CN114555031A - 用于药物防滥用制剂的气相包衣技术 - Google Patents

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Abstract

提供了一种制备防滥用药物组合物的方法，所述防滥用药物组合物具有由一种或多种金属氧化物材料包围的含药核。所述方法包括以下顺序步骤：(a)将包含药物的颗粒装载到反应器中，(b)将蒸气态或气态金属前驱物施加到所述反应器中的颗粒，(c)使用惰性气体执行所述反应器的一个或多个泵净化循环，(d)将蒸气态或气态氧化剂施加到所述反应器中的所述颗粒，以及(e)使用惰性气体执行所述反应器的一个或多个泵净化循环。这产生了一种防滥用药物组合物，所述药物组合物包括由一种或多种金属氧化物材料包围的含药核。

Description

用于药物防滥用制剂的气相包衣技术
技术领域
本公开内容涉及药物组合物和制备用于防滥用的金属氧化物包封的药物的方法。
背景技术
现有防滥用制剂(abuse deterrent formulation，ADF)需要许多处理步骤并包括可能与活性药物成分(API)产生负面相互作用的大量赋形剂物质。ADF技术主要利用湿相包衣或干颗粒混合。这种工艺复杂性显著增加了它们的制造成本，这是不希望的。更重要的是，用于防止药物滥用的赋形剂不得干扰药物的实际药理活性。这可能是一个巨大挑战，因为赋形剂是专门设计用于防止溶解的。
发明内容
本公开内容描述了采用干法(真空/气相)包衣工艺来沉积用于ADF的现有材料的ADF技术。该技术还可对ADF来说是感兴趣的新材料进行包衣，这些材料不适合通过现有技术进行包衣。
本文所描述的方法能够实现薄、均匀、保形且致密的包衣，而不管颗粒大小如何。这些高度精密包衣可最小化提供有效防滥用所需的包衣负担，从而最小化防滥用制剂影响药理性能的风险。另外地，可制备混合有机-无机包衣结构，从而实现新的防滥用模式，以在一个工艺中结合物理和化学屏障。
该技术旨在通过先进气相包衣技术生产防滥用药物制剂。这些包衣可以是有机聚合物、无机氧化物或它们的某种组合。用于ADF的包衣通过为药物溶解或压碎提供物理或化学屏障而起作用，以防止各种形式的剂量负荷(dose loading)，诸如溶解在酒精中、注射、压碎或咀嚼。物理屏障可具有pH转换部件以防止对消费者造成剂量负荷，而不影响体内药代动力学。化学屏障也可以起pH溶解度转换的作用，当它与pH调节赋形剂结合使用时，可防止在体外溶解，而不影响体内的药代动力学。ADF还可包含厌恶组分(aversivecomponent)，厌恶组分会改变化合物的质地、味道或气味，从而使剂量负荷变得不合需要。例如，当药物溶解时，厌恶组分可能导致形成高粘度凝胶，从而防止药物被吸入注射器。其他防滥用机制也是可能的(诸如激动剂/拮抗剂对)；然而，本公开内容具体地涉及物理和化学屏障和厌恶包衣。
金属氧化物材料通过原子层沉积(ALD)或化学气相沉积(CVD)工艺中的一种或多种进行包衣。聚合物通过分子层沉积(MLD)、引发(热丝)化学气相沉积(iCVD)或气溶胶辅助喷雾沉积工艺(AA-CVD)中的一种或多种进行包衣。这些技术具有高包衣均匀性、与颗粒大小无关、具有良好保形覆盖和相对没有针孔缺陷的独特益处，并且适用于其他地方描述的常见反应器架构。在沉积期间对被包衣的颗粒进行搅拌(通过旋转、气流或振动)以确保高吞吐量和良好的均匀性。
金属氧化物的ALD沉积在约室温至300℃的温度下通过前驱物(诸如TMA或TiCl4)和氧化剂(诸如水蒸汽或臭氧)的交替给料进行。金属氧化物具有优异的化学惰性和物理强度，使其成为用于ADF的新候选者。它们还表现出pH依赖性溶解度性质。在包衣工艺中，前驱物以静态模式或流通模式给料到反应器中。在静态模式下，反应物被脉冲到封闭的反应器中，并且允许停留在反应器中，直到被消耗掉。然后将反应副产物泵出，并且再次脉冲反应物，直至粉末上的所有反应位点都被占据。然后通过惰性气体流净化反应器中的残余反应物，惰性气体可以或可以不被加热或电离以提高净化效率。然后用第二反应物重复该循环。