BR112015002421B1 - Composição farmacêutica ou nutracêutica com características de liberação sustentada e com resistência contra a influência do etanol, seu uso e seu processo de produção - Google Patents

Composição farmacêutica ou nutracêutica com características de liberação sustentada e com resistência contra a influência do etanol, seu uso e seu processo de produção Download PDF

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Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA OU NUTRACÊUTICA COM CARACTERÍSTICAS DE LIBERAÇÃO SUSTENTADA E COM RESISTÊNCIA CONTRA A INFLUÊNCIA DO ETANOL. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica ou nutracêutica compreendendo: a) um núcleo que compreende um ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico e b) uma camada de revestimento interna que compreende um ou mais sais de ácido algínico e c) uma camada de revestimento externa que compreende um ou mais polímeros ou copolímeros insolúveis em água, em que a proporção da quantidade de um ou mais sais de ácido algínico na camada de revestimento interna é pelo menos 2,5:1 em peso para a quantidade de um ou mais polímeros ou copolímeros insolúveis em água na camada de revestimento externa.

Description

Antecedentes Técnicos
[0001] O US 2007/0104789 A1 descreve formulações com libera ção controlada resistentes ao etanol e gastro-resistentes que compreendem hidromorfona. As formulações gastro-resistentes e resistentes ao etanol podem ser usadas em uma matriz, bem como revestimento das formulações. Ácido algínico é mencionado dentre os exemplos de substâncias gastro-resistentes e resistentes ao etanol adequadas. Núcleos de péletes ou grânulos podem ser preparados por granulação anidra, podem ser revestidos com as substâncias gastro-resistentes e resistentes ao etanol e, em seguida, podem ser introduzidos em cápsulas ou sacos ou prensados em comprimidos com a adição de substâncias auxiliares farmacêutica ou nutraceuticamente aceitáveis secas.
[0002] O WO 2012/0224998 descreve uma composição farmacêu tica ou nutracêutica gastro-resistente compreendendo um núcleo que compreende um ingrediente farmacêutico ou nutracêuticos ativo e uma camada de revestimento gastro-resistente sobre o núcleo, em que a liberação do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico é de não mais do que 15% sob condições in vitro em pH 1,2 durante 2 horas em um meio tamponado de acordo com a USP, com e sem a adição de 40% (v/v) de etanol, em que a camada de revestimento gastro- resistente compreende 10 a 100% em peso de um ou mais sais de ácido algínico com uma viscosidade de 30-720 cP de uma solução aquosa a 1%. O sistema de uma camada conforme descrito resolve o problema de proteção contra a influência do etanol. No entanto, exceto quanto aos revestimentos, os quais incluem alginato de amônio, reves- timentos que empregam outros sais de alginato, tais como alginato de sódio ou potássio, não mostram nenhuma resistência contra a influência de íons de cálcio ao mesmo tempo.
Objetivo da invenção
[0003] As composições farmacêuticas ou nutracêuticas são con cebidas para liberar o ingrediente ativo na forma de curvas de liberação reprodutíveis. Isso deverá resultar em perfis de nível sanguíneo desejáveis e confiáveis, os quais deverão conferir um efeito terapêutico ideal. Se o nível de concentração no sangue são muito baixas, o ingrediente ativo não causará um efeito terapêutico suficiente. Se as concentrações de nível sanguíneo são muito altas, isto pode causar efeitos tóxicos. Em ambos os casos, as concentrações de nível sanguíneo não ideais de um ingrediente ativo podem ser perigosas para o paciente e, portanto, devem ser evitadas. Há um problema pelo fato de que as proporções ideais assumidas para a liberação do ingrediente ativo durante concepção de uma composição farmacêutica ou nutra- cêutica podem ser alteradas em função dos hábitos de vida em geral, por inadvertência ou o comportamento viciante dos pacientes em relação ao uso de etanol ou bebidas contendo etanol. Nesses casos, a forma farmacêutica ou nutracêutica que é efetivamente concebida para um meio exclusivamente aquoso é adicionalmente exposta a um meio contendo etanol de maior ou menor intensidade. Uma vez que as autoridades de saúde tal como, por exemplo, a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos, se focam mais e mais sobre o problema do etanol, a resistência etanol pode ser um requisito de registro importante no futuro próximo.
[0004] Uma vez que nem todos os pacientes estão conscientes do risco de ingestão simultânea de uma forma farmacêutica ou nutracêu- tica com liberação controlada e bebidas contendo etanol ou não seguem ou não são capazes de seguir as devidas advertências, conse- lhos ou recomendações, há uma demanda por composições farmacêuticas ou nutracêuticas com liberação controlada, especialmente por composições farmacêuticas ou nutracêuticas com liberação prolongada ou sustentada de maneira que seu modo de ação seja tão pouco afetado quanto possível pela presença de etanol.
[0005] Composições farmacêuticas ou nutracêuticas com liberação prolongada ou sustentada, quer revestidas ou não revestidas, usualmente não são resistentes ao álcool em geral. Portanto, um problema da presente invenção era proporcionar composições farmacêuticas ou nutracêuticas com liberação prolongada ou sustentada as quais são resistentes contra a influência do etanol.
[0006] Especialmente, há um problema para composições formu ladas para liberação prolongada. Estes tipos de formulações são usualmente revestidas com polímeros ou copolímeros insolúveis em água sobre um núcleo compreendendo um ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico. A liberação do ingrediente ativo farmacêutico ou nutra- cêutico é sustentada, o que significa mais ou menos constante ao longo do tempo (liberação de ordem zero) e independente do pH do ambiente. A liberação do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico sob condições in vitro após 2 horas em um pH de 1,2 em fluido gástrico simulado de acordo com a USP (por exemplo USP 32) e subsequente alteração de meio para um meio tamponado com pH de 6,8 de acordo com a USP pode, por exemplo, estar na faixa de 30 a 90, 40 a 80% em um tempo total, incluindo as 2 horas na fase com pH de 1,2, de 4 a 12 ou 4 a 8 horas.
[0007] No entanto, a presença de etanol em concentrações de 5, 10, 20 ou 40% (volume/volume) no fluido gástrico usualmente leva a um aumento das taxas de liberação já no estômago. Assim, uma proteção eficaz contra a influência do etanol deve evitar um aumento indesejável de tal ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico no es- tômago, mas também no intestino.
[0008] Assim, a presença de etanol em concentrações de 5, 10, 20 ou 40% (volume/volume), sob condições in vitro após 2 horas em um pH de 1,2 em fluido gástrico simulado de acordo com a USP (USP 32, por exemplo), não deverá influenciar fortemente as taxas de liberação sustentada ou prolongada em um pH de 1,2.
[0009] Além disso, a presença de etanol em concentrações de 5, 10, 20 ou 40% (volume/volume), sob condições in vitro após 2 horas em um pH de 1,2 em fluido gástrico simulado de acordo com a USP (USP 32, por exemplo) e subsequente alteração do meio para um meio tamponado com pH de 6,8 de acordo com a USP, com ou sem etanol, não deverá influenciar fortemente as taxas de liberação sustentada ou prolongada em um pH de 6,8.
[0010] Sais de alginatos geralmente são capazes de serem reticu lados via íons de cálcio em meios aquosos e podem se acumular em estruturas de tipo hidrogel. Assim, o perfil de liberação de ingrediente ativo de uma composição farmacêutica ou nutracêutica a qual compreende sais de alginatos pode ser negativamente influenciado na presença de íons de cálcio. Um outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica ou nutracêutica com um perfil de liberação o qual não é ou apenas ligeiramente influenciado em situações onde quantidades consideráveis de íons de cálcio estão presentes nos alimentos e são ingeridos junto com a composição farmacêutica ou nutracêutica. Isso pode acontecer quando, por exemplo, produtos lácteos, tais como leite ou iogurte, são consumidos simultaneamente. Surpreendentemente, constatou-se que a presença de íons de cálcio em fluido entérico USP e tampão com pH de 6,8 quase não tem influência sobre a taxa de liberação de revestimentos nos quais a composição farmacêutica ou nutracêutica da invenção é usada.
[0011] Portanto, foi outro objetivo da presente invenção proporcio- nar uma composição farmacêutica ou nutracêutica para liberação sustentada ou prolongada com um perfil de liberação o qual é resistente contra a influência do etanol e também resistente contra a influência de íons de cálcio.
[0012] Assim, a presença de íons de cálcio em uma concentração de 1,25 mM sob condições in vitro após 2 horas em um pH de 1,2 em fluido gástrico simulado de acordo com a USP (USP 32, por exemplo) não deverá influenciar fortemente as taxas de liberação sustentada ou prolongada desejadas em um pH de 1,2 .
[0013] Além disso, a presença de íons de cálcio em uma concen tração de 1 mM sob condições in vitro após 2 horas em um pH de 1,2 em fluido gástrico simulado de acordo com a USP (USP 32, por exemplo) e subsequente troca do meio para meio tamponado com pH de 6,8 de acordo com a USP com ou com ou sem íons de cálcio a 1,25 mM não deverá influenciar fortemente as taxas de liberação sustentada ou prolongada desejadas em um pH de 6,8.
[0014] Os objetivos são resolvidos por uma composição farmacêu tica ou nutracêutica compreendendo, compreendendo essencialmente ou que consiste em: (a) um núcleo que compreende um ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico e (b) uma camada de revestimento interna que compreende um ou mais sais de ácido algínico e (c) uma camada de revestimento externa que compreende um ou mais polímeros ou copolímeros insolúveis em água, em que a proporção em peso da quantidade de um ou mais sais de ácido algínico na camada de revestimento interno para a quantidade de um ou mais polímeros ou copolímeros insolúveis em água na camada de revestimento externa é pelo menos 2,5:1.
