ES2909605T3 - Polímero y forma de dosificación con propiedades de liberación mantenida y resistencia contra la influencia del etanol - Google Patents

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Abstract

Polímero polimerizado a partir de una mezcla de monómeros que comprende (a) del 70 al 95% en peso de metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA) y metacrilato de etilo (EMA) o metacrilato de 2- etilhexilo (EHMA) y metacrilato de metilo (MMA) (b) del 2,5 al 25% en peso de uno o más ésteres hidroxialquílicos C2 a C6 de ácido acrílico o ácido metacrílico, (c) del 2,5 al 15% en peso de uno o más ésteres alquílicos C2 a C8 de ácido acrílico o de ácido metacrílico con un grupo catiónico cuaternario en el grupo alquilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Polímero y forma de dosificación con propiedades de liberación mantenida y resistencia contra la influencia del etanol Antecedentes
Se conocen formulaciones entéricas resistentes al alcohol por los documentos
WO 2009/036811: PH-dependent controlled release pharmaceutical composition for non-opioids with resistance against the influence of ethanol.
WO 2009/036812: PH-dependent controlled release pharmaceutical opioid composition with resistance against the influence of ethanol.
WO 20101034342: PH-dependent controlled release pharmaceutical opioid composition with resistance against the influence of ethanol.
WO 20101034344: PH-dependent controlled release pharmaceutical composition for non-opioids with resistance against the influence of ethanol.
WO 2012/171884: Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol.
A. Krieg, E. Arici, et al. (2014). "Toward pH-Responsive Coating Materials-High-Throughput Study of (Meth)acrylic Copolymers." ACS Combinatorial Science 16(8): 386-392.
WO 2010/105672: Controlled release pharmaceutical composition with resistance against the influence of ethanol employing a coating comprising neutral vinyl polymers and excipients.
WO 2010/105673: Controlled release pharmaceutical composition with resistance against the influence of ethanol employing a coating comprising a polymer mixture and excipients.
WO 2015/121189: Pharmaceutical or nutraceutical composition with sustained release characteristic and with resistance against the influence of ethanol.
WO 2014/151797: Extended release formulations resistant to alcohol dose dumping.
WO 2016/193034A1: Pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol. Y. Rosiaux, C. Velghe, et al. (2013). ''Ethanol-resistant ethylcellulose/guar gum coatings - Importance of formulation parameters". European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 85(3, Parte B): 1250-1258.
Y. Rosiaux, C. Velghe, et al. (2014). "Mechanisms Controlling Theophylline Release from Ethanol-Resistant Coated Pellets". Pharmaceutical Research 31(3): 731-741.
C. Y. Gujjar, B. C. Rallabandi, et al. (2015). "Development and Optimization of a Novel Prolonged Release Formulation to Resist Alcohol-Induced Dose Dumping". AAPS PharmSciTech: 1-8.
El documento WO 2012/171884 describe una composición farmacéutica o nutracéutica gastrorresistente con resistencia contra la influencia del etanol. Se divulga un copolímero de (met)acrilato que comprende unidades polimerizadas con del 10 al 40% en peso de ácido acrílico o metacrílico, del 10 al 80% en peso de un éster alquílico C4 a C18 de ácido acrílico o metacrílico y opcionalmente del 0 al 60% en peso de otro monómero vinílico, siendo la liberación del principio activo farmacéutico o nutracéutico no superior al 10% en condiciones in vitro a pH 1,2 después de 2 horas en medio según USP con y sin adición del 20% (p/p) de etanol.
• El documento US 4737357 describe un procedimiento para producir una dispersión acuosa formadora de película y un agente de recubrimiento para productos farmacéuticos que comprende un copolímero de (met)acrilato que está compuesto por metacrilato de metilo, acrilato de etilo y cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonio-etilo polimerizados por radicales libres.
• Los documentos JP61152757A, WO2013/080964A1 y JP2016/180834A describen aglutinantes poliméricos para pinturas, adhesivos o acondicionadores de suelo o para dispositivos de filtro de color o composiciones colorantes fotosensibles, respectivamente.
Definiciones generales
Las formas del singular tales como "un", "una", "el", "la", "otro" u "otra" utilizadas en la descripción o en las reivindicaciones se entenderán de forma que incluyan el plural del sujeto definido dentro de la definición o los límites dados, si no se indica explícitamente lo contrario.
Los términos en singular tales como "un éster alquílico C1-C12 de ácido acrílico o de ácido metacrílico" se entenderán como "éster alquílico C1-C12 de ácido acrílico o éster alquílico C1-C12 de ácido metacrílico" y también incluirán uno o más de estos monómeros y cualquier mezcla de los mismos.
Los términos "comprende" o "que comprende" se entenderán de forma que incluyan los términos "comprende esencialmente" o "que comprende esencialmente" y "consiste" o "consiste en".
Un "éster alquílico C2-C8 de ácido acrílico o de ácido metacrílico con un grupo catiónico cuaternario en el grupo alquilo" significa que el grupo alquilo está sustituido con un grupo catiónico cuaternario, preferentemente con un grupo amonio cuaternario. Ejemplos de estos monómeros bien conocidos son cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonio-etilo (TMAEMC) o cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonio-propilo (TMAPMC).
Sumario de la invención
Las composiciones farmacéuticas o nutracéuticas están diseñadas para liberar el principio activo en forma de curvas de liberación reproducibles. Esto dará como resultado perfiles de nivel en sangre deseables y fiables que proporcionarán un efecto terapéutico óptimo. Si las concentraciones del nivel en sangre son demasiado bajas, el principio activo no producirá un efecto terapéutico suficiente. Si las concentraciones del nivel en sangre son demasiado altas, estas pueden provocar efectos tóxicos. En ambos casos, las concentraciones en sangre no óptimas de un principio activo pueden ser peligrosas para el paciente y, por lo tanto, deben evitarse. Existe el problema de que las proporciones ideales asumidas para la liberación de principio activo durante el diseño de una composición farmacéutica o nutracéutica pueden verse alteradas por los hábitos generales de vida, la irreflexión o por el comportamiento adictivo de los pacientes con respecto al uso de etanol o bebidas que contienen etanol. En estos casos, la forma farmacéutica o nutracéutica, que en realidad está diseñada para un medio exclusivamente acuoso, se expone adicionalmente a un medio que contiene etanol en mayor o menor concentración. Dado que las autoridades sanitarias tales como, por ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) se centran cada vez más en el problema del etanol, la resistencia al etanol puede ser un requisito de registro importante en un futuro próximo. El problema es especialmente grave para las composiciones farmacéuticas, pero, por supuesto, también existe para las composiciones nutracéuticas.
Dado que no todos los pacientes o usuarios son conscientes del riesgo de tomar simultáneamente una forma farmacéutica o nutracéutica de liberación controlada y bebidas que contienen etanol o no siguen o no son capaces seguir las advertencias, consejos o recomendaciones adecuadas, existe una demanda de composiciones farmacéuticas o nutracéuticas de liberación controlada, especialmente de composiciones farmacéuticas o nutracéuticas gastrorresistentes o de liberación mantenida, en las que su modo de acción se vea afectado lo menos posible por la presencia de etanol.
Las composiciones farmacéuticas o nutracéuticas convencionales de liberación prolongada o mantenida, ya estén recubiertas o no recubiertas, normalmente no son resistentes al alcohol en absoluto. Por lo tanto, un problema de la presente invención era proporcionar composiciones farmacéuticas o nutracéuticas de liberación prolongada o mantenida que fueran resistentes a la influencia del etanol.