在流通模式中，将反应物的流率(flow rate)设定为使得其在反应器中被完全地或几乎完全地消耗，而不关闭反应器排气。有机聚合物层可经由分子层沉积或引发(热丝)化学气相沉积(iCVD)沉积在该反应器中。MLD是类似于以上针对ALD描述的工艺的替代工艺，可用于沉积可支化或交联的缩聚物，诸如聚酰胺和聚酯。pH响应性聚酯或聚酰胺通常用于药物肠溶包衣，并且对于基于化学和物理屏障的ADF也备受关注。取决于它们的化学制剂，它们还可能形成用于厌恶制剂的凝胶。在MLD工艺中，颗粒通过交替给料由一对或多对互补多官能路易斯酸和碱组成的物理吸附或化学吸附单分子层进行包衣。路易斯碱可由多官能醇(诸如二甘醇)或胺(诸如乙二胺)组成。路易斯酸可由多官能酰氯(诸如琥珀酰氯、戊二酰氯或己二酰氯)组成。三官能路易斯酸或碱(诸如均苯三甲酰氯)可用于引入支化或交联。混合有机-无机材料也可使用金属-有机前驱物(诸如TMA)作为路易斯酸来制备。这些交替层可按以上针对ALD指定的静态或流通模式给料。
iCVD工艺可用于沉积链生长聚合物，诸如聚(丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸酯)和聚(苯乙烯)及其共聚物。在这些材料中，丙烯酸和甲基丙烯酸的氨基酯(诸如pDMAEMA和pEMAEMA)特别地因其pH依赖性溶胀行为而常用于ADF中。另外地，水凝胶材料(诸如交联丙烯酰胺)可表现出高度的溶胀性，并且因此是厌恶包衣的主要的候选者。在iCVD工艺中，选自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺或苯乙烯化学品的子集的一种或多种单体前驱物通过能够递送1至100克/分钟的单体蒸气的蒸气递送系统(即，起泡器或直接液体注入)流入反应器中。共聚物还可通过第二注射器提供热引发剂(诸如有机过氧化物)的递送制备。引发剂在进入反应器之前流过受热元素。该受热元素在不与单体蒸气相互作用的情况下裂解引发剂以形成两个过氧自由基。然后这些自由基诱导物理吸附在待包衣的颗粒的表面上的单体物质的链生长聚合。
这些工艺产生了致密、保形、高度均匀的膜，这是现今药物包衣工艺无法产生的。这些精密包衣可实现良好的防滥用，而同时最小化包衣对药理行为的影响。此外，它们可通过在更薄的包衣中实现相同的性能来最小化赋形剂的用量，从而允许以更小的剂型因子增加药物剂量。另外地，通过这种技术实现的致密、连续金属氧化物包衣是以前未研究过的新一类物理屏障。最后，这些工艺可组合使用，以形成具有多个物理和化学屏障的层压结构，从而产生独特的防滥用性质组合，这是仅使用单一材料无法实现的。
发明内容
一方面，提供了一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物具有由一种或多种金属氧化物材料包围的含药核并具有防滥用性质。所述方法包括以下顺序步骤：(a)将包含药物的颗粒装载到反应器中，(b)将蒸气态或气态金属前驱物施加到反应器中的颗粒，(c)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵净化循环，(d)将蒸气态或气态氧化剂施加到反应器中的颗粒，以及(e)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵净化循环。这产生了一种药物组合物，所述药物组合物包括由一种或多种金属氧化物材料包围的含药核。
实施方式可包括以下特征中的一者或多者。
可将顺序步骤(b)至(e)重复一次或多次以增大包围核的一种或多种金属氧化物材料的总厚度。
可在步骤(a)、步骤(b)和/或步骤(d)之后允许反应器压力稳定。
可在步骤(b)、步骤(c)和/或步骤(e)之前和/或期间搅拌反应器内容物。
可在步骤(c)和/或步骤(e)之前泵出蒸气态或气态内容物的一小部分。
金属氧化物层可具有在0.1nm至100nm的范围内的厚度。
颗粒可包括药物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
颗粒可具有按体积平均计在0.1μm与1000μm之间的中值粒径。
