BR112020018345A2 - Polímero, mistura de polímero e seu uso, processo de preparação de uma mistura de polímero e forma de dosagem - Google Patents

Abstract

a presente invenção se refere a uma mistura de polímero, que compreende 10 a 90 % em peso de um polímero 1 e 10 a 90 % em peso de um polímero 2, em que os percentuais em peso do polímero 1 e do polímero 2 adicionam até 100 %, e em que o polímero 1 é um polímero, polimerizado a partir de uma mistura de monômero que compreende os monômeros (a1) 70?95 % em peso de um alquiléster c1?c12 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico, e (b1) 5?30 % em peso de um alquil éster c2?c8 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico com um grupo catiônico quaternário no grupo alquila, e em que o polímero 2 é um polímero polimerizado a partir de uma mistura de monômero que compreende os monômeros (a2) 70 ? 95 % em peso de um alquiléster c1 ? c12 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico, e (c2) 5 ? 30 % em peso de um hidroxi-alquiléster c2 ? c6 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico, em que, no polímero 1, os monômeros (a1) e (b1) adicionam de 98 a 100 % em peso, e mais preferido até 100 %, e em que, no polímero 2, independente do polímero 1, os monômeros (a2) e (c2) adicionam de 98 a 100 % em peso, mais preferido até 100 %.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “POLÍMERO, MISTURA DE POLÍMERO E SEU USO, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMA MISTURA DE POLÍMERO E FORMA DE DOSAGEM”

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

[001] Formulações entéricas resistentes a álcool são conhecidas a partir de

[002] * WO 2009/036811: Composição farmacêutica de liberação controlada dependente de PH para não opioides com resistência contra a influência de etanol.

[003] * WO 2009/036812: Composição opioide farmacêutica de liberação controlada dependente de PH com resistência contra a influência de etanol.

[004] * WO 2010/034342: Composição opioide farmacêutica de liberação controlada dependente de PH com resistência contra a influência de etanol.

[005] * WO 2010/034344: Composição farmacêutica de liberação controlada dependente de PH para não opioides com resistência contra a influência de etanol.

[006] * WO 2012/171884: Composição farmacêutica ou nutracêutica resistente gástrica com resistência contra a influência de etanol.

[007] * A. Krieg, E. Arici, et al. (2014). "Toward pH-Responsive Coating Materials— High-Throughput Study of (met)acrylic Copolimers." ACS Combinatorial Science 16(8): 386-392.

[008] * WO 2010/105672: Composição farmacêutica de liberação controlada com resistência contra a influência de etanol que emprega um revestimento que compreende polímeros de vinil e excipientes neutros.

[009] * WO 2010/105673: Composição farmacêutica de liberação controlada com resistência contra a influência de etanol que emprega um revestimento que compreende uma mistura de polímero e excipientes.

[010] * WO 2015/121189: Composição farmacêutica ou nutracêutica com característica de liberação prolongada e com resistência contra a influência de etanol.

[011] * WO 2014/151797: Formulações de liberação estendida resistentes a derramamento de dose de álcool.

[012] * WO 2016/193034: Composição farmacêutica ou nutracêutica com resistência contra a influência de etanol.

[013] * Y. Rosiaux, C. Velghe, et al. (2013). "Ethanol-resistant ethylcellulose/guar gum coatings – Importance of formulation parameters." European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 85(3, Part B): 1250-1258.

[014] * Y. Rosiaux, C. Velghe, et al. (2014). "Mechanisms Controlling Teofilina Release from Ethanol-Resistant Coated Pellets." Pharmaceutical Research 31(3): 731-

741.

[015] * C. Y. Gujjar, B. C. Rallabandi, et al. (2015). "Development and Optimization of a Novel Prolonged Release Formulation to Resist Alcohol-Induced Dose Dumping." AAPS PharmSciTech: 1-8.

[016] * WO 2012/171884A1 descreve uma composição farmacêutica ou nutracêutica resistente gástrica com resistência contra a influência de etanol. É revelado um copolímero de (met)acrilato que compreende unidades polimerizadas de 10 a 40 % em peso de ácido acrílico ou metacrílico, 10 a 80 % em peso de um alquil éster C4 a C18 de ácido acrílico ou metacrílico e, opcionalmente, 0 a 60 % em peso de um outro monômero vinílico, de acordo com o que, a liberação do ingrediente farmacêutico ou nutracêutico ativo não é mais do que 10 % em condições in-vitro em pH 1,2 depois de 2 horas em meio de acordo com USP com e sem o adição de 20 % (p/p) de etanol.

[017] * US 4737357 descreve um método para produzir dispersões aquosas de formação de filme e agente de revestimento para agentes farmacêuticos compreendendo um copolímero de (met)acrilato que é composto de metil metacrilato polimerizado com radical livre, etilacrilato, e cloreto de 2-Trimetilamônio-etil-metacrilato.

[018] * DE102005024614A1 descreve o uso de misturas do polímero para a produção de formulações farmacêuticas revestidas e formulações farmacêuticas com um revestimento de polímero misturado. O revestimento de polímero misturado compreende uma mistura de um polímero (I) e um polímero (II). O polímero (I) compreende 90 a 100 % em peso de unidades polimerizadas de 40 a 95 % em peso de alquil ésteres C1 a C4 de ácido acrílico ou metacrílico e 5 a 60 % em peso de monômeros de (met)acrilato com um grupo aniônico e 0 a 10 % em peso de monômeros vinilicamente polimerizáveis adicionais.

DEFINIÇÕES GERAIS

[019] As formas no singular como “um”, “uma”, “o” ou “um outro”, da forma usada na descrição ou nas reivindicações devem ser entendidas incluindo os plurais do sujeito definido na definição dada, ou limites também, se não declarado explicitamente de outra forma.

[020] Os temos no singular como “um alquiléster C1–C12 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico” deve ser entendido como “alquiléster C1–C12 de ácido acrílico ou alquiléster C1–C12 de ácido metacrílico” e também deve incluir um ou mais destes monômeros e quaisquer misturas dos mesmos.

[021] Os termos “compreende” ou “está compreendendo” devem ser entendidos como incluindo os termos “compreende essencialmente” ou “está compreendendo essencialmente” e “consiste” ou “consistindo em”.

[022] Um “alquil éster C2–C8 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico com um grupo catiônico quaternário no grupo alquila” significa que o grupo alquila é substituído com um grupo catiônico quaternário, preferivelmente com um grupo de amônio quaternário. Os exemplos para estes bem conhecidos monômeros são cloreto de 2- Trimetilamônio-etil-metacrilato (TMAEMC) ou cloreto de 2-Trimetilamônio-propil- metacrilato (TMAPMC).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[023] As composições farmacêuticas ou nutracêuticas são desenhadas para liberação do ingrediente ativo à maneira de curvas de liberação reprodutíveis. Isto deve resultar em perfis de nível sanguíneo desejáveis e confiáveis que devem prover um efeito terapêutico ideal. Se as concentrações de nível sanguíneo forem muito baixas, o ingrediente ativo não irá causar um efeito terapêutico suficiente. Se as concentrações de nível sanguíneo forem muito altas, isto pode causar efeitos tóxicos. Em ambos os casos, concentrações de nível sanguíneo não ideais de um ingrediente ativo podem ser perigosas para o paciente e devem, portanto, ser evitadas. Existe um problema em que as razões ideais assumidas para a liberação do ingrediente ativo durante o desenho de uma composição farmacêutica ou nutracêutica podem ser alteradas pelos hábitos de vida gerais, negligência ou pelo comportamento viciado dos pacientes em relação ao uso de etanol ou bebidas que contêm etanol. Nestes casos, a forma farmacêutica ou nutracêutica que é realmente desenhada para um meio exclusivamente aquoso é adicionalmente exposta a um meio que contém etanol de maior ou menor intensidade. Já que as autoridades da saúde, como, por exemplo, o US Food and Drug Administration (FDA) focam cada vez mais no problema do etanol, a resistência ao etanol pode ser uma importante exigência de registro no futuro próximo. O problema é severo especialmente para composições farmacêuticas, mas, certamente, também existe para composições nutracêuticas.

[024] Já que nem todos os pacientes ou clientes estão cientes do risco de tomar simultaneamente uma forma farmacêutica ou nutracêutica de liberação controlada e bebidas que contêm etanol ou não seguem ou não são capazes de seguir avisos, conselhos ou recomendações apropriados, há uma demanda por composições farmacêuticas ou nutracêuticas de liberação controlada, especialmente para composições farmacêuticas ou nutracêuticas resistentes gástricas ou de liberação prolongada, de maneira tal que seus modos de ação sejam afetados tão pouco quanto possível pela presença de etanol.

[025] Composições farmacêuticas ou nutracêuticas de liberação estendida ou prolongada convencionais, se revestidas ou não revestidas, são, usualmente, absolutamente não resistentes a álcool. Portanto, um objetivo do presente pedido foi prover composições farmacêuticas ou nutracêuticas de liberação estendida ou prolongada, que são resistentes contra a influência de etanol.

[026] Especialmente, há um problema para formas de dosagem com característica de liberação prolongada. Estes tipos de formulações são usualmente revestidos com polímeros ou copolímeros insolúveis em água sobre um núcleo que compreende um ingrediente farmacêutico ou nutracêutico ativo. A liberação do ingrediente biologicamente ativo, por exemplo, o ingrediente farmacêutico ou nutracêutico ativo, é prolongada, o que significa mais ou menos constantemente durante o tempo (liberação de ordem zero) e independente do pH do ambiente. A liberação do ingrediente farmacêutico ou nutracêutico ativo em condições in-vitro depois de 2 horas em pH 1,2 em fluido gástrico simulado de acordo com USP (por exemplo, USP 32) e subsequente troca do meio para meio tamponado de pH 6,8 de acordo com USP pode, por exemplo, ser na faixa de 2 a 98, 30 a 90, 40 a 80 % em um tempo total, incluindo as 2 horas da fase do pH 1,2, de 4 a 12, 4 a 8 ou 6 a 10 horas.

[027] Entretanto, a presença de etanol em concentrações de 5, 10, 20 ou 40 % (volume/volume) no fluido gástrico usualmente leva a um aumento nas taxas de liberação já no estômago. Assim, uma efetiva proteção contra a influência de etanol deve impedir um indesejado aumento como este do ingrediente farmacêutico ou nutracêutico ativo no estômago, mas também no intestino.

[028] Assim, a presença de etanol em concentrações de 5, 10, 20 ou 40 % (volume/volume) em condições in-vitro depois de 2 horas em pH 1,2 em fluido gástrico simulado de acordo com USP (por exemplo, USP 32) não deve influenciar severamente as pretendidas taxas de liberação prolongada ou estendida em pH 1,2.

[029] Além do mais, a presença de etanol em concentrações de 5, 10, 20 ou 40 % (volume/volume) em condições in-vitro depois de 2 horas em meio de pH 1,2 de acordo com USP (por exemplo, USP 32) e a subsequente troca do meio para meio tamponado de pH 6,8 de acordo com USP sem etanol, não deve influenciar severamente as pretendidas taxas de liberação prolongada ou estendida em pH 1,2 e em pH 6,8.

[030] Os polímeros como EUDRAGIT® RL, EUDRAGIT® RS ou EUDRAGIT® NM são amplamente usados na farmácia para o revestimento de formas de dosagem de liberação prolongada. Entretanto, estes polímeros não são resistentes contra a influência de etanol. Assim, há uma necessidade de polímeros ou misturas do polímero inovadores com similar liberação prolongada, mas, também, propriedades de resistência ao etanol.

[031] Os objetivos são resolvidos da forma reivindicada.