Existe especialmente un problema para las formas de dosificación con característica de liberación mantenida. Este tipo de formulaciones generalmente se recubren con polímeros o copolímeros insolubles en agua sobre un núcleo que comprende un principio activo farmacéutico o nutracéutico. La liberación del principio biológicamente activo, por ejemplo, el principio activo farmacéutico o nutracéutico, se mantiene, lo que significa que es más o menos constante a lo largo del tiempo (liberación de orden cero) e independiente del pH del entorno. La liberación del principio activo farmacéutico o nutracéutico en condiciones in vitro después de 2 horas a pH 1,2 en líquido gástrico simulado según USP (por ejemplo, USP 32) y el posterior cambio del medio a medio tamponado de pH 6,8 según USP puede encontrarse, por ejemplo, en el intervalo del 2 al 98, del 30 al 90, del 40 al 80% en un tiempo total, incluidas las 2 horas de la fase de pH 1,2, de 4 a 12, de 4 a 8 o de 6 a 10 horas.
Sin embargo, la presencia de etanol en concentraciones del 5, 10, 20 o 40% (volumen/volumen) en el líquido gástrico da lugar normalmente a un aumento de las tasas de liberación ya en el estómago. Por lo tanto, una protección eficaz contra la influencia del etanol debería evitar un aumento no deseado de principio activo farmacéutico o nutracéutico en el estómago, pero también en el intestino.
Por lo tanto, la presencia de etanol en concentraciones del 5, 10, 20 o 40% (volumen/volumen) en condiciones in vitro después de 2 horas a pH 1,2 en líquido gástrico simulado según USP (por ejemplo, USP 32) no deberá influir de forma significativa en la tasas previstas de liberación mantenida o prolongada a pH 1,2. Además, la presencia de etanol en concentraciones del 5, 10, 20 o 40% (volumen/volumen) en condiciones in vitro después de 2 horas en medio de pH 1,2 según USP (por ejemplo, USP 32) y el posterior cambio del medio a medio tamponado de pH 6,8 según la USP sin etanol no deberá influir de forma significativa en las tasas previstas de liberación mantenida o prolongada a pH 1,2 y a pH 6,8.
Polímeros tales como EUDRAGIT® RL, EUDRAGIT® RS o EUDRAGIT® NM se usan ampliamente en farmacia para el recubrimiento de formas de dosificación de liberación mantenida. Sin embargo, estos polímeros no son resistentes a la influencia del etanol. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos polímeros con propiedades similares de liberación mantenida pero también de resistencia al etanol.
Los objetos se logran tal como se indica en las reivindicaciones.
Detalles de la invención
Polímero
La invención se refiere a un polímero, especialmente un copolímero de (met)acrilato, preferentemente un copolímero de metacrilato, polimerizado a partir de una mezcla de monómeros que comprende los monómeros
(a) del 70 al 95% en peso de metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA) y metacrilato de etilo (EMA) o metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA) y metacrilato de metilo (MMA), de la forma más preferida metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA) y metacrilato de etilo (EMA)
(b) del 2,5 al 25%, preferentemente del 2,5 al 15%, en peso de uno o más ésteres hidroxialquílicos C2 a C6 de ácido acrílico o ácido metacrílico,
(c) del 2,5 al 15% en peso de uno o más ésteres alquílicos C2 a Ce de ácido acrílico o de ácido metacrílico con un grupo catiónico cuaternario en el grupo alquilo.
Los monómeros (a), (b) y (c) pueden totalizar opcionalmente el 100%.
Cada intervalo de "% en peso" para cada monómero se puede combinar con cada intervalo de % en peso para otro monómero.
También se divulga el uso del polímero para preparar una forma de dosificación con un perfil de liberación mantenida y resistencia contra la influencia del etanol y la propia forma de dosificación.
Monómeros (a)
Los monómeros (a) son metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA) y metacrilato de etilo (EMA) o metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA) y metacrilato de metilo (MMA). La más preferida es la combinación de metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA) y metacrilato de etilo (EMA). El metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA) y el metacrilato de etilo (EMA) o el metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA) y el metacrilato de metilo (MMA) pueden incluirse como monómeros (a1) y (a2). La relación en peso de metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA):metacrilato de etilo (EMA) o de metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA):metacrilato de metilo (MMA) puede encontrarse preferentemente en el intervalo de 5:1 a 1:1, de 4:1 a 1,5:1 o de 3,5:1 a 2:1.
Monómeros (b)
Ésteres hidroxialquílicos C2 a Ce o C2 a C4 de ácido acrílico o ácido metacrílico (b) son, por ejemplo, metacrilato de 2-hidroxietilo, metacrilato de 2-hidroxipropilo, metacrilato de 3-hidroxipropilo, metacrilato de 2,3-dihidroxipropilo, acrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de 2-hidroxipropilo, acrilato de 3-hidroxipropilo, acrilato de 2,3-dihidroxipropilo o cualquier mezcla de los mismos.
Los ésteres hidroxialquílicos C2 a C6 o C2 a C4 de ácido acrílico o ácido metacrílico (b) se seleccionan preferentemente de metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA).
Monómeros (c)
El éster alquílico C2-C8 de ácido acrílico o de ácido metacrílico con un grupo catiónico cuaternario, preferentemente un grupo amonio cuaternario, en el grupo alquilo (c) puede ser preferentemente cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonio-etilo (TMAEMC) o cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonio-propilo (TMAPMC).
Monómero (d)
La mezcla de monómeros puede comprender además menos del 10, menos del 8, menos del 5 o menos del 2% en peso de un monómero (d) que es ácido acrílico o ácido metacrílico o ambos. La mezcla de monómeros puede comprender además del 0,1 hasta menos del 10, del 0,2 al 8, del 0,5 al 5 o del 0,8 al 2% en peso de ácido acrílico o ácido metacrílico o ambos como monómero (d). Los monómeros (a) a (c) y el monómero (d), ácido acrílico y/o ácido metacrílico, pueden totalizar el 100%. La mezcla de monómeros también puede no comprender nada de ácido acrílico (0%) o nada de ácido metacrílico (0%) en absoluto.
La mezcla de monómeros puede comprender monómeros (a) a (c) y opcionalmente monómero (d) y opcionalmente también un monómero (d). Los monómeros (a) a (c) y también opcionalmente el monómero (d) pueden totalizar el 100%.
Cualquier combinación individual o mezcla de los monómeros (a1), (a2), (b) y (c) y opcionalmente el monómero (d) divulgados anteriormente se considerará abarcada por el presente documento.
Formas de realización preferidas
Un polímero preferido se puede polimerizar a partir de una mezcla de monómeros que comprende
(a1) metacrilato de 2-etilhexilo,
(a2) metacrilato de etilo
(b) metacrilato de 2-hidroxietilo
(c) cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonio-etilo y opcionalmente
(d) ácido metacrílico y/o ácido acrílico,
en el que los monómeros (a1), (a2), (b) y (c) y opcionalmente (d) pueden totalizar el 100%.
En las formas de realización preferidas siguientes, generalmente los intervalos más amplios proporcionados para uno de los monómeros individuales (a1), (a2), (b) o (c) u opcionalmente (d) pueden combinarse libremente con los intervalos más estrechos preferidos de otro monómero (a1), (a2), (b) o (c) u opcionalmente (d). Un experto en la técnica puede elegir fácilmente porcentajes en peso adecuados para los monómeros (a1), (a2), (b) y (c) y opcionalmente (d) a partir de los intervalos divulgados para que las mezclas de monómeros totalicen el 100%.
En una forma de realización preferida, el polímero se polimeriza a partir de una mezcla de monómeros que comprende los monómeros (a1), (a2), (b) y (c) y opcionalmente un componente (d) con
(a1) el 40-80, preferentemente el 47-74% en peso de metacrilato de 2-etilhexilo
(a2) el 15-30, preferentemente el 18-25% en peso de metacrilato de etilo
(b) el 2,5-15, preferentemente el 4-14% en peso de metacrilato de 2-hidroxietilo
(c) el 2,5-15, preferentemente el 4-14% en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonio-etilo y opcionalmente d) del 0 hasta menos del 10% en peso de ácido acrílico o ácido metacrílico,
en el que los monómeros (a1), (a2), (b) y (c) y opcionalmente (d) pueden totalizar el 100%.
