の外側パドル及び第１の複数の内側パドルは、軸方向の軸に垂直なチャンバを通る分割面の第１の側面上に位置決めされる場合があり、第２の複数の外側パドル及び第２の複数の内側パドルは、分割面の対向する第２の側面上に位置決めされる場合がある。粒子をチャンバへ送達するため又はチャンバから粒子を受け取るためのポートは、分割面に位置決めされ得る。第１の複数の外側パドル及び第２の複数の外側パドルは、粒子をポートに向かって駆動するように配向される場合があり、第１の複数の内側パドル及び第２の複数の内側パドルは、粒子をポートから離れて駆動するように配向される場合がある。

複数のパドルは、ドライブシャフトに沿って均一に離間したパドルを含み得る。複数のパドルは、複数のパドルのグループを含んでもよく、パドルの各グループは、ドライブシャフトに垂直な共通面に位置決めされ得る。

別の態様では、粒子をコーティングする方法は、粒子を真空チャンバ中に分注して、半円筒を形成するチャンバの少なくとも下部を充填することと、チャンバの上部内の真空ポートを通じてチャンバを排気することと、複数のパドルがドライブシャフトを周回するようにパドルアセンブリを回転させることと、パドルアセンブリが回転する際に、反応ガス又は前駆体ガスをチャンバの下部に射出することと、を含む。

実施態様は、以下の特徴のうちの一又は複数を含み得る。

粒子は、原子層堆積又は分子層堆積によってコーティングされ得る。粒子は、薬物を含有するコアを有し得る。

実装形態は、以下の予想される利点のうちの一又は複数を含み得るが、それらに限定されない。粒子、例えばＡＰＩ粒子は、大量生産プロセス内でコーティングすることができ、それにより、より低コストの製造及び低価格の薬物製品が提供される。粒子は薄層でコーティングすることができ、よって、ＡＰＩの有利な体積分率を有する薬物製品を提供する。さらに、該プロセスは、粒子内及び粒子間で均一なＡＰＩをカプセル化する層をもたらし、薬物製剤により一貫した特性を提供することができる。

別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本発明が属する当該技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本発明における使用のための方法及び材料が本明細書に記載されるが、当該技術分野で知られる他の適切な方法及び材料も使用され得る。材料、方法、及び実施例は、例示的なものに過ぎず、限定を意図するものではない。

本発明のその他の特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態、図面、及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。

固定ドラムを含む、粒子、例えば薬物のＡＬＤ及び／又はＣＶＤコーティングのためのリアクタの概略前面図である。 図１のリアクタの概略側面図である。図２は、図１の線２－２に沿って切り取ることができる。 パドルアセンブリの概略側面図である。 図３Ａのパドルアセンブリの前面図である。図３Ｂは、図３Ａの線３Ｂ－３Ｂに沿って切り取ることができる。 パドルアセンブリの別の実装形態の概略側面図である。 図３Ｃのパドルアセンブリの前面図である。図３Ｄは、図３Ｃの線３Ｄ－３Ｄに沿って切り取ることができる。 パドルの概略斜視図である。 パドルアセンブリからのパドルのグループの概略側面図である。 パドルアセンブリからのパドルのグループの別の実装形態の概略側面図である。 パドルアセンブリからのパドルのグループのさらに別の実装形態の概略側面図である。 図５又は６のパドルのグループからのパドルの概略側面図である。図７は、図４の線７－７に沿って切り取ることができる。 ガス射出ポートの概略側面図である。図８は、図１の線８－８に沿って切り取ることができる。 図８のガス射出ポートの概略上面図である。 ガス射出ポートを示す、部分断面の概略斜視図である。

さまざまな図面における類似の参照番号及び名称は、類似した要素を示している。

ＡＰＩ粒子をカプセル化するためのさまざまな方法が存在する。多くの場合、これらの方法は、比較的厚いコーティングをもたらす。このようなコーティングは望ましい特性を与えることができるが、ＡＰＩに対するコーティングの比率が高いと、ＡＰＩの体積分率が必要なだけ高い薬物製品を作成することが困難になる可能性がある。さらに、ＡＰＩをカプセル化するコーティングは非均一である可能性があり、一貫した特性を有する製剤を提供することが困難になる可能性がある。さらに、満足のいく一貫性を提供することができるコーティング技法は、工業生産に拡張可能ではなかった。

これらの問題に対処し得る手法は、パドルを回転させることにより中で粒子が撹拌される固定「ドラム」を使用することであり、ドラム側壁を通じてドラム中に処理ガスが射出される。これにより、プロセスガスが粒子ベッドに浸透し、粒子全体のコーティングの均一性が向上する。

薬物
最も広い意味での用語「薬物」には、すべての小分子（例えば、非生物学的）ＡＰＩが含まれる。薬物は、鎮痛剤、麻酔剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗生物質、抗がん剤、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、降圧薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリア薬、抗腫瘍薬、抗酸化剤、解熱剤、免疫抑制剤、免疫刺激剤、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安鎮静薬、催眠薬、神経遮断薬、収斂剤、静菌剤、ベータアドレナリン受容体遮断薬、血液製剤、代用血液、気管支拡張薬、緩衝剤、心臓変力剤、化学療法剤、造影剤、コルチコステロイド、咳抑制薬、去痰薬、粘液溶解薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、抗パーキンソン病薬、フリーラジカル捕捉剤、成長因子、止血剤、免疫剤、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経興奮薬、副甲状腺カルシトニン、ビスホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、ホルモン、性ホルモン、抗アレルギー剤、食欲刺激薬、食思減退薬、ステロイド、交感神経刺激薬、甲状腺剤、ワクチン、血管拡張剤、及びキサンチンからなる群より選択され得る。

小分子薬物の例示的なタイプには、アセトアミノフェン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、イブプロフェン、プロピオン酸フルチカゾン、サルメテロール、パゾパニブＨＣｌ、パルボシクリブ、及びアモキシシリンクラブラン酸カリウムが含まれるが、これらに限定されない。

薬学的に許容される添加物、希釈剤、及び担体
薬学的に許容される添加物には、以下が含まれるが、これらに限定されない：
（１）以下を含む界面活性剤及びポリマー：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン－ポリビニルアクリレートコポリマー、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリレート及びポリメタクリレート、尿素、糖、ポリオール、カルボマー及びそれらのポリマー、乳化剤、シュガーガム、デンプン、有機酸及びそれらの塩、ビニルピロリドン及び酢酸ビニル；
（２）結合剤、例えば、セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロースなど；
（３）充填剤、例えば、ラクトース一水和物、無水ラクトース、微結晶セルロース、及びさまざまなデンプンなど；
（４）潤滑剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカゲルを含む、圧縮される粉末の流動性に作用する薬剤など；
（５）甘味料、例えば、スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、及びアセスルファムＫなどの任意の天然又は人工甘味料；
（６）香味剤；
（７）防腐剤、例えば、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸及びその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル類、エチル又はベンジルアルコールなどのアルコール類、フェノールなどのフェノール化合物、又は塩化ベンザルコニウムなどの４級化合物など；
（８）バッファー；
（９）希釈剤、例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、糖類、及び／又は前述のいずれかの混合物などの薬学的に許容される不活性充填剤など；
（１０）湿潤剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、加工デンプン、及びそれらの混合物など；
（１１）崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムなど；並びに
（１２）発泡剤、例えば、有機酸（例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、及びアルギン酸、並びに無水物及び酸塩）、又は炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、Ｌ－リジン炭酸塩、及びアルギニン炭酸塩）、若しくは重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム）などの発泡性カップル（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ ｃｏｕｐｌｅｓ）。