DETALHES DA INVENÇÃO MISTURA DE POLÍMERO

[032] A invenção é relacionada com uma mistura de polímero, que compreende 10 a 90 % em peso de um polímero 1 e 10 a 90 % em peso de um polímero 2, em que os percentuais em peso do polímero 1 e do polímero 2 adicionam até 100 %, e em que o polímero 1 é um polímero, polimerizado a partir de uma mistura de monômero que compreende os monômeros (a1) 70 a 95 % em peso de um alquiléster C1–C12, C2–C10 ou C2–C8 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico, e (b1) 5 a 30 % em peso de um alquil éster C2–C8 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico com um grupo catiônico quaternário, preferivelmente um grupo de amônio quaternário, no grupo alquila, e em que o polímero 2 é um polímero polimerizado a partir de uma mistura de monômero que compreende os monômeros (a2) 70 a 95 % em peso de um alquiléster C1–C12, C2–C10 ou C2–C8 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico, e (c2) 5 a 30 % em peso de um hidroxi-alquiléster C2–C6 ou C2–C4 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico.

[033] A mistura de polímero pode compreender uma razão em peso do polímero 1 pelo polímero 2 de 5:1 a 1:5, preferivelmente de 2:1 a 1:2.

[034] No geral, cada faixa de “% em peso” para cada monômero pode ser combinada com cada faixa de % em peso para um outro monômero.

[035] Também são revelados o uso da mistura de polímero para preparar uma forma de dosagem com um perfil de liberação prolongada e resistência contra a influência de etanol e a própria forma de dosagem. POLÍMERO 1

[036] O polímero 1 é um polímero, polimerizado a partir de uma mistura de monômero que compreende, compreendendo essencialmente até 98 % em peso ou mais, ou que consiste em até 100 % dentre os monômeros (a1) 70 a 95 % em peso de um alquiléster C1–C12, C2–C10 ou C2–C8 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico, mais preferido 2-Etilexil metacrilato (EHMA) e Etil metacrilato, e (b1) 5 a 30 % em peso de um alquil éster C2–C8 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico com um grupo catiônico quaternário, preferivelmente um grupo de amônio quaternário, no grupo alquila, mais preferido cloreto de 2-Trimetilamônio-etil-metacrilato (TMAEMC). Os monômeros (a1) e (b1) podem adicionar até 98 % em peso ou mais ou preferivelmente até 100 %.

[037] Mais preferido, o polímero 1 não contém nenhum monômero polimerizado adicional, exceto pelos monômeros (a1) e (b1).

[038] Os termos “monômero (a1)” e “monômero (b1)” devem ser entendidos no sentido de um ou mais monômeros (a1) e um ou mais monômero (b1) e devem incluir qualquer tipo de misturas de monômero (a1) e qualquer tipo de misturas de monômero (b1). MONÔMERO (A1)

[039] O monômero (a1) pode ser selecionado a partir do grupo de alquil ésteres C1–C12, preferivelmente C1–C12 ou C2–C10 ou, mais preferido, C2–C8 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico.

[040] Os , alquil ésteres C1–C12 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico são, por exemplo: metil acrilato, etil acrilato, propil acrilato, isopropil acrilato, butil acrilato, pentil acrilato, hexil acrilato, heptil acrilato, octil acrilato, nonil acrilato, decil acrilato ou dodecil acrilato (lauril acrilato), metil metacrilato, etil metacrilato, propil metacrilato, isopropil metacrilato, butil metacrilato, pentil metacrilato, hexil metacrilato, heptil metacrilato, octil metacrilato, nonil metacrilato, decil metacrilato ou lauril metacrilato.

[041] Os alquil ésteres C1–C12, C2–C10 ou C2–C8 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico (a1) são mais preferivelmente selecionados a partir de 2-Etilexil metacrilato (EHMA) e Etil metacrilato (EMA), o que significa 2-Etilexil metacrilato (EHMA) e Etil metacrilato (EMA) ou ambos os mesmos.

[042] 2-Etilexil metacrilato (EHMA) e Etil metacrilato (EMA) pode ser incluídos como monômeros (a1) e (a2). A razão em peso de 2-Etilexil metacrilato (EHMA) : Etil metacrilato (EMA) pode ser preferivelmente na faixa de 5 : 1 a 1 : 1, de 4 : 1 a 1 : 1. MONÔMEROS (B1)

[043] O alquil éster C2 – C8 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico com um grupo catiônico quaternário, preferivelmente, um grupo de amônio quaternário, no grupo alquila (c) pode ser preferivelmente cloreto de 2-Trimetilamônio-etil-metacrilato (TMAEMC) ou cloreto de 2-Trimetilamônio-propil-metacrilato (TMAPMC). É mais preferido o cloreto de 2-Trimetilamônio-etil-metacrilato (TMAEMC). POLÍMERO 2

[044] O polímero 2 é um polímero polimerizado a partir de uma mistura de monômero que compreende, compreendendo essencialmente até 98 % em peso ou mais, ou que consiste em até 100 % dentre os monômeros (a2) 70 – 95 % em peso de um alquiléster C1–C12, C2–C10 ou C2–C8 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico, e (c2) 5 – 30 % em peso de um hidroxi-alquiléster C2–C6 ou C2–C4 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico. Os monômeros (a2) e (c2) podem adicionar até 98 % em peso ou mais ou até 100 %.

[045] Mais preferido, o polímero 2 não contém nenhum monômero polimerizado adicional, exceto pelos monômeros (a2) e (c2).

[046] Os termos “monômero (a2)” e “monômero (c2)” devem ser entendidos no sentido de um ou mais monômeros (a2) e um ou mais monômeros (c2) e devem incluir quaisquer misturas de monômero (a2) e quaisquer misturas de monômero (c2). MONÔMERO (A2)

[047] O(s) monômero(s) (a2) do polímero 2 pode(m) ser idêntico(s) ou diferente(s) do(s) monômero(s) (a1) do polímero 1.

[048] O monômero (a2) pode ser selecionado a partir do grupo de alquil ésteres C1–C12, preferivelmente C1–C12, C2–C10 ou, mais preferido, C2–C8 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico.

[049] Os alquil ésteres C1–C12, C1–C12, C2–C10 ou C2–C8 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico são, por exemplo, metil acrilato, etil acrilato, propil acrilato, isopropil acrilato, butil acrilato, pentil acrilato, hexil acrilato, heptil acrilato, octil acrilato, nonil acrilato, decil acrilato ou dodecil acrilato (lauril acrilato), metil metacrilato, etil metacrilato, propil metacrilato, isopropil metacrilato, butil metacrilato, pentil metacrilato, hexil metacrilato, heptil metacrilato, octil metacrilato, nonil metacrilato, decil metacrilato ou lauril metacrilato.

[050] Os alquil ésteres C1–C12, C1–C12, C2–C10 ou C2–C8 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico (a) são mais preferivelmente selecionados a partir de 2-Etilexil metacrilato (EHMA) e Etil metacrilato (EMA), o que significa 2-etilexil metacrilato (EHMA) e etil metacrilato (EMA) ou ambos os mesmos.

[051] Mais preferido, 2-Etilexil metacrilato (EHMA) e etil metacrilato (EMA) são incluídos como monômeros (a2). A razão em peso de 2-etilexil metacrilato (EHMA):etil metacrilato (EMA) pode ser preferivelmente na faixa de 5:1 a 1:1, de 4:1 a 1:1. MONÔMEROS (C2)

[052] O monômero (a2) pode ser selecionado a partir do grupo de hidroxi- alquilésteres C2–C6 ou C2–C4 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico.

[053] Os hidroxi-alquilésteres C2–C6 ou C2–C4 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico são, por exemplo, 2-hidroxietil metacrilato (HEMA), 2-hidroxipropil metacrilato, 3-hidroxipropil metacrilato, 2,3-diidroxipropil metacrilato, 2-hidroxietil acrilato, 2-hidroxipropil acrilato, 3-hidroxipropil acrilato e 2,3-diidroxipropil acrilato ou quaisquer misturas dos mesmos.

[054] Os hidroxi-alquilésteres C2–C6 ou C2–C4 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico (b) são, preferivelmente, 2-hidroxietil metacrilato (HEMA).

MONÔMEROS ADICIONAIS

[055] Os polímeros 1 e 2, independentes um do outro, podem compreender opcionalmente 2 % ou menos em peso, 0 - 2 % em peso de monômeros vinilicamente copolimerizáveis adicionais ou, mais preferido, absolutamente nenhum monômero vinilicamente copolimerizável adicional.

MÍNIMA TEMPERATURA DE FORMAÇÃO DE FILME (MFFT)

[056] Preferivelmente, em que a mínima temperatura de formação de filme do polímero 1 ou do polímero 2 (MFFT) é 35 °C ou inferior, 30 °C ou inferior, 25 °C ou inferior, 20 °C ou inferior ou 15 °C ou inferior.

[057] Preferivelmente, o polímero 1 ou o polímero 2 mostram uma mínima temperatura de formação de filme (MFFT) de 5 a 35, 8 a 30, 9 a 25 ou 10 a 20 °C.

[058] Como uma regra, os polímeros 1 e os polímeros 2 com mínimas temperaturas de formação de filme (MFFT) idênticas ou diferentes podem ser selecionados independentemente um do outro, e podem ser combinados livremente sem restrição.

[059] A MFFT pode ser determinada de acordo com o Padrão da Organização Internacional para Padronização DIN ISO 2115, com a exceção do ponto 6.1, em que a máxima diferença dos pontos de medição mais distantes é definida em 50 °C. TEMPERATURA DE TRANSIÇÃO VÍTREA EM PONTO MÉDIO (TMG)

[060] Preferivelmente, a temperatura de transição vítrea em ponto médio (Tmg) do polímero 1 fica na faixa de -10 a 30, preferivelmente de 0 a 20 °C.

[061] Preferivelmente, a temperatura de transição vítrea em ponto médio (Tmg) do polímero 2 fica na faixa de 0 a 50, preferivelmente de 20 a 45 °C.

[062] Como uma regra, os polímeros 1 e os polímeros 2 com temperaturas de transição vítrea midpoint (Tmg) idênticas ou diferentes podem ser selecionados independentemente um do outro, e podem ser combinados livremente sem restrição.

[063] A medição de DSC da substância do polímero seco foi conduzida de acordo com DIN EN ISO 11357-2 com uma taxa de aquecimento de 20 °C/min. A temperatura de transição vítrea em ponto médio Tmg foi determinada pelo método de altura em meio passo, da forma descrita na seção 10.1.2 de DIN EN ISO 11357-2. PESO MOLECULAR MW - ÍNDICE DE POLIDISPERSIBILIDADE

[064] Preferivelmente, o peso molecular médio em peso Mw do polímero 1 ou do polímero 2 é de 50.000 a 200.000, preferivelmente de 60.000 a 120.000 Daltons.

[065] O índice de polidispersibilidade pode ser determinado pelo cálculo da razão

Mw/Mn (peso molecular médio em peso/peso molecular médio em número (determinados por GPC)). O índice de polidispersibilidade do polímero inventivo pode ser na faixa de 1,2 a 4,0, 1,3 a 3,0, 1,5 a 2,5 ou de 1,6 a 2,3.

[066] A cromatografia de permeação em gel (GPC) é usada para determinar os pesos moleculares médios em número e em peso (Mn, Mw) e a polidispersibilidade (D) dos polímeros inventivos, da forma revelada de acordo com DIN 55672-1. O equipamento consistia em quatro colunas PSS SDV (Mainz, Alemanha) mais pré- coluna do mesmo tipo, um forno de coluna operando em 35 °C, uma bomba Agilent (Series 1100, Santa Clara, EUA) mais detector de RI da mesma série. Uma solução em 0,02 M de 2-(dietilamino)etilamino (DEAEA) em tetraidrofurano (THF) foi usada como eluente em uma vazão de 1 mL/min. As amostras foram dissolvidas no eluente em concentrações de 2 mg/mL. Para cada medição, 100 µL de solução do polímero foram injetados. Os valores para Mn e Mw foram calculados com base em curvas de calibração geradas por padrões de Poli(metil metacrilato).

[067] As amostras de referência EUDRAGIT® foram medidas usando o eluente N,N-dimetilacetamida (DMAc). Um método para EUDRAGIT® RL/RS é descrito com mais detalhes por Adler M. et al. (e-Polymers, ISSN (Online) 1618-7229, ISSN (Print) 2197-4586, DOI: https://doi.org/10.1515/epoly.2005.5.1.602). Um método para EUDRAGIT® NM é descrito com mais detalhes por Adler M. et al. (e-Polymers, ISSN (Online) 1618-7229, ISSN (Print) 2197-4586, DOI: https://doi.org/10.1515/epoly.2004.4.1.608).