Descrição Detalhada da Invenção
[0015] A invenção se refere a uma composição farmacêutica ou nutracêutica compreendendo: (a) um núcleo que compreende um ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico e (b) uma camada de revestimento interna que compreende um ou mais sais de ácido algínico e (c) uma camada de revestimento externa que compreende um ou mais polímeros ou copolímeros insolúveis em água, em que a proporção em peso da quantidade de um ou mais sais de ácido algínico na camada de revestimento interno para a quantidade de um ou mais polímeros ou copolímeros insolúveis em água na camada de revestimento externa pode ser pelo menos 2,5:1, pelo menos 3:1, pelo menos 4:1, pelo menos 5:1, pelo menos 6:1, pelo menos 7:1, pelo menos 8:1, pelo menos 9:1, pelo menos 10:1.
[0016] A faixa de proporção em peso da quantidade de um ou, mais sais de ácido algínico na camada de revestimento interna em peso para a quantidade de um ou mais polímeros ou copolímeros insolúveis em água na camada de revestimento externa em peso pode ser de (2,5 a 15):1, de preferência (3 a 12):1 ou, mais preferivelmente, (4 a 12):1.
Composição farmacêutica ou nutracêutica com liberação sustentada ou prolongada
[0017] A composição farmacêutica ou nutracêutica conforme des crito aqui é uma composição farmacêutica ou nutracêutica com liberação sustentada ou prolongada.
[0018] A liberação (sustentada ou prolongada) do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico sob condições in vitro após 2 horas em um pH de 1,2 em fluido gástrico simulado de acordo com a USP (por exemplo, USP 32) e subsequente alteração do meio para meio tampo- nado com pH de 6,8 de acordo com a USP pode estar, por exemplo, na faixa de 30 a 100, 40 a 80% em um tempo total, incluindo as 2 horas de fase em um pH de 1,2, de 4 a 12 ou 4 a 8 horas.
Composição farmacêutica ou nutracêutica resistente ao etanol
[0019] A composição farmacêutica ou nutracêutica conforme des crito aqui é uma composição farmacêutica ou nutracêutica resistente ao etanol (EtOH).
[0020] Resistente ao etanol significa que a liberação do ingredien te ativo farmacêutico ou nutracêutico sob condições in vitro em um pH de 1,2 durante 2 horas em fluido gástrico simulado de acordo com a USP e subsequente troca para meio tamponado com pH de 6,8 sem a adição de etanol não difere em mais do que ± 20, de preferência de ± 10% (porcentagem absoluta) no mesmo meio com a adição de etanol a 5, 10, 20 ou 40% (v/v).
[0021] Para dar um exemplo, se a taxa de liberação do ingredient ativo farmacêutico ou nutracêutico é, no meio sem etanol, por exemplo, de 60%, então, a liberação do ingrediente ativo no mesmo meio com etanol deverá estar na faixa de 40 a 80% (+/- 20% de desvio).
Composição farmacêutica ou nutracêutica resistente ao cálcio
[0022] A composição farmacêutica ou nutracêutica conforme des crito aqui é uma composição farmacêutica ou nutracêutica resistente ao cálcio.
[0023] Por resistente ao cálcio entenda-se que a liberação do in grediente ativo farmacêutico ou nutracêutico em % em um determinado momento de liberação sob condições in vitro em um pH de 1,2 durante 2 horas em fluido gástrico simulado de acordo com a USP (por exemplo, USP32) e subsequente troca para meio tamponado com pH de 6,8, sem a adição de íons cálcio, não difere em mais de ± 20, de preferência ± 10% (porcentagem absoluta) no mesmo meio com a adição de íons cálcio (Ca++) a 1,25 mM.
[0024] Para dar um exemplo, se a taxa de liberação do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico é, no meio sem íons de cálcio, por exemplo, de 60% em um determinado momento, então, a liberação do ingrediente ativo no mesmo meio com a adição de íons de cálcio a 1,25 mM estará, ao mesmo tempo, na faixa de 40 a 80% (desvio de +/20%).
Núcleo
[0025] O núcleo compreende, compreende essencialmente ou consiste em um ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico.
[0026] O núcleo pode compreender ou pode conter um grânulo ve ículo neutro, por exemplo, uma esfera de açúcar, por cima da qual o ingrediente ativo pode ser ligado em um aglutinante, tal como lactose, celuloses, tal como celulose microcristalina (MCC), ou polivinilpirroli- dona (PVP). Neste caso, o ingrediente ativo pode ser ligado ou colocado localizado na superfície do núcleo (como uma parte do núcleo). A ligação do ingrediente ativo na superfície do núcleo em tal camada de ligação geralmente não tem nenhum efeito ou influência no sentido de uma função de controle de liberação.
[0027] O núcleo pode compreender, alternativamente, um grânulo na forma de uma matriz polimérica na qual o ingrediente ativo está ligado. O núcleo pode compreender um pélete ou grânulo não revestido que consiste em um ingrediente ativo cristalizado. O núcleo pode ser também um comprimido, minicomprimido ou cápsula contendo ingrediente ativo. Nestes casos, o ingrediente ativo pode ser colocado mais ou menos aleatoriamente distribuído ao longo do núcleo como um todo.
Camadas de Revestimento
[0028] A composição farmacêutica ou nutracêutica compreende, compreende essencialmente ou consiste no núcleo, na camada de revestimento interna sobre o núcleo e na camada de revestimento externa sobre a camada de revestimento interna.
[0029] As camadas de revestimento têm a função de controlar a li- beração do ingrediente ativo, o qual está colocado no núcleo ou na superfície do núcleo. As camadas de revestimento também têm a função de conferir resistência das taxas de liberação contra a presença de etanol ou contra a presença de íons de cálcio.
[0030] De preferência, a composição farmacêutica ou nutracêutica compreende, compreende essencialmente ou consiste no núcleo, na camada de revestimento interna e na camada de revestimento externa e não há nenhuma outra camada de revestimento presente, as quais controlariam adicionalmente a liberação do ingrediente ativo.
A Camada de Revestimento Interna
[0031] A camada de revestimento interna está localizado no nú cleo. Uma sub-revestimento pode estar localizado entre o núcleo e a camada de revestimento interna. Um sub-revestimento pode ter a função de separar as substâncias do núcleo das substâncias da camada de controle que podem ser incompatíveis umas com as outras. O sub- revestimento não tem essencialmente influência sobre as características de liberação de ingrediente ativo. De preferência, não há nenhum sub-revestimento entre o núcleo e a camada de revestimento interna. Neste caso, a camada de revestimento interna está em contato direto com o núcleo.
[0032] A camada de revestimento interno compreende pelo menos 30, pelo menos 40, pelo menos 50, pelo menos 60, pelo menos 70, pelo menos 80, pelo menos 90% em peso de um ou mais sais de ácido algínico.
[0033] Os sais de ácido algínico podem ser selecionados de algi- nato de sódio, alginato de potássio, alginato de magnésio, alginato de lítio ou alginato de amônio ou misturas dos mesmos.
[0034] Os sais de ácido algínico usados para a camada de reves timento interna podem, de preferência, ter uma viscosidade de 30-720 cP para uma solução aquosa a 1% (peso/peso).
[0035] A quantidade da camada de revestimento interna, calculada sobre o peso do núcleo é, de preferência, pelo menos igual ou maior do que a quantidade da camada de revestimento externa.
[0036] A quantidade total da camada de revestimento interna pode estar na faixa de 10 a 100, 15 a 80, 20 a 70 ou 30 a 60% em peso em relação ao peso do núcleo.
[0037] A quantidade absoluta de polímero da camada de revesti mento interna pode estar, no caso de péletes ou grânulos com um tamanho na faixa de 50 a 1000 μm (diâmetro médio), na faixa de 2 a 50, de preferência 5 a 40 mg/cm2.
[0038] A quantidade absoluta de polímero na camada de revesti mento interna pode estar, no caso de comprimidos com um tamanho na faixa de mais de 1 e até 25 mm (diâmetro ou comprimento médio), na faixa de 0,5 a 10, de preferência 1 a 6 mg/cm2.
[0039] Quando as camadas de revestimento interna e externa são calculadas juntas como 100%, a quantidade de camada de revestimento interna pode ser pelo menos 50% em peso ou mais, pelo menos 60% em peso ou mais, pelo menos 70% em peso ou mais, pelo menos 80% em peso ou mais, pelo menos 90% por peso ou mais em relação a ambas as camadas de revestimento.
[0040] A camada de revestimento interna pode compreender até 70, até 60, até 50, até 40, até 30, até 20, até 10% ou nada (0%), em peso, de excipientes farmacêutica ou nutraceuticamente aceitáveis. Os excipientes farmacêutica ou nutraceuticamente aceitáveis na camada de revestimento interna são diferentes dos sais de ácido algínico. De preferência, a camada de revestimento interna compreende menos de 10% em peso, menos de 5% em peso, menos de 1% em peso ou nada (0%) de polímeros ou copolímeros insolúveis em água.
[0041] Uma camada revestimento interna típica, por exemplo, compreende ou contém 40 - 60% em peso de um ou mais sais de áci- do algínico e 40 a 60% em peso de um agente de deslizamento, por exemplo, talco.
A Camada de Revestimento Externa
[0042] A camada de revestimento externa está localizada sobre a camada de revestimento interna.
[0043] Um sub-revestimento pode estar localizado entre a camada de revestimento interna e a camada de revestimento externa. O sub- revestimento não tem essencialmente influência sobre as características de liberação do ingrediente ativo. De preferência, não há nenhum sub-revestimento entre o núcleo e a camada de revestimento interna. Neste caso, a camada de revestimento externa está em contato direto com a camada de revestimento interna.
[0044] Um revestimento de cobertura pode estar localizada por cima da camada de revestimento externa. O revestimento de cobertura pode, de preferência, ser solúvel em água, essencialmente solúvel em água ou dispersível. Um revestimento de cobertura pode ter a função de colorir a forma farmacêutica ou nutracêutica ou proteger contra influências ambientais, por exemplo, contra umidade durante armazenamento. O revestimento de cobertura pode consistir em um aglutinante, por exemplo, um polímero solúvel em água, tal como um polissaca- rídeo ou HPMC, ou um composto de açúcar, tal como sacarose. O re-vestimento de cobertura pode ainda conter excipientes farmacêuticos ou nutracêuticos, tais como pigmentos ou agentes de deslizamento, em quantidades elevadas. O revestimento de cobertura não tem essencialmente influência sobre as características de liberação. De preferência, não há qualquer revestimento de cobertura sobre a camada de revestimento externa.