金属酸化物材料
最も広い意味での用語「金属酸化物材料」には、金属と見なされる元素と酸素系酸化剤との反応から形成されるすべての材料が含まれる。例示的な金属酸化物材料には、酸化アルミニウム、二酸化チタン、酸化鉄、酸化ガリウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、酸化ニオブ、酸化ハフニウム、酸化タンタル、酸化ランタン、及び二酸化ジルコニウムが含まれるが、これらに限定されない。例示的な酸化剤には、水、オゾン、及び無機過酸化物が含まれるが、これらに限定されない。用語「酸化物材料」には、金属酸化物材料、及び、他の材料の酸化物、例えば二酸化ケイ素が含まれる。

原子層堆積（ＡＬＤ）
原子層堆積は、元素又は化合物の自己制御単層の逐次的な添加が原子又は分子単層のレベルに均一に制御された厚さ及び均一性を有する膜の堆積を可能にする薄膜堆積技法である。自己制御とは、一度に単一の原子層のみが形成され、表面を再生して、さらなる堆積を可能にするために、後続のプロセス工程が必要とされることを意味する。

分子層堆積（ＭＬＤ）
分子層堆積は、原子層堆積と類似しているが、有機前駆体を使用し、有機薄膜を形成する。典型的なＭＬＤプロセス中、２つのホモ二官能性前駆体が使用される。第１の前駆体はチャンバ内へ導入される。第１の前駆体の分子は、対応する結合化学を介して基板表面上の反応基と反応して、新たな反応部位を有する基板表面上に第１の前駆体の分子層を添加する。パージ後、第２の前駆体が導入され、第２の前駆体の分子は、第２の前駆体に結合した第１の前駆体の分子層を生成する第１の前駆体によって提供された新たな反応部位と反応する。この後に別のパージサイクルが続く。

リアクタシステム
図１－２は、薄膜コーティングで粒子をコーティングするためのリアクタシステム１００を図示する。リアクタシステム１００は、ＡＬＤ及び／又はＭＬＤコーティング条件を使用してコーティングを実施することができる。リアクタシステム１００は、堆積プロセス（ＡＬＤ又はＭＬＤ）がより高い処理温度（５０℃超、例えば５０－１００℃）又はより低い処理温度、例えば５０℃未満、例えば３５℃以下で実施されるようにする。例えば、リアクタシステム１００は、２２－３５℃、例えば、２５－３５℃、２５－３０℃、又は３０－３５℃の温度で主にＡＬＤによって粒子上に薄膜酸化物を形成することができる。概して、粒子は、そのような温度で残存し得るか又は維持され得る。反応ガス及び／又はリアクタチャンバの内部表面をそのような温度に残存させる又は維持することによって、これは達成され得る。

リアクタシステム１００は、パドルアセンブリ１５０を囲む固定真空チャンバ１１０を含む。

真空チャンバ１１０は、チャンバ壁１１２で囲まれている。チャンバ１１０の下部１１０は、半円形の断面（半円筒の中心軸に沿って見た場合）を有する半円筒を形成する。上部１１０ｂの断面（やはり、半円筒の中心軸に沿って見た場合）は、チャンバ１１０の長さに沿って均一であり得る（長さは半円筒の中心軸に沿っている）。これは、チャンバの長さに沿った均一なガス流を確実にするのに役立つ。ガス流が十分に均一である場合、断面は、例えば、水平に見たときに上に向かって狭くなるが、半円筒の中心軸に対して垂直であるなど、不均一である可能性がある。

上部１１０ｂの断面は、パドルアセンブリ１５０を囲みながら、製造施設内のスペースを節約するように選択することができる。
例えば、チャンバ１１０の上部１１０ｂは、直方体（図６Ａを参照）、半円形の断面を有する半円筒、又はパドルアセンブリ１５０の回転を遮断しない他の適切な形状であり得る。いくつかの実装形態では、チャンバの上部１１０ｂは、下部１１０ａに隣接しており、垂直側壁を有する下部セクション１１０ｃ、例えば直方体体積を有する。下部セクション１１０ｃとチャンバ１１０の天井１１２ａとの間に延びる上部セクション１１０ｃは、三角形又は台形である断面（やはり、半円筒の中心軸に沿って見た場合）を有し得る。

いくつかの実装形態では、例えば図６Ｂに示すように（他のパドルアセンブリと組み合わせることができるが）、チャンバ壁の湾曲部分は、上部チャンバ１１０ｂの下部セクション１１０ｃに沿っている。下部セクション１１０ｃとチャンバ１１０の天井１１２ａとの間に延びる上部セクション１１０ｄは、真空ポート１３２及び／又は粉末送達ポート１１６のための空間を提供し得る。この構成は、パドル１５４が届かない側壁１２の部分に沿って、例えば、粉末を送出するパドルアセンブリによって生じる粉末の蓄積を回避することができる。

チャンバ壁１１０は、堆積プロセスに対して不活性である材料、例えばステンレス鋼であり得る。かつ／又は、チャンバ壁１１０の内面は、堆積プロセスに対して不活性である材料でコーティングすることができる。いくつかの実装形態では、透明な材料、例えば石英、の視認ポート１１４は、チャンバ壁１１２を通じて形成されて、オペレータにチャンバ１１０の内部を視認させることができる。

動作中、チャンバ１１０は、粒子、例えばＡＰＩ含有粒子で部分的に充填され、それにより粒子ベッド１０が提供される。優れたスループットに関して、粒子ベッド１０はチャンバの少なくとも下部１１０ａを充填する。例えば、粒子ベッド１０の上面１２は、下部１１０（Ａで示す）にあるか又はその上方にある。その一方、粒子ベッド１０の上面１２は、粒子ベッドの不十分な混合を回避するためにパドルアセンブリ１５０の上部（Ｂで示す）より下になくてはならない。チャンバ壁１１２は、一又は複数の密封可能ポート１１６を含み、粒子がチャンバ１１０中へ配置されかつチャンバ１１０から除去されるようにすることができる。

チャンバ１１０は真空源１３０に連結されている。チャンバ壁１１２を通って真空源１３０に接続するポート１３２は、チャンバ１１０の上部１１０ｂに位置し得る。特に、ポート１３２は、粒子ベッドの上面１２の予測される位置の上方、例えば、パドルアセンブリ１５０（例えばチャンバ天井中）の上部（Ｂで示す）の上方に位置し得る。

真空源１３０は、１Ｔｏｒｒ未満、例えば１から１００ｍＴｏｒｒ、例えば５０ｍＴｏｒｒの圧力を確立するのに十分な産業用真空ポンプであり得る。真空源１３０は、チャンバ１１０が所望の圧力で維持されるようにし、かつ反応副生成物及び未反応の処理ガスが除去されるようにする。

ポート１３２は、フィルタ１３４によってカバーすることができ、パドルアセンブリによってガス流に送出される粒子がリアクタチャンバ１１０から逃げるのを防ぐことができる。さらに、システムは、フィルタ１３４の粒子を洗浄するためのフィルタクリーナーを含み得る。一例として、フィルタクリーナーは、フィルタを打ち込むための機械的ノッカーであり得る。これによって、粒子はフィルタから振り払われる。別の例として、ガス源１３６（ガス源１４２ｅによって提供され得る）は、ポート１３２と真空源１３０との間のガスライン１３８中に、不活性ガス、例えば窒素、のパルスを周期的に提供することができる。ガスのパルスは、フィルタ１３４を通ってチャンバ１１０へ向かって戻り、フィルタ１３４から粒子を吹き払うことができる。単離バルブ１３９ａ、１３９ｂを使用して、一度にガス源１３６又は真空源１３０のうちの一方のみがライン１３８に流体的に連結することを確実にすることができる。

チャンバ１１０は化学物質送達システム１４０にも連結されている。化学物質送達システム１４０は、個別の送達チューブ１４３によって連結された複数の流体源１４２と、制御可能バルブ１４４と、流体供給ライン１４６とを含む。化学物質送達システム１４０は、蒸気の形態の流体をチャンバ１１０中に射出する一又は複数のガス射出アセンブリ１９０に流体を送達する。化学物質送達システム１４０は、さまざまなガスの制御可能な流量をチャンバ１１０中に提供するために、リストリクタ、ガス流コントローラ、圧力トランスデューサ、及び超音波流量計の組み合わせを含むことができる。化学物質送達システム１４０は、さまざまなガスがチャンバ１１０中に流れる前にそれらを加熱又は冷却するために、一又は複数の温度制御部品、例えば、熱交換器、抵抗加熱器等も含むことができる。