El monómero (d) puede estar comprendido opcionalmente desde el 0 hasta menos del 10, hasta menos del 8, hasta menos del 5 o hasta menos del 2% o desde el 0,1 hasta menos del 10, 0,2 a 8, 0,5 a 5 o 0,8 a 2% en peso. Si no está comprendido el monómero (d), los monómeros (a1), (a2), (b) y (c) pueden totalizar el 100%.
En otra forma de realización preferida basada en los polímeros 3 y 4 de la invención mostrada en los ejemplos, el polímero se puede polimerizar a partir de una mezcla de los monómeros (a1), (a2), (b) y (c) con
(a1) el 50-75, preferentemente el 58-64%, en peso de metacrilato de 2-etilhexilo
(a2) el 15-25, preferentemente el 20-22%, en peso de metacrilato de etilo
(b) el 7,5-15, preferentemente el 9-14%, en peso de metacrilato de 2-hidroxietilo
(c) el 2,5-10, preferentemente el 4-6%, en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonio-etilo,
en el que los monómeros (a1), (a2), (b) y (c) pueden totalizar el 100%.
En otra forma de realización preferida basada en los polímeros 8 y 9 de la invención mostrada en los ejemplos, el polímero se puede polimerizar a partir de una mezcla de monómeros que comprende los monómeros (a1), (a2), (b) y (c) con
(a1) del 50 al 80, preferentemente del 56 al 69%, en peso de metacrilato de 2-etilhexilo
(a2) del 15 al 25, preferentemente del 18 al 22%, en peso de metacrilato de etilo
(b) del 2,5 al 10, preferentemente del 4,5 al 8,5%, en peso de metacrilato de 2-hidroxietilo
(c) del 2,5 a 15, preferentemente 8,5 a 13,5%, en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonio-etilo en el que los monómeros (a1), (a2), (b) y (c) pueden totalizar el 100%.
En otra forma de realización preferida basada en los polímeros 1 y 10 de la invención mostrada en los ejemplos, los tipos de polímeros 1 y 10 se pueden mezclar en proporciones de 4:1 a 1:4, preferentemente en proporciones de 2:1 a 1:2, para dar recubrimientos mixtos con características de liberación intermedias.
El polímero tipo 1 puede polimerizarse a partir de una mezcla de monómeros que comprende los monómeros (a1), (a2), (b) y (c) con
(a1) del 63 al 75, preferentemente del 65 al 71% en peso de metacrilato de 2-etilhexilo,
(a2) del 20 al 25, preferentemente del 21 al 25% en peso de metacrilato de etilo,
(b) del 2,5 al 6, preferentemente del 4 al 6% en peso de metacrilato de 2-hidroxietilo y
(c) del 2,5 al 6, preferentemente del 4 al 6% en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonio-etilo, en el que los monómeros (a1), (a2), (b) y (c) pueden totalizar el 100%.
El polímero tipo 10 puede polimerizarse a partir de una mezcla de monómeros que comprende los monómeros (a1), (a2), (b) y (c) con
(a1) del 52,5 al 67,5, preferentemente del 54,5 al 65,5% en peso de metacrilato de 2-etilhexilo,
(a2) del 17,5 al 22,5, preferentemente del 17,5 al 22,5% en peso de metacrilato de etilo,
(b) del 5 al 10, preferentemente del 6 al 9% en peso de metacrilato de 2-hidroxietilo y
(c) del 10 al 15, preferentemente del 11 al 14% en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonio-etilo, en el que los monómeros (a1), (a2), (b) y (c) pueden totalizar el 100%.
Preferentemente, se puede añadir del 0,1 al 0,5% en peso, con respecto al peso total de los monómeros, de un agente de transferencia de cadena, preferentemente hexiltioglicolato de etilo, a las mezclas de monómeros divulgadas anteriormente para controlar el peso molecular y la distribución del peso en el proceso de polimerización.
Temperatura mínima de formación de película (MFFT)
Preferentemente, la temperatura mínima de formación de película (MFFT) del polímero es de 35 °C o inferior, 30 °C o inferior, 25 °C o inferior, 20 °C o inferior o 15 °C o inferior.
Preferentemente, el polímero muestra una temperatura mínima de formación de película (MFFT) de 5 a 35, de 8 a 30, de 9 a 25, de 10 a 202C.
La MFFT puede determinarse según la norma de la Organización Internacional de Normalización DIN ISO 2115 con la excepción del punto 6.1 ya que la diferencia máxima de los puntos de medición más distantes se establece en 50 °C. Temperatura de transición vítrea del punto medio (Tmg)
Preferentemente, la temperatura de transición vítrea del punto medio (Tmg) del polímero puede encontrarse en el intervalo de 0 a 50, de 5 a 40, de 8 a 25 o de 8 a 20 °C.
La medición DSC de la sustancia polimérica seca se realizó según la norma DIN EN ISO 11357-2 con una velocidad de calentamiento de 20 °C/min. La temperatura de transición vítrea del punto medio Tmg se determinó mediante el procedimiento de media altura del escalón tal como se describe en la sección 10.1.2 de la norma DIN EN ISO 11357-2. Peso molecular Mw - Índice de polidispersidad
Preferentemente, el peso molecular promedio en peso Mw del polímero divulgado es de 10.000 a 200.000, de 50.000 a 150.000, de 60.000 a 140.000 o de 70.000 a de 130.000, de 80.000 a 120.000, de 90.000 a 110.000 daltons. El índice de polidispersidad puede determinarse mediante el cálculo de la relación Mw/Mn (peso molecular promedio en peso/peso molecular promedio en número (determinado por GPC)). El índice de polidispersidad del polímero de la invención puede encontrarse en el intervalo de 1,2 a 4,0, de 1,3 a 3,0, de 1,5 a 2,5 o de 1,6 a 2,3.
Se utiliza cromatografía de permeación en gel (GPC) para determinar los pesos moleculares promedio en número y en peso (Mn, Mw) y la polidispersidad (D) de los polímeros según la invención divulgados según la norma DIN 55672­ 1. El equipo consistía en cuatro columnas PSS SDV (Mainz, Alemania) más una precolumna del mismo tipo, un horno de columna que opera a 35 °C, una bomba Agilent (Serie 1100, Santa Clara, Estados Unidos) más un detector RI de la misma serie. Se utilizó como eluyente una solución 0,02 M de 2-(dietilamino)etilamina (DEAEA) en tetrahidrofurano (THF) a un caudal de 1 ml/min. Las muestras se disolvieron en el eluyente a concentraciones de 2 mg/ml. Para cada medición, se inyectaron 100 gl de solución polimérica. Los valores de Mn y Mw se calcularon basándose en curvas de calibración generadas mediante patrones de poli(metacrilato de metilo).
Las muestras de referencia EUDRAGIT® se midieron utilizando el eluyente N,N-dimetilacetamida (DMAc). El procedimiento para EUDRAGIT® RL/RS se describe con más detalle por Adler M. et al. (e-Polymers, ISSN (en línea) 1618-7229, ISSN (impreso) 2197-4586, DOI: https://doi.org/10.1515/epoly.2005.5.1.602). El procedimiento para EUDRAGIT® NM se describe con más detalle por Adler M. et al. (e-Polymers, ISSN (en línea) 1618-7229, ISSN (impreso) 2197-4586, DOI: https://doi.org/10.1515/epoly.2004A1.608).
Proceso para preparar los polímeros
Un proceso para preparar los polímeros divulgados en el presente documento puede comprender la polimerización de la mezcla de monómeros en presencia de un iniciador de la polimerización y, opcionalmente, un agente de transferencia de cadena mediante polimerización en masa, polimerización en suspensión o polimerización en emulsión.
El polímero es preferentemente un copolímero de (met)acrilato (compuesto únicamente por monómeros de (met)acrilato) y se puede producir mediante polimerización por radicales de los monómeros en presencia de iniciadores de la polimerización tales como peroxodisulfato de amonio.