可从反应器取出药物组合物并且将其与药学上可接受的稀释剂或载体掺混。
颗粒可基本上由活性药物成分(API)组成。
API可以是被滥用的任何药物，例如类鸦片药(羟考酮、纳洛酮、吗啡、纳曲酮、氢可酮、舒芬太尼、羟吗啡酮、可待因、芬太尼、氢吗啡酮、可待因、芬太尼和他喷他多)。
一种或多种金属氧化物材料可包括氧化铝、氧化钛、氧化铁、氧化镓、氧化镁、氧化锌、氧化铌、氧化铪、氧化钽、氧化镧和/或二氧化锆。
一种或多种金属氧化物材料可由氧化铝和/或氧化钛组成。
氧化剂可选自由以下项组成的组：水、臭氧和有机过氧化物。
另一方面，一种药物组合物可通过以上方法中的任一种制备，所述药物组合物具有由一种或多种金属氧化物材料包围的含药核。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属的领域的普通技术人员通常地理解的相同的含义。本文描述了用于本公开内容中的方法和材料；也可使用本领域已知的其他合适的方法和材料。材料、方法和示例仅仅是说明性的而不是限制性的。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献全文以引用方式并入。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。
本公开内容的其他特征和优点将从以下详细描述和附图中以及从权利要求书中显而易见。
附图说明
图1是用于颗粒例如药物的ALD和/或CVD包衣的旋转反应器的示意图。
图2是示出所述方法的代表性工艺条件的表。
图3是描绘在所述方法的一个循环的步骤(d)、(h)、(i)和(m)期间测量的代表性残余气体分析迹线的图。
具体实施方式
本公开内容提供了制备药物组合物的方法，所述药物组合物包括由一层或多层金属氧化物包封的药物。此类药物组合物防滥用性质例如降低可破碎性和/或降低可溶解性。总之，所提供的制备药物组合物的方法能够安全、可靠和可预测地产生具有上述性质的药物组合物。因此，所提供的药物组合物和制备金属氧化物包封药物的方法具有增加的治疗价值、增加的商业价值和更低的每治疗剂量的生产成本。
有利的药物组合物的制造是通过以下发现实现的：依次施加蒸气态或气态金属前驱物和蒸气态或气态氧化剂(并且在每次施加所述金属或氧化剂后使用惰性气体执行一个或多个泵净化循环)。优选地，整个反应在35℃或更低的温度下进行。
本文提供了利用机械系统和化学工程工艺的方法。本公开内容还提供了所述系统和工艺的示例性部件和操作条件以及示例性药物底物、蒸气态和气态金属前驱物、以及蒸气态和气态氧化剂。
金属氧化物材料
广义上的术语“金属氧化物材料”包括由被认为是金属的元素与氧基氧化剂反应形成的所有材料。示例性金属氧化物材料包括但不限于氧化铝、二氧化钛、氧化铁、氧化镓、氧化镁、氧化锌、氧化铌、氧化铪、氧化钽、氧化镧和二氧化锆。示例性氧化剂包括但不限于水、臭氧和无机过氧化物。
原子层沉积(ALD)
原子层沉积是其中顺序添加元素或化合物的自限单层允许沉积厚度和均匀性控制在原子或分子单层水平的膜的薄膜沉积技术。自限性意味着一次只形成一个原子层，并且需要后续工艺步骤来再生表面并允许进一步沉积。
化学气相沉积(CVD)
化学气相沉积是用来将元素或化合物通过气相或表面上的化学反应沉积在表面上的薄膜沉积技术。它与原子层沉积的不同之处在于：沉积不是自限性的，即，只要提供化学品，膜就会继续生长。它与物理气相沉积的不同之处在于：化学反应造成沉积膜在化学上不同于前驱物物质。
反应器系统
广义上的术语“反应器系统”包括可用于执行ALD或混合ALD/CVD或CVD的所有系统。示例性反应器系统在图1中示出并在以下进一步描述。
图1示出了用于用薄膜包衣对颗粒(例如，热敏颗粒)进行包衣的反应器系统10。反应器系统10可使用ALD和/或CVD包衣条件进行包衣。ALD和CVD工艺对薄膜包衣的相对贡献可通过适当地选择工艺条件来控制。具体地，反应器系统10允许主要的ALD工艺(例如，几乎完全的ALD工艺)在低处理温度下进行，例如低于50℃，例如处于或低于35℃。例如，反应器系统10可主要通过ALD在22℃至35℃、例如25℃至35℃、25℃至30℃或30℃至35℃的温度下在颗粒上形成薄膜金属氧化物。一般来讲，颗粒可保持或维持在这种温度下。这可通过使反应气体和/或反应腔室(例如，下文讨论的腔室20和滚筒(drum)40)的内表面保持或维持在这种温度来实现。