化学物質送達システム１４０は、５つの流体源１４２ａ、１４２ｂ、１４２ｃ、１４２ｄ、１４２ｅを含み得る。流体源のうちの２つ、例えば流体源１４２ａ、１４２ｂは、粒子上に酸化物層を形成するための堆積プロセスに２つの化学的に異なる前駆体又は反応物質を提供し得る。例えば、第１の流体源１４２ａは、トリメチルアルミニウム（ＴＭＡ）又は四塩化チタン（ＴｉＣｌ４）を提供し、その一方、流体ガス源１４２ｂは水を提供し得る。流体源のうちの別の２つ、例えば流体源１４２ｃ、１４２ｄは、酸化物層上にポリマー材料を形成するための堆積プロセスに２つの化学的に異なる前駆体又は反応物質を提供し得る。例えば、第３の流体源１４２ｃは塩化アジポイルを提供し得、第４のガス源１４２ｄはエチレンジアミンを提供し得る。流体源のうちの一つ、例えば第５の流体源１４２ｅは、堆積プロセス中のサイクル間又はハーフサイクル間のパージのための、不活性ガス、例えばアルゴン又はＮ_２を提供し得る。

図１は５つの流体源を図示しているが、より少ないガス源の使用は、酸化物又はポリマー層の堆積と依然として両立し得、より多くのガス源の使用は、さらに多種多様な積層構造の形成を可能にし得る。

流体源のうちの一又は複数に関して、化学物質送達システム１４０は、液体形態の前駆体又は反応物質をガス射出アセンブリ１９０に送達する。ガス射出アセンブリ１９０は、前駆体又は反応物質が射出マニホールド１９４に入る直前に液体を蒸気に変換するための気化器１４８を含む。これにより、上流の圧力損失が減少し、粒子ベッド１０全体でより多くの圧力損失が発生することが可能になる。粒子ベッド１０全体で生じる圧力損失が多いほど、射出開孔は下に配置され得、前駆体が所定の流量で粒子ベッドを通過するときに、すべての前駆体が反応する可能性が高くなる。気化器１４９は、リアクタ側壁に直に隣接され得る。例えば、リアクタ壁側１１２に固定され得るか又はその内側に収納され得る。

図１に示すとおり、各前駆体又は反応流体のマニホールド１９４が存在し、各マニホールド１９４は、チャンバ１１０に別個に流体的に接続され得る。よって、前駆体又は反応物質は、実際にチャンバ１１０内に入るまで混合することができない。あるいは、流体源１４２からのガスラインは、例えばバルブによって、組み合わせ流体供給ラインとして接合され得る。ガス射出アセンブリ１９０は、以下でさらに説明される。

上記のとおり、パドルアセンブリ１５０は、チャンバ１１０内に位置決めされて、粒子ベッド中の粒子を撹拌する。パドルアセンブリ１５０は、回転可能なドライブシャフト１５２及び複数のパドル１５４を含む。パドル１５４は、回転軸１５３の周りのドライブシャフト１５２の回転が、回転軸１５３の周りの円形経路（矢印Ｃを参照）でパドル１５４を運搬するように、ドライブシャフト１５２から外向きに延びる支柱１５６によってドライブシャフト１５２に接続される。支柱１５６は、ドライブシャフト１５２に対して垂直に延び得る。ドライブシャフト１５２及び回転軸１５３は、チャンバ１１０の上部１１０ｂと下部１１１０ａの間の境界に沿って延び得る。

ドライブシャフト１５２は、チャンバ１１０の外側に位置するモータ１６０によって駆動される。例えば、ドライブシャフト１５２は、一方の端部がモータ１６０に連結された状態で、チャンバ壁１１２を通って延びることができる。軸受真空シール１６２は、外部環境からチャンバ１１０を密閉するのに使用することができる。ドライブシャフトの他方の端部は、チャンバ１１０の内部のベアリングによって支持することができ、例えば、ドライブシャフト１５２の端部は、チャンバ壁１１２の内面の凹部に適合し得る。あるいは、ドライブシャフト１５２は、ドライブシャフトの端部が支持されていない状態で、カンチレバー構成で簡単に保持することができる。これは、解体及び洗浄に有利であり得る。モータ１６０は、０．１から６０ｒｐｍの速さでドライブシャフト１５２及びパドルアセンブリ１５０を回転させることができる。

少なくともいくつかのパドル１５４は、ドライブシャフト１５２が回転するときにパドル１５４の外端がチャンバ壁１１２の内部表面１１４とほぼ接触する位置で、支柱１５６によって保持される。しかしながら、パドル１５４の外端は、例えば１から４ｍｍの、小間隙Ｇ１によって、内部表面から分離したたままである。間隙Ｇ１は、パドル１５４が外壁１１２を擦らないように、製造公差内で可能な限り小さくすることができる。

ドライブシャフト１５２の回転軸１５３は、下部１１０ａを確定する円筒の中心軸と平行、例えば共線であり得る。この場合、ドライブシャフト１５２の回転によって、パドル１５４の外端は、下部１１０ａの半円筒の内面をわたって、例えば半円筒内面の全体をわたって、掃引することができる。

内部表面１１４とほぼ接触するパドルがリアクタチャンバ１１０の実質的に全長に沿って被覆を提供することを確実にするよう、パドル１５４はドライブシャフト１５２に沿って離間され得る。特に、パドル１５４は、パドルアセンブリ１５０によって掃引される空間内に間隙が存在しないように、離間され、幅Ｗ（回転軸に沿う）を有し得る。特に、幅Ｗは、ドライブシャフト１５２に沿ったパドルのピッチよりも大きくすることができる。ドライブシャフトの長さに沿った異なる軸方向位置のパドルは、角度オフセットされ得る。例えば、図３Ａ及び３Ｂに示すとおり、パドル１５４は、ドライブシャフト１５２の周りに螺旋パターンで配置され得る。しかしながら、例えば、ドライブシャフトの交互側面など、角度オフセットには多くの他の構成も可能である。

いくつかの実装では、パドル１５４のいくつかは、他のパドル１５４よりもドライブシャフト１５２に半径方向に近く位置決めされている。ドライブシャフトにより近いパドル１５４ｂは、「内側パドル」と呼ばれ、ドライブシャフトにより遠いパドル１５４ａは「外側パドル」と呼ばれる。内側パドル及び外側パドル１５４ａ、１５４ｂは、半径方向に重ならない可能性もあれば、半径方向に部分的に重なる可能性もある。例えば、内側パドル及び外側パドルは、外側パドルの半径方向スパンＳの最大２０％で重なる可能性がある（例えば、Ｇ≧０．８＊Ｓ）。

パドル１５４ａは、外側１５４ａによって掃引されている空間内に間隙が存在しないように、離間され、幅（回転軸に沿う）を有し得る。特に、外側パドル１５４ａの幅Ｗは、ドライブシャフト１５２に沿った外側パドル１５４ａのピッチよりも大きくすることができる。ドライブシャフトの長さに沿った隣接する外側パドル１５４ａは、角度オフセットされ得る。同様に、内側パドル１５４ｂは、内側パドル１５４ｂによって掃引されている空間内に間隙が存在しないように、離間され、幅（回転軸に沿う）を有し得る。特に、内側パドル１５４ｂの幅は、ドライブシャフト１５２に沿った内側パドル１５４ｂのピッチよりも大きくすることができる。ドライブシャフトの長さに沿った隣接する内側パドル１５４ｂは、角度オフセットされ得る。例えば、図３Ｃ及び３Ｄに示すとおり、内側パドル１５４ｂは、ドライブシャフト１５２の周りの第１の螺旋に配置され得、外側内側パドル１５４ａは、ドライブシャフト１５２の周りの第２の螺旋に配置され得る。内側パドル及び外側パドル１５４ａ、１５４ｂの螺旋は、１８０°位相がずれているように示されるが、必要ではない。さらに、隣接するパドル間の角度オフセットには多くの他の構成も可能である。例えば、パドルは、ドライブシャフトの交互側面上に配置され得る。