Se puede añadir un agente de transferencia de cadena para mejorar la estabilidad del proceso y la reproducibilidad del peso molecular (Mw). Sin embargo, el agente de transferencia de cadena puede omitirse en muchos casos, sin que ello afecte a las propiedades según la invención.
Los procedimientos de preparación del polímero son conocidos por los expertos en la técnica. Normalmente se aplicará polimerización en emulsión, polimerización en solución o polimerización en masa; la preparación preferida del polímero es mediante polimerización en emulsión.
Si se utiliza la polimerización en emulsión, la operación se puede llevar a cabo ventajosamente mediante el proceso de alimentación de emulsión de monómeros o el proceso de alimentación de monómeros, respectivamente. Para ello, se calienta agua a la temperatura de reacción en el reactor de polimerización. En esta etapa se pueden añadir tensioactivos y/o iniciadores. Después, dependiendo del modo de operación, se alimenta al reactor el monómero, una mezcla de monómeros o una emulsión de cualquiera de los mismos. Este líquido dosificado puede contener iniciadores y/o tensioactivos o el iniciador y/o el tensioactivo pueden dosificarse en paralelo.
Alternativamente, todos los monómeros pueden cargarse en el reactor antes de añadir el iniciador. Este procedimiento a menudo se denomina proceso por lotes.
También es posible realizar una combinación de ambos procesos, polimerizando una parte de los monómeros a modo de proceso en lotes, y alimentando la otra parte posteriormente.
Como saben los expertos en la técnica, se puede elegir el tipo de proceso y el modo de operación para lograr el tamaño de partícula deseado, una estabilidad de dispersión suficiente, un proceso de producción estable, etc.
Emulsionantes
Los emulsionantes que pueden utilizarse son especialmente tensioactivos aniónicos y no iónicos. La cantidad de emulsionante utilizada generalmente no supera el 5% en peso, encontrándose preferentemente en el intervalo del 0,1 al 4% en peso, con respecto al peso de la mezcla de monómeros.
Los emulsionantes típicos son, por ejemplo, sulfatos de alquilo (por ejemplo dodecilsulfato de sodio), etersulfatos de alquilo, sulfosuccinato de dioctilo y sodio, polisorbatos (por ejemplo monooleato de polioxietilen (20)-sorbitán), etoxilatos de nonilfenol (nonoxinol-9) y otros.
Iniciadores de la polimerización
Además de los iniciadores utilizados convencionalmente en la polimerización en emulsión (por ejemplo, percompuestos, tales como peroxodisulfato de amonio (APS)), se pueden aplicar sistemas rédox, tales como disulfito de sodio-APS-hierro. También se pueden aplicar iniciadores azoicos solubles en agua y/o se puede utilizar una mezcla de iniciadores. La cantidad de iniciador de la polimerización puede ser aproximadamente del 0,005 al 0,5, del 0,05 al 0,2, del 0,01 al 0,1% en peso, con respecto al peso total de los monómeros de (met)acrilato.
Agentes de transferencia de cadena
Los agentes de transferencia de cadena son bien conocidos por los expertos y se utilizan para controlar el peso molecular y la distribución del peso en un proceso de polimerización.
Se puede añadir un agente de transferencia de cadena a la mezcla de monómeros antes o durante la polimerización. Se puede añadir hasta el 5, hasta el 4, hasta el 3, hasta el 2, hasta el 1% en peso o del 0,05 al 5, del 0,1 al 4, del 0,2 al 3, del 0,25 al 2, del 0,1 al 1, del 0,05 al 0,5, del 0,1 al 0,4% en peso de un agente de transferencia de cadena a la mezcla de monómeros, calculado con respecto al peso total (100%) de los monómeros. También es posible no añadir ningún agente de transferencia de cadena (0%).
Un agente de transferencia de cadena adecuado puede ser tioglicolato de 2-etilhexilo (TGEH) o n-butilmercaptano, ndodecilmercaptano o 2-mercaptoetanol o cualquier mezcla de los mismos.
Temperatura de polimerización
Una temperatura de polimerización adecuada puede encontrarse en el intervalo de 25 a 120, 30 a 100, 50 a 95 °C. La temperatura de polimerización puede depender de los iniciadores dentro de determinados límites. Por ejemplo, si se usa APS, es ventajoso operar en el intervalo de 60 a 90 °C; si se utilizan sistemas rédox, también es posible polimerizar a temperaturas más bajas, por ejemplo, en el intervalo de 25 a 45 °C, por ejemplo, a 30 °C.
El tamaño de partícula promedio de las partículas poliméricas producidas en la polimerización en emulsión puede variar de 10 a 1000, de 20 a 500 o de 50 a 250 nm. El tamaño de partícula promedio de las partículas poliméricas puede determinarse mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante el procedimiento de difracción láser. El tamaño de partícula puede determinarse por difracción láser, utilizando un Mastersizer 2000 (Malvern). Los valores se pueden indicar como radio de partícula rMS [nm], que es la mitad de la mediana de la distribución de tamaño de partícula basada en volumen d(v,50).
La dispersión obtenida se puede usar directamente para preparar la suspensión de recubrimiento o, en casos excepcionales, se puede usar como suspensión de recubrimiento incluso sin añadir ingredientes adicionales.
La dispersión también se puede secar, preferentemente mediante secado por aspersión, liofilización o coagulación. Así se puede obtener un sólido que ofrece determinadas ventajas en cuanto a manipulación y logística.
A continuación, el polímero secado se puede transferir a una suspensión de recubrimiento redispersando el sólido en agua, por ejemplo (cuando sea necesario) mediante el uso de un mezclador de alto cizallamiento.
El polímero secado también puede disolverse en un disolvente, por ejemplo, un disolvente orgánico, para preparar una solución de recubrimiento.
Si se prefiere el recubrimiento con soluciones de recubrimiento, la preparación del polímero mediante polimerización en solución o polimerización en masa también puede ser una buena opción.
Composición farmacéutica o nutracéutica de liberación mantenida o prolongada
La composición divulgada en el presente documento es preferentemente una composición farmacéutica o nutracéutica, preferentemente una composición farmacéutica o nutracéutica de liberación mantenida o de liberación prolongada.
La liberación mantenida o prolongada del principio activo farmacéutico o nutracéutico puede definirse como que la liberación del principio activo en condiciones in vitro después de 2 horas a pH 1,2 en líquido gástrico simulado según USP (por ejemplo, USP 32) y el cambio posterior del medio por medio tamponado de pH 6,8 según la USP puede encontrarse, por ejemplo, en el intervalo del 2 al 98, del 30 al 90, del 40 al 80% en un tiempo total de 4 a 12 o 4 a 8 o 6 a 10 horas, incluidas las 2 horas de la fase de pH 1,2.
Composición resistente al etanol
La composición divulgada en el presente documento es una composición resistente al etanol (EtOH), preferentemente una composición farmacéutica o nutracéutica resistente al etanol (EtOH).
Resistente al etanol significará que la liberación de un principio biológicamente activo, preferentemente un principio activo farmacéutico o nutracéutico, en condiciones in vitro a pH 1,2 durante 2 horas en líquido gástrico simulado según USP y tampón posterior de pH 6,8 sin la adición de etanol no difiere en más de más/menos el 20, preferentemente más/menos el 10% (porcentaje absoluto) en el mismo medio pero con la adición del 5, 10, 20 o 40% (p/p) de etanol en el medio de pH 1,2 solamente.
Por dar un ejemplo, si la tasa de liberación del principio activo farmacéutico o nutracéutico es en el medio sin etanol, por ejemplo, del 60%, entonces la liberación del principio activo en el mismo medio con etanol se encontrará en el intervalo del 40 al 80% (+/- 20% de desviación).