MODALIDADE PREFERIDA

[068] Em uma modalidade preferida, a mistura de polímero pode ser uma mistura de um polímero 1, polimerizado a partir de uma mistura de monômero que consiste nos monômeros (a1) 70 a 95, preferivelmente 85 a 95 % em peso de 2-etilexil metacrilato e 2-etil metacrilato em uma razão de 3:1 a 1:1. (b1) 5 a 30, preferivelmente 5 - 15 % em peso de cloreto de 2-Trimetilamônio-

etil-metacrilato e um polímero 2, polimerizado a partir de uma mistura de monômero que consiste nos monômeros (a2) 70 a 95, preferivelmente 85 a 95 % em peso de 2-etilexil metacrilato e 2-etil metacrilato em uma razão de 3:1 a 1:1; (c2) 5 - 30, preferivelmente 5 - 15 % em peso de 2-hidroxietil metacrilato, em que a mistura de polímero está compreendendo o polímero 1 pelo polímero 2 em uma razão em peso de 2:1 a 1:2, e em que o polímero 1 pelo polímero 2 adicionam até 100 %.

[069] Preferivelmente, os polímeros 1 e/ou 2 da modalidade preferida podem ter uma, duas ou três das seguintes propriedades em qualquer combinação possível: * a temperatura de transição vítrea em ponto médio (Tmg) do polímero 1 fica na faixa de -10 a 30, preferivelmente de 0 a 20 °C; * a temperatura de transição vítrea em ponto médio (Tmg) do polímero 2 fica na faixa de 0 a 50, preferivelmente de 20 a 45 °C; * o peso molecular médio em peso Mw do polímero 1 ou do polímero 2 é de 50.000 a 200.000, preferivelmente de 60.000 a 120.000 Daltons; * a mínima temperatura de formação de filme do polímero 1 ou do polímero 2 (MFFT) pode ser 5 a 35 °C.

PROCESSO PARA PREPARAR O POLÍMERO

[070] Um processo para preparar uma mistura de polímero pode ser caracterizado em que o polímero 1 e o polímero 2 são polimerizados independentemente um do outro a partir de seus monômeros na presença de um iniciador de polimerização e, opcionalmente, um agente de transferência de cadeia por polimerização em massa, polimerização em suspensão ou polimerização em emulsão e são subsequentemente misturados.

[071] O polímero 1 e o polímero 2 podem ser preparados por polimerização radicalar dos correspondentes monômeros na presença de iniciadores de polimerização, tal como peroxodissulfato de amônio.

[072] Um agente de transferência de cadeia pode ser adicionado para melhorar a estabilidade do processo e a reprodutibilidade do peso molecular (Mw). Entretanto, o agente de transferência de cadeia pode ser omitido em muitos casos, sem afetar as propriedades de acordo com a invenção.

[073] Os métodos de preparação para o polímero são conhecidos pelos versados na técnica. Tipicamente, a polimerização em emulsão, a polimerização em solução ou a polimerização em massa serão aplicadas; a preparação preferida do polímero é por polimerização em emulsão.

[074] Se a polimerização em emulsão for usada, a operação pode ser vantajosamente realizada pelo processo de alimentação de emulsão do monômero ou pelo processo de alimentação do monômero, respectivamente. Para isto, a água é aquecida até a temperatura de reação no reator de polimerização. Agentes tensoativos/emulsificantes e/ou iniciadores podem ser adicionados neste estágio. Então, dependendo do modo de operação, um monômero, uma mistura de monômero ou uma emulsão de ambos são alimentados no reator. Este líquido dosado pode conter iniciadores e/ou agentes tensoativos ou o iniciador e/ou o agente tensoativo podem ser dosados em paralelo.

[075] Alternativamente, todos os monômeros podem ser carregados no interior do reator, antes de adicionar o iniciador. Este método é frequentemente referido como processo em lote.

[076] Também é possível fazer uma combinação de ambos os processos, pela polimerização de uma parte dos monômeros da maneira de um processo em lote, e alimentação da outra parte posteriormente.

[077] Como é conhecido pelos versados na técnica, o tipo de processo e o modo de operação podem ser escolhidos, para alcançar o tamanho de partícula desejado, uma estabilidade de dispersão suficiente, um processo de produção estável e congêneres.

EMULSIFICANTES

[078] Os emulsificantes que podem ser usados são, especialmente, agentes tensoativos aniônicos e não iônicos. A quantidade do emulsificante usado é, no geral, não mais do que 5 % em peso, preferivelmente, na faixa de 0,1 a 4 % em peso, com base no peso da mistura de monômero.

[079] Típicos emulsificantes são, por exemplo, sulfatos de alquila (por exemplo, dodecil sulfato de sódio), sulfatos de alquil éter, dioctil sódio sulfosuccinato, polissorbatos (por exemplo, polioxietileno (20) sorbitano mono-oleato), nonilfenol etoxilatos (nonoxinol-9) e outros.

INICIADORES DE POLIMERIZAÇÃO

[080] Além destes iniciadores convencionalmente usados na polimerização em emulsão (por exemplo, por compostos, tal como peroxodissulfato de amônio (APS)), sistemas de redox, tal como bissulfito de sódio-APS-ferro, podem ser aplicados. Também, azoiniciadores solúveis em água podem ser aplicados e/ou uma mistura de iniciadores pode ser usada. A quantidade de iniciador de polimerização, o mais preferido sendo peroxodissulfato de amônio (APS), para a polimerização do polímero 1 ou do polímero 2 pode ser cerca de 0,005 a 0,5, 0,05 a 0,2, 0,01 a 0,1 % em peso, com base no peso total dos correspondentes monômeros.

AGENTES DE TRANSFERÊNCIA DE CADEIA

[081] Os agentes de transferência de cadeia são bem conhecidos pelos versados na técnica e usados para controlar o peso molecular e a distribuição do peso em um processo de polimerização.

[082] Um agente de transferência de cadeia pode ser adicionado na mistura de monômero do polímero 1 ou do polímero 2 antes da ou durante a polimerização. Até 5, até 4, até 3, até 2, até 1 % em peso ou 0,05 a 5, 0,1 a 4, 0,2 a 3, 0,25 a 2, 0,1 a 1, 0,05 a 0,5, 0,1 a 0,4 % em peso de um agente de transferência de cadeia, calculado em relação ao peso total (100 %) dos monômeros, podem ser adicionados na mistura de monômero. Também é possível adicionar absolutamente nenhum agente de transferência de cadeia (0 %).

[083] Um agente de transferência de cadeia adequado pode ser 2-

etilexiltioglicolato (TGEH) ou n-butilmercaptano, n-dodecilmercaptano ou 2- mercaptoetanol ou quaisquer misturas dos mesmos. O mais preferido é 2- etilexiltioglicolato (TGEH).

TEMPERATURA DA POLIMERIZAÇÃO

[084] Uma temperatura de polimerização adequada pode ser na faixa de 25 a 120, 30 a 100, 50 a 95 °C.

[085] A temperatura de polimerização pode depender dos iniciadores em certos limites. Por exemplo, se APS for usado, é vantajoso operar na faixa de 60 a 90° C; se os sistemas de redox forem usados, também é possível polimerizar em temperaturas inferiores, por exemplo, na faixa de 25 a 45 °C, por exemplo, em 30° C.

[086] O tamanho de partícula médio das partículas de polímero produzidas na polimerização em emulsão pode variar de 10 a 1.000, 20 a 500 ou 50 a 250 nm. O tamanho de partícula médio das partículas de polímero pode ser determinado pelos métodos bem conhecidos pelos versados na técnica, por exemplo, pelo método de difração a laser. O tamanho de partícula pode ser determinado por difração a laser, usando um Mastersizer 2000 (Malvern). Os valores podem ser indicados como raio de partícula rMS [nm], que é a metade da mediana da distribuição do tamanho de partícula com base em volume d(v,50).

[087] A dispersão obtida pode ser diretamente usada para preparar a suspensão do revestimento, ou - em casos raros - ser usada como suspensão de revestimento sem mesmo adicionar ingredientes adicionais.

[088] A dispersão também pode ser seca, preferivelmente por secagem por aspersão, liofilização ou coagulação. Assim, pode ser obtido um sólido, que oferece certas vantagens em relação a manuseio e logística.

[089] O polímero seco pode, então, ser transferido para uma suspensão de revestimento pela redispersão do sólido em água, por exemplo (quando exigido), pelo uso de um misturador de alto cisalhamento.

[090] O polímero seco também pode ser dissolvido em um solvente, por exemplo, um solvente orgânico, para preparar uma solução de revestimento.

[091] Se o revestimento com soluções de revestimento for preferido, a preparação do polímero por polimerização em solução ou polimerização em massa também pode ser uma boa opção.

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA OU NUTRACÊUTICA DE LIBERAÇÃO PROLONGADA OU ESTENDIDA

[092] A composição aqui revelada é, preferivelmente, uma forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica, preferivelmente, uma forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica de liberação prolongada ou de liberação estendida.

[093] A liberação prolongada ou estendida do ingrediente farmacêutico ou nutracêutico ativo pode ser definida, em que a liberação do ingrediente ativo em condições in-vitro depois de 2 horas em pH 1,2 em fluido gástrico simulado de acordo com USP (por exemplo, USP 32) e a subsequente troca do meio por meio tamponado de pH 6,8 de acordo com USP pode ser, por exemplo, na faixa de 20 a 98, 30 a 90, 40 a 80 % em um tempo total de 4 a 12 ou 4 a 8 ou 6 a 10 horas, incluindo as 2 horas da fase de pH 1,2.

COMPOSIÇÃO RESISTENTE A ETANOL

[094] A composição aqui revelada é uma composição resistente a etanol (EtOH), preferivelmente, uma composição farmacêutica ou nutracêutica resistente a etanol (EtOH).

[095] Resistente a etanol deve significar que a liberação de um ingrediente biologicamente ativo, preferivelmente um ingrediente farmacêutico ou nutracêutico ativo, em condições in-vitro em pH 1,2 por 2 horas em fluido gástrico simulado de acordo com USP e o subsequente tamponamento em pH 6,8 sem a adição de etanol não difere em mais do que mais/menos 20, preferivelmente mais/menos 10 % (percentual absoluto) no mesmo meio, mas com a adição de 5, 10, 20 ou 40 % (p/p) de etanol em meio de pH 1,2 apenas.

[096] Para dar um exemplo, se a taxa de liberação do ingrediente farmacêutico ou nutracêutico ativo for no meio sem etanol, por exemplo, 60 %, então, a liberação do ingrediente ativo no mesmo meio com etanol deve ser na faixa de 40 a 80 % (desvio

+/- 20 %).

[097] As formas de dosagem resistentes a etanol, da forma aqui definida, são formulações com cinética de liberação em meio de pH 1,2 e subsequente meio de pH 6,8 não significativamente afetadas pela presença de etanol em um meio de pH 1,2. A resistência ao etanol pode ser uma importante exigência de registro no futuro próximo. As composições farmacêuticas convencionais, se revestidas ou não revestidas, são, usualmente, absolutamente não resistentes a álcool. Uma formulação resistente a etanol é algumas vezes também chamada de uma formulação robusta.

[098] A resistência contra a influência de etanol (forma de dosagem resistente a etanol) pode ser definida em que o perfil de liberação determinado em condições in- vitro em pH 1,2 e/ou em pH 6,8 em um meio tamponado de acordo com USP com a adição de 40 % (p/p) de etanol não é acelerado em mais do que 20 %, preferivelmente em não mais do que 10 %, e não atrasado em mais do que 20 %, preferivelmente em não mais do que 10 %, sob a influência do meio que contém 40 % de etanol em comparação com um perfil de liberação determinado no mesmo meio sem etanol. No geral, uma aceleração de um perfil de liberação é mais crítica do que um atraso. Portanto, o limite superior para uma aceleração do perfil de liberação é, preferivelmente, não mais do que 10 %, mais preferivelmente, não mais do que 5 %, ainda mais preferivelmente, não há nenhuma aceleração do perfil de liberação.