図４を参照すると、各パドル１５４は、粒子ベッド内の粒子を押し出すための主要表面１７０を有する概して平面の本体、及びチャンバ１１０の下部１１０ａの内面に接触することになるより薄いエッジ１７２であり得る。図４に示す通り、パドル１５４は、扇型でフレア加工することができる。又は、図１及び２に示す通り、パドルは、概して、長方形、例えば丸みを帯びたエッジを有する長方形であり得る。パドル１５４の表面１７０は平坦であり得、又は、表面１７０は凹状、例えばスプーン型であり得る。さらに、いくつかの実装形態では、パドル１５４は、パドルの運動方向に対して凸状又は鋭く凸状などのすき形である。

図１に戻ると、いくつかの実装形態では、パドルは、回転軸１５３に垂直な共通面に位置決めされたグループにクラスタ化される。グループ内のパドルは、ドライブシャフト１５２の周りに実質的に等しい角度間隔で離間され得る。グループは４つのパドルを含むことができるが、２つ、３つ、又は５つ以上のパドルを使用することができる。

例えば、図１及び５を参照すると、パドルアセンブリ１５０は、ドライブシャフト１５２及び回転軸１５３から９０度の角度で離間し、等距離にある４つのパドル１８０ａ、１８０ｂ、１８０ｃ、１８０ｄのグループを含む。パドル１８０ａ－１８０ｄは、チャンバ１１０ａの下部１１０ａの半円筒の内面とほぼ接触するよう位置決めされ得る。

図１及び２に示すとおり、パドルアセンブリ１５０は、ドライブシャフト１３２に沿って異なる位置に位置決めされた複数のパドルのグループを含み得る。例えば、パドルアセンブリは、グループ１８０、１８２、１８４、１８６、１８８を含み得る。３つ以上のグループが存在する場合、パドルのグループは、ドライブシャフト１５２に沿って実質的に等間隔で離間され得る。各グループは、同数のパドル、例えば４つのパドルを有し得る。隣接するグループのパドルは、回転軸を中心に角度オフセットすることができ、例えば、グループ内のパドル間の角度の半分オフセットすることができる。例えば、グループが回転軸を中心に９０°離間した４つのパドルを有する場合、隣接するグループのパドルは４５°オフセットされ得る。

いくつかの実装形態では、例えば図１に示す通り、グループのパドルは、回転軸１５３から実質的に等距離に位置し得る。例えば、支柱１５６は同じ長さを有し得る。

しかしながら、いくつかの実装形態では、グループのパドルのいくつかは、グループの他のパドルよりも、ドライブシャフト１５２に半径方向に近く位置決めされている。例えば、図６Ａに示すパドルアセンブリ１５０は、９０°離れて離間された４つのパドル１８０ａ’、１８０ｂ’、１８０ｃ’、１８０ｄ’のグループを含む。パドルのうちの２つ、例えば２つの対向するパドル１８０ａ’及び１８０ｃ’は、ドライブシャフト１５２から第１の距離に位置する。これらの２つのパドルは、下部１１０ａの半円筒の内面１１２とほとんど接触するよう位置決めされ得る。パドルのうちの別の２つ、例えば２つの対向するパドル１８０ｂ’及び１８０ｄ’は、ドライブシャフト１５２から第２の距離に位置する。

別の例として、図６Ｂに示されるパドルアセンブリは、４５°離れて離間された８つのパドル１８０ａ－１８０ｈのグループを含む。４つの外側パドル１５４ａ、例えば１８０ａ－１８０ｄは、ドライブシャフト１５２から第１の距離に位置する。これらの４つの外側パドル１５４ａは、下部１１０ａの半円筒の内面１１２とほとんど接触するよう位置決めされ得る。４つの内側パドル１５４ｂ、例えばパドル１８０ｅ－１８０ｈは、ドライブシャフト１５２からより短い第２の距離に位置する。外側パドル１５４ａ及び内側パドル１５４ｂは、ドライブシャフト１５２の周りに交互配置で配置される。

いくつかの実装形態では、パドルのグループのいくつかは、他のグループのパドルよりもドライブシャフト１５２に半径方向に近く位置決めされたパドルを有する。例えば、パドルアセンブリ１５０は、ドライブシャフト１５２及び回転軸１５３から９０度の角度で離間し、等距離にある４つの内側パドル１８２ａ、１８２ｂ、１８２ｃ、１８２ｄのグループ１８２を含む。パドル１８２ａ－１８２ｄの外端は、間隙Ｇによってチャンバ１１０ａの下部１１０ａの半円筒の内面から離間している。内側パドル１８２ａ－１８２ｄは、外側パドル１８０ａ－１８０ｄと比較して、半径方向内側にある。

図１、５、及び７に戻ると、各パドル１５４は、パドル１５４の平面１７０に垂直な軸Ｎが回転軸１５３からパドル１５４へ通過する半径Ｒに垂直であるように、位置決め及び配向され得る。しかしながら、いくつかの実装形態では、一又は複数のパドル１５４は、回転軸１５３の周りのパドル１５４の軌道が、粒子を回転軸１５３に向かって半径方向に、又は回転軸１５３から離れるように強制する傾向があるように、角度付けられ得る。

さらに、各パドル１５４は、回転軸１５３に垂直な平面に対して斜角であり得る。特に、各パドル１５４は、回転軸１５３の周りのパドル１５４の軌道が、粒子を回転軸１５３に対して平行方向に強制する傾向があるように、角度付けられ得る。例えば、図５及び７に示すとおり、パドル１８０ａは、パドル１５４の平面１７０に垂直な軸Ｎが、パドル１８０ａと回転軸との間の半径（例えば、支柱１５６に平行）に沿って見たときに、回転軸１５３に対して斜角αにあるように、配向される。この構成では、パドルが回転軸１５３の周りを周回するとき、パドルは瞬間的な動きベクトルＣを有する。パドル１８０ａの斜角αは、１５°から７５°の間、例えば３０°から６０°の間、例えば約４５°であり得る。

グループの内側パドルは、共通の斜角αで配向され得、グループの外側パドルは共通の斜角α’で配向され得る。いくつかの実装形態では、ドライブシャフト１５２に沿った内側パドルのすべては、共通の斜角αで配向され、ドライブシャフト１５２に沿った外側パドルのすべては、共通の斜角α’で配向される。

角度α’及びα’は等しくない。特に、角度α’及びα’は反対符号を有し得る。いくつかの実装形態では、角度α’は、角度αと大きさは同じであるが反対の符号であり、例えば、斜角は、外側パドルでは＋αであり、外側パドルでは－αである。

いくつかの実装形態では、外側パドル１５４は、パドルの周回が、回転軸１５３に平行な第１の方向に粒子を強制するために終了するように角度付けられ、その一方、内側パドル１５４は、内側パドル１５４の周回が逆平行方向、すなわち、第１の方向とは反対の第２の方向に粒子を強制する傾向にあるよう、角度付けられる。例えば、図６及び７を参照すると、グループ１８０の外側パドル１８０ａ’及び１８０ｃ’は、粒子を方向Ｄに強制することができ、その一方、グループの内側パドル１８０ｂ’及び１８０ｄ’は、粒子をＤとは反対の方向に強制することができる。

図２を参照すると、いくつかの実装形態では、ポート１１６ａは、チャンバ１１０の長さに沿って、例えばその中心近くのどこかに位置する。ポート１１６ａは、粒子をリアクタ１００へ送達及び／又はリアクタ１００から回収するのに使用され得る。このような実装形態では、外側パドルは、粒子をポート１１６ａへ向かって押すよう配向され得、内側パドルは、ポート１１６ａから粒子を押し出すよう配向され得る。