[0045] A composição farmacêutica ou nutracêutica pode ser carac terizada pelo fato de que, exceto quanto à camada de revestimento interna e à camada de revestimento externa, não há mais camadas de controle presentes as quais controlam a liberação do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico.
[0046] A camada de revestimento externa pode compreender pelo menos 12, pelo menos 30, pelo menos 40, pelo menos 50, pelo menos 60, pelo menos 70, pelo menos 80, pelo menos 90% ou 100% em peso de um ou mais polímeros ou copolímeros insolúveis em água.
[0047] A camada de revestimento externa pode compreender até 88, até 70, até 60, até 50, até 40, até 30, até 20, até 10% ou nada (0%) em peso de excipientes farmacêutica ou nutraceuticamente aceitáveis. Os excipientes farmacêutica ou nutraceuticamente aceitáveis na camada de revestimento externa são diferentes dos polímeros ou copolíme- ros insolúveis em água. De preferência, a camada de revestimento externa compreende menos de 10% em peso, menos de 5% em peso, menos de 1% em peso ou nada (0%) de sais de ácido algínico.
[0048] A quantidade total da camada de revestimento externa po de estar na faixa de 10 a 100, 15 a 80, 20 a 70 ou 30 a 60% em peso em relação ao peso do núcleo.
[0049] A quantidade absoluta de polímero da camada de revesti mento externa pode estar, no caso de péletes ou grânulos com um tamanho na faixa de 50 a 1000 μm (diâmetro médio), na faixa de 1 a 25, de preferência 2,5 a 20 mg/cm2 .
[0050] A quantidade absoluta de polímero na camada de revesti mento externa pode estar, no caso de comprimidos com um tamanho na faixa de mais de 1 e até 25 mm (diâmetro ou comprimento médio), na faixa de 0,25 a 5, de preferência 0,5 a 3 mg/cm2.
Polímeros ou Copolímeros Insolúveis em Água
[0051] Polímeros insolúveis em água, no sentido da presente in venção, são os polímeros ou copolímeros que não dissolvem na água ou apenas intumescem na água ao longo de toda a faixa de pH de 1 - 14. Polímeros insolúveis em água podem ser, ao mesmo tempo, polí- meros que contêm não mais de 12% de resíduos monoméricos com grupos laterais iônicos tais como, por exemplo, polímeros EUDRA- GIT® NE/NM ou EUDRAGIT® RL/RS.
[0052] Os polímeros insolúveis em água podem, de preferência, pertencer ao grupo dos copolímeros de (met)acrilato.
[0053] Outros tipos de polímeros insolúveis em água, no sentido da invenção, podem ser copolímeros de vinila, tal como acetato de po- livinila, incluindo derivados de acetato de polivinila. O acetato de poli- vinila pode estar presente na forma de uma dispersão. Um exemplo é o tipo Kollicoat® SR 30 D (BASF), dispersão de acetato de polivinila estabilizada com povidona e lauril sulfato de Na.
Polímeros do Tipo EUDRAGIT® NE 30D/30D EUDRAGIT® NM
[0054] A camada de revestimento externa pode compreender um copolímero insolúvel em água, o qual é um copolímero composto de unidades polimerizadas de radicais livres de mais do que 95% em peso, em particular até uma extensão de pelo menos 98% em peso, de preferência até uma extensão de pelo menos 99% em peso, em particular até uma extensão de pelo menos 99% em peso, mais preferivelmente até uma extensão de 100% em peso de monômeros de (met)acrilato com radicais neutros, especialmente radicais C1-C4 alquila. Estes tipos de polímeros não dissolvem em água ou apenas intumescem em água ao longo de toda a faixa de pH de 1 a 14.
[0055] Monômeros de (met)acrilato com radicais neutros Adequa dos são, por exemplo, metacrilato de metila, metacrilato de etila, meta- crilato de butila, acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de butila. Preferência é dada ao metacrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de metila.
[0056] Monômeros de metacrilato com radicais aniônicos, por exemplo, ácido acrílico e/ou ácido metacrílico, podem estar presentes em pequenas quantidades de menos de 5% em peso, de preferência em não mais do que 2% em peso, mais preferivelmente não mais do que 1 ou em 0,05 a 1 ou em 0 a 0,5% em peso.
[0057] Exemplos adequados são copolímeros de (met)acrilato neutros ou quase neutros compostos de 20 a 40% em peso de acrilato de etila, 60 a 80% em peso de metacrilato de metila e 0 a menos de 5% em peso, de preferência 0 a 2 ou 0,05 a 1% ou 0 a 0,5% em peso de ácido metacrílico ou qualquer ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® NE 30D ou EUDRAGIT® NM 30D).
[0058] EUDRAGIT® NE 30D e Eudragit® NM 30D são dispersões contendo 30% em peso de copolímeros compostos de unidades poli- merizadas por radicais livres de 30% em peso de acrilato de etila e 70% em peso de metacrilato de metila.
[0059] Preferência é dada a copolímeros de acrilato de metila neu tros ou essencialmente neutros os quais, de acordo com o documento WO 01/68767, foram preparados como dispersões usando 1 a 10% em peso de um emulsificante não iônico com um valor HLB de 15,2 a 17,3. Os últimos oferecem a vantagem de que não há separação de fases com formação de estruturas de cristal pelo emulsificante (tipo Eudragit® NM 30D).
[0060] De acordo com o documento EP 1 571 164 A2, correspon dentemente, copolímeros de (met)acrilato virtualmente neutros com pequenas proporções de 0,05 a 1% em peso de C3-C8 ácidos carboxí- licos mono-olefinicamente insaturados podem, no entanto, também ser preparados por polimerização em emulsão na presença de quantidades comparativamente pequenas de emulsificantes aniônicos, por exemplo, 0,001-1% em peso.
Polímeros do Tipo EUDRAGIT® RL/RS
[0061] A camada de revestimento externa pode compreender um copolímero insolúvel em água, o qual é um copolímero composto de unidades polimerizadas por radicais livres de 85 a 98% em peso de C1-C4 alquil ésteres de ácido acrílico ou metacrílico polimerizados por radical livre e 15 a 2% em peso de monômeros de (met)acrilato com um grupo amônio quaternário no radical alquila. Estes tipos de polímeros não dissolvem em água ou apenas intumescem em água ao longo de toda a faixa de pH de 1 a 14.
Polímeros Celulósicos
[0062] Polímeros ou copolímeros insolúveis em água adequados podem também pertencer ao grupo de polímeros celulósicos, de preferência ao grupo de celuloses insolúveis em água. Um polímero celulósico insolúvel em água adequado é etil celulose (EC).
Copolímeros de Vinila
[0063] Outros tipos de polímeros insolúveis em água, no sentido da invenção, podem ser copolímeros de vinila, tal como acetato de po- livinila, incluindo derivados de acetato de polivinila. O acetato de poli- vinila pode estar presente na forma de uma dispersão. Um exemplo é tipo Kollicoat® SR 30 D (BASF), uma dispersão de acetato de polivinila estabilizada com povidona e lauril sulfato de Na.
Propriedades da Composição Farmacêutica ou Nutracêutica
[0064] A composição farmacêutica ou nutracêutica pode ser carac terizada pelo fato de que a liberação, em %, do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico sob condições in vitro em um pH de 1,2 durante 2 horas em fluido gástrico simulado de acordo com a USP (por exemplo, USP32) ou em meio tamponado com pH de 6,8 de acordo com a USP sem a adição de etanol, não difere em mais de ± (+/-) 20, ± 15 ou ± 10% (% absoluta) no mesmo meio com a adição de etanol a 5, 10, 20 ou 40% (v/v). Se, por exemplo, a liberação do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêuticos no meio (pH de 1,2 ou pH de 6,8) sem etanol é de 40%, então, a liberação em meio com etanol a 5, 10, 20 ou 40% (v/v) estará na faixa de 20 a 60% (40 +/- 20%) para ser aceitável.
[0065] A liberação do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêuti- cos, em %, sob condições in vitro em um pH de 1,2 durante 2 horas em fluido gástrico simulado de acordo com a USP e subsequente troca para meio tamponado com pH de 6,8 sem adição de etanol, de preferência, não difere em mais de ± 20% (porcentagem absoluta) no mesmo meio com a adição de etanol a 40% (v/v).
[0066] A composição farmacêutica ou nutracêutica pode ser carac terizada pelo fato de que a liberação, em %, do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico sob condições in vitro em um pH de 1,2 durante 2 horas em fluido gástrico simulado de acordo com a USP ou em meio tamponado com pH de 6,8 de acordo com a USP, sem adição de íons de cálcio, não difere em mais de mais/menos (+/-) 20, +/- 15 ou +/- 10% (% absoluta) no mesmo meio com a adição de íons de cálcio a 1,25 mM.
[0067] A liberação do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêuti- co sob condições in vitro em um pH de 1,2 durante 2 horas em fluido gástrico simulado de acordo com a USP e subsequente troca para meio tamponado com pH de 6,8, sem a adição de íons de cálcio, de preferência, não difere em mais de ± 20 (porcentagem absoluta) no mesmo meio com a adição de íons de cálcio a 1,25 mM.
[0068] A composição farmacêutica ou nutracêutica pode ser carac terizada pelo fato de que a liberação do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico sob condições in vitro após 2 horas em um pH de 1,2 em fluido gástrico simulado e subsequente troca para meio tamponado de pH 6,8 de acordo com USP 30 é de 90 ou 40 a 80% em um tempo total de 4 a 16 ou 4 a 12 ou 4 a 8 horas. O termo "tempo total", neste caso, deverá incluir a fase de 2 horas em pH de 1,2. Assim, um "tempo total" de 4 horas deverá significar 2 horas em um pH de 1,2 e mais 2 horas em um pH de 6,8.