在低温条件下进行ALD反应允许在颗粒上形成包衣，而不会降解生物组分，例如疫苗或生物制药成分。例如，可对无定形形式的生物组分包衣而不分解生物组分或将生物组分转化为结晶形式。
反应器系统10包括固定的真空腔室20，其通过真空管22耦接至真空泵24。真空泵24可以是足以建立小于1托、例如1至100毫托、例如50毫托的压力的工业真空泵。真空泵24允许腔室20维持在所期望的压力并允许去除反应副产物和未反应的处理气体。
在操作中，反应器10通过将包衣的气态前驱物引入腔室20中来执行ALD薄膜包衣工艺。气态前驱物交替地加入反应器中。这使得ALD工艺成为无溶剂工艺。ALD工艺的半反应是自限性的，可以提供埃(Angstrom)级沉积控制。此外，ALD反应可以在低温条件下进行，诸如低于50℃，例如低于35℃。
腔室20还耦接至化学品递送系统30。化学品递送系统20包括三个或更多个气源32a、32b、32c，这些气源通过相应的递送管34a、34b、34c和可控制阀36a、36b、36c耦接至真空腔室20。化学品递送系统30可包括限流器、气流控制器、压力传感器和超声波流量计的组合，以提供各种气体进入腔室20的可控制流率。化学品递送系统30还可包括一个或多个温度控制部件，例如热交换器、电阻加热器、加热灯等，以在各种气体流入腔室20之前对其进行加热或冷却。尽管图1示出了平行于每个气源的腔室延伸的单独气体管线，但是在组合管线到达腔室20之前，可以例如通过一个或多个三通阀将两条或更多条气体管线连接起来。此外，虽然图1示出了三个气源，但使用四个气源能够原位形成具有两种不同金属氧化物的交替层的层压结构。
两个气源为腔室20的包衣工艺提供两种化学上不同的气态反应物。合适的反应物包括以下任何一种或其组合：单体蒸气、金属有机物、金属卤化物、氧化剂(诸如臭氧或水蒸汽)以及聚合物或纳米颗粒气溶胶(干的或湿的)。例如，第一气源32a可提供气态三甲基铝(TMA)或四氯化钛(TiCl4)，而第二气源32b可提供水蒸汽。
气源中的一者可提供净化气体。具体地，第三气源可提供对反应物、包衣和待处理的颗粒呈化学惰性的气体。例如，净化气体可以是N2或惰性气体(诸如氩气)。
可旋转包衣滚筒40保持在腔室20内。滚筒40可通过延伸穿过腔室20的侧壁中的密封端口的驱动轴42连接至马达44。马达44可以1至100rpm的速度旋转滚筒。或者，滚筒可通过旋转接头直接连接至真空源。
将示出为颗粒床50的待包衣的颗粒放置在滚筒40的内部容积46中。滚筒40和腔室20可包括可密封端口(未示出)以允许将颗粒放入滚筒40中和从滚筒40中取出。
滚筒40的主体由多孔材料、实心金属和穿孔金属中的一种或多种提供。穿过滚筒40的圆柱形侧壁的孔可具有10μm的尺寸。
在操作中，当滚筒40旋转时，一种气体从化学品递送系统30流入腔室20。包衣滚筒中的孔(1至100um)、孔(0.1至10mm)或大开口的组合用于限制包衣滚筒中的颗粒，同时允许快速递送前驱物化学品和泵送副产物或未反应的物质。由于滚筒40中的孔，气体可在滚筒40的外部、即反应腔室20与滚筒40的内部之间流动。此外，滚筒40的旋转搅拌颗粒以保持它们分离，从而确保颗粒的大表面积保持暴露。这允许颗粒表面与处理气体快速、均匀地相互作用。
在一些实施方式中，一个或多个温度控制部件集成到滚筒40中以允许控制滚筒40的温度。例如，电阻加热器、热电冷却器或其他部件可在滚筒40的侧壁中或上。
反应器系统10还包括控制器60，控制器耦接至各种可控制部件，例如真空泵24、气体分配系统30、马达44、温度控制系统等，以控制反应器系统10的操作。控制器60还可耦接至各种传感器，例如压力传感器、流量计等，以提供对腔室20中气体压力的闭环控制。