[099] Dependendo da certa forma de dosagem, as condições aplicáveis do teste USP podem variar, por exemplo, se o método de palheta ou cesto precisarem ser usados ou a agitação precisar ser em 50, 100 ou 150 rpm. Para a determinação da resistência ao etanol, não importa qual teste USP é aplicado para a certa composição farmacêutica, desde que seja o teste relevante para a certa composição farmacêutica (ou nutracêutica) e as condições de teste com e sem etanol sejam as mesmas.

[0100] A resistência contra a influência de etanol no sentido da presente invenção deve ser testada em um período de liberação relevante do ingrediente ativo, em que resultados significativos podem ser esperados. O período que é significativamente escolhido é a partir de ou entre 10 a 80 % da liberação total da dosagem no meio sem etanol. Neste período, a resistência contra a influência de etanol deve ser determinada em um número n de pelo menos n = 3, mas, preferivelmente, mais do que 3, por exemplo n = 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 pontos de teste uniformemente distribuídos. O número de pontos de teste significativamente escolhidos depende do período de tempo total do perfil de liberação a partir de ou entre 10 a 80 % da liberação total da dosagem. Quanto mais longo for o período de tempo, mais significativos podem ser os pontos de teste uniformemente distribuídos escolhidos. O primeiro ponto de teste deve ser o primeiro ponto no tempo de hora inteira ou meia hora no ou depois do ponto de liberação de 10 %. O último ponto de teste deve ser no último ponto no tempo de hora inteira ou meia hora no ou antes do ponto de liberação de 80 %. Os outros ponto de teste ou pontos de teste devem ser no meio (n = 3) ou uniformemente distribuídos (n > 3) nos pontos no tempo de hora inteira ou meia hora em ou entre a fase de liberação de 10 e 80 %. O percentual de aceleração ou atraso é calculado pela média aritmética (média aritmética) dos n valores para dar a liberação em média aritmética.

[0101] Os termos “e/ou” em “em condições in-vitro em pH 1,2 e/ou em pH 6,8” significa que pode haver diferentes condições significativas para diferentes composições farmacêuticas (ou nutracêuticas). A resistência contra a influência de etanol deve ser determinada apenas em um período relevante da liberação do ingrediente ativo.

[0102] As composições farmacêuticas de liberação prolongada têm períodos da liberação do ingrediente ativo, por exemplo, de 6 a 12 ou até mesmo mais horas, com usualmente mais do que 10 % de liberação nas primeiras duas horas em pH 1,2. Neste caso, é significativo testar em condições in-vitro em pH 1,2 e em pH 6,8.

[0103] Os percentuais de aceleração ou atraso sob a influência do meio que contém etanol em 5, 10, 20 ou 40 % em pH 1,2 são calculados pela subtração de correspondentes valores de liberação individuais e pelo cálculo da média aritmética dos mesmos. Os n valores de liberação tomados a partir do meio (pH 1,2 e subsequente pH 6,8) com etanol no meio em pH 1,2 são subtraídos pelos correspondentes n valores de liberação do meio sem etanol no meio em pH 1,2 e a média aritmética das diferenças é calculada. Um resultado positivo significa uma aceleração da liberação; um resultado negativo significa uma liberação atrasada.

[0104] Uma forma de dosagem que satisfaz estas condições pode ser considerada resistente contra a liberação criticamente acelerada ou o atraso do composto ativo por negligência ou por comportamento viciado dos pacientes em relação ao uso de etanol ou bebidas que contêm etanol. Esta situação se refere essencialmente ao consumo simultâneo ou subsequente de uma bebida alcoólica, juntamente com a tomada da forma farmacêutica de liberação controlada, de maneira tal que a forma farmacêutica seja exposta a um forte meio que contém etanol no estômago ou no intestino.

[0105] Entretanto, o propósito da presente invenção é, expressivamente, não estimular, promover ou tornar possível o consumo de bebidas que contêm etanol juntamente com as formas farmacêuticas de liberação atrasada, mas aliviar ou evitar as consequências possivelmente fatais de uso indevido ou abuso intencionais ou inadvertidos. EXEMPLO DE CÁLCULO 1

[0106] Se a média aritmética calculada da liberação do ingrediente ativo no meio com etanol e sem etanol for 8 % (= mais 8 %), então, há uma aceleração causada pela influência de etanol de 8 %. Neste caso, a composição farmacêutica de liberação controlada é considerada resistente contra a influência de etanol em virtude de a mesma estar no limite de não mais do que 20 % de aceleração. EXEMPLO DE CÁLCULO 2

[0107] Se a média aritmética calculada da liberação do ingrediente ativo no meio com etanol e sem etanol for menos 23 % (- 23%), então, há um atraso causado pela influência de etanol de 23 %. Neste caso, a composição farmacêutica de liberação controlada não é considerada resistente contra a influência de etanol em virtude de a mesma estar fora do limite de não mais do que 20 % de atraso.

INGREDIENTES BIOLOGICAMENTE ATIVOS

[0108] O ingrediente biologicamente ativo pode ser, preferivelmente, um ingrediente farmacêutico ativo e/ou um ingrediente nutracêutico ativo.

INGREDIENTES FARMACÊUTICOS ATIVOS

[0109] A invenção é preferivelmente usada para formas de dosagem farmacêuticas, preferidas para formas de dosagem farmacêuticas formuladas para liberação prolongada.

[0110] Classes terapêuticas e químicas dos ingrediente ativos usados em formas de dosagem farmacêuticas revestidas formuladas para liberação prolongada são, por exemplo, analgésicos, antibióticos ou anti-infectantes, anticorpos, antiepiléticos, antígenos provenientes de plantas, antirreumáticos, betabloqueador, derivados de benzimidazol, betabloqueador, medicamentos cardiovasculares, quimioterapêuticos, medicamentos CNS, glicosídeos digitálicos, medicamentos gastrointestinais, por exemplo, inibidores de bomba de prótons, enzimas, hormônios, extratos naturais líquidos ou sólidos, oligonucleotídeos, proteínas tipo hormônio peptídeo, bactéria terapêutica, peptídeos, proteínas (metal)sal f.e. aspartatos, cloretos, ortatos, medicamentos de urologia, vacinas.

[0111] Os exemplos adicionais de medicamentos para liberação prolongada controlada podem ser: acamprosato, escina, amilase, ácido acetilsalicílico, adrenalina, ácido 5-amino salicílico, aureomicina, bacitracina, balsalazina, beta caroteno, bicalutamida bisacodil, bromelaína, bromelaína, budesonida, calcitonina, carbamacipina, carboplatina, cefalosporinas, cetrorelix, claritromicina, cloromicetina, cimetidina, cisaprida, cladribina, clorazepato, cromalina, 1-deaminocisteína-8-D- arginina-vasopressina, deramciclano, detirelix, dexlansoprazol, diclofenaco, didanosina, digitoxina e outros glicosídeos digitálicos, di-hidroestreptomicina, dimeticona, divalproex, drospirenona, duloxetina, enzimas, eritromicina, esomeprazol, estrógenos, etoposido, famotidina, fluoretos, óleo de alho, glucagon, fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF), heparina, hidrocortisona, hormônio de crescimento humano (hGH), ibuprofeno, ilaprazol, insulina, Interferon, Interleucina, Intron A, cetoprofeno, lansoprazol, acetato de leuprolida lipase, ácido lipóico, lítio, cinina, memantina, mesalazina, metenamina, milameline, minerais, minoprazol, naproxeno, natamicina, nitrofurantiona, novobiocina, olsalazina, omeprazol, orotatos,

pancreatina, pantoprazol, hormônio de paratiróide, paroxetina, penicilina, perprazol, pindolol, polimixina, potássio, pravastatina, prednisona, preglumetacina progabide, pro-somatostatina, protease, quinapril, rabeprazol, ranitidina, ranolazina, reboxetina, rutosídeo, somatostatina estreptomicina, subtilina, sulfassalazina, sulfanilamida, tansulosina, tenatoprazol, tripsina, ácido valproico, vasopressina, vitaminas, zinco, incluindo seus sais, derivados, polimorfos, isomorfos, ou quaisquer tipos de misturas ou combinações dos mesmos.

[0112] Os exemplos adicionais para os ingredientes farmacêuticos ativos podem ser citrato de cafeína, succinato de metoprolol e teofilina.

INGREDIENTES NUTRACÊUTICOS ATIVOS

[0113] A invenção é preferivelmente usada para formas de dosagem nutracêuticas, preferidas para formas de dosagem l nutracêuticas formuladas para liberação prolongada.

[0114] Os nutracêuticos são bem conhecidos pelos versados na técnica. Os nutracêuticos são frequentemente definidos como extratos de alimentos reivindicados por ter efeitos médicos na saúde humana. Assim, ingredientes nutracêuticos ativos também podem exibir atividades farmacêuticas: os exemplos para ingredientes nutracêuticos ativos podem ser resveratrol dos produtos de uva como um antioxidante, produtos de fibra alimentar solúveis, tal como casca da semente de psílio para reduzir hipercolesterolemia, brócolis (sulfano) como um anticancerígeno, e soja ou trevo (isoflavonoides) para melhorar saúde arterial. Assim, fica claro que muitas substâncias listadas como nutracêuticos também podem ser usadas como ingredientes farmacêuticos ativos.

[0115] Dependendo do território, da aplicação específica da legislação da autoridade local e da classificação, a mesma substância pode ser listada como um ingrediente farmacêutico ou como um ingrediente nutracêutico ativo, respectivamente, como uma composição farmacêutica ou uma composição nutracêutica ou até mesmo ambas. Assim, fica evidente aos versados na técnica que há uma ampla sobreposição entre os termos ingrediente farmacêutico ativo ou um ingrediente nutracêutico ativo,

respectivamente, uma composição farmacêutica ou uma composição nutracêutica.

[0116] A invenção é preferivelmente usada para formas de dosagem nutracêuticas.

[0117] Os nutracêuticos ou ingredientes nutracêuticos ativos são algumas vezes definidos como extratos de alimentos reivindicados por ter efeitos médicos na saúde humana.

[0118] Os nutracêuticos ou ingredientes nutracêuticos ativos também podem incluir probióticos e prebióticos. Os probióticos são micro-organismos vivos que acredita-se que suporta a saúde humana ou animal quando consumidos, por exemplo, certas cepas do gênero Lactobacillus ou Bifidobacterium. Os prebióticos são nutracêuticos ou ingredientes nutracêuticos ativos que induzem ou promovem o crescimento ou a atividade de micro-organismos benéficos no intestino humano ou animal.

[0119] O ingrediente nutracêutico ativo pode ser usualmente contido em um formato médico, tais como cápsula, comprimido ou pó em uma dose prescrita. Os exemplos para nutracêuticos são resveratrol proveniente de produtos de uva ou proantocianinas provenientes de mirtilo como antioxidantes, produtos de fibra alimentar solúveis, tal como casca da semente de psílio para reduzir hipercolesterolemia, brócolis (sulfano) como um anticancerígeno, e soja ou trevo (isoflavonoides) para melhorar a saúde arterial. Outros exemplos de nutracêuticos são flavonoides, antioxidantes, ácido alfalinoleico proveniente de semente de linho, beta- caroteno proveniente de pétalas de calêndula ou antocianinas provenientes de bagas. Algumas vezes, as expressões neutracêuticos ou nutricêuticos são usadas como sinônimos para nutracêuticos.

FORMA DE DOSAGEM

[0120] É descrita uma forma de dosagem, que compreende um núcleo, que compreende um ingrediente biologicamente ativo, e uma camada de revestimento sobre o núcleo, em que a camada de revestimento está compreendendo a mistura de polímero da forma aqui revelada e, opcionalmente, os excipientes farmacêuticos ou nutracêuticos.

[0121] A camada de revestimento da forma de dosagem revelada pode compreender 25 – 100, preferivelmente 30 a 80 % em peso da mistura de polímero e 0 a 75, preferivelmente 20 a 70 % em peso de excipientes farmacêuticos ou nutracêuticos. A forma de dosagem também pode compreender apenas a mistura de polímero e quaisquer excipientes farmacêuticos ou nutracêuticos.