例えば、グループ１８０及び１８２の外側パドルは、ポート１１６ａに向かって粒子を左方向に押すことができ、グループ１８０及び１８２の内側パドルは、ポート１１６から右方向に粒子を押し出すことができる。反対に、グループ１８４、１８６、及び１８８の外側パドルは、ポート１１６ａに向かって粒子を右方向に押すことができ、グループ１８４、１８６、及び１８８の内側パドルは、ポート１１６ａから左方向に粒子を押し出すことができる。粒子を第１の方向、例えば左方向に押すよう配向されているパドルは、斜角＋αで配向され得、その一方、粒子を反対の第２の方向、例え右方向に押すよう配向されているパドルは、斜角－αで配向され得る。

各グループのパドルがドライブシャフトから同じ半径距離を有する場合、異なるグループ、例えば隣接するグループのパドルは、異なる斜角を有し得る。例えば、第１のグループ１８０のパドル１８０ａ－１８０ｄを参照すると、それらは、粒子を方向Ｄに強制することができ、その一方、第２のグループ１８０のパドル１８２ａ－１８２ｄは、粒子をＤとは反対の方向に強制することができる。

図１及び８を参照すると、化学物質送達システム１４０は、ガス射出アセンブリ１９０によってチャンバ１１０に連結されている。ガス射出アセンブリは、チャンバ壁１１２を通って延びる複数の開孔１９２を含む。開孔１９２は、一例に、例えばドライブシャフト１５２の回転軸１５３に平行に配置され得る。図８は単一の列の開孔１９２を図示しているが、該システムは複数の列の開孔を有し得る。特に、異なる反応物質又は前駆体ごとに異なる列の開孔が存在し得る。さらに、所与の反応物質及び／又は前駆体ごとに複数の列の開孔が存在し得る。

開孔１９２は、粒子ベッドの上面１２の予測される位置の下に位置する。特に、チャンバ壁１１２を通る開孔１９２は、チャンバ１１０の下部１１０ｂに位置し得る。例えば、開孔１９２は、側壁１１２の湾曲した半円部分を通って延び得る。開孔１９２は、下部１１０ｂのチャンバ壁１１２の下半分、例えば下部３分の１、例えば下部４分の１、例えば下部５分の１（垂直に測定された場合）に位置決めされ得る。開孔は、０．５から３ｍｍの直径を有し得る。図１は開孔１９２がチャンバ壁を通って水平に延びるように図示されているが、これは、以下でさらに説明するとおり、必要ではない。

図１及び９を参照すると、ガス射出アセンブリ１９０は、マニホールド１９４から開孔１９２につながる複数のチャネル１９６を有するマニホールド１９４を含む。マニホールド１９４及びチャネル１９６は、チャンバ壁１１２の一部を提供する固体本体１９６を通る通路として形成され得る。気化器１４８は、マニホールド１９４のすぐ上流に位置決めされ得る。

不活性キャリアガス、例えばＮ_２は、流体源のうちの一つ、例えば流体源１４２ｅから一又は複数の通路１９８を通ってマニホールド１９４へ流れ得る。動作中、キャリアガスは、継続して、すなわち、前駆体又はリアクタガスがマニホールド１９４へ流れるかに関わらず、マニホールド１９４へ流れ得る。一例として、キャリアガスは、液体が気化器へ到達する前に、通路１９８ａを通って流体ライン１４６へ射出され得る。別の例として、キャリアガスは、通路１９８ｂを通って気化器１４８に直接射出され得る。別の例として、キャリアガスは、通路１９８ｃを通ってマニホールド１９４に直接射出され得る。

前駆体又はリアクタガスがマニホールド１９４を通ってチャンバ１１０へ射出されていないとき、キャリアガスの流れは、別のマニホールドから射出されている別の前駆体又はリアクタガスの開孔１９２への逆流を防止することができる。キャリアガスの流れは、粒子ベッド１０内の粒子による開孔１９２のファウリング、例えば、開孔の閉塞を防止することもできる。さらに、キャリアガスは、前駆体又はリアクタガスがチャンバ１１０へ射出されていないときに、パージ動作のためのパージガスを提供することができる。

前駆体ガスも流れているときの気化器１４９へのキャリアガスの流れは、前駆体又は反応液体の気化を改善することができる。いかなる特定の理論によって限定されることなく、キャリアガスの流れは、エアロゾル化中に液体を剪断するのを助けることができ、これはより小さな液滴サイズにつながる可能性があり、これにより迅速に気化することができる。前駆体ガスも流れているときのマニホールド１９４へのキャリアガスの流れは、気化器から前駆体ガスを排出することを助けることができる。

化学物質送達システム１３０からのガスは、開孔から（矢印Ｅで示す）方向に流れ出てチャンバ１１０へ入る。チャンバ１１０が粒子で部分的に充填されていると仮定すると、ガスは、粒子ベッド１０の底部近くに射出される。よって、ガスの化学物質は、漏れて真空ポート１３２によって排出されるように、粒子ベッド１０の本体を通して「泡立つ」必要がある。これは、粒子がガスに均一に曝露されることを確実にするのに役立ち得る。

パドルアセンブリ１５０の回転方向（矢印Ｃで示す）は、パドルが、ガス流（矢印Ｅで示す）と同じ方向に成分を有する（すなわち、逆平行成分を有さない）方向に開孔１９２を横切って掃引するものであり得る。これは、粒子がガス流に逆らって押し戻され、開孔１９２を塞ぐのを防止することができる。

図１０を参照すると、ガス射出アセンブリ１９０は、パドル１５４が開孔１９２の上方を通過するときのその動きの瞬間的な方向と実質的に平行であるガス流の方向で、チャンバ１１０へガスを射出するよう構成され得る。言い換えれば、ガス流の方向は、チャンバ１１０の円筒型底部１１０ａの湾曲した内面１１４に実質的に接し得る。

各チャネル１９６は、内面１１４に向かって浅い角度で延びる第１のチャネル部分１９６ａを含み得る。この第１のチャネル部分１９６ａは、開孔１９２でチャンバ１１０を開く。図１０に示すとおり、開孔１９２は、鋭いくぼみと、次いで、パドル１５４の回転方向（矢印Ｃで示す）に沿って徐々に減少する深さとを有するスカラップ状の凹部であり得る。第１のチャネル部分１９６ａは、鋭いくぼみによって形成された開孔１９２の天井１９２ａに開くことができる。この構成は、粒子がチャネル１９６へ入る可能性を低減することができる。さらに、第１のチャネル部分１９６は、粒子の予測された直径よりも広いことがある。これは、粒子が第１のチャネル部分１９６ａを詰まらせるリスクを低減することができる。

チャネル１９６は、マニホールド１９４と第１のチャネル部分との間に延びる第２のチャネル部分１９６ｂも含む。第２のチャネル部分１９６ｂは、第１のチャネル部分１９６ａよりも狭いことがある。このより狭いチャネル部分１９６ｂは、流量及びマニホールド１９４から出る流れ分布を制御する。

気化器１４８は、例えば、抵抗加熱器、熱電加熱器、加熱ランプなどの、ヒータ１４８ｂによって加熱される壁に囲まれた内部空洞１４８ａを含み得る。この流体供給通路１４６は、ノズル１４７によって空洞１４８ａに連結される。液体は、ノズル１４７を通過するとき、エアロゾル化される。エアロゾルの高温、急速な圧力変化、及び高表面積の組み合わせにより、大量の反応物質又は前駆体の急速な気化が可能になる。気化器１４８の空洞１４９ａは、チャンバ１１０の長さの実質的な一部、例えば少なくとも半分に沿って延びることができる。液体反応物質又は前駆体は、空洞のうちの一つでノズル１４７を通って射出され得、反応物質又は前駆体蒸気がマニホールド１９４へ入るための開孔１４８ｃが空洞チャンバの対向する端部に位置し得る（チャンバ１１０の長さに沿う）。