Sais de Ácido Algínico
[0069] Os sais de ácido algínico podem ser selecionados de algi- nato de sódio, alginato de potássio, alginato de magnésio, alginato de lítio ou alginato de amônio ou qualquer tipo de misturas dos mesmos.
[0070] A quantidade de um ou mais sais de ácido algínico na ca mada de revestimento interna é pelo menos duas vezes, pelo menos três vezes, pelo menos quatro vezes, pelo menos cinco vezes em peso a quantidade de um ou mais polímeros ou copolímeros insolúveis em água na camada de revestimento externa.
Viscosidade
[0071] Os sais de ácido algínico podem ter uma viscosidade de 30 a 720, de preferência 40 a 450, de preferência 40 a 400 ou, de preferência, 50 a 300 centipoises (cp) de uma solução aquosa a 1% (pe- so/peso).
[0072] A metodologia para determinação da viscosidade de uma solução polimérica, por exemplo, uma solução de um sal de ácido al- gínico, é bem conhecida por aqueles versados na técnica. A viscosidade é, de preferência, determinada de acordo com a Farmacopeia Europeia, 7a Edição, Capítulo Geral 2, Métodos de Análise, 2.2.8 e 2.2.10, página 27ff. O ensaio é realizado usando um viscosímetro com ponta de prova.
[0073] A viscosidade de uma solução de alginato a 1% pode ser determinada mediante a adição de 3 g de produto a 250 mL de água destilada em um béquer com agitação a 800 rpm usando um agitador overhead. Então, mais 47 mL foram adicionados com enxague das paredes do béquer. Após agitação durante 2 horas e obtenção de uma solução completa, a viscosidade é medida usando um modelo LV do viscosímetro de Brookfield a 25°C (77°F) a 60 rpm com ponta de prova N° 2 para amostras com uma viscosidade de mais de 100 cP e a 60 rpm com ponta de prova N° 1 para amostras com viscosidade abaixo de 100 cP. Uma vez que o peso da água é quase exatamente 1 g/mL mesmo a 25°C, "peso/peso" é considerado como igual ou idêntico a "peso/volume" no sentido da invenção. Diferenças marginais teoricamente possíveis são consideradas insignificantes.
Adição de Outros Polímeros à Camada de Revestimento Interna ou Externa
[0074] A camada de revestimento interna ou a camada de reves timento externa da composição farmacêutica ou nutracêutica pode ainda compreender, adicionalmente, um ou mais polímeros ou copolí- meros com grupos laterais neutros ou iônicos diferentes de um ou mais sais de ácido algínico, respectivamente, diferentes dos um ou mais polímeros ou copolímeros insolúveis em água. Por exemplo, um ou mais de tais polímeros ou copolímeros adicionais ou suplementares com grupos laterais neutros ou iônicos, respectivamente, podem estar compreendidos ou contidos na camada de revestimento interna ou na camada de revestimento externa, respectivamente, contanto que as propriedades da composição farmacêutica ou nutracêutica, conforme descrito aqui, não sejam negativamente influenciadas.
[0075] Outros polímeros ou copolímeros com grupos laterais neu tros ou iônicos que podem estar adicionalmente compreendidos ou contidos nas camadas de revestimento interna ou externa podem pertencer aos grupos de celuloses, celuloses aniônicas, polímeros de vini- la aniônicos ou copolímeros de (met)acrilato aniônicos.
[0076] Normalmente, a camada de revestimento interna ou a ca mada de revestimento externa pode compreender ou conter menos de 10, menos de 5, menos de 2, menos de 1% em peso destes polímeros ou copolímeros com grupos laterais neutros ou iônicos adicionais, respectivamente, calculados em relação ao teor de um ou mais sais de ácido algínico na camada de revestimento interna ou, respectivamente, em relação ao teor de um ou mais polímeros ou copolímeros insolúveis em água na camada de revestimento externa. Como regra geral, é preferível que a camada de revestimento interna e/ou a camada de revestimento externa da composição farmacêutica ou nutracêutica não compreenda ou contenha qualquer um de tais polímeros ou copolíme- ros adicionais.
Celuloses Neutras Como Polímeros Adicionais
[0077] Exemplos de celuloses neutras adequadas são celulose microcristalina, hidróxi etil celulose (HEC), hidróxi propil celulose (HPC) ou hidróxi propil metil celulose (HPMC).
Celuloses Aniônicas Como Polímeros Adicionais
[0078] Polímeros ou copolímeros aniônicos adequados podem ser carbóxi metil celulose e seus sais (CMC, Na-CMC, Blanose®, Tylo- pur®), carbóxi metil etil celulose e seus sais, ftalato de acetato de celulose (CAP), succinato de acetato de celulose (CAS), trimeliato de acetato de celulose (CAT), ftalato de hidróxi propil metil celulose (HPMCP, HP50, HP55) ou succinato de acetato de hidróxi propil metil celulose (HPMCAS-LF, -MF, -HF).
Polímeros de Polivinila Aniônicos Como Polímeros Adicionais
[0079] Polímeros ou copolímeros de polivinila adequados podem compreender unidades estruturais que são derivadas de outros ácidos carboxílicos insaturados que não ácido acrílico ou ácido metacrílico, conforme exemplificado por ftalato de acetato de polivinila, um copolí- mero de acetato de vinila e ácido crotônico a 9: 1 ou succinato de acetato de polivinila.
Copolímeros de (Met)Acrilato Aniônicos Como Polímeros Adicionais
[0080] Copolímeros de (met)acrilato aniônicos adequados podem compreender 25 a 95, de preferência 40 a 95, em particular 60 a 40% em peso de C1- a C18-alquil ésteres polimerizados por radical livre, de preferência C1- a C8- ou C1- a C4-alquil ésteres de ácido acrílico ou ácido metacrílico e 75 a 5, de preferência 60 a 5, em particular 40 a 60% em peso de monômeros de (met)acrilato tendo um grupo aniônico.
[0081] As proporções de monômeros mencionadas normalmente compõem até 100% em peso. No entanto, além disso, também é possível, sem que isso leve a uma diminuição ou alteração das propriedades essenciais, que pequenas quantidades na região de 0 a 10, por exemplo, 1 a 5,% em peso de outros monômeros capazes de copoli- merização vinílica tais como, por exemplo, metacrilato de hidroxietila ou acrilato de hidroxietila, possam estar presentes. É preferido que não mais nenhum monômero capaz de copolimerização vinílica esteja presente.
[0082] C1- a C4-alquil ésteres de ácido acrílico ou ácido metacrílico são, em particular, metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacri- lato de butila, acrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de butila.
Ingrediente Ativo Farmacêutico ou Nutracêutico Ingredientes Ativos Nutracêuticos
[0083] A invenção é, de preferência, útil para formas de dosagem nutracêuticas.
[0084] Nutracêuticos podem ser definidos como extratos de ali mentos reivindicados como tendo efeitos médicos sobre a saúde humana. O nutracêuticos usualmente está contido em um formato médico, tal como cápsula, comprimido ou pó em uma dose prescrita. Exemplos de nutracêuticos são resveratrol de produtos de uvas como um antioxidante, produtos de fibras dietéticas solúveis, tal como casca da semente de psyllium para redução de hipercolesterolemia, brócolis (sulfano) como preventivo de câncer e soja ou trevo (isoflavonoides) para melhorar a saúde arterial. Outros exemplos de nutracêuticos são flavonoides, antioxidantes, ácido alfa-linoleico de sementes de linhaça, beta-caroteno de pétalas de calêndula ou antocianinas de bagas. Às vezes, a expressão neutracêuticos é usada como sinônimo de nutra- cêuticos.
[0085] A composição farmacêutica ou nutracêutica de liberação sustentada ou prolongada compreende um núcleo que compreende um ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico. O ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico pode ser um ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico que pode ser inativado sob a influência dos fluidos gástricos em um pH de 1,2 ou um ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico o qual pode irritar a mucosa do estômago quando liberado no estômago.
Ingredientes Ativos Farmacêuticos
[0086] A invenção é, de preferência, útil para formas de dosagem farmacêuticas formuladas de liberação sustentada.
[0087] Classes terapêuticas e químicas de medicamentos usados nas formas de dosagem farmacêuticas revestidas formuladas de liberação sustentada são, por exemplo, analgésicos, antibióticos ou anti- infecciosos, anticorpos, antiepiléticos, antígenos de plantas, antirreu- máticos, beta-bloqueadores, derivados de benzimidazolas, medicamentos cardiovasculares, quimioterapêuticos, medicamentos para o CNS, glicosídeos de digitalis, medicamentos gastrintestinais, por exemplo, inibidores da bomba de prótons, enzimas, hormônios, extratos naturais líquidos ou sólidos, oligonucleotídeos, proteínas peptido- hormonais, bactérias terapêuticas, peptídeos, proteínas, sais de (metal), por exemplo, aspartatos, cloretos, ortatos, medicamentos para urologia, vacinas.
[0088] Outros exemplos de fármacos para liberação controlada sustentada pode ser: acamprosat, aescina, amilase, ácido acetilsalicí- lico, adrenalina, ácido 5-amino salicílico, aureomicina, bacitracina, bal- salazina, beta caroteno, bicalutamid bisacodyl, bromelaína, budesoni- da, calcitonina, carbamacipina, carboplatina, cefalosporinas, cetrorelix, claritromicina, cloromicetina, cimetidina, cisaprida, cladribina, cloraze- pato, cromalina, 1-deaminocisteína-8-D-arginina-vasopressina, de- ramciclano, detirelix, dexlansoprazola, diclofenac, didanosina, digitoxi- na e outros glicosídeos de digitalis, di-hidrostreptomicina, dimeticona, divalproex, drospirenona, duloxetina, enzimas, eritromicina, esomepra- zola, estrogênios, etoposídeo, famotidina, fluoretos, óleo de alho, glucagon, fator de estimulação de colônia de granulócitos (G-CSF), hepa- rina, hidrocortisona, hormônio de crescimento humano (hGH), ibupro- feno, ilaprazola, insulina, Interferon, Interleucina, Íntron A, cetoprofeno, lansoprazola, lipase, acetato de leuprolida, ácido lipoico, lítio, quinina, memantina, mesalazina, metenamina, milamelina, minerais, minopra- zola, naproxeno, natamicina, nitrofurantiona, novobiocina, olsalazina, omeprazola, orotatos, pancreatina, pantoprazola, hormônio da parati- roide, paroxetina, penicilina, perprazola, pindolol, polimixina, potássio, pravastatina, prednisona, preglumetacina, progabida, pro-somatosta- tina, protease, quinapril, rabeprazola, ranitidina, ranolazina, reboxetina, rutosid, somatostatina, estreptomicina, subtilina, sulfasalazina, sulfani- lamida, tamsulosina, tenatoprazola, tripsina, ácido valproico, vasopres- sina, vitaminas, zinco, incluindo seus sais, derivados, polimorfos, isomorfos ou quaisquer tipos de misturas ou combinações dos mesmos.