一般来讲，控制器60可根据“配方”操作反应器系统10。配方为每个可控制元素指定作为时间的函数的操作值。例如，配方可指定真空泵24要运行的时间、每个气源32a、32b、32c的时间和流率、马达44的旋转速率等。控制器60可接收配方作为计算机可读数据(例如，存储在非暂时性计算机可读介质上)。
控制器60以及本文描述的系统的其他计算装置部分可在数字电子电路中实现，或者可在计算机软件、固件或硬件中实现。例如，控制器可包括处理器以用于执行存储在计算机程序产品中(例如，存储在非暂时性机器可读存储介质中)的计算机程序。这种计算机程序(也称为程序、软件、软件应用程序或代码)可以任何形式的编程语言(包括编译或解释语言)写入，并且该计算机程序可以任何形式(包括作为独立程序，或者作为模块、部件、子例程或适用于计算环境中的其他单元)部署。在一些实施方式中，控制器60是通用可编程计算机。在一些实施方式中，可使用专用逻辑电路(例如，FPGA(现场可编程门阵列)或ASIC(专用集成电路))来实现控制器。
操作
最初，将颗粒装载到反应器系统10中的滚筒40中。颗粒可具有包含药物(例如上述药物中的一种)的实心核。一旦任何入口被密封，控制器60就根据配方操作反应器系统10以便在颗粒上形成薄膜金属氧化物层。
具体地，两种反应气体被交替地供应到腔室20，其中供应反应气体的每个步骤之后是净化循环，其中惰性气体被供应到腔室20以排出先前步骤中使用的反应气体和副产物。此外，可以脉冲供应气体(例如，反应气体和/或惰性气体)中的一种或多种，其中腔室20被填充气体至指定压力，允许经过延迟时间，并且在下一脉冲开始之前，真空泵24将腔室抽空。
具体地，控制器60可如下操作反应器系统10。
在第一反应物半循环中，当马达44旋转滚筒40以搅拌颗粒50时：
i)操作气体分配系统30以使第一反应气体(例如TMA)从源32a流入腔室20中，直至达到第一指定压力。指定压力可以是0.1托至反应气体的饱和压力的一半。
ii)停止第一反应物的流动，并且允许经过指定延迟时间，例如如由控制器中的定时器测量的。这允许第一反应物流过滚筒40中的颗粒床并与滚筒40内的颗粒50的表面反应。
iii)真空泵50抽空腔室20，例如抽空至低于1托的压力，例如1至100毫托，例如50毫托。
这些步骤(i)至(iii)可按照配方设定重复多次，例如2至10次，例如6次。
接下来，在第一净化循环中，当马达44旋转滚筒以搅拌颗粒50时：
iv)操作气体分配系统30以使惰性气体例如N2从源32c流入腔室20中，直至达到第二指定压力。第二指定压力可以是1至100托。
v)停止惰性气体的流动，并且允许经过指定延迟时间，例如如由控制器中的定时器测量的。这允许惰性气体流过滚筒40中的孔并扩散通过颗粒50以置换反应气体和任何蒸气态副产物。
vi)真空泵50抽空腔室20，例如抽空至低于1托的压力，例如1至500毫托，例如50毫托。
这些步骤(iv)至(vi)可按照配方设定重复多次，例如6至20次，例如16次。
在第二反应物半循环中，当马达44旋转滚筒40以搅拌颗粒50时：
vii)操作气体分配系统30以使第二反应气体(例如H2O)从源32a流入腔室20中，直至达到第三指定压力。第三压力可以是0.1托至反应气体的饱和压力的一半。
viii)停止第二反应物的流动，并且允许经过指定延迟时间，例如如由控制器中的定时器测量的。这允许第二反应物流过滚筒40中的孔并与滚筒40内的颗粒50的表面反应。
ix)真空泵50抽空腔室20，例如抽空至低于1托的压力，例如1至500毫托，例如50毫托。
这些步骤(vii)至(ix)可按照配方设定重复多次，例如2至10次，例如6次。
接下来，执行第二净化循环。所述第二净化循环可与第一净化循环相同，或者可具有步骤(iv)至(vi)的不同重复次数和/或不同延迟时间和/或不同压力。
第一反应物半循环、第一净化循环、第二反应物半循环和第二净化循环的循环可按照配方设定重复多次，例如1至10次。