[0122] Os excipientes farmacêuticos ou nutracêuticos aceitáveis podem ser selecionados a partir dos grupos de antioxidantes, branqueadores, agentes de aglutinação, agentes flavorizantes, auxiliares de fluxo, fragrâncias, glidantes, agentes de promoção de penetração, pigmentos, plastificantes, polímeros celulósicos, agentes de formação de poro ou estabilizadores ou quaisquer combinações dos mesmos.

[0123] A forma de dosagem compreende um núcleo, que compreende um ingrediente biologicamente ativo. Dependendo do uso pretendido no campo farmacêutico e/ou nutracêutico, o ingrediente biologicamente ativo pode ser um ingrediente farmacêutico ativo e/ou um ingrediente nutracêutico ativo. Um ingrediente farmacêutico ativo ou um ingrediente nutracêutico ativo é um ingrediente biologicamente ativo composto em uma forma de dosagem oral com uma aplicação ou uso pretendidos no campo de agentes farmacêuticos e/ou nutracêuticos.

[0124] A intenção da aplicação da forma de dosagem no campo farmacêutico é, usualmente, a terapia de doenças de homens ou animais. A intenção da aplicação da forma de dosagem no campo nutracêutico é, usualmente, a prevenção de doenças e o suporte geral da vitalidade e saúde de homens ou animais.

[0125] A forma de dosagem é, preferivelmente, uma forma de dosagem oral e, dependendo do uso pretendido, uma forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica. A forma de dosagem compreende, compreende essencialmente ou está consistindo em um núcleo e uma camada de revestimento. O núcleo compreende um ingrediente biologicamente ativo. O revestimento fica localizado diretamente ou indiretamente sobre o núcleo e compreende o polímero aqui revelado e, opcionalmente, excipientes, tais como excipientes farmacêuticos ou nutracêuticos aceitáveis. Pretende-se que a forma de dosagem, respectivamente, a forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica seja usada como uma forma de dosagem oral no campo de agentes farmacêuticos e/ou nutracêuticos.

[0126] A forma de dosagem pode ser um comprimido, um minicomprimido, uma pelota, um grânulo, um sachê, uma cápsula, cheios com pelotas revestidas ou com pó ou com grânulos, ou uma cápsula revestida.

[0127] Pelotas ou grânulos podem ser usados como núcleos ou em comprimidos compactados. Como uma estimativa grosseira, as pelotas podem ter um tamanho na faixa de 50 a 1.500, 250 a 1.250 µm (diâmetro médio), ao mesmo tempo em que comprimidos revestidos podem ter um tamanho na faixa de acima de 1.000 µm até 25 mm (diâmetro ou comprimento). Como uma regra, pode-se dizer que, quanto menor for o tamanho dos núcleos da pelota, mais alto é o ganho de peso do revestimento de pelota necessário. Isto é devido à área de superfície comparativamente superior das pelotas, se comparada com os comprimidos.

[0128] O termo comprimido que contém pelotas ou comprimido compactado é bem conhecido pelos versados na técnica. Um comprimido como este pode ter um tamanho de cerca de 5 a 25 mm, por exemplo. Usualmente, pluralidades definidas de pequenas pelotas que contêm ingrediente ativo são comprimidas juntamente com excipientes de binding para proporcionar a bem conhecida forma comprimida. Depois da ingestão oral e contato com o fluido corporal, a forma comprimida é rompida e as pelotas são liberadas. O comprimido compactado combina a vantagem da única forma de dose para ingestão com as vantagens de uma forma múltipla, por exemplo, a precisão da dosagem. Em comprimidos que contêm quantidades comparativamente baixas de excipientes, preferivelmente, talco, mas, também, outros excipientes, podem ser usados ao contrário de pelotas.

[0129] O termo minicomprimido é bem conhecido pelos versados na técnica. Um minicomprimido é menor do que o comprimido tradicional e pode ter um tamanho de cerca de 1 a 4 mm. O minicomprimido é, como uma pelota, uma única forma de dosagem a ser usada em múltiplas dosagens. Em comparação com as pelotas, que pode ser do mesmo tamanho, minicomprimidos usualmente têm a vantagem de ter superfícies mais regulares que podem ser revestidas mais precisamente e mais uniformemente. Os minicomprimidos podem ser providos confinados em cápsulas, tais como cápsulas de gelatina. Tais cápsulas se desfazem depois da ingestão oral e o contato com os fluidos gástricos ou intestinais e os minicomprimidos são liberados. Uma outra aplicação de minicomprimidos é o ajuste fino individual da dosagem de ingrediente ativo. Neste caso, o paciente pode ingerir um número definido de minicomprimidos diretamente que corresponde à severidade da doença a curar, mas, também, ao seu peso corporal individual. Um minicomprimido é diferente do comprimido compactado que contém pelotas, da forma discutida anteriormente.

[0130] O termo sachê é bem conhecido pelos versados na técnica. O mesmo se refere a um pequeno pacote vedado que contém o ingrediente ativo, frequentemente em forma líquida que contém pelota ou, também, em forma de pelota seca ou em pó. O próprio sachê é apenas a forma de pacote e não pretende-se que seja ingerido. O conteúdo do sachê pode ser dissolvido em água ou, como um recurso vantajoso, pode ser encharcado ou ingerido diretamente sem líquido adicional. O último é um recurso vantajoso para o paciente quando a forma de dosagem precisar ser ingerida em uma situação em que nenhuma água esteja disponível. O sachê é uma forma de dosagem alternativa a comprimidos, minicomprimidos ou cápsulas.

[0131] O termo cápsula é bem conhecido pelos versados na técnica. Uma cápsula é, como o sachê, um contêiner para líquidos que contêm pelotas ou, também, pelotas secas ou pós. Entretanto, ao contrário do sachê, a cápsula consiste em excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), e pretende-se que seja ingerido como um comprimido. As cápsulas se desfazem depois da ingestão oral e do contato com os fluidos gástricos ou intestinais e as múltiplas unidades contidas são liberadas. As cápsulas para os propósitos farmacêuticos são comercialmente disponíveis em diferentes tamanhos padronizados.

NÚCLEO

[0132] O núcleo pode ser uma pelota, um grânulo, um comprimido ou uma cápsula. O núcleo é revestido com uma camada de revestimento que compreende o polímero revelado e, opcionalmente, excipientes, preferivelmente, excipientes farmacêuticos ou neutracêuticos aceitáveis. O núcleo pode ser um comprimido que contém ingrediente ativo, um comprimido que contém ingrediente pelota, um minicomprimido ou uma cápsula, que podem ser cheios com pelotas.

[0133] O núcleo pode compreender uma pelota não revestida, uma pelota portadora neutra, por exemplo, uma esfera de açúcar ou confeitos decorativos, no topo das quais o ingrediente biologicamente ativo é ligado em um aglutinante, tais como lactose ou polivinilpirrolidona. A camada com o ingrediente biologicamente ativo é aqui considerada como parte do núcleo. O núcleo também pode compreender uma pelota não revestida que consiste em um ingrediente biologicamente ativo cristalizado.

[0134] O núcleo pode compreender 1 a 100, 2 a 90, 5 a 85, 10 a 70, 15 a 50 % em peso do ingrediente biologicamente ativo. O núcleo pode compreender 0 a 99, 10 a 98, 15 a 95, 30 a 90 ou 50 a 85 % em peso de excipientes, preferivelmente, excipientes farmacêuticos ou nutracêuticos aceitáveis. O ingrediente biologicamente ativo e os excipientes podem adicionar até 100 %.

[0135] No caso de um núcleo que é uma pelota não revestida, o revestimento com a camada de revestimento que confere resistência ao etanol tem as funções de prover, em primeiro lugar, a função das propriedades de liberação desejadas para a composição farmacêutica e, em segundo lugar, prover a resistência contra a influência de etanol.

CAMADA DE REVESTIMENTO

[0136] O núcleo da forma de dosagem é revestido com uma camada de revestimento que compreende o polímero revelado e, opcionalmente, excipientes, preferivelmente, excipientes farmacêuticos ou neutracêuticos aceitáveis.

[0137] A camada de revestimento pode compreender pelo menos 2, pelo menos 5, pelo menos 10, pelo menos 20, pelo menos 30, pelo menos 40, pelo menos 50, pelo menos 60, pelo menos 70, pelo menos 80, pelo menos 90 ou 100 % em peso do polímero, da forma aqui revelada e reivindicada. A camada de revestimento pode compreender 2 a 100, 5 a 98, 10 a 90, 12 a 80, 15 a 70, 18 a 60 ou 20 a 50 % em peso da mistura de polímero, da forma aqui revelada.

[0138] A camada de revestimento pode compreender até 10, até 20, até 30, até 40, até 50, até 60, até 70, até 80, até 90, até 95, até 98 % em peso de excipientes, preferivelmente excipientes farmacêuticos ou nutracêuticos (excipientes farmacêuticos ou neutracêuticos aceitáveis). A camada de revestimento pode compreender até 98, 2 a 95, 10 a 90, 20 a 88, 30 a 85, 40 a 82 ou 50 a 80 % em peso de excipientes. O polímero e, opcionalmente, os excipientes farmacêuticos ou neutracêuticos compostos podem adicionar até 100 %.

[0139] A forma de dosagem ou a camada de revestimento da forma de dosagem podem ser, opcionalmente, adicionalmente definidas, em que um polímero, polimerizado a partir de uma mistura de monômero que compreende (a) 70 a 95 % em peso de um alquiléster C1–C12 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico, (b) 2,5 a 15 % em peso de um hidroxi-alquiléster C2–C6 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico, (c) 2,5 a 15 % em peso de um alquil éster C2–C8 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico com um grupo catiônico quaternário no grupo alquila não está contido.

EXCIPIENTES

[0140] Os excipientes são bem conhecidos pelos versados na técnica e formulados juntamente com o ingrediente biologicamente ativo e/ou com a mistura de polímero, da forma aqui revelada. Todos os excipientes usados devem ser toxicologicamente seguros e ser usados em agentes farmacêuticos ou nutracêuticos sem risco para os pacientes ou consumidores. Os excipientes podem ser adicionados por motivos práticos, por exemplo, como auxílios de processamento, para evitar aderência ou para adicionar cor. A adição de excipientes não deve afetar ou alterar negativamente as propriedades de resistência ao etanol, da forma revelada.

[0141] A forma de dosagem pode compreender excipientes, preferivelmente,

excipientes farmacêuticos ou nutracêuticos aceitáveis, que podem ser selecionados a partir do grupo de antioxidantes, branqueadores, agentes de aglutinação, agentes flavorizantes, auxiliares de fluxo, fragrâncias, glidantes, agentes de promoção de penetração, pigmentos, plastificantes, polímeros diferentes do polímero 1 e do polímero 2, por exemplo, polímeros celulósicos ou outros polímeros ou copolímeros neutros, agentes de formação de poro ou estabilizadores ou combinações dos mesmos. Os excipientes farmacêuticos ou nutracêuticos aceitáveis podem ser compostos no núcleo e/ou na camada de revestimento que compreendem a mistura de polímero revelada. Um excipiente farmacêutico ou nutracêutico aceitável é um excipiente, que permite-se que seja usado para a aplicação no campo farmacêutico ou nutracêutico.

[0142] A camada de revestimento pode compreender até 98, até 95, até 90, até 80, até 70, até 50, até 60, até 50, até 40, até 30, até 20, até 10 % em peso ou absolutamente nenhum (0 %) excipiente, respectivamente, excipientes farmacêuticos ou nutracêuticos aceitáveis. Preferivelmente, exceto pela mistura de polímero inventiva, nenhum polímero adicional está presente na camada de revestimento.

PLASTIFICANTES

[0143] Os plastificantes alcançam, através da interação física com um polímero, uma redução na temperatura de transição vítrea e promovem a formação de filme, dependendo da quantidade adicionada. As substâncias adequadas usualmente têm um peso molecular entre 100 e 20.000 e compreendem um ou mais grupos hidrofílicos na molécula, por exemplo, grupos hidroxila, éster ou amina.