Composição Farmacêutica ou Nutracêutica
[0089] A composição farmacêutica ou nutracêutica conforme des crito aqui pode ser um comprimido revestido, um minicomprimido revestido, um pélete revestido, um grânulo revestido, um sachê, uma cápsula enchida com péletes revestidos ou com pó ou grânulos ou uma cápsula revestida enchida com péletes revestidos ou com pó ou com grânulos.
[0090] O termo comprimido revestido inclui comprimidos contendo grânulos ou comprimidos prensados e é bem conhecido por aqueles versados na técnica. Tal comprimido pode ter um tamanho de cerca de 5 a 25 mm, por exemplo. Normalmente, pluralidades definidas de pequenos grânulos contendo ingredientes ativos nos mesmos são comprimidas junto com excipientes aglutinantes para dar a forma de comprimido bem conhecida. Após ingestão oral e contato com o fluido cor- poral, a forma de comprimido é rompida e os grânulos são liberados. O comprimido prensado combina a vantagem da forma de dose única para a ingestão com as vantagens de formas múltiplas, por exemplo, a precisão de dosagem.
[0091] O termo minicomprimido revestido é bem conhecido por aqueles versados na técnica. Um minicomprimido é menor do que o comprimido tradicional e pode ter um tamanho de cerca de 1 a 4 mm. O minicomprimido é, assim como um grânulo, uma forma de dosagem única a ser usado em dosagens múltiplas. Em comparação com grânulos, os quais podem ser do mesmo tamanho, minicomprimidos têm, em geral, a vantagem de terem superfícies mais regulares, as quais podem ser revestidas com mais precisão e mais uniformemente. Mini- comprimidos podem ser fornecidos encerrados em cápsulas, tais como cápsulas de gelatina. Tais cápsulas rompem após ingestão oral e contato com os fluidos gástricos ou intestinais e os minicomprimidos são liberados. Outra aplicação de minicomprimidos é o ajuste fino individual da dosagem de ingrediente ativo. Neste caso, o paciente pode ingerir um número definido de minicomprimidos diretamente, o qual corresponde à gravidade da doença a ser curada, mas também ao seu peso corporal individual. Um minicomprimido é diferente de comprimido prensado contendo grânulos conforme discutido acima.
[0092] O termo sachê é bem conhecido por aqueles versados na técnica. Ele se refere a uma pequena embalagem selada que contém o ingrediente ativo, muitas vezes na forma de líquido contendo grânulos ou também na forma de grânulo seco ou pó. O sachê é, em si, a única forma de embalagem não destinada a ser ingerida. O conteúdo do sachê pode ser dissolvido em água ou, como uma característica vantajosa, pode ser embebido ou ingerido diretamente sem outro líquido. Esta última característica é vantajosa para o paciente quando a forma de dosagem deverá ser ingerida em uma situação onde não há água disponível. O sachê é uma forma de dosagem alternativa de comprimidos, cápsulas ou minicomprimidos.
[0093] Péletes revestidos podem estar contidos em uma cápsula, por exemplo, uma cápsula de gelatina ou HPMC. Uma cápsula contendo péletes pode também ser revestida com a camada de revestimento entérico de acordo com a invenção.
[0094] A composição farmacêutica ou nutracêutica de revestimen to de liberação prolongada ou sustentada está, de preferência, presente na forma de uma solução, suspensão ou dispersão de revestimento aquosa. O teor em peso seco da solução, suspensão ou dispersão pode estar na faixa de 10 a 50, de preferência 15 a 35%.
Excipientes Farmacêutica Ou Nutraceuticamente Aceitáveis
[0095] A composição farmacêutica ou nutracêutica pode compre ender excipientes farmacêutica ou nutraceuticamente aceitáveis selecionados do grupo de antioxidantes, branqueadores, agentes aglutinantes, agentes flavorizantes, auxiliares de fluxo, fragrâncias, agentes de deslizamento, agentes promotores de penetração, pigmentos, plas- tificantes e polímeros diferentes de sais de algínico ácido e diferentes dos polímeros insolúveis em água ou polímeros celulósicos, agentes formadores de poros ou estabilizantes ou combinações dos mesmos. Os excipientes farmacêutica ou nutraceuticamente aceitáveis podem estar compreendidos no núcleo e/ou na camada de revestimento interna e/ou na camada de revestimento externa.
[0096] A camada de revestimento interna e/ou externa compreen de até 70, até 60, até 50, até 40% em peso de excipientes farmacêutica ou nutraceuticamente aceitáveis.
[0097] Excipientes farmacêutica ou nutraceuticamente aceitáveis podem ser selecionados do grupo dos antioxidantes, branqueadores, agentes aglutinantes, agentes flavorizantes, auxiliares de fluxo, fragrâncias, agentes de deslizamento, agentes promotores de penetra- ção, polímeros diferentes dos sais de ácido algínico e diferentes dos polímeros ou copolímeros compreendendo grupos aniônicos secundários; polímeros excipientes podem ser, por exemplo, agentes desinte- grantes, tal como polivinilpirrolidona reticulada), pigmentos, plastifican- tes, agentes formadores de poros ou estabilizantes ou combinações dos mesmos.
Processo para a Produção de Uma Forma Farmacêutica ou Nutracêutica
[0098] Um processo adequado para a produção da composição farmacêutica ou nutracêutica conforme descrito aqui pode ser através da formação do núcleo que compreende o ingrediente ativo através de compressão direta, compactação de grânulos secos, úmidos ou sinte- rizados, através de extrusão e subsequente arredondamento, através de granulação a úmido ou seco, através de granulação direta ou através de aglutinação de pós sobre esferas sem ingredientes ativos ou núcleos neutros ou partículas contendo ingrediente ativo e através de aglutinação e aplicação da camada de revestimento interna e da ca-mada de revestimento externa na forma de dispersões aquosas ou soluções orgânicas em processos de pulverização ou granulação por pulverização em leito fluidizado.
Revestimento de Cobertura e Sub-revestimentos
[0099] A composição farmacêutica ou nutracêutica conforme des crito aqui pode ser ainda revestida com um revestimento de cobertura ou sub-revestimento ou ambos.
[0100] Um sub-revestimento pode estar localizado entre o núcleo e a camada de revestimento interna. Um sub-revestimento pode ter a função de separar substâncias do núcleo das substâncias da camada de controle que podem ser incompatíveis uma com as outras. O sub- revestimento não tem essencialmente influência sobre as características de liberação de ingrediente ativo. Um sub-revestimento é, de pre- ferência, essencialmente solúvel em água, por exemplo, pode consistir em substâncias tal como hidróxi propil metil celulose (HPMC) como um agente formador de filme. A espessura média da camada de sub- revestimento é muito fina, por exemplo, não mais do que 15 μm, de preferência não mais do que 10 μm.
[0101] Um revestimento de cobertura pode estar localizada por cima da camada de revestimento externa. Um revestimento de cobertura também é, de preferência, essencialmente solúvel em água. Um revestimento de cobertura pode ter a função de colorir a forma farmacêutica ou nutracêutica ou proteger contra influências ambientais, por exemplo, contra umidade durante armazenamento. O revestimento de cobertura pode consistir em um aglutinante, por exemplo, um polímero solúvel em água, tal como um polissacarídeo ou HPMC, ou um composto de açúcar, tal como sacarose. O revestimento de cobertura pode ainda conter excipientes farmacêuticos ou nutracêuticos, tais como pigmentos ou agentes de deslizamento em quantidades elevadas. O revestimento de cobertura não tem essencialmente influência sobre as características de liberação.
[0102] As expressões sub-revestimento e revestimento de cobertu ra são bem conhecidas por aqueles versados na técnica.
Pélete / Grânulo / Comprimido / Minicomprimido / Sachê / Cápsula
[0103] A composição farmacêutica ou nutracêutica pode ser um comprimido revestido, um minicomprimido revestido, um pélete revestido, um grânulo revestido, um sachê, uma cápsula enchida com esferas revestidas com pó ou com grânulos ou uma cápsula revestida.
[0104] Péletes ou grânulos podem ser usados como núcleos ou em comprimidos prensados. Como uma estimativa bruta, péletes podem ter um tamanho na faixa de 50 a 1000 μm (diâmetro médio), enquanto que comprimidos revestidos podem ter um tamanho na faixa acima de 1000 μm até 25 mm (diâmetro ou comprimento). Co- mo uma regra geral, pode-se dizer que quanto menor for o tamanho dos núcleos de péletes, maior é o ganho de peso do revestimento de pélete necessário. Isto se deve à área de superfície comparativamente mais elevada dos péletes em comparação com comprimidos.
[0105] O termo comprimido contendo pélete ou comprimido pren sado é bem conhecido por aqueles versados na técnica. Tal comprimido pode ter um tamanho de cerca de 5 a 25 mm, por exemplo. Normalmente, pluralidades definidas de pequenos péletes contendo ingredientes ativos são comprimidas junto com excipientes aglutinantes para proporcionar a forma de comprimidos bem conhecida. Após a ingestão oral e contato com o fluido corporal, a forma de comprimido é rompida e os péletes são liberados. O comprimido prensado combina a vantagem da forma de dose única para ingestão com as vantagens de formas múltiplas, por exemplo, a precisão de dosagem. Em revestimentos de comprimidos, quantidades comparavelmente baixas de excipientes, de preferência talco, mas também outros excipientes, podem ser usadas, em contraste com péletes.