Las formas de dosificación resistentes al etanol, tal como se definen en el presente documento, son formulaciones con cinéticas de liberación en un medio de pH 1,2 y un medio posterior de pH 6,8 que no se ven afectadas significativamente por la presencia de etanol en un medio de pH 1,2. La resistencia al etanol puede ser un requisito de registro importante en un futuro próximo. Las composiciones farmacéuticas convencionales, tanto si están recubiertas como no, normalmente no son resistentes al alcohol en absoluto. Una formulación resistente al etanol a veces también se denomina formulación robusta.
La resistencia contra la influencia del etanol (forma de dosificación resistente al etanol) se puede definir como el perfil de liberación determinado en condiciones in vitro a pH 1,2 y/o a pH 6,8 en un medio tamponado según USP que se acelera con la adición del 40% (p/p) de etanol en no más del 20%, preferentemente en no más del 10%, y se retarda en no más del 20%, preferentemente en no más del 10%, bajo la influencia del medio que contiene el 40% de etanol en comparación con un perfil de liberación determinado en el mismo medio sin etanol. Generalmente, una aceleración de un perfil de liberación es más crítica que un retardo. Por lo tanto, el límite superior para una aceleración del perfil de liberación es preferentemente no superior al 10%, de forma más preferida no superior al 5%, de forma incluso más preferida no se produce ninguna aceleración del perfil de liberación en absoluto.
Dependiendo de la forma de dosificación determinada, las condiciones aplicables del ensayo USP pueden variar, por ejemplo, si se debe usar el procedimiento de paleta o cesta o si la agitación debe ser de 50, 100 o 150 rpm. Para la determinación de la resistencia al etanol, no importa qué ensayo USP se aplique para la composición farmacéutica en cuestión, siempre que sea el ensayo relevante para la composición farmacéutica (o nutracéutica) en cuestión y las condiciones de ensayo con y sin etanol sean las mismas.
La resistencia contra la influencia del etanol en el sentido de la presente invención se evaluará en un periodo relevante de la liberación del principio activo, con el que se puedan esperar resultados representativos. El periodo que se elige de forma representativa es de o entre el 10 y el 80% de la dosis total liberada en el medio sin etanol. En este periodo, la resistencia contra la influencia del etanol se determinará en un número n de al menos n = 3, pero preferentemente más de 3, por ejemplo, n = 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12, puntos de ensayo distribuidos uniformemente. El número de puntos de ensayo elegido de forma eficaz depende del periodo de tiempo total del perfil de liberación de o entre el 10 y el 80% de la liberación total de la dosis. Cuanto más largo sea el periodo de tiempo, más puntos de ensayo distribuidos uniformemente se pueden elegir de forma representativa. El primer punto de ensayo debe ser el primer punto temporal de hora completa o media hora en o después del punto de liberación del 10%. El último punto de ensayo debe ser en el último punto temporal de hora completa o media hora en o antes del punto de liberación del 80%. El o los otros puntos de ensayo deben encontrarse en el medio (n = 3) o distribuidos uniformemente (n > 3) en puntos temporales de hora completa o media hora en o entre la fase de liberación del 10 y el 80%. El porcentaje de aceleración o retardo se calcula mediante la media aritmética (promedio aritmético) de los n valores para dar la media aritmética de liberación.
El término "y/o" en "en condiciones in vitro a pH 1,2 y/o a pH 6,8" significa que puede haber diferentes condiciones representativas para diferentes composiciones farmacéuticas (o nutracéuticas). La resistencia contra la influencia del etanol se determinará solo en un periodo relevante de la liberación del principio activo.
Las composiciones farmacéuticas de liberación mantenida tienen periodos de liberación del principio activo, por ejemplo, de 6 a 12 o incluso más horas, normalmente con más del 10% de liberación dentro de las dos primeras horas a pH 1,2. En este caso, es relevante realizar ensayos en condiciones in vitro a pH 1,2 y a pH 6,8.
Los porcentajes de aceleración o retardo bajo la influencia del medio que contiene etanol al 5, 10, 20 o 40% de pH 1,2 se calculan mediante la sustracción de los valores de liberación individuales correspondientes y el cálculo de la media aritmética de los mismos. Los n valores de liberación tomados de los medios (pH 1,2 y pH 6,8 posterior) con etanol en el medio de pH 1,2 se restan de los n valores de liberación correspondientes del medio sin etanol en el medio de pH 1,2 y se calcula la media aritmética de las diferencias. Un resultado positivo representa una aceleración de la liberación; un resultado negativo representa una liberación retardada.
Se puede considerar que una forma de dosificación que cumple estas condiciones es resistente a la liberación críticamente acelerada o al retardo del compuesto activo por descuido o por comportamiento adictivo de los pacientes con respecto al uso de etanol o bebidas que contienen etanol. Esta situación se relaciona esencialmente con el consumo simultáneo o posterior de una bebida alcohólica junto con la administración de la forma farmacéutica de liberación controlada, en el sentido en que la forma farmacéutica se expone a un medio fuerte que contiene etanol en el estómago o el intestino.
No obstante, el propósito de la presente invención es expresamente no estimular, promover o posibilitar el consumo de bebidas que contienen etanol junto con formas farmacéuticas de liberación retardada, sino aliviar o evitar las posibles consecuencias fatales del mal uso o abuso intencionado o involuntario.
Ejemplo de cálculo 1:
Si la media aritmética calculada a partir de la liberación del principio activo en el medio con etanol y sin etanol es del 8% (= más 8%), entonces existe una aceleración causada por la influencia del etanol del 8%. En este caso, se considera que la composición farmacéutica de liberación controlada es resistente a la influencia del etanol porque está dentro del límite de no más del 20% de aceleración.
Ejemplo de cálculo 2:
Si la media aritmética calculada a partir de la liberación del principio activo en el medio con etanol y sin etanol es inferior a 23% (-23%), entonces existe un retardo causado por la influencia del etanol del 23%. En este caso, la composición farmacéutica de liberación controlada no se considera resistente a la influencia del etanol porque está fuera del límite de no más del 20% de retardo.
Principios biológicamente activos
El principio biológicamente activo puede ser preferentemente un principio activo farmacéutico y/o un principio activo nutracéutico.
Principios activos farmacéuticos
La invención es preferentemente útil para formas de dosificación farmacéuticas formuladas de liberación mantenida.
Las clases terapéuticas y químicas de principios activos utilizados en formas de dosificación recubiertas formuladas de liberación mantenida son, por ejemplo, analgésicos, antibióticos o antiinfecciosos, anticuerpos, antiepilépticos, antígenos de plantas, antirreumáticos, betabloqueantes, derivados de bencimidazol, beta-bloqueantes, fármacos cardiovasculares, quimioterapéuticos, fármacos del SNC, glucósidos digitálicos, fármacos gastrointestinales, por ejemplo inhibidores de la bomba de protones, enzimas, hormonas, extractos naturales líquidos o sólidos, oligonucleótidos, proteínas de hormonas peptídicas, bacterias terapéuticas, péptidos, proteínas, sal (metálica) por ejemplo aspartatos, cloruros, ortatos, fármacos para urología, vacunas.
Otros ejemplos de fármacos de liberación controlada mantenida pueden ser: acamprosat, escina, amilasa, ácido acetilsalicílico, adrenalina, ácido 5-amino salicílico, aureomicina, bacitracina, balsalazina, betacaroteno, bicalutamida bisacodilo, bromelina, bromelina, budesonida, calcitonina, carbamacipina, carboplatino, cefalosporinas, cetrorelix, claritromicina, cloromicetina, cimetidina, cisaprida, cladribina, clorazepato, cromalina, 1-desaminocisteína-8-D-arginina-vasopresina, deramciclano, detirelix, dexlansoprazol, diclofenaco, didanosina, digitoxina y otros glucósidos digitálicos, dihidroestreptomicina, dimeticona, divalproex, drospirenona, duloxetina, enzimas, eritromicina, esomeprazol, estrógenos, etopósido, famotidina, fluoruros, aceite de ajo, glucagón, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), heparina, hidrocortisona, hormona de crecimiento humano (hGH), ibuprofeno, ilaprazol, insulina, interferón, interleucina, intrón A, ketoprofeno, lansoprazol, leuprolidacetato lipasa, ácido lipoico, litio, cinina, memantina, mesalazina, metenamina, metilfenidato, milamelina, minerales, minoprazol, naproxeno, natamicina, nitrofurantoína, novobiocina, olsalazina, omeprazol, orotatos, pancreatina, pantoprazol, hormona paratiroidea, paroxetina, penicilina, perprazol, pindolol, polimixina, potasio, pravastatina, prednisona, preglumetacina progabida, prosomatostatina, proteasa, quinapril, rabeprazol, ranitidina, ranolazina, reboxetina, rutósido, somatostatina estreptomicina, subtilina, sulfasalazina, sulfanilamida, tamsulosina, tenatoprazol, tripsina, ácido valproico, vasopresina, vitaminas, zinc, incluidas sus sales, derivados, polimorfos, isomorfos, o cualquier tipo de mezclas o combinaciones de los mismos.