[0144] Os exemplos de plastificantes adequados são citratos de alquila, ésteres de glicerol, ftalatos de alquila, sebacatos de alquila, ésteres de sacarose, ésteres de sorbitano, sebacato de dietila, sebacato de dibutila, propilenoglicol e polietilenoglicóis 200 a 12.000. Os plastificantes preferidos são citrato de trietila (TEC), acetil citrato de trietila (ATEC), sebacato de dietila e sebacato de dibutila (DBS). Menção deve ser adicionalmente feita aos ésteres, que são usualmente líquidos em temperatura ambiente, tais como citratos, ftalatos, sebacatos ou óleo de rícino. Os ésteres de ácido cítrico e ácido sebacínico são preferivelmente usados.

[0145] A adição dos plastificantes na formulação pode ser realizada de uma maneira conhecida, diretamente, em solução aquosa ou depois do pré-tratamento térmico da mistura. Também é possível empregar misturas de plastificantes. Entretanto, já que o polímero, da forma aqui revelada, mostra uma mínima temperatura de formação de filme (MFFT) de 35 °C ou inferior, é possível aplicar o revestimento de polímero, por exemplo, proveniente de uma dispersão de polímero aquoso, sem a adição de um plastificante. Assim, a camada de revestimento pode compreender até 25, até 20, até 15, até 10, até 5, mas, preferivelmente, menos do que 5 % em peso calculado no polímero de um plastificante ou absolutamente nenhum (0 %) plastificante.

CARGAS

[0146] As cargas padrões são usualmente adicionadas na formulação inventiva durante o processamento em agentes de revestimento e de binding. As quantidades introduzidas e o uso de cargas padrões em revestimentos farmacêuticos ou sobrecamadas são familiares aos versados na técnica. Os exemplos de cargas padrões são agentes de liberação, pigmentos, estabilizadores, antioxidantes, agentes de formação de poro, agentes de promoção de penetração, branqueadores, fragrâncias ou agentes flavorizantes. Os mesmos são usados como adjuvantes de processamento e pretende-se que garantam um confiável e reprodutível processo de preparação, bem como boa estabilidade de armazenamento em longo prazo, ou os mesmos alcançam propriedades vantajosas adicionais na forma farmacêutica. Os mesmos são adicionados nas formulações de polímero antes do processamento e podem influenciar a permeabilidade dos revestimentos. Esta propriedade pode ser usada, se necessário, como um parâmetro de controle adicional. GLIDANTES (AGENTES DE LIBERAÇÃO)

[0147] Os glidantes ou agentes de liberação, usualmente, têm propriedades lipofílicas e são usualmente adicionados em suspensões de aspersão. Os mesmos impedem a aglomeração dos núcleos durante a formação de filme. Os glidantes adequados são talco, estearato de Mg ou de Ca, sílica moída, caulim ou emulsificantes não iônicos com um valor de HLB entre 2 e 8. As proporções padrões para uso de agentes de liberação nos agentes de revestimento e de binding inventivos variam entre 0,5 e 100 % em peso em relação ao polímero.

[0148] Em uma modalidade particularmente vantajosa, o glidante ou a liberação agente é adicionado em forma concentrada como a camada externa. A aplicação ocorre na forma de pó ou pela aspersão de suspensão aquosa com 5 a 30 % (peso/peso (p/p)) de conteúdo sólido. A concentração necessária é inferior àquela para incorporação na camada de polímero e quantidades até 0,1 a 2 % em peso em relação ao peso da forma de dosagem.

[0149] A camada de revestimento da forma de dosagem pode, por exemplo, compreender 20 – 80, preferivelmente 30 - 70 % em peso da mistura de polímero revelada e 20 – 80, 30 – 70 % em peso de talco. A mistura de polímero e talco pode adicionar até 100 % em peso.

PIGMENTOS

[0150] Como uma regra, os pigmentos, por exemplo, pigmentos de óxido de alumínio ou óxido de ferro, são usados em forma dispersa, raramente em forma soluta. O dióxido de titânio pode ser usado como um pigmento branqueamento. As faixas de proporções padrões para uso de pigmentos são cerca de 10 a 200, 20 a 200 % em peso em relação à mistura de polímero. Em virtude da alta capacidade de binding do pigmento da mistura de polímero, as proporções até 200 % em peso calculadas na mistura de polímero podem ser facilmente processadas.

[0151] Em uma modalidade particularmente vantajosa, o pigmento pode ser usado diretamente em forma concentrada como uma camada de revestimento de topo externa. A aplicação ocorre na forma de pó ou pela aspersão de suspensão aquosa com 5 a 35 % (p/p) de conteúdo sólido. A concentração necessária é inferior àquela para a incorporação na camada de polímero e as quantidades até cerca de 0,1 a 2 % em peso em relação ao peso da forma de dosagem.

PROCESSO PARA PREPARAR A FORMA DE DOSAGEM

[0152] Um processo adequado para preparar a forma de dosagem, da forma aqui revelada, pode ser pela formação de um núcleo que compreende o ingrediente ativo por compressão direta, compressão de grânulos secos, úmidos ou sinterizados, pela extrusão e subsequente arredondamento, por granulação úmida ou seca, por pelotização direta ou pelo binding de pós sobre os filetes sem ingrediente ativo ou núcleos neutros ou partículas ou pelotas que contêm ingrediente ativo e pela aplicação da camada de revestimento na forma de dispersões aquosas ou soluções orgânicas em processos de aspersão ou pela granulação de aspersão em leito fluidizado. O conteúdo de água de dispersões aquosas que compreendem a mistura de polímero e, opcionalmente, excipientes pode ser na faixa de 50 a 95, 60 a 85 ou 65 a 80 % em peso. O conteúdo do polímero de uma dispersão aquosa pode ser na faixa de 5 a 50, 15 a 40 ou 20 a 35 % em peso.

USO

[0153] Também é revelado o uso, respectivamente, um método de uso, da mistura de polímero revelada para preparar uma forma de dosagem com um perfil de liberação prolongada e resistência contra a influência de etanol.

REVESTIMENTOS DE TOPO E REVESTIMENTOS SUBJACENTES

[0154] A forma de dosagem de acordo com a invenção pode ser adicionalmente revestida com um revestimento subjacente ou um revestimento de topo ou ambos.

[0155] Um revestimento subjacente pode ficar localizado entre o núcleo e a camada de revestimento, compreendendo o polímero revelado. Um revestimento subjacente pode ter a função de separar as substâncias do núcleo das substâncias da camada de controle, que podem ser incompatíveis umas com as outras. O revestimento subjacente tem, essencialmente, nenhuma influência nas características da liberação do ingrediente ativo. Um revestimento subjacente é, preferivelmente, essencialmente solúvel em água, por exemplo, o mesmo pode consistir em substâncias como hidroxipropil-metil-celulose (HPMC) como um formador de filme. A espessura média da camada do revestimento subjacente é muito fina, por exemplo não mais do que 15 µm, preferivelmente, não mais do que 10 µm.

[0156] Um revestimento de topo também é, preferivelmente, solúvel em água ou essencialmente solúvel em água. Um revestimento de topo pode ter a função de colorir a forma farmacêutica ou nutracêutica ou proteger das influências ambientais, por exemplo, da umidade durante o armazenamento. O revestimento de topo pode consistir de um aglutinante, por exemplo, um polímero solúvel em água, como um polissacarídeo ou HPMC, ou um açúcar composto, como sacarose. O revestimento de topo pode conter adicionalmente excipientes farmaceuticamente ou nutraceuticamente aceitáveis, como pigmentos ou glidantes, em altas quantidades. O revestimento de topo tem, essencialmente, nenhuma influência nas características da liberação.

ITENS

[0157] A invenção é relacionada com os seguintes itens:

1. Mistura de polímero, que compreende 10 a 90 % em peso de um polímero 1 e 10 a 90 % em peso de um polímero 2, em que os percentuais em peso do polímero 1 e do polímero 2 adicionam até 100 %, e em que o polímero 1 é um polímero, polimerizado a partir de uma mistura de monômero que compreende os monômeros (a1) 70 - 95 % em peso de um alquiléster C1–C12 ou, mais preferido, C2–C8 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico, e (b1) 5 - 30 % em peso de um alquil éster C2–C8 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico com um grupo catiônico quaternário no grupo alquila, e em que o polímero 2 é um polímero polimerizado a partir de uma mistura de monômero que compreende os monômeros (a2) 70 – 95 % em peso de um alquiléster C1 – C12 ou, mais preferido, C2–C8 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico, e (c2) 5 – 30 % em peso de um hidroxi-alquiléster C2 – C6 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico.

[0158] 2. Mistura de polímero, de acordo com o item 1, em que o alquil éster C1 – C12 ou C2–C8 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico (a1) ou (a2) é 2-Etilexil metacrilato

(EHMA) ou Etil metacrilato (EMA) ou uma mistura dos mesmos.

[0159] 3. Mistura de polímero, de acordo com os itens 1 ou 2, em que 2-Etilexil metacrilato (EHMA) e Etil metacrilato (EMA) são compostos em (a1) ou em (a2) ou em ambos e são compostos em uma razão em peso de 5:1 a 1:1, preferivelmente de 4:1 a 1:1.

[0160] 4. Mistura de polímero, de acordo com um ou mais itens 1 a 3, em que o alquil éster C2 – C8 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico com um grupo catiônico quaternário no grupo alquila (b1) é 2-Cloreto de trimetilamônio-etil-metacrilato (TMAEMC) ou cloreto de 2- Trimetilamônio-propil-metacrilato (TMAPMC).

[0161] 5. Polímero, de acordo com um ou mais itens 1 a 4, em que o hidroxi- alquiléster C2 – C6 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico (c2) é selecionado a partir de 2-Hidroxietil metacrilato (HEMA), 2-Hidroxipropil metacrilato, 3-Hidroxipropil metacrilato, 2,3-Diidroxipropil metacrilato, 2-Hidroxietil acrilato, 2-Hidroxipropil acrilato, 3-Hidroxipropil acrilato e 2,3-Diidroxipropil acrilato ou quaisquer misturas dos mesmos.

[0162] 6. Mistura de polímero, de acordo com um ou mais itens 1 a 5, em que, no polímero 1, os monômeros (a1) e (b1) adicionam até 97,5 % em peso ou mais, preferivelmente até 98 a 100 % em peso, e mais preferido até 100 %, e em que, no polímero 2, independente do polímero 1, os monômeros (a2) e (c2) adicionam até mais do que 97,5 % em peso, preferivelmente até 98 a 100 % em peso, mais preferido até 100 %.

[0163] 7. Mistura de polímero, de acordo com um ou mais itens 1 a 6 e em que os polímeros 1 e 2, independentes um do outro, opcionalmente, compreendem 0 - 2 % em peso de monômeros vinilicamente copolimerizáveis adicionais ou, mais preferido, absolutamente nenhum monômero vinilicamente copolimerizável adicional.

[0164] 8. Mistura de polímero, de acordo com um ou mais itens 1 a 7, em que a mínima temperatura de formação de filme do polímero 1 ou do polímero 2 (MFFT) ou de ambos é 35 °C ou inferior, 5 a 35, 8 a 30, 9 a 25 ou 10 a 20 °C.

[0165] 9. Mistura de polímero, de acordo com um ou mais itens 1 a 8, em que a temperatura de transição vítrea em ponto médio (Tmg) do polímero 1 fica na faixa de - 10 a 30, preferivelmente de 0 a 20 °C.

[0166] 10. Mistura de polímero, de acordo com um ou mais itens 1 a 9, em que a temperatura de transição vítrea em ponto médio (Tmg) do polímero 2 fica na faixa de 0 a 50, preferivelmente de 20 a 45 °C.

[0167] 11. Mistura de polímero, de acordo com um ou mais itens 1 a 10, em que compreende uma razão em peso do polímero 1 pelo polímero 2 de 5:1 a 1:5, preferivelmente de 2:1 a 1:2.