如上所述，包衣工艺可在低处理温度下进行，例如低于50℃，例如在35℃或低于35℃。具体地，颗粒可在上述所有步骤(i)至(ix)期间保持或维持在这种温度。一般来讲，在步骤(i)至(ix)期间，反应腔室内部的温度不超过35℃。这可通过在各个循环期间在这样的温度下将第一反应气体、第二反应气体和惰性气体注入腔室中来实现。此外，腔室的腔室的实体部件可保持或维持在这样的温度，例如，如果需要则使用冷却系统(例如，热电冷却器)。用于制备包含由一层或多层金属氧化物包封的药物的药物组合物的工艺
提供了用于药物组合物的两种示例性方法，所述药物组合物包括由一种或多种金属氧化物材料包围的含药核。第一示例性方法包括以下顺序步骤：(a)将包含药物的颗粒装载到反应器中，(b)将蒸气态或气态金属前驱物施加到反应器中的底物，(c)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵净化循环，(d)将蒸气态或气态氧化剂施加到反应器中的底物，以及(e)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵净化循环。在执行所述方法时，颗粒的温度不超过35℃。
在第一示例性方法的一些实施方式中，顺序步骤(b)至(e)任选地重复一次或多次以增大包围包衣颗粒的实心核的一种或多种金属氧化物材料的总厚度。在一些实施方式中，在步骤(a)、步骤(b)和/或步骤(d)之后允许反应器压力稳定。在一些实施方式中，在步骤(b)、步骤(c)和/或步骤(e)之前和/或期间搅拌反应器内容物。在一些实施方式中，在步骤(c)和/或步骤(e)之前泵出蒸气态或气态内容物的一小部分。
第二示例性方法包括以下顺序步骤(例如，由以下顺序步骤组成)：(a)将包含药物的颗粒装载到反应器中，(b)将反应器压力减小至低于1托，(c)搅拌反应器内容物，直至反应器内容物具有所期望的水含量，(d)通过添加蒸气态或气态金属前驱物将反应器加压至至少10托，(e)允许反应器压力稳定，(f)搅拌反应器内容物，(g)泵出蒸气态或气态内容物的一小部分并且基于对反应器中的内容物(包括金属前驱物和金属前驱物与在基板上或颗粒表面上的暴露的羟基残余物反应的副产物)的分析来确定何时停止泵送，(h)使用惰性气体对反应器执行一系列泵净化循环，(i)通过添加蒸气态或气态氧化剂将反应器加压至至少10托，(j)允许反应器压力稳定，(k)搅拌反应器内容物，(1)泵出蒸气态或气态内容物的一小部分并且基于对反应器中的内容物(包括金属前驱物、金属前驱物与在基板上或颗粒表面上的暴露的羟基残余物反应的副产物、和未反应的氧化剂)的分析来确定何时停止泵送，以及(m)使用惰性气体对反应器执行一系列泵净化循环。
在第二示例性方法的一些实施方式中，顺序步骤(b)至(m)任选地重复一次或多次以增大包围包衣颗粒的实心核的一种或多种金属氧化物材料的总厚度。
药学上可接受的赋形剂、稀释剂和载体
药学上可接受的赋形剂包括但不限于：
(1)表面活性剂和聚合物，包括：聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯丙烯酸酯共聚物、纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、尿素、糖、多元醇、卡波姆及其聚合物、乳化剂、糖胶、淀粉、有机酸及其盐、乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯；
(2)粘结剂，诸如纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素；
(3)填充剂，诸如一水乳糖、无水乳糖、微晶纤维素和各种淀粉；
(4)润滑剂，诸如作用于待压制粉末的流动性的试剂，包括胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅胶；
(5)甜味剂，诸如任何天然或人造甜味剂，包括蔗糖、木糖醇、糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜和安赛蜜K；
(6)调味剂；