Otros ejemplos de principios activos farmacéuticos pueden ser citrato de cafeína, succinato de metoprolol y teofilina (tal como se utilizan en los ejemplos).
Principios activos nutracéuticos
Los productos nutracéuticos son bien conocidos por los expertos. Los productos nutracéuticos a menudo se definen como extractos de alimentos que se afirma que tienen efectos medicinales sobre la salud humana. Por lo tanto, los principios activos nutracéuticos también pueden mostrar actividades farmacéuticas: los ejemplos de principios activos nutracéuticos pueden ser resveratrol de los productos de uva como antioxidante, los productos de fibra dietética soluble, tales como la cáscara de la semilla de psyllium para reducir la hipercolesterolemia, el brócoli (sulfano) como protector contra el cáncer, y soja o trébol (isoflavonoides) para mejorar la salud arterial. Así, se evidencia que muchas sustancias enumeradas como productos nutracéuticos también pueden usarse como principios activos farmacéuticos.
En función del territorio, la aplicación específica, la legislación de la autoridad local y la clasificación, la misma sustancia puede figurar como un principio activo farmacéutico o como un principio activo nutracéutico, respectivamente, como una composición farmacéutica o nutracéutica o incluso como ambas. Por lo tanto, es evidente para los expertos en la técnica que existe una amplia superposición entre los términos principio activo farmacéutico o principio activo nutracéutico, y respectivamente, una composición farmacéutica o una composición nutracéutica.
La invención es preferentemente útil para formas de dosificación nutracéuticas.
Los productos nutracéuticos o los principios activos nutracéuticos se definen a veces como extractos de alimentos que se afirma que tienen efectos medicinales sobre la salud humana.
Los productos nutracéuticos o los principios activos nutracéuticos también pueden incluir probióticos y prebióticos. Los probióticos son microorganismos vivos que se cree que son beneficiosos para la salud humana o animal cuando se consumen, por ejemplo, determinadas cepas del género Lactobacilluso Bifidobacterium. Los prebióticos son productos nutracéuticos o principios activos nutracéuticos que inducen o promueven el crecimiento o la actividad de microorganismos beneficiosos en el intestino humano o animal.
El principio activo nutracéutico generalmente puede estar contenido en un formato médico tal como una cápsula, un comprimido o un polvo en una dosis prescrita. Algunos ejemplos de productos nutracéuticos son el resveratrol de los productos de uva o las proantocianinas de los arándanos como antioxidantes, los productos de fibra dietética soluble, tales como la cáscara de la semilla de psyllium para reducir la hipercolesterolemia, el brócoli (sulfano) como protector contra el cáncer y la soja o el trébol (isoflavonoides) para mejorar la salud arterial. Otros ejemplos de productos nutracéuticos son los flavonoides, los antioxidantes, el ácido alfa-linoleico de la semilla de lino, el betacaroteno de los pétalos de caléndula o las antocianinas de las bayas. A veces, las expresiones neutracéuticos o nutricéuticos se utilizan como sinónimos de nutracéuticos.
Forma de dosificación
Se divulga una forma de dosificación, preferentemente una forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica, que comprende un núcleo, que comprende un principio biológicamente activo, y una capa de recubrimiento sobre el núcleo, en la que la capa de recubrimiento comprende un polímero según una o más de las reivindicaciones 1 a 9 o un polímero, polimerizado a partir de una mezcla de monómeros que comprende los monómeros
(a) del 70 al 95% en peso de un éster alquílico C1-C12 de ácido acrílico o del ácido metacrílico,
(b) del 2,5 al 25% en peso, preferentemente del 2,5 al 15% en peso, de un éster hidroxialquilílico C2-C6 de ácido acrílico o ácido metacrílico
(c) del 2,5 al 15% en peso de un éster alquílico C2-C8 de ácido acrílico o de ácido metacrílico con un grupo catiónico cuaternario en el grupo alquilo.
Los monómeros (a), (b) y (c) pueden totalizar opcionalmente el 100%.
Monómeros (a)
Los ásteres alquílicos Ci a C12 del ácido acrílico o del ácido metacrílico (a) son, por ejemplo, acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de propilo, acrilato de isopropilo, acrilato de butilo, acrilato de pentilo, acrilato de hexilo, acrilato de heptilo, acrilato de octilo, acrilato de nonilo, acrilato de decilo o acrilato de dodecilo (acrilato de laurilo), metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de propilo, metacrilato de isopropilo, metacrilato de butilo, metacrilato de pentilo, metacrilato de hexilo, metacrilato de heptilo, metacrilato de octilo, metacrilato de nonilo, metacrilato de decilo o metacrilato de laurilo o cualquiera de sus mezclas.
Los monómeros (a) son preferentemente metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA) y metacrilato de etilo (EMA) o metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA) y metacrilato de metilo (MMA). La más preferida es la combinación de metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA) y metacrilato de etilo (EMA). El metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA) y el metacrilato de etilo (EMA) o el metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA) y el metacrilato de metilo (MMA) pueden incluirse como monómeros (a1) y (a2). La relación en peso de metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA):metacrilato de etilo (EMA) o de metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA):metacrilato de metilo (MMA) puede encontrarse preferentemente en el intervalo de 5:1 a 1:1, de 4:1 a 1,5:1 o de 3,5:1 a 2:1.
Monómeros (b)
Los ésteres hidroxi-alquílicos C2 a C6 o C2 a C4 de ácido acrílico o ácido metacrílico (b) son, por ejemplo, metacrilato de 2-hidroxietilo, metacrilato de 2-hidroxipropilo, metacrilato de 3-hidroxipropilo, metacrilato de 2,3-dihidroxipropilo, acrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de 2-hidroxipropilo, acrilato de 3-hidroxipropilo, acrilato de 2,3-dihidroxipropilo o cualquier mezcla de los mismos.
Los ésteres hidroxi-alquílicos C2 a C6 o C2 a C4 de ácido acrílico o ácido metacrílico (b) se seleccionan preferentemente de metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA).
Monómeros (c)
El éster alquílico C2-C8 de ácido acrílico o de ácido metacrílico con un grupo catiónico cuaternario, preferentemente un grupo amonio cuaternario, en el grupo alquilo (c) puede ser preferentemente cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonio-etilo (TMAEMC) o cloruro de metacrilato 2-trimetilamonio-propilo (TMAPMC).
Monómero (d)
La mezcla de monómeros puede comprender además menos del 10, menos del 8, menos del 5 o menos del 2% en peso de un monómero (d) que es ácido acrílico o ácido metacrílico o ambos. La mezcla de monómeros puede comprender además del 0,1 hasta menos del 10, del 0,2 al 8, del 0,5 al 5 o del 0,8 al 2% en peso de ácido acrílico o ácido metacrílico o ambos como monómero (d). Los monómeros (a) a (c) y el monómero (d), ácido acrílico y/o ácido metacrílico, pueden totalizar el 100%. La mezcla de monómeros también puede no comprender nada de ácido acrílico (0%) o nada de ácido metacrílico (0%) en absoluto.