[0168] 12. Mistura de polímero, de acordo com um ou mais itens 1 a 11, em que o peso molecular médio em peso Mw do polímero 1 ou do polímero 2 é de 50.000 a

200.000, preferivelmente de 60.000 a 120.000 Daltons.

[0169] 13. Forma de dosagem, em que compreende um núcleo, compreendendo um ingrediente biologicamente ativo, e uma camada de revestimento sobre o núcleo, em que a camada de revestimento está compreendendo uma mistura de polímero como definido em qualquer um dos itens 1 a 12 e, opcionalmente, excipientes farmacêuticos ou nutracêuticos.

[0170] 14. Forma de dosagem, de acordo com o item 13, em que a camada de revestimento compreende 25 a 100, preferivelmente 30 a 80 % em peso da mistura de polímero e 0 a 75, preferivelmente 20 a 70 % em peso de excipientes farmacêuticos ou nutracêuticos ou absolutamente nenhum excipiente farmacêutico ou nutracêutico.

[0171] 15. Forma de dosagem, de acordo com os itens 13 ou 14, em que os excipientes farmacêuticos ou nutracêuticos aceitáveis são selecionados a partir do grupo de antioxidantes, branqueadores, agentes de aglutinação, agentes flavorizantes, auxiliares de fluxo, fragrâncias, glidantes, agentes de promoção de penetração, pigmentos, plastificantes, polímeros diferentes do polímero 1 e do polímero 2, por exemplo, polímeros celulósicos ou copolímeros neutros de (met)acrilato, agentes de formação de poro ou estabilizadores ou quaisquer combinações dos mesmos.

[0172] 16. Forma de dosagem, de acordo com um ou mais itens 13 a 15, em que não contém um polímero, polimerizado a partir de uma mistura de monômero que compreende (a) 70 a 95 % em peso de um alquiléster C1 – C12 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico, (b) 2,5 a 15 % em peso de um hidroxi-alquiléster C2 – C6 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico, e (c) 2,5 a 15 % em peso de um alquil éster C2 – C8 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico com um grupo catiônico quaternário no grupo alquila.

[0173] 17. Processo para preparar uma mistura de polímero, de acordo com um ou mais de itens 1 - 12, em que o polímero 1 e o polímero 2 são polimerizados independentemente um do outro a partir de seus monômeros na presença de um iniciador de polimerização e, opcionalmente, um agente de transferência de cadeia por polimerização em massa, polimerização em suspensão ou polimerização em emulsão e são subsequentemente misturados para proporcionar a mistura de polímero.

[0174] 18. Processo, de acordo com o item 17, em que até 5 % em peso, relacionado ao peso total dos monômeros do polímero 1 ou do polímero 2 de um agente de transferência de cadeia, é adicionado nos monômeros.

[0175] 19. Processo, de acordo com os itens 17 ou 18, em que o agente de transferência de cadeia é etilexiltioglicolato ou n-butilmercaptano, n- dodecilmercaptano ou 2-mercaptoetanol ou quaisquer misturas dos mesmos.

[0176] 20. O uso de uma mistura de polímero, de acordo com um ou mais itens 1 - 12, para preparar a camada de revestimento da forma de dosagem, como definido em qualquer um dos itens 13 a 16 com um perfil de liberação prolongada e resistência contra a influência de etanol.

EXEMPLOS

ABREVIAÇÕES TGEH = 2-etilexil tioglicolato EHMA = etilexil metacrilato

EMA = etil metacrilato HEMA = hidroxietil metacrilato TMAEMC = cloreto de trimetilamônio-etil-metacrilato MMA = metil metacrilato SDS = dodecil sulfato de sódio TEC = citrato de trietila NM = EUDRAGIT® NM, um copolímero que compreende unidades polimerizadas a partir de 70 % em peso de etil acrilato e 30 % em peso de metil metacrilato RL = EUDRAGIT® RL, um copolímero que compreende unidades polimerizadas a partir de 60 % em peso de metil metacrilato, 30 % em peso de etil acrilato e 10 % em peso de cloreto de 2-trimetilamoniometilmetacrilato. RS = EUDRAGIT® RS, um copolímero que compreende unidades polimerizadas a partir de 65 % em peso de metil metacrilato, 30 % em peso de etil acrilato e 5 % em peso de cloreto de 2-trimetilamoniometilmetacrilato.

MÉTODOS DE MEDIÇÃO

[0177] A medição da quantidade percentual do ingrediente ativo liberado pode ser realizada, por exemplo, por espectroscopia UV on-line em um comprimento de onda adequado para o respectivo composto ativo. A determinação de HPLC também é possível. A metodologia é familiar aos versados na técnica.

[0178] A liberação do ingrediente ativo pode ser determinada de acordo com USP, em particular USP 32-NF27, General Chapter <711>, Dissolution, Apparatus 2 (cesto), Method <724> “Delayed Release (Enteric Coated) Articles-General, General Drug Release Standard”, Method B (100 rpm, 37°C), cesto tipo I, com a seguinte modificação: As formas farmacêutica são testadas em pH 1,2 pelas primeiras 2 horas usando meio de HCl em 0,1 N ou em pH 6,8 usando um tampão de fosfato (Europan Pharmacopoeia (EP)), que corresponde a um meio intestinal artificial.

[0179] A medição no meio aquoso que contém etanol em pH 1,2 é realizado usando 40 % de etanol (p/p) no meio. Se apropriado ou exigido para uma certa composição farmacêutica de liberação controlada, dependendo do ingrediente ativo incluído e do tipo e do tamanho da liberação da forma (pelota pequena ou grande ou comprimido pequeno ou grande), em vez do método de cesto, o método da palheta pode ser usado com 50, 100 ou 150 rpm.

[0180] A liberação do medicamento in vitro de pelotas revestidas do Exemplo 2 foram testadas em triplicatas usando o aparelho USP I (cesto). A medição foi realizada em vasos de dissolução a 150 RPM em 900 mL. A dissolução foi testada em 0,1 N de HCl (pH 1,2) com e sem 40 % (p/p) de EtOH por 2 h. Subsequentemente, o meio foi completamente substituído por tampão EP em pH 6,8 e a liberação do medicamento foi monitorada por outras 8 h. A concentração de API foi quantificada por meio de espectroscopia UV/VIS. Os resultados são apresentados como média ± desvio padrão, relativamente à concentração total de medicamento no respectivo vaso depois da homogeneização.

[0181] O MFFT foi determinado de acordo com o Padrão da Organização Internacional para Padronização DIN ISO 2115 com a exceção do ponto 6.1, em que a máxima diferença dos pontos de medição mais distantes foi definida em 50 °C.

[0182] A cromatografia de permeação em gel (GPC) foi usada para determinar os pesos moleculares médios em número e em peso (Mn, Mw) e a polidispersibilidade (D) dos polímeros inventivos nos exemplos de acordo com DIN 55672-1. O equipamento consistia em quatro colunas PSS SDV (Mainz, Alemanha) mais pré-coluna do mesmo tipo, um forno de coluna operando em 35 °C, uma bomba Agilent (Série 1100, Santa Clara, EUA) mais detector de RI da mesma série. Uma solução em 0,02 M de 2- (Dietilamino)etilamino (DEAEA) em Tetraidrofurano (THF) foi usada como eluente em uma vazão de 1 mL/min. As amostras foram dissolvidas no eluente em concentrações de 2 mg/mL. Para cada medição, 100 µL da solução do polímero foram injetados. Os valores para Mn e Mw foram calculados com base em curvas de calibração geradas por padrões de Poli(metil metacrilato).

[0183] As amostras de referência EUDRAGIT® foram medidas usando o eluente N,N-dimetilacetamida (DMAc). O método para EUDRAGIT® RL/RS é descrito com mais detalhes por Adler M. et al. (e-Polymers, ISSN (Online) 1618-7229, ISSN (Print) 2197-4586, DOI: https://doi.org/10.1515/epoly.2005.5.1.602). O método para EUDRAGIT® NM é descrito com mais detalhes por Adler M. et al. (e-Polymers, ISSN (Online) 1618-7229, ISSN (Print) 2197-4586, DOI: https://doi.org/10.1515/epoly.2004.4.1.608).

[0184] A medição de DSC da substância do polímero seco foi conduzida de acordo com DIN EN ISO 11357-2 com uma taxa de aquecimento de 20 °C/min. A temperatura de transição vítrea em ponto médio Tmg foi determinada pelo método de altura em meio passo, da forma descrita na seção 10.1.2 de DIN EN ISO 11357-2. EXEMPLO 1: POLIMERIZAÇÃO EM EMULSÃO

[0185] A Tabela 1 sumariza as composições dos polímeros 1 e 2 (de acordo com a invenção) e os polímeros comercialmente disponíveis EUDRAGIT® RL, EUDRAGIT® RS e EUDRAGIT® NM (comparativos, não de acordo com a invenção) com características de liberação prolongada.

[0186] As abreviações na tabela 1: (% = % em peso, Da = Dalton, Mw = peso molecular médio em peso, Tmg = temperatura de transição vítrea em ponto médio, MFFT = mínima temperatura de formação de filme, D = Índice de Dispersibilidade)

[0187] O procedimento é descrito de forma exemplar para o Polímero 1 (veja a Tabela 1). O Polímero 2 foi manufaturado da mesma maneira. A configuração consistiu em um vaso de reação de 1 L equipado com tampa, agitador, condensador, admissão de nitrogênio e sensor térmico. O aquecimento foi realizado por um banho de água controlado por termostato. Uma bomba de dosagem com tubos de silicone foi usada para dosar a emulsão de monômero na mistura da reação. Em uma primeira etapa, 534,0 g de água e 6,6 g de dodecil sulfato de sódio (SDS 15, 15,0 % (p/p) em solução aquosa) foram dosados no interior do reator, purgados com nitrogênio e a mistura foi, então, aquecida até 80 °C. Em paralelo, em um frasco separado, a emulsão de monômero foi preparada pela mistura de 21,3 g de SDS 15, 0,8 g do agente de transferência de cadeia (2-Etilexiltioglicolato, TGEH), 187,0 g (66,8 % (p/p)) de EHMA, 67,8 g (22,4 % (p/p)) de EMA, e 30,2 g (10.8 % (p/p)) de TMAEMC com 76,0 g de água. A emulsão estável foi formada pela agitação por

20 min. Assim que a mistura da reação alcançou a temperatura alvo (80 °C), 6,0 mL do iniciador APS (persulfato de amônio, 10 % (p/p) solução aquosa) foram pipetados no interior do reator, seguido pela alimentação de emulsão de monômero previamente preparada. A alimentação foi realizada gradualmente usando duas taxas diferentes (10 min em 1,5 g/min, seguido por 120 min em 3,0 mg/min). Durante a dosagem, a temperatura de reação foi mantida constante entre 80 e 82 °C. Depois da completa adição de monômero, a mistura da reação foi agitada por 30 min em 80 °C e, então, resfriada naturalmente até a temperatura ambiente. No total, 28,0 g de solução de SDS 15 foram usados (4,2 g de SDS, 1,5 % (p/p) com base no peso do polímero). O conteúdo sólido teórico da dispersão de polímero resultante é 30 % (p/p). A dispersão foi finalmente filtrada através de uma gaze de 250 um. O filtrado e o coagulado de polímero no reator foram coletados e secos para análise gravimétrica. O conteúdo sólido experimental da dispersão final foi 29,2 % (p/p), o coagulado foi < 0,1 %.

[0188] O MFFT foi determinado de acordo com o Padrão da Organização Internacional para Padronização DIN ISO 2115 com a exceção do ponto 6.1, em que a máxima diferença dos pontos de medição mais distantes é definida em 50 °C.

[0189] A medição de DSC da substância do polímero seco foi conduzido de acordo com DIN EN ISO 11357-2 com uma taxa de aquecimento de 20 °C/min. A temperatura de transição vítrea em ponto médio Tmg foi determinada pelo método de altura em meio passo, da forma descrita na seção 10.1.2 de DIN EN ISO 11357-2.