上記のとおり、気化器１４８は、マニホールドを提供する本体に統合され得る。例えば、気化器１４８、マニホールド１９４、及びチャネル１９６はすべて、単一の一体型の本体の一部であり得る。

いくつかの実装形態では、一又は複数の温度制御部品は、チャンバ壁１１２中に統合されて、チャンバ１１０の温度の制御を可能にする。例えば、抵抗加熱器、熱電冷却器、熱交換器、又はチャンバ壁の冷却チャネル、又は側壁１１２内若しくは側壁１１２上の他の部品を流れる冷却剤。

リアクタシステム１０は、リアクタシステム１００の操作を制御するための、さまざまな制御可能な部品、例えば真空源１３０、化学物質送達システム１４０、モータ１６０、温度制御システムなどに連結したコントローラ１０５も含む。コントローラ１０５は、さまざまなセンサ、例えば、圧力センサ、流量計などにも連結して、チャンバ１１０中のガスの圧力の閉ループ制御を提供し得る。

概して、コントローラ１０５は、「方策」に従ってリアクタシステム１００を操作するよう構成されている。方策は、時間に応じて各制御可能な要素の動作値を指定する。例えば、方策は、真空源１３０が作動する時間、各ガス源１４２ａ－１４２ｅの時間及び流量、モータ１６０によって設定されるドライブシャフト１５２の回転速度などを指定することができる。コントローラ１０５は、（非一過性のコンピュータ可動媒体に記憶される）コンピュータ可読データとして方策を受け取ることができる。

本明細書に記載のシステムのコントローラ１０５及び他のコンピュータ装置部分は、デジタル電子回路、又はコンピュータソフトウェア、ファームウェア、又はハードウェア内に実装されうる。例えば、コントローラは、非一過性のマシン可読記憶媒体などのコンピュータプログラム製品内に記憶されたコンピュータプログラムを実行する、プロセッサを含みうる。このようなコンピュータプログラム（プログラム、ソフトウェア、ソフトウェアアプリケーション又はコードとしても知られている）は、コンパイラ型言語又はインタープリタ型言語を含む任意の形態のプログラミング言語で書くことができ、また、スタンドアロンプログラムとして、或いはモジュール、コンポーネント、サブルーチン、又は計算環境で使用するのに適した他のユニットとして配置することを含め、任意の形態で展開することができる。いくつかの実装形態では、コントローラ１０５は、汎用のプログラマブルコンピュータである。いくつかの実装形態では、コントローラは、特殊用途論理回路、例えばＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）又はＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）を使用して実装され得る。

一又は複数のコンピュータのシステムが特定の動作又は作用を実行するように構成されているとは、動作中にシステムに動作又は作用を実行させるソフトウェア、ファームウェア、ハードウェア、又はそれらの組み合わせがシステムにインストールされていることを意味する。一又は複数のコンピュータプログラムが特定の動作又は作用を実行するように構成されているとは、一又は複数のプログラムが、データ処理装置によって実行された時に、装置に動作又は作用を実行させる命令を含むことを意味する。

動作
初めに、粒子は、リアクタシステム１００のチャンバ１１０中にロードされる。粒子は、薬物、例えば上で説明された薬物のうちの一つを含むソリッドコアを有し得る。ソリッドコアは、場合によっては、添加物も含み得る。アクセスポートが密閉されると、コントローラ１０５は、粒子上に薄膜酸化物層及び／又は薄いポリマー層を形成するために、方策に従ってリアクタシステム１００を操作する。

動作中、リアクタシステム１００は、コーティングのガス状前駆体をチャンバ１１０中に導入することによりＡＬＤ及び／又はＭＬＤ薄膜コーティングプロセスを実施する。ガス状前駆体は、リアクタチャンバ１１０に交互にスパイクされる。これは、堆積プロセスを溶媒非含有プロセスにすることができる。堆積プロセスの半反応は自己制御的であり、これは、オングストローム又はナノメートルレベルの堆積制御を提供することができる。さらに、ＡＬＤ及び／又はＭＬＤ反応は、５０℃未満、例えば３５℃未満といった低温条件で実施され得る。

ＡＬＤ法の適切な反応物質には、以下のいずれか又は組み合わせが含まれる：モノマー蒸気、有機金属、金属ハロゲン化物、オゾン又は水蒸気などの酸化物、及びポリマー又はナノ粒子エアロゾル（ドライ又はウェット）。例えば、第１の流体源１４２ａは、ガス状のトリメチルアルミニウム（ＴＭＡ）又は四塩化チタン（ＴｉＣｌ４）を提供し、その一方、第２のガス源１４２ｂは水を提供し得る。ＭＬＤに関して、例として、流体源１４２ｃは塩化アジポイルを提供し得、第４の流体１４２ｄは蒸気又はガス状のエチレンジアミンを提供し得る。

動作中、パドルアセンブリ１５０が回転すると、ガスの一種は、化学物質送達システム１４０からチャンバ１１０の下部１１０ａの粒子ベッド１０へ流れる。パドルアセンブリ１５０の回転は、粒子を撹拌してそれらを分離し、粒子の大きな表面積が露出されたままであることを確実にする。これにより、粒子表面と処理ガスとの高速で均一な相互作用が可能になる。

ＡＬＤプロセスとＭＬＤプロセスの両方に関して、二つの反応ガスがチャンバ１１０へ交互に供給され、反応ガスを供給する各工程の後には、パージサイクルが続く。パージサイクルでは、不活性ガスがチャンバ１１０へ供給され、前の工程で使用された反応ガス及び副生成物が押し出される。

上記のとおり、コーティングプロセスは、例えば５０℃未満、例えば３５℃以下の低い処理温度で実施され得る。特に、粒子は、上記の工程（ｉ）－（ｉｘ）のすべての間にそのような温度のままであり得るか又はそのような温度に維持され得る。概して、リアクタチャンバの内部の温度は、工程（ｉ）－（ｉｘ）の間に３５℃を超えない。これは、第１の反応ガス、第２の反応ガス、及び不活性ガスがそれぞれのサイクルの間にそのような温度でチャンバに射出されるようにすることによって、達成され得る。さらに、チャンバの物理的な部品は、必要に応じて、例えば、冷却システム、例えば熱電冷却器を使用して、そのような温度のままであり得るか又はそのような温度に維持され得る。

いくつかの実装形態では、コントローラは、リアクタシステム１００に、上記のプロセスを使用して、初めに酸化物層を薬物含有粒子上に堆積させ、次に、ポリマー層を粒子状の酸化物層の上方に堆積させることができる。いくつかの実装形態では、コントローラは、リアクタシステム１００に、薬物含有粒子上への酸化物層の堆積とポリマー層の堆積とを交互にさせて、交互の組成の層を有する多層構造を形成させることができる。

継続的な流れの動作
ＡＬＤプロセスに関して、コントローラ１０５は以下のようにリアクタシステム１００を操作することができる。

第１の反応半サイクルでは、モータ１６０が、パドルホイール１５０を回転させて粒子を撹拌する間に：
ｉ）ガス分配システム１４０は、粒子ベッド１０が第１の反応ガスで飽和されるまで、第１の反応ガス、例えばＴＭＡを源１４２ａからチャンバ１１０へ流すように操作される。例えば、第１の反応ガスは、指定された流量で指定された期間、又はセンサがチャンバの上部１１０ｂの第１の反応ガスの指定された第１の圧力又は分圧を測定するまで、流れることができる。いくつかの実装形態では、第１の反応ガスは、チャンバへ流れると、不活性ガスと混合される。指定された圧力又は分圧は、０．１Ｔｏｒｒから反応ガスの飽和圧力の半分であり得る。
ｉｉ）第１の反応ガスの流れが停止され、真空源１４０はチャンバ１１０を、例えば１Ｔｏｒｒ未満の圧力、例えば１から１００ｍＴｏｒｒ、例えば５０ｍＴｏｒｒまで排気する。