La mezcla de monómeros puede comprender monómeros (a) a (c) y opcionalmente también un monómero (d). Los monómeros (a) a (c) y también el monómero opcional (d) pueden totalizar el 100%.
Temperatura mínima de formación de película (MFFT)
Preferentemente, la temperatura mínima de formación de película (MFFT) del polímero es de 35 °C o inferior, 30 °C o inferior, 25 °C o inferior, 20 °C o inferior o 15 °C o inferior.
Preferentemente, el polímero muestra la temperatura mínima de formación de película (MFFT) de 5 - 35, 8 - 30, 9 -25, 10 - 202C.
La MFFT puede determinarse según la norma de la Organización Internacional de Normalización DIN ISO 2115 con la excepción del punto 6.1 ya que la diferencia máxima de los puntos de medición más distantes se establece en 50 °C. Temperatura de transición vítrea del punto medio (Tmg)
Preferentemente, la temperatura de transición vítrea del punto medio (Tmg) del polímero comprendido en la forma de dosificación puede encontrarse en el intervalo de 0 a 50, 5 a 40, 8 a 25 o 8 a 20 °C.
La medición DSC de la sustancia polimérica seca se realizó según la norma DIN EN ISO 11357-2 con una velocidad de calentam iento de 20 °C/min. La temperatura de transición vítrea del punto medio Tmg se determ inó mediante el procedim iento de media altura del escalón tal como se describe en la sección 10.1.2 de la norma DIN EN ISO 11357-2.
Peso molecular Mw - Índice de polidispersidad
Preferentemente, el peso molecular promedio en peso Mw del polímero comprendido en la forma de dosificación es de 10.000 a 200.000, 50.000 a 150.000, 60.000 a 140.000 o 70.000 a 130.000, 80.000 a 120.000, 90.000 a 110.000 daltons.
El índice de polidispersidad puede determinarse mediante el cálculo de la relación Mw/Mn (peso molecular promedio en peso/peso molecular promedio en número (determinado por GPC)). El índice de polidispersidad del polímero de la invención puede encontrarse en el intervalo de 1,2 a 4,0, 1,3 a 3,0, 1,5 a 2,5 o de 1,6 a 2,3.
Se puede utilizar cromatografía de permeación en gel (GPC) para determinar los pesos moleculares promedio en número y en peso (Mn, Mw) y la polidispersidad (D) de los polímeros divulgados según la norma DIN 55672-1. El equipo constaba de cuatro columnas PSS SDV (Maguncia, Alemania) más una precolumna del mismo tipo, un horno de columna que opera a 35 °C, una bomba Agilent (Serie 1100, Santa Clara, Estados Unidos) más un detector RI de la misma serie. Se utilizó como eluyente una solución 0,02 M de 2-(dietilamino)etilamina (DEAEA) en tetrahidrofurano (THF) a un caudal de 1 ml/min. Las muestras se disolvieron en el eluyente a concentraciones de 2 mg/ml. Para cada medición, se inyectaron 100 pl de solución polimérica. Los valores de Mn y Mw se calcularon basándose en curvas de calibración generadas por patrones de poli(metacrilato de metilo).
La forma de dosificación comprende un núcleo que comprende un principio biológicamente activo. Dependiendo del uso previsto en el sector farmacéutico y/o nutracéutico, el principio biológicamente activo puede ser un principio activo farmacéutico y/o un principio activo nutracéutico. Un principio activo farmacéutico o un principio activo nutracéutico es un principio biológicamente activo comprendido en una forma de dosificación oral con una aplicación o uso previsto en el sector de los productos farmacéuticos y/o nutracéuticos.
La intención de la aplicación de la forma de dosificación en el sector farmacéutico suele ser el tratamiento de enfermedades del ser humano o de los animales. La intención de la aplicación de la forma de dosificación en el sector nutracéutico suele ser la prevención de enfermedades y el mantenimiento general de la vitalidad y la salud del ser humano o de los animales.
La forma de dosificación es preferentemente una forma de dosificación oral y, dependiendo del uso previsto, una forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica. La forma de dosificación comprende, comprende esencialmente o consiste en un núcleo y una capa de recubrimiento. El núcleo comprende un principio biológicamente activo. El recubrimiento se ubica directamente o indirectamente sobre el núcleo y comprende el polímero divulgado en el presente documento y, opcionalmente, excipientes, tales como excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico o nutracéutico. La forma de dosificación, respectivamente la forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica, está prevista para su utilización como una forma de dosificación oral en el sector de los productos farmacéuticos y/o nutracéuticos.
Núcleo
El núcleo puede ser un microgránulo, un gránulo, un comprimido o una cápsula. El núcleo está recubierto con una capa de recubrimiento que comprende el polímero divulgado y, opcionalmente, excipientes, preferentemente excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico o nutracéutico. El núcleo puede ser un comprimido que contiene un principio activo, un comprimido prensado que contiene un microgránulo, un minicomprimido o una cápsula, que puede rellenarse con microgránulos.
El núcleo puede comprender un microgránulo sin recubrir, un microgránulo vehículo neutro, por ejemplo una esfera de azúcar o nonpareil, encima de la cual el principio biológicamente activo se une en un aglutinante, tal como lactosa o polivinilpirrolidona. La capa con el principio biológicamente activo se considera en este caso como parte del núcleo. El núcleo también puede comprender un microgránulo sin recubrir que consiste en un principio biológicamente activo cristalizado.
El núcleo puede comprender del 1 al 100, del 2 al 90, del 5 al 85, del 10 al 70, del 15 al 50% en peso del principio biológicamente activo. El núcleo puede comprender del 0 al 99, del 10 al 98, del 15 al 95, del 30 al 90 o del 50 al 85% en peso de excipientes, preferentemente excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico o nutracéutico. El principio biológicamente activo y los excipientes pueden totalizar el 100%.
En el caso de un núcleo que es un microgránulo sin recubrir, el recubrimiento con la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol tiene las funciones de proporcionar en primer lugar las propiedades de liberación deseadas a la composición farmacéutica y en segundo lugar proporcionar resistencia contra la influencia del etanol.
La forma de dosificación puede ser un comprimido, un minicomprimido, un microgránulo, un gránulo, una bolsita, una cápsula, rellena con microgránulos recubiertos o con polvo o con gránulos, o una cápsula recubierta.
Los microgránulos o los gránulos puede usarse como núcleos o en comprimidos prensados. Como estimación aproximada, los microgránulos pueden tener un tamaño en el intervalo de 50 a 1500, 250 a 1250 pm (diámetro promedio), mientras que los comprimidos recubiertos pueden tener un tamaño en el intervalo de más de 1000 pm hasta 25 mm (diámetro o longitud). En general, se puede decir que cuanto menor sea el tamaño de los núcleos de microgránulos, mayor será el aumento de peso necesaria para el recubrimiento de microgránulos. Esto se debe al área superficial comparativamente mayor de los microgránulos en comparación con los comprimidos.
El termino comprimido que contiene microgránulos o comprimido prensado es bien conocido por los expertos. Un comprimido de este tipo puede tener un tamaño de aproximadamente 5 a 25 mm, por ejemplo. Normalmente se comprimen pluralidades definidas de pequeños microgránulos que contienen principio activo junto con excipientes aglutinantes para obtener la forma de comprimido conocida. Después de la ingestión oral y el contacto con el líquido corporal, la forma de comprimido se rompe y los microgránulos se liberan. El comprimido prensado combina la ventaja de la forma de dosis unidad para ingestión con las ventajas de una forma múltiple, por ejemplo, la precisión de la dosificación. En comprimidos que contienen cantidades comparativamente bajas de excipientes, se puede utilizar preferentemente talco pero también otros excipientes, a diferencia de los microgránulos.