[0106] O termo minicomprimido é bem conhecido por aqueles versados na técnica. Um minicomprimido é menor do que o comprimido tradicional e pode ter um tamanho de cerca de 1 a 4 mm. O minicomprimido é, assim como um pélete, uma forma de dosagem única a ser usada em doses múltiplas. Em comparação com péletes, os quais podem ser do mesmo tamanho, minicomprimidos têm, em geral, a vantagem de terem superfícies mais regulares, as quais podem ser revestidas com mais precisão e mais uniformemente. Mini- comprimidos podem ser fornecidos encerrados em cápsulas, tais como cápsulas de gelatina. Tais cápsulas rompem após ingestão oral e contato com os fluidos gástricos ou intestinais e os minicom- primidos são liberados. Outra aplicação de minicomprimidos é o ajuste fino individual da dosagem de ingrediente ativo. Neste caso, o paciente pode ingerir um número definido de minicomprimidos diretamente o qual corresponde à gravidade da doença que tem de ser curada, mas também para seu peso corporal individual. Um mini- comprimido é diferente de comprimido prensado contendo pélete conforme discutido acima.
[0107] O termo sachê é bem conhecido por aqueles versados na técnica. Ele se refere a uma pequena embalagem selada que contém o ingrediente ativo, muitas vezes na forma de líquido contendo grânulos ou também na forma de grânulo seco ou pó. O sachê é, em si, a única forma de embalagem não destinada a ser ingerida. O conteúdo do sachê pode ser dissolvido em água ou, como uma característica vantajosa, pode ser embebido ou ingerido diretamente sem outro líquido. Esta última característica é vantajosa para o paciente quando a forma de dosagem deverá ser ingerida em uma situação onde não há água disponível. O sachê é uma forma de dosagem alternativa de comprimidos, cápsulas ou minicomprimidos.
[0108] O termo cápsula é bem conhecido por aqueles versados na técnica. Uma cápsula é tipo o sachê: um recipiente para péletes que contêm líquidos ou também péletes secos ou pós. No entanto, em contraste com o sachê, a cápsula consiste em excipientes farmaceutica- mente aceitáveis, tais como gelatina ou hidróxi propil metil celulose (HPMC) e se destina a ser ingerida como um comprimido. As cápsulas rompem após ingestão oral e contato com fluidos gástricos ou intestinais e as múltiplas unidades contidas são liberadas. Cápsulas para fins farmacêuticos estão comercialmente disponíveis em diferentes tamanhos padronizados.
Uso
[0109] A composição farmacêutica ou nutracêutica conforme des crito aqui pode ser usada como uma composição farmacêutica ou nu- tracêutica de liberação sustentada ou prolongada com resistência contra a influência do etanol e de resistência contra a influência de íons de cálcio. Exemplos PREPARO DE NÚCLEOS DE PÉLETES DE CAFEÍNA Camadas de fármacos Núcleo usado: sementes não esferoidais (tamanho 707-841 mícrons) Quantidade tomada: 600,0 g Fórmula:
Figure img0001
[0110] Teor total de sólidos: 8% peso/peso Procedimento para preparo da suspensão de camadas de fármacos: 1. A cafeína foi passada através de peneira de 149 mícrons (100#). 2. Hidróxi propil metil celulose foi pesada com precisão e dissolvida em 7000 g de água usando um agitador overhead. 3. A cafeína da etapa 1 foi adicionada à solução da etapa 2 sob homogeneização. 4. A homogeneização da etapa 2 foi continuada durante 60 minutos. 5. Lavagem foi feita no homogeneizador com a água restante e adicionada à suspensão final. 6. E suspensão final preparada foi passada através de uma peneira de 420 mícrons (40#). 7. Esta suspensão foi adicionalmente pulverizada sobre pé- letes no processador de leito fluido. 8. Após conclusão da pulverização, os péletes foram secos em um processador de leito fluido até que o LOD fosse menos de 2% peso/peso. Parâmetros da máquina : GPCG 3.1 Altura da coluna : 20-30 mm Furo do bico : 0,8 mm Modo de fluxo de ar : Auto Temperatura de entrada : 62-66°C Temperatura do produto : 38-43°C Pressão de Atomização : 1,0-1,1 bar Velocidade de pulverização : 17-31 g/min ID do tubo de silicone : 5 mm Modo de agitação de filtro : Assíncrono Agitação de filtro : 5 seg Pausa de agitação de filtro : 50 seg Fluxo de ar : 130-142 m3/h Liberação de fármaco dos péletes não revestidos: liberação de cafeína de 96% obtida após 10 minutos em tampão com pH de 6,8. PROCESSO DE REVESTIMENTO ÁCIDO ALGÍNICO ÁCIDOS E SAIS USADOS NOS EXEMPLOS
Figure img0002
METODOLOGIA ANALÍTICA 1. Péletes e comprimidos de cafeína A) Condições de dissolução 1) Parâmetros de dissolução: Aparelho : USP Tipo II Meio de dissolução : Meio em estágio de ácido durante 2 horas, seguido por meio em estágio de tampão (até 24 horas) Volume de meio : 900 mL para estágio de ácido, 900 mL para estágio de tampão Velocidade : 50 rpm Temperatura : 37°C ± 0,5°C Volume de extração : 10 mL Ponto de amostragem : Estágio de ácido - 2 horas, estágio de tampão - 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24 horas (h). 2) Meios de dissolução: I. Meio de estágio de ácido - HCl a 0,1 N, pH de 1,2, seguido por meio de estágio de tampão - pH de 6,8, tampão de PO4 II. Meio de estágio de ácido - HCl a 0,1 N etanólico (5%, 10%, 20%, 40%), seguido por meio de estágio de tampão - pH de 6,8, tampão de PO4 III. Meio de estágio de ácido - HCl a 0,1 N com cálcio (Ca++) a 1,25 mM, seguido por meio de estágio de tampão - pH de 6,8, tampão de PO4 com Ca++ a 1,25 mM IV. Meio de estágio de ácido - HCl a 0,1 N com Ca++, seguido por meio de estágio de tampão - pH de 6,8, tampão de PO4 (sem Ca++)
3) Composição dos meios de dissolução: 1) Meio do estágio de tampão, pH de 6,8
[0111] 6,8 g de di-hidrogeno fosfato de potássio foram pesados e transferidos para um béquer de 1 litro. A este, 500 mL de água e 0,89 g de péletes de hidróxido de sódio foram adicionados e o volume foi levado para 1000 mL com água. O pH foi ajustado para 6,8 ± 0,05 usando NaOH a 2N ou HCl a 2N.
2) Tampões com cálcio
[0112] 0,185 g de di-hidrato de cloreto de cálcio foram pesados e misturados com 1 litro das soluções tampão.
4) Procedimento de dissolução:
[0113] Estágio de ácido: péletes ou comprimidos de cafeína preci samente pesados foram transferidos para seis frascos de dissolução diferentes e, então, o teste de dissolução foi realizado de acordo com os parâmetros indicados no método acima (Estágio de Ácido). Após 2 h, alíquotas de 10 mL foram removidas e analisadas como solução de amostra do estágio de ácido.
[0114] Estágio de tampão: Os péletes ou comprimidos após o es tágio de ácido foram transferidos para o meio de estágio de tampão com pH de 6,8. O teste de dissolução foi continuado conforme os parâmetros fornecidos no método acima (Estágio de Tampão). As alíquotas de cada intervalo foram filtradas através de um filtro com seringa de membrana de náilon de 0,45 μm descartando os primeiros poucos mL do filtrado e analisadas como solução de amostra do estágio de tampão. B) Condições Cromatográficas Coluna : coluna Agilent Zorbax Eclipse XDB C8, 150 x 4,6 mm, 5 μm ou equivalente Fase móvel : água:acetonitrilo: (80:20) Comprimento de onda : 273 nm Temp. Coluna : 25°C Volume de injeção : 10 μl Taxa de fluxo : 1 mL/minuto Tempo de operação : 5 minutos
C) Critérios de aceitação
[0115] Desvio absoluto de menos de ± 20% da liberação de fár- maco em meios II, III e IV em relação aos valores de liberação em meio I (sem etanol e sem Ca++). PÉLETES DE CAFEÍNA Exemplo 1C (comparativo): EUDRAGIT® NE 30D Revestimento de 5% de EUDRAGIT® NE 30D Fórmula para revestimento polimérico a 15% peso/peso sobre 100 g de péletes
Figure img0003
Teor de sólidos da suspensão de revestimento: 15% peso/peso
[0116] Para 5% de revestimento EUDRAGIT® NE 30D em 50 g de péletes: 25 g de suspensão de revestimento pulverizados Parâmetro de cura: Secagem a 50°C durante 24 horas em secador de bandeja Procedimento para preparo da suspensão de revestimento: 1. O talco foi homogeneizado em água durante 30 minutos. 2. EUDRAGIT® NE 30D foi pesado com precisão e mantido em agitação usando um agitador overhead. 3. A suspensão de talco homogeneizada foi adicionada à dispersão de EUDRAGIT® NE 30D e a agitação foi continuada durante mais 15 min. 4. A suspensão final preparada foi passada através de uma peneira de 250 mícrons (60#). 5. A suspensão final foi ainda pulverizada sobre péletes no processador de leito fluido. Equipamentos e nos parâmetros de revestimento em processo para péletes: Instrumento usado : Huttlin Mycrolab Tubo de silicone : diâmetro interno de 2,0 mm Furo do bico : 0,8 mm Modo de fluxo de ar : Auto Pressão de atomização : 0.9- 1.0 bar Temperatura de entrada : 23-26°C Temperatura do produt : 22°C -23°C Pressão de microclima : 0,5 bar Taxa de pulverização : 0,4-0,8 g/min Resultados para Exemplo 1C:
Figure img0004
Exemplo 2C (comparativo): E UDRAGIT® NE 30D Revestimento de 10% de EUDRAGIT® NE 30D
[0117] A Fórmula de revestimento, o procedimento para prepare de suspensão de revestimento, equipamento e parâmetros de revestimento em processo para camada interna iguais ao Exemplo 1C.