これらの工程（ｉ）－（ｉｉ）は、方策によって設定された回数、例えば２回から１０回、繰り返され得る。

次に、第１のパージサイクルでは、モータ１６０が、パドルホイール１５０を回転させて粒子を撹拌する間に：
ｉｉｉ）ガス分配システム１４０は、不活性ガスのみ、例えばＮ_２を源１４２ｅからチャンバ１１０へ流すように操作される。不活性ガスは、指定された流量で指定された期間、又はセンサがチャンバの上部１１０ｂの不活性ガスの指定された第２の圧力を測定するまで、流れることができる。第２の指定された圧力は、１から１００Ｔｏｒｒであり得る。
ｉｖ）真空ポンプ１４０はチャンバ１１０を、例えば１Ｔｏｒｒ未満の圧力、例えば１から５００ｍＴｏｒｒ、例えば５０ｍＴｏｒｒまで排気する。

これらの工程（ｉｉｉ）－（ｉｖ）は、方策によって設定された回数、例えば６回から２０回、繰り返され得る。

第２の反応半サイクルでは、モータ１６０が、パドルアセンブリ１５０を回転させて粒子を撹拌する間に：
ｖ）ガス分配システム３０は、粒子ベッド１０が第２の反応ガスで飽和されるまで、第２の反応ガス、例えばＨ_２Ｏを源１４２ｂからチャンバ１１０へ流すように操作される。改めて、第２の反応ガスは、指定された流量で指定された期間、又はセンサがチャンバの上部１１０ｂの第２の反応ガスの指定された第３の圧力又は分圧を測定するまで、流れることができる。いくつかの実装形態では、第２の反応ガスは、チャンバへ流れると、不活性ガスと混合される。第３の圧力は、０．１Ｔｏｒｒから第２の反応ガスの飽和圧力の半分であり得る。
ｖｉ）真空ポンプ１４０はチャンバ１１０を、例えば１Ｔｏｒｒ未満の圧力、例えば１から５００ｍＴｏｒｒ、例えば５０ｍＴｏｒｒまで排気する。

これらの工程（ｖ）－（ｖｉ）は、方策によって設定された回数、例えば２回から１０回、繰り返され得る。

次に、第２のパージサイクルが実施される。工程（ｖｉｉ）及び（ｖｉｉ）を有するこの第２のパージサイクルは、第１のパージサイクルと同一である場合があるか、又は工程（ｉｉｉ）－（ｉｖ）の繰り返し回数が異なる場合、若しくは指定された圧力が異なる場合がある。

第１の反応半サイクルと、第１のパージサイクルと、第２の反応半サイクルと、第２のパージサイクルとのサイクルは、方策によって設定された回数、例えば１回から１０回、繰り返され得る。

操作はＡＬＤプロセスで上で説明されているが、操作はＭＬＤでも同様である。特に、工程（ｉ）及び（ｖ）では、反応ガスは、ポリマー層の堆積のために適切な処理ガス及び圧力で置換される。例えば、工程（ｉ）は、蒸気又はガス状の塩化アジポイルを使用することができ、工程（ｖ）は、蒸気状のエチレンジアミンを使用することができる。

さらに、操作はＡＬＤ又はＭＬＤプロセスで上で説明されているが、システムは化学気相堆積（ＣＶＤ）プロセスに使用することができる。この場合、両方の反応物質は、例えば工程（ｉ）中に、チャンバ内部で反応するよう、同時にチャンバ１１０へ流される。第２の反応半サイクルは省略することができる。

パルス化された流れの動作
別の実装形態では、ガスの一又は複数（例えば、反応ガス及び／又は不活性ガス）は、パルスで供給され得る。ここでは、チャンバ１１０は、指定された圧力までガスで充填され、遅延時間が経過することが可能になり、次のパルスが開始する前に、チャンバは真空源１４０によって排気される。

特に。ＡＬＤプロセスに関して、コントローラ１０５は以下のようにリアクタシステム１００を操作することができる。

第１の反応半サイクルでは、モータ１６０が、パドルホイール１５０を回転させて粒子を撹拌する間に：
ｉ）ガス分配システム１４０は、第１の指定された圧力がチャンバの上部１１０ｂで達成されるまで、第１の反応ガス、例えばＴＭＡを源１４２ａからチャンバ１１０へ流すように操作される。指定された圧力は、０．１Ｔｏｒｒから反応ガスの飽和圧力の半分であり得る。
ｉｉ）第１の反応ガスの流れは停止され、例えば、コントローラ内のタイマーによって測定される指定された遅延時間が経過することが可能になる。これにより、第１の反応物質がチャンバ１１０内の粒子ベッド１０を通って流れ、粒子の表面と反応することが可能になる。
ｉｉｉ）真空ポンプ１４０はチャンバ１１０を、例えば１Ｔｏｒｒ未満の圧力、例えば１から１００ｍＴｏｒｒ、例えば５０ｍＴｏｒｒまで排気する。

これらの工程（ｉ）－（ｉｉｉ）は、方策によって設定された回数、例えば２回から１０回、繰り返され得る。

次に、第１のパージサイクルでは、モータ１６０が、パドルホイール１５０を回転させて粒子を撹拌する間に：
ｉｖ）ガス分配システム１４０は、第２の指定された圧力が達成されるまで、不活性ガス、例えばＮ_２を源１４２ｅからチャンバ１１０へ流すように操作される。第２の指定された圧力は、１から１００Ｔｏｒｒであり得る。
ｖ）不活性ガスの流れは停止され、例えば、コントローラ内のタイマーによって測定される指定された遅延時間が経過することが可能になる。これにより、不活性ガスが粒子ベッド１０内の粒子を通って拡散し、反応ガス及び蒸気状の副生成物を置換することができる。
ｖｉ）真空ポンプ１４０はチャンバ１１０を、例えば１Ｔｏｒｒ未満の圧力、例えば１から５００ｍＴｏｒｒ、例えば５０ｍＴｏｒｒまで排気する。

これらの工程（ｉｖ）－（ｖｉ）は、方策によって設定された回数、例えば６回から２０回、繰り返され得る。

第２の反応半サイクルでは、モータ１６０が、パドルアセンブリ１５０を回転させて粒子を撹拌する間に：
Ｖｉｉ）ガス分配システム３０は、第３の指定された圧力が達成されるまで、第２の反応ガス、例えばＨ_２を源１４２ｂからチャンバ１１０へ流すように操作される。第３の圧力は、０．１Ｔｏｒｒから反応ガスの飽和圧力の半分であり得る。
ｖｉｉｉ）第２の反応ガスの流れは停止され、例えば、コントローラ内のタイマーによって測定される指定された遅延時間が経過することが可能になる。これにより、第２の反応ガスが粒子ベッド１０を通って流れて、ドラムチャンバ１１０内部の粒子の表面と反応することが可能になる。
ｉｘ）真空ポンプ１４０はチャンバ１１０を、例えば１Ｔｏｒｒ未満の圧力、例えば１から５００ｍＴｏｒｒ、例えば５０ｍＴｏｒｒまで排気する。

これらの工程（ｖｉｉ）－（ｉｘ）は、方策によって設定された回数、例えば２回から１０回、繰り返され得る。

次に、第２のパージサイクルが実施される。この第２のパージサイクルは、第１のパージサイクルと同一である場合があるか、又は工程（ｉｖ）－（ｖｉ）の繰り返し回数が異なる場合並びに遅延時間及び／又は圧力が異なる場合がある。

第１の反応半サイクルと、第１のパージサイクルと、第２の反応半サイクルと、第２のパージサイクルとのサイクルは、方策によって設定された回数、例えば１回から１０回、繰り返され得る。

さらに、ガスの一又は複数（例えば、反応ガス及び／又は不活性ガス）は、パルスで供給され得る。ここでは、チャンバ１１０は、指定された圧力までガスで充填され、遅延時間が経過することが可能になり、次のパルスが開始する前に、チャンバは真空源１４０によって排気される。