(7)防腐剂，诸如山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐类、对羟基苯甲酸的其他酯(诸如对羟基苯甲酸丁酯)、醇类(诸如乙醇或苯甲醇)、酚类化学品(诸如苯酚)或四元(quarternary)化合物(诸如苯扎氯铵)；
(8)缓冲剂；
(9)稀释剂，诸如药学上可接受的惰性填充剂，诸如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖类和/或任何前述物质的混合物；
(10)湿润剂，诸如玉米粉(corn starch)、马铃薯淀粉、玉米淀粉(maize starch)、改性淀粉及其混合物；
(11)崩解剂；诸如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠；以及
(12)泡腾剂，诸如泡腾对偶物，诸如有机酸(例如，柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸和藻酸以及酸酐和酸式盐)或碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐)或碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠或碳酸氢钾)。
实施例
本文阐述的实施例中使用了以下材料和方法。
实施例1：以纳米级精度制备包含由均匀、薄层氧化铝包衣包封的药物的颗粒
在该实施例中，进行了所披露的用于制备金属氧化物包封的药物的方法中的一种并提供了数据。在该实施例中，蒸气态或气态金属前驱物为三甲基铝(TMA)，在TMA与颗粒上或包衣颗粒的表面上暴露的羟基反应之后生成副产物气态甲烷，并且氧化剂为水蒸汽。
方法
简而言之，所述方法包括以下顺序步骤：
(a)将包含药物的颗粒装载到反应器中；
(b)将反应器压力减小至低于1托；
(c)通过执行残余气体分析(RGA)以监测反应器中的水蒸汽水平来搅拌反应器内容物，直至反应器内容物具有所期望的水含量；
(d)通过添加蒸气态或气态TMA将反应器加压至至少1托；
(e)允许反应器压力稳定；
(f)搅拌反应器内容物；
(g)泵出蒸气态或气态内容物一小部分，包括气态甲烷和未反应TMA，并且通过执行RGA来监测反应器中的气态甲烷和未反应TMA的水平来确定何时停止泵送；
(h)使用氮气对反应器执行一系列泵净化循环；
(i)通过添加水蒸汽将反应器加压至至少1托；
(j)允许反应器压力稳定；
(k)搅拌反应器内容物；
(1)泵出蒸气态或气态内容物的一小部分，包括水蒸汽，并且通过执行RGA来监测反应器中的水蒸汽的水平来确定何时停止泵送；
(m)使用氮气对反应器执行一系列泵净化循环。
在执行所述方法时，内部反应器温度不超过35℃。另外，(b)至(m)的步骤重复多于一次以增大包围实心核的氧化铝的总厚度。图2包括用于执行该方法的代表性工艺条件。
结果
图3示出了在该方法的一个循环的步骤(d)、(h)、(i)和(m)期间测量的代表性残余气体分析迹线。该方法可重复地显示出每一循环的金属氧化物包衣生长速率在2至4埃之间。相比之下，将生长限制为ALD的不同方法仅表现出每个循环的平均生长为1埃/循环。不希望受特定理论束缚，考虑到该方法的观察到的生长速率，生长可由ALD和CVD的组合介导。

Claims (29)

1.一种制备防滥用药物组合物的方法，所述药物组合物包括由包含一种或多种金属氧化物材料的层包围的含药核，所述方法包括以下顺序步骤：
(a)将包含药物的颗粒装载到反应器中；
(b)将蒸气态或气态金属前驱物施加到所述反应器中的所述颗粒；
(c)使用惰性气体执行所述反应器的一个或多个泵净化循环；
(d)将蒸气态或气态氧化剂施加到所述反应器中的所述颗粒；以及
(e)使用惰性气体执行所述反应器的一个或多个泵净化循环；
其中，由此产生防滥用药物组合物，所述药物组合物包括由包含一种或多种金属氧化物材料的层包围的含药核。
2.如权利要求1所述的方法，其中将所述顺序步骤(b)至(e)重复一次或多次以增大包围所述核的包含所述一种或多种金属氧化物材料的所述层的总厚度。
3.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)、步骤(b)和/或步骤(d)之后允许所述反应器压力稳定。