[0118] Para 10% de revestimento EUDRAGIT® NE 30D: revesti mento sobre 50 g de péletes em 75 g de suspensão de revestimento pulverizados. Resultados para Exemplo 2C:
Figure img0005
Exemplo 3C (comparativo): EUDRAG T® NE 30D Revestimento de 15% de EUDRAGIT® NE 30D
[0119] A Fórmula de revestimento, o procedimento para preparo de suspensão de revestimento, equipamento e parâmetros de revestimento em processo para camada interna iguais ao Exemplo 1C.
[0120] Para 15% de revestimento EUDRAGIT® NE 30D: revesti mento sobre 50 g de péletes em 75 g de suspensão de revestimento pulverizados. Resultados para Exemplo 3C:
Figure img0006
Exemplo 4C (comparativo): revestimento de bicamada Camada interna: Alginato de sódio (100-300 cP para solução a 2% pe- so/peso) Camada externa: EUDRAGIT® NE 30 D Camada interna: Alginato de sódio a 10% Camada externa: 10% de EUDRAGIT® NE 30 D Proporção (peso/peso) camada interna polimérica: camada externa polimérica: 1: 1 Camada interna Revestimento de alginato de sódio a 10%
[0121] Fórmula para revestimento polimérico a 20% peso/peso so bre 400 g de péletes.
Figure img0007
Teor de sólidos da suspensão de revestimento: 4% peso/peso
[0122] Para revestimento de 10% de KELTONE® LVCR em 400 g de péletes: 1500 g de suspensão de revestimento pulverizados. Procedimento para preparo da suspensão de revestimento: 1. O alginato de sódio foi pesado e mantido sob agitação com água durante 60 minutos em um agitador overhead para preparar uma solução a 4%. 2. O talco foi homogeneizado com a quantidade restante de água durante 30 minutos. 3. Suspensão homogeneizada talco foi adicionada à solução de alginato e a agitação foi continuada durante mais 30 min. 4. A suspensão final preparada foi passada através de uma peneira de 420 mícrons (40#). 5. Esta suspensão foi adicionalmente pulverizada sobre pé- letes no processador de leito fluido. Equipamentos e parâmetros de revestimento de processo para péletes: Instrumento usado : GPCG 1.1 Tubo de silicone : diâmetro interno de 3,0 mm Altura da coluna : 20-40 mm Furo do bico : 0,8 mm Modo de agitação de filtro: Assíncrono Agitação de filtro : 4 seg Pausa de agitação de filtro: 50 seg Modo de fluxo de ar : Auto Fluxo de ar : 70-84 CFM Pressão de atomização : 1,2- 1,4 bar Temperatura de entrada : 61-65°C Temperatura do produto : 47°C - 56°C Taxa de pulverização : 4-13,5 g/min Camada externa: Revestimento de 10% EUDRAGIT® NE 30 D
[0123] A Fórmula de revestimento, o procedimento para preparo de suspensão de revestimento, equipamento e parâmetros de revestimento em processo para camada externa iguais ao Exemplo 1C.
[0124] Parâmetro de cura: secagem a 50°C durante 24 horas em secador de bandeja Resultados para Exemplo 4C:
Figure img0008
Exemplo 5C (comparativo): revestimento de Bicamada Camada interna: Alginato de sódio (100-300 cP para solução a 2% peso/peso) Camada externa: EUDRAGIT® NE 30 D Camada interna: Alginato de Sódio a 20% (% em peso, calculado para o peso do núcleo) Camada externa: 10% EUDRAGIT® NE 30 D
Proporção (peso/peso) camada polimérica interna: camada polimérica externa: 2: 1 Camada interna
[0125] Revestimento de alginato de sódio a 20%
[0126] A Fórmula de revestimento, o procedimento para preparo de suspensão de revestimento, equipamento e parâmetros de revestimento em processo para camada interna iguais ao Exemplo 4C.
[0127] Para revestimento de 20% de KELTONE® LVCR sobre 400 g de péletes: 3000 g de suspensão de revestimento pulverizados. Camada externa: EUDRAGIT® NE 30 D Revestimento Revestimento de 10% EUDRAGIT® NE 30 D
[0128] A Fórmula de revestimento, o procedimento para prepare de suspensão de revestimento, equipamento e parâmetros de revestimento em processo para camada externa iguais ao Exemplo 1C.
[0129] Parâmetro de cura: secagem a 50°C durante 24 horas em secador de bandeja Resultados para Exemplo 5C:
Figure img0009
Exemplo 6C (comparativo): revestimento de bicamada Camada interna: Alginato de sódio (100-300 cP para solução a 2% peso/peso) Camada externa: EUDRAGIT® NE 30 D Camada interna: Alginato de sódio a 20% Camada externa: 15% EUDRAGIT® NE 30 D Proporção (peso/peso) camada polimérica interna: camada polimérica externa: 1,3: 1 Camada interna Revestimento de alginato de sódio a 20%
[0130] A Fórmula de revestimento, o procedimento para preparo de suspensão de revestimento, equipamento e parâmetros de revestimento em processo para camada interna iguais ao Exemplo 4C.
[0131] Para revestimento de 20% KELTONE® LVCR sobre 400 g de péletes: 3000 g de suspensão de revestimento pulverizados. Camada externa EUDRAGIT® NE 30 D Coating Revestimento de 15% EUDRAGIT® NE 30 D
[0132] A Fórmula de revestimento, o procedimento para prepare de suspensão de revestimento, equipamento e parâmetros de revestimento em processo para camada externa iguais ao Exemplo 1C. Parâmetro de cura: secagem a 50°C durante 24 horas em secador de bandeja Resultados para Exemplo 6C:
Figure img0010
Exemplo 7C (comparativo): revestimento de bicamada Camada interna: Alginato de sódio (100-300 cP para solução a 2% peso/peso) Camada externa: EUDRAGIT® NE 30 D Camada interna: Alginato de sódio a 20% Camada externa: 12% EUDRAGIT® NE 30 D Proporção (peso/peso) camada polimérica interna: camada polimérica externa: 1,67: 1 Camada interna Revestimento de 20% de alginato de sódio
[0133] A Fórmula de revestimento, o procedimento para preparo de suspensão de revestimento, equipamento e parâmetros de revestimento em processo para camada interna iguais ao Exemplo 4C.
[0134] Para revestimento de 20% KELTONE® LVCR sobre 400 g de péletes: 3000 g de suspensão de revestimento pulverizados. Camada externa Revestimento de EUDRAGIT® NE 30 D Revestimento de 12% EUDRAGIT® NE 30 D
[0135] A Fórmula de revestimento, o procedimento para preparo de suspensão de revestimento, equipamento e parâmetros de revestimento em processo para camada externa iguais ao Exemplo 1C.
[0136] Para revestimento de 12% EUDRAGIT® NE 30D revestimen to de 50 g de péletes: 60 g de suspensão de revestimento pulverizados.
[0137] Parâmetro de cura: secagem a 50°C durante 24 horas em secador de bandeja Resultados:
Figure img0011
Figure img0012
Exemplo 8 (Invenção): revestimento de bicamada Camada interna: Alginato de sódio (100-300 cP para solução a 2% peso/peso) Camada externa: EUDRAGIT® NE 30 D Camada interna: Alginato de sódio a 55% Camada externa: 5% EUDRAGIT® NE 30 D Proporção (peso/peso) camada polimérica interna: camada polimérica externa: 11:1 Camada interna Revestimento de Keltone LVCR Revestimento 55% de alginato de sódio a 55%
[0138] Fórmula para revestimento polimérico a 55% peso/peso so bre 400g de péletes.
Figure img0013
[0139] Procedimento para preparo de suspensão de revestimento, equipamento e parâmetros de revestimento em processo para camada interna iguais ao Exemplo 4C. Camada externa Revestimento de EUDRAGIT® NE 30 D Revestimento de 5% EUDRAGIT® NE 30 D
[0140] Fórmula para revestimento de 5% EUDRAGIT® NE 30 D sobre 400 g de péletes.
Figure img0014
[0141] Procedimento para preparo da suspensão de revestimento para a camada externa igual ao Exemplo 1C.
[0142] Parâmetro de cura: secagem a 50°C durante 24 horas em secador de bandeja Equipamentos e nos parâmetros de revestimento em processo para péletes: Instrumento usado : GPCG 1.1 Tubo de silicone : diâmetro interno de 3,0 mm Altura da coluna : 20-30 mm Furo do bico : 0,8 mm Modo de agitação de filtro : Assíncrono Agitação de filtro : 5 seg Pausa de agitação de filtro : 300 seg Modo de fluxo de ar : Auto Fluxo de ar : 85-115 CFM Pressão de atomização : 1,0-1,1 bar Temperatura de entrada : 26-30°C Temperatura do produto : 25°C - 27°C Taxa de pulverização : 2-7 g/min Resultados para Exemplo 8:
Figure img0015
Figure img0016
Exemplo 9 (Invenção): revestimento de bicamada Camada interna: Alginato de sódio (100-300 cP para solução a 2% peso/peso) Camada externa: EUDRAGIT® NE 30 D Camada interna: Alginato de sódio a 75% Camada externa: 15% EUDRAGIT® NE 30D Proporção (peso/peso) camada polimérica interna: camada polimérica externa: 5:1 Camada interna Revestimento de Keltone LVCR Revestimento de alginato de sódio a 75%
[0143] Fórmula para revestimento polimérico a 75% peso/peso so bre 400 g de péletes
Figure img0017
[0144] Teor de sólidos da suspensão de revestimento: 4% pe- so/peso
[0145] Procedimento para preparo de suspensão de revestimento, equipamento e parâmetros de revestimento em processo para camada interna iguais ao Exemplo 4C. Camada externa Revestimento de EUDRAGIT® NE 30 D Revestimento de 15% EUDRAGIT® NE 30 D
[0146] Fórmula de revestimento, procedimento para preparo de suspensão de revestimento, equipamento e parâmetros de revestimento em processo para camada interna iguais ao Exemplo 1C.