操作はＡＬＤプロセスで上で説明されているが、操作はＭＬＤでも同様である。特に、工程（ｉ）及び（ｖｉｉ）では、反応ガスは、ポリマー層の堆積のために適切な処理ガス及び圧力で置換される。例えば、工程（ｉ）は、蒸気又はガス状の塩化アジポイルを使用することができ、工程（ｖｉｉ）は、蒸気状のエチレンジアミンを使用することができる。

さらに、操作はＡＬＤ又はＭＬＤプロセスで上で説明されているが、システムは化学気相堆積（ＣＶＤ）プロセスに使用することができる。この場合、両方の反応物質は、例えば工程（ｉ）中に、チャンバ内部で反応するよう、同時にチャンバ１１０へ流される。第２の反応半サイクルは省略することができる。

結論
本開示は、一又は複数の酸化物層及び／又は一又は複数のポリマー層によってカプセル化されるＡＰＩ含有粒子を含む薬学的組成物を調製するための装置及び方法を提供する。コーティング層は共形であり、合計で数ナノメートルから数マイクロメートルまで厚さが制御されている。コーティングされる物品は、ＡＰＩのみから、又はＡＰＩと一又は複数の添加物との組み合わせから構成され得る。本明細書に記載されるコーティングプロセスは、コーティングされていないＡＰＩと比較してＡＰＩのガラス転移温度が高く、コーティングされていないＡＰＩと比較してアモルファス形態のＡＰＩの結晶化速度が低く、コーティングされていないＡＰＩと比較して粒子内のＡＰＩ分子の表面移動度が低いＡＰＩを提供することができる。重要なことは、粒子の溶解が変更され得ることである。コーティングは比較的薄いため、薬物負荷の高い薬物製品が達成され得る。そして、同じリアクタに複数のコーティングを施すことができるため、コスト及び製造の容易さの点で有益である。

相対的な位置決めの用語は、システム内の部品の相対的な位置決め又は操作中の部品の配向を指すために使用される。リアクタシステムは、輸送、組み立てなどの間、垂直方向又は他の何らかの方向に保持され得ることを理解されたい。

本発明のいくつかの実施形態について説明してきた。それでもなお、本発明の本質及び範囲から逸脱することなく様々な改変が行われうることが、理解されよう。

Claims (15)

1. 粒子をコーティングするためのリアクタであって、
   コーティングされる粒子のベッドを保持するための固定真空チャンバであって、半円筒を形成する下部と上部とを有するチャンバと、
   前記チャンバの前記上部内の真空ポートと、
   反応ガス又は前駆体ガスを前記チャンバの前記下部に射出するよう構成されている化学物質送達システムと、
   パドルアセンブリであって、
   前記半円筒の前記軸方向の軸に沿って前記チャンバを通って延びる回転可能なドライブシャフトと、
   前記モータによる前記ドライブシャフトの回転が、前記ドライブシャフトの周りの前記複数のパドルを周回するように、前記ドライブシャフトから半径方向に延びる複数のパドルと、
   を含むパドルアセンブリと、
   前記ドライブシャフトを回転させるためのモータと、
   を含む、リアクタ。
2. 前記パドルの外端が、間隙によって前記チャンバ壁の前記下部の内面から分離されている、請求項１に記載のリアクタ。
3. 前記複数のパドルが、前記ドライブシャフトから第１の半径方向距離で第１の複数の外側パドルを、前記ドライブシャフトから第２の半径方向距離で第１の複数の内側パドルを含み、前記第２の半径方向距離が前記第１の半径方向距離よりも小さい、請求項１に記載のリアクタ。
4. 前記第１の複数の外側パドルが第１の斜角で配向されており、前記第１の複数の内側パドルが、前記第１の斜角と符号が反対である第２の斜角で配向されている、請求項３に記載のリアクタ。
5. 前記第２の斜角が、前記第１の斜角と大きさが等しい、請求項４に記載のリアクタ。
6. 前記第１の複数のパドル及び前記第２の複数のパドルが前記ドライブシャフトの周りを同じ方向に周回するとき、前記第１の複数の外側パドルが、粒子を前記軸方向の軸に沿って第１の方向に駆動するように、第１の斜角で配向されており、前記第１の複数の内側パドルが、粒子を前記第１の方向とは反対の前記軸方向の軸に沿って第２の方向に駆動するように、第２の斜角で配向されている、請求項３に記載のリアクタ。
7. 前記複数のパドルが、前記ドライブシャフトから第３の半径方向距離で第２の複数の外側パドルを、前記ドライブシャフトから第４の半径方向距離で第２の複数の内側パドルを含み、前記第４の半径方向距離が前記第３の半径方向距離よりも小さく、前記第２の複数の外側パドルが、粒子を前記第２の方向に駆動するよう、第３の斜角で配向されており、前記第２の複数の内側パドルが、粒子を前記第１の方向に駆動するよう、第４の斜角で配向されている、請求項６に記載のリアクタ。
8. 前記第３の半径方向距離が前記第１の半径方向距離に等しく、前記第４の半径方向距離が前記第２の半径方向距離に等しく、前記第３の斜角が、前記第１の斜角と大きさが等しく、方向が反対であり、前記第４の斜角が、前記第２の斜角と大きさが等しく、方向が反対である、請求項７に記載のリアクタ。
9. 前記第１の複数の外側パドル及び前記第１の複数の内側パドルが、前記軸方向の軸に垂直な前記チャンバを通る分割面の第１の側面上に位置決めされており、前記第２の複数の外側パドル及び前記第２の複数の内側パドルが、前記分割面の第２の側面上に位置決めされている、請求項７に記載のリアクタ。
10. 粒子を前記チャンバへ送達するか又は粒子を前記チャンバから受け取るためのポートであって、前記分割面に位置決めされているポートを含む、請求項９に記載のリアクタ。
11. 前記第１の複数の外側パドル及び前記第２の複数の外側パドルが、粒子を前記ポートに向かって駆動するように配向されており、前記第１の複数の内側パドル及び前記第２の複数の内側パドルが、粒子を前記ポートから離れて駆動するように配向されている、請求項１０に記載のリアクタ。
12. 粒子をコーティングする方法であって、
    粒子を真空チャンバ中に分注して、半円筒を形成する前記チャンバの少なくとも下部を充填することと、
    前記チャンバの上部内の真空ポートを通じて前記チャンバを排気することと、
    複数のパドルがドライブシャフトを周回するようにパドルアセンブリを回転させることと、
    前記パドルアセンブリが回転する際に、反応ガス又は前駆体ガスを前記チャンバの前記下部に射出することと、
    を含む、方法。
13. 原子層堆積又は分子層堆積によって前記粒子をコーティングすることを含む、請求項１２に記載の方法。
14. 前記粒子が、薬物を含有するコアを含む、請求項１２に記載の方法。
15. 粒子をコーティングするためのリアクタであって、
    コーティングされる粒子のベッドを保持するための固定真空チャンバであって、半円筒を形成する下部と上部とを有するチャンバと、
    前記チャンバの前記上部内の真空ポートと、
    反応ガス又は前駆体ガスを前記チャンバの前記下部に射出するよう構成されている化学物質送達システムと、
    パドルアセンブリであって、
    前記半円筒の前記軸方向の軸に沿って前記チャンバを通って延びる回転可能なドライブシャフトと、
    前記モータによる前記ドライブシャフトの回転が、前記ドライブシャフトの周りの前記複数のパドルを周回するように、前記ドライブシャフトから半径方向に延びる複数のパドルであって、前記複数のパドルが、複数のパドルのグループを含み、パドルの各グループが、ドライブシャフトに垂直な共通面に位置決めされており、パドルの各グループが、前記ドライブシャフトから第１の半径方向距離で外側パドルを、前記ドライブシャフトから第２の半径方向距離で内側パドルを含み、前記第２の半径方向距離が、前記第１の半径方向距離よりも小さい、複数のパドルと、
    を含むパドルアセンブリと、
    前記ドライブシャフトを回転させるためのモータと、
    を含む、リアクタ。

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