4.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)、步骤(c)和/或步骤(e)之前和/或期间搅拌反应器内容物。
5.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(c)和/或步骤(e)之前泵出蒸气态或气态内容物的一小部分。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述金属氧化物层具有在0.1nm至100nm的范围内的厚度。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述颗粒包括药物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述颗粒具有按体积平均计在0.1μm与1000μm之间的中值粒径。
9.如权利要求1所述的方法，其中从所述反应器取出所述药物组合物并且将其与药学上可接受的稀释剂或载体掺混。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述颗粒基本上由所述药物组成。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述药物是类鸦片药。
12.一种防滥用药物组合物，所述药物组合物包括由一种或多种金属氧化物材料包围的含药核，方法包括以下顺序步骤：
(a)将包含药物的颗粒装载到反应器中；
(b)将蒸气态或气态金属前驱物施加到所述反应器中的所述颗粒；
(c)使用惰性气体执行所述反应器的一个或多个泵净化循环；
(d)将蒸气态或气态氧化剂施加到所述反应器中的所述颗粒；以及
(e)使用惰性气体执行所述反应器的一个或多个泵净化循环；
由此产生防滥用药物组合物，所述药物组合物包括由包含金属氧化物材料的一个层包围的含药核。
13.如权利要求12所述的组合物，其中将所述顺序步骤(b)至(e)重复一次或多次以增大包围所述核的所述一种或多种金属氧化物材料的总厚度。
14.如权利要求12所述的组合物，其中在步骤(a)、步骤(b)和/或步骤(d)之后允许所述反应器压力稳定。
15.如权利要求12所述的组合物，其中在步骤(b)、步骤(c)和/或步骤(e)之前和/或期间搅拌反应器内容物。
16.如权利要求12所述的组合物，其中在步骤(c)和/或步骤(e)之前泵出蒸气态或气态内容物的一小部分。
17.如权利要求12所述的组合物，其中所述金属氧化物层具有在0.1nm至100nm的范围内的厚度。
18.如权利要求12所述的组合物，其中所述颗粒包括药物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
19.如权利要求12所述的组合物，其中所述颗粒具有按体积平均计在0.1μm与1000μm之间的中值粒径。
20.如权利要求12所述的组合物，其中从所述反应器取出所述药物组合物并且将其与药学上可接受的稀释剂或载体掺混。
21.如权利要求12所述的组合物，其中所述核基本上由所述药物组成。
22.如权利要求12所述的组合物，其中所述药物为小分子、病毒颗粒、多肽、多核苷酸、包含多肽和脂质的组合物、或包含多核苷酸和脂质的组合物。
23.如权利要求1所述的方法，其中所述层的厚度小于200纳米。
24.如权利要求1所述的方法，其中所述层的厚度小于100纳米。
25.如权利要求1所述的方法，其中所述层的厚度小于50纳米。
26.如权利要求1所述的方法，其中所述层的厚度小于10纳米。
27.如权利要求1所述的方法，其中所述颗粒具有按体积平均计小于10微米的中值粒径。
28.如权利要求1所述的方法，其中所述颗粒具有按体积平均计小于1微米的中值粒径。
29.如权利要求1所述的方法，其中所述颗粒具有按体积平均计小于100纳米的中值粒径。
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