[0147] Parâmetro de cura: secagem a 50°C durante 24 horas em secador de bandeja Resultados para Exemplo 9:
Figure img0018
Exemplo 0 (Invenção): revesl timento de bicamada Camada interna: Alginato de sódio (100-300 cP para solu- ção a 2% peso/peso) Camada externa: EUDRAGIT® NE 30 D Camada interna: Alginato de sódio a 75% Camada externa: 20% EUDRAGIT® NE 30D Proporção (peso/peso) camada polimérica interna: camada polimérica externa: 3,8:1 Camada interna Revestimento de alginato de sódio a 75% (Keltone LVCR)
[0148] Fórmula para a suspensão de revestimento igual ao Exem plo 9.
[0149] Procedimento para preparo de suspensão de revestimento, equipamento e parâmetros de revestimento em processo para camada interna iguais ao Exemplo 4C. Camada externa Revestimento de 20% EUDRAGIT® NE 30 D
[0150] Fórmula para 20% EUDRAGIT® NE 30 D: revestimento so bre 100 g de péletes
Figure img0019
Teor de Sólidos = 15%.
[0151] Procedimento para preparo de suspensão de revestimento, equipamento e parâmetros de revestimento em processo para camada interna iguais ao Exemplo 1C.
[0152] Parâmetro de cura: secagem a 50°C durante 24 horas em secador de bandeja Resultados para Exemplo 10:
Figure img0020
Exemplo 11 (Invenção): revestimento de bicamada com poros na ca mada externa Camada interna: Alginato de sódio (100-300 cP para solução a 2% peso/peso) Camada externa: EUDRAGIT® NE 30 D Camada interna: Alginato de sódio a 55% Camada externa: 10% EUDRAGIT® NE 30D Proporção (peso/peso) camada polimérica interna: camada polimérica externa: 5,5: 1 Camada interna Revestimento de 55% de alginato de sódio (Keltone LVCR)
[0153] Fórmula para preparo da suspensão de revestimento igual ao Exemplo 8.
[0154] Procedimento para preparo de suspensão de revestimento, equipamento e parâmetros de revestimento em processo para camada interna iguais ao Exemplo 4C. Camada externa Revestimento de EUDRAGIT® NE 30 D Revestimento de 10% EUDRAGIT® NE 30 D
[0155] Fórmula para revestimento de 10% EUDRAGIT® NE 30 D sobre 400 g de péletes
Figure img0021
Teor de sólidos = 15% Procedimento para preparo da suspensão de revestimento: 1. HPC-LM foi adicionada lentamente no vórtice de 1/3 de água e mantido em agitação durante 30 min. 2. O talco foi homogeneizado na água restante durante 30 min. 3. Solução da etapa 1 e etapa 2 foi adicionada lentamente à dispersão de EUDRAGIT® NE 30 D, enquanto se agitava usando um agitador overhead. 4. A suspensão resultante foi deixada misturar durante 15 min e, então, passada através de uma peneira # 60, em seguida, pulverizada sobre péletes no processador de leito fluido. Parâmetro de cura: secagem a 50°C durante 24 horas em secador de bandeja Equipamentos e parâmetros de revestimento em processo para péletes: Instrumento usado : GPCG 1.1 Tubo de silicone : diâmetro interno de 3,0 mm Altura da coluna : 20-30 mm Furo do bico : 0,8 mm Modo de agitação de filtro : Assíncrono Agitação de filtro : 5 seg Pausa de agitação de filtro : 300 seg Modo de fluxo de ar : Auto Fluxo de ar : 85-105 CFM Pressão de atomização : 1.1 bar Temperatura de entrada : 27-32°C Temperatura do produto : 25°C - 27°C Taxa de pulverização : 2-7 g/min Resultados para Exemplo 11:
Figure img0022
Exemplo 12 (nvenção): revestimento de bicamada com poros na ca mada externa Camada interna: alginato de sódio (100-300 cP para solução a 2% peso/peso) Camada externa: EUDRAGIT® NE 30 D Camada interna: alginato de sódio a 55% Camada externa:15% EUDRAGIT® NE 30D Proporção (peso/peso) camada polimérica interna: camada polimérica externa: 3,8:1 Camada interna Revestimento de Keltone LVCR Revestimento de alginato de sódio 55%
[0156] Fórmula para preparo da suspensão de revestimento igual ao Exemplo 8.
[0157] Procedimento para preparo de suspensão de revestimento, equipamento e parâmetros de revestimento em processo para camada interna iguais ao Exemplo 4C. Camada externa Revestimento EUDRAGIT® NE 30 D Revestimento de 15% EUDRAGIT® NE 30 D
[0158] Fórmula para revestimento de 15% EUDRAGIT® NE 30 D sobre 400 g de péletes
Figure img0023
[0159] Procedimento para preparo de suspensão de revestimento, equipamento e parâmetros de revestimento em processo para camada interna iguais ao Exemplo 11.
[0160] Parâmetro de cura: secagem a 50°C durante 24 horas em secador de bandeja Resultados para Exemplo 12:
Figure img0024
Figure img0025

Claims (15)

1. Composição farmacêutica ou nutracêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um núcleo, que compreende um ingrediente ativo far-macêutico ou nutracêutico; (b) uma camada de revestimento interna, que compreende um ou mais sais de ácido algínico; e (c) uma camada de revestimento externa, que compreende um ou mais polímeros ou copolímeros insolúveis em água, sendo que a proporção em peso da quantidade de um ou mais sais de ácido algínico, na camada de revestimento interno, para a quantidade de um ou mais polímeros ou copolímeros insolúveis em água, na camada de revestimento externa, é de pelo menos 2,5:1.
2. Composição farmacêutica ou nutracêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade total da camada de revestimento interna pode estar na faixa de 10 a 100% em peso, em relação ao peso do núcleo.
3. Composição farmacêutica ou nutracêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que não há, exceto quanto à camada de revestimento interna e à camada de revestimento externa, qualquer outra camada de controle presente que controla a liberação do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico.
4. Composição farmacêutica ou nutracêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o um ou mais sais de ácido algínico usados na camada de revestimento interna apresentam uma viscosidade de 30 a 720 cP para uma solução aquosa a 1% (peso/peso).
5. Composição farmacêutica ou nutracêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a camada de revestimento interna compreende até 70% em peso de excipientes farmacêutica ou nutraceuticamente aceitáveis.
6. Composição farmacêutica ou nutracêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a liberação, em %, do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêu- tico sob condições in vitro em um pH de 1,2 durante 2 horas em fluido gástrico simulado de acordo com a USP e subsequente troca para meio tamponado em um pH de 6,8, sem a adição de etanol não difere em mais de ± 20% (porcentagem absoluta) no mesmo meio com a adição de etanol a 40% (v/v).
7. Composição farmacêutica ou nutracêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a liberação, em %, do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêu- tico sob condições in vitro em um pH de 1,2 durante 2 horas em fluido gástrico simulado de acordo com a USP e subsequente troca para meio tamponado em um pH de 6,8, sem a adição de íons de cálcio, não difere em mais de ± 20 (porcentagem absoluta) no mesmo meio com a adição de íons de cálcio a 1,25 mM.
8. Composição farmacêutica ou nutracêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a liberação do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico sob condições in vitro após 2 horas em um pH de 1,2 em fluido gástrico simulado e subsequente troca do meio para meio tamponado de pH 6,8 de acordo com USP é de 30 a 100% em um tempo total de 4 a 16 horas.
9. Composição farmacêutica ou nutracêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o núcleo ou a camada de revestimento interna ou a camada de revestimento externa compreendem excipientes farmacêuticos ou nu- traceuticamente aceitáveis selecionados do grupo de antioxidantes, branqueadores, agentes aglutinantes, agentes flavorizantes, auxiliares de fluxo, fragrâncias, agentes de deslizamento, agentes promotores de penetração, pigmentos, plastificantes, sais de ácido algínico e polímeros diferentes dos polímeros insolúveis em água ou polímeros celulósicos, agentes formadores de poros ou estabilizantes ou combinações dos mesmos.
10. Composição farmacêutica ou nutracêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o um ou mais polímeros insolúveis em água pertencem ao grupo dos copolímeros de (met)acrilato.
11. Composição farmacêutica ou nutracêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o copolímero insolúvel em água é um copolímero composto por unidades polimerizadas de radicais livres de mais de 95 até 100% em peso de C1- a C4-alquil ésteres de acrílico ou ácido metacrílico e menos de 5% em peso de ácido acrílico ou metacrílico.
12. Composição farmacêutica ou nutracêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o um ou mais polímeros insolúveis em água pertencem ao grupo dos polímeros ou copolímeros de vinila ou ao grupo de celuloses insolúveis em água.
13. Composição farmacêutica ou nutracêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica ou nutracêutica resistente ao suco gástrico é um comprimido revestido, um minicomprimido revestido, um pélete revestido, um grânulo revestido, um sachê, uma cápsula revestida enchida com péletes ou com pó ou com grânulos ou uma cápsula revestida.
14. Processo para produção da composição farmacêutica ou nutracêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que compreende: formar o núcleo, que compreende o ingrediente ativo através de compressão direta, compactar os grânulos secos, úmidos ou sinterizados através de extrusão, e subsequentemente arredondar, através de granulação a úmido ou a seco, através de granulação direta ou aglutinação de pós sobre esferas sem ingredientes ativos ou núcleos neutros ou partículas contendo ingredientes ativos e através de aglutinação, e aplicar a camada de revestimento interna e a camada de revestimento externa, na forma de dispersões aquosas ou soluções orgânicas em processos de pulverização ou através de granulação por pulverização em leito fluidizado.
15. Uso de uma composição farmacêutica ou nutracêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é como uma composição farmacêutica ou nutra- cêutica de liberação sustentada com resistência contra a influência do etanol e resistência contra a influência de íons de cálcio.
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