Tabela 1: Composição de comonômero dos polímeros, juntamente com parâmetros de caracterização analíticos Composição do comonômero Composto EHMA EMA HEMA TMAEMC MMA EA [%] [%] [%] [%] [%] [%] Polímero 1 66,8 22,4 10.8 Polímero 2 67,4 22,6 10 EUDRAGIT® RL 10 60 30

EUDRAGIT® RS 5 65 30 EUDRAGIT® NM 30 70 EXEMPLO 2: REVESTIMENTO DA DISPERSÃO DE POLÍMERO EM

PELOTAS DE SUCCINATO DE METOPROLOL

[0190] As pelotas de Metoplolol Succinato foram obtidas a partir de Lee Pharma Limited (Telangana, Índia). O conteúdo do medicamento é 40 %. O tamanho de partícula (determinado por análise de peneira) é especificado como segue: não mais do que 10 % retém na peneira ASTM nº 16 e não mais do que 10 % atravessa a peneira ASTM nº 25 (isto se refere a um diâmetro médio de pelota de cerca de 1 mm).

[0191] As dispersões do polímero 1 e do polímero 2 (30 % (p/p) de conteúdo sólido do polímero) do Exemplo 1 foram usadas como estão, ou misturadas na razão 1 : 1. 36 g de talco (100 % (p/p), se comparado com a massa do polímero seco) foram suspensas em 204 g de água e homogeneizadas usando ultra turrax por 15 minutos. Subsequentemente, a suspensão preparada foi misturada com 120 g de dispersão de polímero (ou mistura da dispersão) e agitada por uma hora. A quantidade de água para a suspensão de talco foi calculada para resultar em uma suspensão de aspersão final de 20 % (p/p) de conteúdo sólido. Os experimentos do revestimento foram realizados em um Hüttlin (Schopfheim, Alemanha) Mycrolab (H00263), equipado com uma bomba de tubo flexível MCP ISMATEC (Wertheim, Alemanha) (tubo de silicone, diâmetro interno de 2 mm) e um desumidificador do ar de admissão. Um bico de aspersão de 0,8 mm foi usado. A pressão do ar de atomização e a pressão do ar de microclima foram definidas em 0,6 e 0,4 bar, respectivamente. A temperatura no leito do produto foi mantida constante em ~30 °C, taxa do fluxo de ar em ~20 m3/h, taxa de aspersão entre 10 e 15 g/min/kg. O processo foi interrompido no ganho de peso do polímero desejado. A cura foi realizada em bandejas abertas por 24 h em 60 °C.

[0192] EUDRAGIT® NM, EUDRAGIT® RL e EUDRAGIT® RS foram usadas para a comparação e os revestimentos de filme foram preparados da mesma maneira. No caso de EUDRAGIT® RL/EUDRAGIT® RS, entretanto, um plastificante é exigido para habilitar a formação de filme em condições de aspersão aplicadas. Portanto, o citrato de trietila

(TEC, 20 % (p/p), comparado com a massa de polímero seco), foi adicionado na mistura EUDRAGIT® RL/EUDRAGIT® RS-talco e agitado por uma hora antes do processo de aspersão. A cura de todas as formas de dosagem revestidas com EUDRAGIT® foi realizada (de acordo com Evonik standard recommendations/Application Guidelines 12th ed.) em bandejas abertas em 40 °C for 24 horas. EXEMPLO 3: TESTE DE DISSOLUÇÃO EM MEIO PURO E MEIO

HIDROALCOÓLICO

[0193] A liberação do medicamento in vitro das pelotas revestidas do Exemplo 2 foi testada em triplicatas usando um aparelho USP I (cesto). A medição foi realizada em vasos de dissolução a 150 RPM em 900 mL. A dissolução foi testada em 0,1 N de HCl (pH 1,2) com e sem 40 % (p/p) de etanol (EtOH) por 2 h. Subsequentemente, o meio foi completamente substituído por tampão EP em pH 6,8 (sem etanol) e a liberação do medicamento foi monitorada por outras 8 h. A concentração de API foi quantificada por meio de espectroscopia UV/VIS. Os resultados são apresentados como média ± desvio padrão, relativamente à concentração total do medicamento no respectivo vaso depois da homogeneização. Tabela 2: Testes de dissolução com e sem etanol de diferentes polímeros revestidos sobre pelotas de succinato de metoprolol Polímero Polímero 1 Polímero 2 Mistura de EUDRAGIT EUDRAGIT® Polímero ® NM RS/RL (9 : 1/2 (razão 1) 1:1) Talco [% 100 100 100 100 50 (p/p) comparado com massa de polímero seco] TEC [% 0 0 0 0 20

(p/p) comparado com massa de polímero seco] Ganho de 10 10 10 6 15 peso do polímero [% (p/p) comparado com a massa de substrato do medicament o] Liberação ativa sem /com 40 % de EtOH (p/p) 5 min 0 0 - 0,06 0,32 0,39 0,03 0,44 2,04 71,06 (pH 1,2 0,21 sem /com EtOH) 30 min 2,08 0,79 - 0,24 20,2 20,7 1,03 7,51 4,33 102,1 (pH 1,2 0,05 2 2 8 sem /com

EtOH) 1 h (pH 11,6 3,04 - 1,16 41,2 47,2 4,18 23,7 5,29 100,8 1,2 sem 6 0,04 1 9 6 4 /com EtOH) 1,5 h (pH 27,0 7,01 - 5,75 57,4 62,5 8,57 38,8 5,90 100,3 1,2 sem 9 0,05 0 1 8 0 /com EtOH) 2 h (pH 43,2 12,7 - 22,5 67,9 71,5 13,9 67,8 11,0 99,71 1,2 sem 6 6 0,03 3 5 6 2 8 4 /com EtOH) 2,5 h (pH 55,2 13,0 0,05 30,2 75,1 75,7 19,2 78,2 25,5 99,79 6,8 sem 6 7 8 7 3 8 6 6 EtOH) 3 h (pH 63,4 16,4 - 37,7 79,8 80,3 24,5 81,2 36,8 99,81 6,8 sem 5 2 0,01 5 1 4 2 5 7 EtOH) 3,5 h (pH 69,9 20,4 0,03 45,5 83,5 84,2 27,7 82,8 41,5 99,81 6,8 sem 2 2 5 4 6 7 8 9 EtOH) 4 h (pH 75,1 24,7 0,08 52,7 86,7 87,4 40,6 87,9 45,8 99,82 6,8 sem 3 4 7 1 2 4 7 7 EtOH) 5 h (pH 82,7 33,8 0,48 64,7 91,4 92,0 51,7 91,0 49,5 99,82 6,8 sem 5 4 8 7 7 2 9 4 EtOH)

6 h (pH 87,8 42,7 1,50 73,9 94,6 95,0 60,6 93,4 52,8 99,85 6,8 sem 8 4 9 3 1 1 7 3 EtOH) 7 h (pH 91,3 50,8 4,72 80,9 96,5 96,8 67,6 95,1 55,6 99,84 6,8 sem 7 4 1 9 0 8 0 3 EtOH) 8 h (pH 93,8 57,9 12,1 86,2 97,7 97,9 73,3 96,1 60,2 99,82 6,8 sem 7 4 8 0 8 4 9 6 7 EtOH) 9 h (pH 95,6 63,8 24,0 90,2 98,5 98,5 77,9 96,9 63,6 99,85 6,8 sem 0 6 8 2 0 8 8 4 7 EtOH) 10 h (pH 96,7 69,0 37,4 93,2 98,9 99,0 81,7 97,4 66,3 99,88 6,8 sem 4 7 0 5 8 2 7 5 3 EtOH) Média -35,47 65,34 2,73 41,35 53,53 aritmética (números em negrito) n para 7 3 6 10 11 cálculo Resistência não não sim não não ao etanol

Claims (14)

REIVINDICAÇÕES

1. Mistura de polímero, caracterizada por compreender 10 a 90 % em peso de um polímero 1 e 10 a 90 % em peso de um polímero 2, em que os percentuais em peso do polímero 1 e do polímero 2 adicionam até 100 %, e em que o polímero 1 é um polímero, polimerizado a partir de uma mistura de monômero que compreende os monômeros (a1) 70 a 95 % em peso de um alquiléster C1–C12 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico, e (b1) 5 a 30 % em peso de um alquil éster C2–C8 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico com um grupo catiônico quaternário no grupo alquila, e em que o polímero 2 é um polímero polimerizado a partir de uma mistura de monômero que compreende os monômeros (a2) 70 a 95 % em peso de um alquiléster C1 – C12 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico, e (c2) 5 a 30 % em peso de um hidroxi-alquiléster C2 – C6 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico, em que, no polímero 1, os monômeros (a1) e (b1) adicionam de 98 a 100 % em peso, e mais preferido até 100 %, e em que, no polímero 2, independente do polímero 1, os monômeros (a2) e (c2) adicionam de 98 a 100 % em peso, mais preferido até 100 %.

2. Mistura de polímero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o alquil éster C1–C12 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico (a1) ou (a2) ser 2-Etilexil metacrilato (EHMA) ou Etil metacrilato (EMA) ou uma mistura dos mesmos.

3. Mistura de polímero, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada por 2-Etilexil metacrilato (EHMA) e Etil metacrilato (EMA) serem compostos em (a1) ou em (a2) ou em ambos em uma razão em peso de 5:1 a 1:1, preferivelmente de 4:1 a 1:1.

4. Mistura de polímero, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por o alquil éster C2–C8 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico com um grupo catiônico quaternário no grupo alquila (b1) ser cloreto de 2-Trimetilamônio- etil-metacrilato (TMAEMC) ou cloreto de 2-Trimetilamônio-propil-metacrilato (TMAPMC).

5. Polímero, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o hidroxi-alquiléster C2–C6 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico (c2) ser selecionado a partir de 2-hidroxietil metacrilato (HEMA), 2-hidroxipropil metacrilato, 3-Hidroxipropil metacrilato, 2,3-diidroxipropil metacrilato, 2-hidroxietil acrilato, 2-hidroxipropil acrilato, 3-hidroxipropil acrilato e 2,3-diidroxipropil acrilato ou quaisquer misturas dos mesmos.

6. Mistura de polímero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por os polímeros 1 e 2, independentes um do outro, compreenderem opcionalmente 0 a 2 % em peso de monômeros vinilicamente copolimerizáveis adicionais ou, mais preferido, absolutamente nenhum monômero vinilicamente copolimerizável adicional.

7. Mistura de polímero, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por a mínima temperatura de formação de filme do polímero 1 ou do polímero 2 (MFFT) ou de ambos ser 35 °C ou inferior, 5 a 35, 8 a 30, 9 a 25 ou 10 a 20 °C.

8. Mistura de polímero, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por a temperatura de transição vítrea em ponto médio (Tmg) do polímero 1 ser na faixa de -10 a 30, preferivelmente de 0 a 20 °C.

9. Mistura de polímero, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por a temperatura de transição vítrea em ponto médio (Tmg) do polímero 2 ser na faixa de 0 a 50, preferivelmente de 20 a 45 °C.

10. Mistura de polímero, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por compreender uma razão do polímero 1 pelo polímero 2 de 5:1 a 1:5, preferivelmente de 2:1 a 1:2.

11. Mistura de polímero, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada por o peso molecular médio em peso Mw do polímero 1 ou do polímero 2 ser de 50.000 a 200.000, preferivelmente de 60.000 a 120.000 Daltons.

12. Forma de dosagem, caracterizada por compreender um núcleo, que compreende um ingrediente biologicamente ativo, e uma camada de revestimento sobre o núcleo, em que a camada de revestimento está compreendendo uma mistura de polímero, como definido em qualquer das reivindicações 1 a 11 e, opcionalmente, excipientes farmacêuticos ou nutracêuticos.

13. Processo para preparar uma mistura de polímero, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por o polímero 1 e o polímero 2 serem polimerizados independentemente um do outro a partir de seus monômeros na presença de um iniciador de polimerização e, opcionalmente, um agente de transferência de cadeia por polimerização em massa, polimerização em suspensão ou polimerização em emulsão e serem subsequentemente misturados.

14. Uso de uma mistura de polímero, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por ser para preparar a camada de revestimento de uma forma de dosagem como definido na reivindicação 12 com um perfil de liberação prolongada e resistência contra a influência de etanol.