El término minicomprimido es bien conocido por los expertos. Un minicomprimido es más pequeño que el comprimido tradicional y puede tener un tamaño de aproximadamente 1 a 4 mm. El minicomprimido es, como un microgránulo, una forma de dosificación unidad para su uso en dosis múltiples. En comparación con los microgránulos, que pueden tener el mismo tamaño, los minicomprimidos tienen generalmente la ventaja de presentar superficies más regulares que se pueden recubrir con mayor precisión y uniformidad. Los minicomprimidos se pueden proporcionar encerrados en cápsulas, tales como cápsulas de gelatina. Dichas cápsulas se rompen después de la ingestión oral y el contacto con los líquidos gástricos o intestinales y los minicomprimidos se liberan. Otra aplicación de los minicomprimidos es el ajuste fino individual de la dosificación del principio activo. En este caso, el paciente puede ingerir directamente un número definido de minicomprimidos que se adapta a la gravedad de la enfermedad que hay que curar, pero también a su peso corporal individual. Un minicomprimido es diferente de un comprimido prensado que contiene microgránulos tal como se ha explicado anteriormente.
El término bolsita es bien conocido por los expertos. Se refiere a un envase pequeño sellado que contiene el principio activo, a menudo en forma de líquido que contiene microgránulos o también en forma de microgránulo seco o de polvo. La bolsita en sí es solo la forma del envase y no está prevista su ingesta. El contenido de la bolsita puede disolverse en agua o, como característica ventajosa, puede empaparse o ingerirse directamente sin líquido adicional. Esta última es una característica ventajosa para el paciente cuando la forma de dosificación se ingiere en una situación en la que no hay agua disponible. La bolsita es una forma de dosificación alternativa a los comprimidos, los minicomprimidos o las cápsulas.
El termino cápsula es bien conocido por los expertos en la técnica. Una cápsula es como la bolsita, un recipiente para líquidos que contienen microgránulos o también microgránulos secos o polvos. Sin embargo, a diferencia de la bolsita, la cápsula consta de excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), y está previsto que se ingiera como un comprimido. Las cápsulas se rompen después de la ingestión oral y el contacto con los líquidos gástricos o intestinales y las múltiples unidades contenidas se liberan. Las cápsulas para fines farmacéuticos están disponibles comercialmente en diferentes tamaños normalizados.
Capa de recubrimiento
El núcleo de la forma de dosificación se recubre con una capa de recubrimiento que comprende el polímero divulgado y, opcionalmente, excipientes, preferentemente excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico o nutracéutico.
La capa de recubrimiento puede comprender al menos el 2, al menos el 5, al menos el 10, al menos el 20, al menos el 30, al menos el 40, al menos el 50, al menos el 60, al menos el 70, al menos el 80, al menos el 90 o el 100% en peso del polímero divulgado y reivindicado en el presente documento. La capa de recubrimiento puede comprender del 2 al 100, del 5 al 98, del 10 al 90, del 12 al 80, del 15 al 70, del 18 al 60 o del 20 al 50% en peso del polímero divulgado en el presente documento.
La capa de recubrimiento puede comprender hasta el 10, hasta el 20, hasta el 30, hasta el 40, hasta el 50, hasta el 60, hasta el 70, hasta el 80, hasta el 90, hasta el 95, hasta el 98% en peso de excipientes, preferentemente excipientes farmacéuticos o nutracéuticos (excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico o nutracéutico). La capa de recubrimiento puede comprender del 0 al 98, del 2 al 95, del 10 al 90, del 20 al 88, del 30 al 85, del 40 al 82 o del 50 al 80% en peso de excipientes. El polímero y los excipientes farmacéuticos o nutracéuticos opcionalmente comprendidos pueden totalizar el 100%.
Excipientes
Los excipientes son bien conocidos por los expertos y se formulan junto con el principio biológicamente activo y/o con el polímero divulgado y reivindicado en el presente documento. Todos los excipientes utilizados deben ser toxicológicamente seguros y utilizarse en productos farmacéuticos o nutracéuticos sin riesgo para los pacientes o consumidores.
La forma de dosificación puede comprender excipientes, preferentemente excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico o nutracéutico, seleccionados del grupo de antioxidantes, abrillantadores, agentes aglutinantes, agentes saborizantes, coadyuvantes de la fluidez, fragancias, deslizantes, agentes promotores de la penetración, pigmentos, plastificantes, polímeros excipientes (diferentes de los polímeros divulgados en el presente documento, por ejemplo, celulosas), agentes formadores de poros o estabilizantes o combinaciones de los mismos. Los excipientes farmacéuticamente o nutracéuticamente aceptables pueden estar comprendidos en el núcleo y/o en la capa de recubrimiento que comprende el polímero divulgado. Un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico o nutracéutico es un excipiente cuyo uso está permitido para su aplicación en el sector farmacéutico o nutracéutico.
La capa de recubrimiento puede comprender hasta el 98, hasta el 95, hasta el 90, hasta el 80, hasta el 70, hasta el 50, hasta el 60, hasta el 50, hasta el 40, hasta el 30, hasta el 20, hasta el 10% en peso de excipientes farmacéuticamente o nutracéuticamente aceptables, respectivamente, o ningún (0%) excipiente en absoluto. Preferentemente, a excepción del polímero de la invención, no hay ningún otro polímero presente en la capa de recubrimiento.
Plastificantes
Los plastificantes logran mediante su interacción física con un polímero una reducción en la temperatura de transición vítrea y promueven la formación de película, dependiendo de la cantidad añadida. Las sustancias adecuadas normalmente tienen un peso molecular de entre 100 y 20.000 y comprenden uno o más grupos hidrófilos en la molécula, por ejemplo grupos hidroxilo, éster o amino.
Ejemplos de plastificantes adecuados son citratos de alquilo, ésteres de glicerol, ftalatos de alquilo, sebacatos de alquilo, ésteres de sacarosa, ésteres de sorbitán, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo, propilenglicol y polietilenglicoles 200 a 12.000. Los plastificantes preferidos son citrato de trietilo (TEC), citrato de acetiltrietilo (ATEC), sebacato de dietilo y sebacato de dibutilo (DBS). Deben mencionarse además los ésteres habitualmente líquidos a temperatura ambiente, tales como citratos, ftalatos, sebacatos o aceite de ricino. Preferentemente se utilizan ésteres de ácido cítrico y ácido sebácico.
La adición del plastificante a la formulación se puede llevar a cabo de forma conocida, directamente, en solución acuosa o después del pretratamiento térmico de la mezcla. También es posible emplear mezclas de plastificantes. Sin embargo, dado que el polímero divulgado en el presente documento muestra una temperatura de formación de película mínima (MFFT) de 35 °C o inferior, es posible aplicar el recubrimiento polimérico, por ejemplo, a partir de una dispersión acuosa de polímero, sin la adición de un plastificante. Así, la capa de recubrimiento puede comprender hasta el 25, hasta el 20, hasta el 15, hasta el 10, hasta el 5, pero preferentemente menos del 5% en peso, calculado con respecto al polímero, de un plastificante, o ningún (0%) plastificante en absoluto.
Materiales de carga
Generalmente se añaden materiales de carga convencionales a la formulación de la invención durante el procesamiento de agentes de recubrimiento y aglutinantes. Las cantidades introducidas y el uso de materiales de carga convencionales en recubrimientos o capas superiores farmacéuticas son familiares para los expertos en la técnica. Ejemplos de materiales de carga convencionales son agentes antiadherentes, pigmentos, estabilizantes, antioxidantes, agentes formadores de poros, agentes promotores de la penetración, abrillantadores, fragancias o agentes aromatizantes. Se utilizan como coadyuvantes de procesamiento y se pretende que garanticen un proceso de preparación fiable y reproducible, así como una buena estabilidad en almacenamiento a largo plazo, o se consiga con las mismas propiedades ventajosas adicionales en la forma farmacéutica. Se añaden a las formulaciones poliméricas antes del procesamiento y pueden influir en la permeabilidad de los recubrimientos. Esta propiedad se puede utilizar si es necesario como un parámetro de control adicional.
Deslizantes (agentes de desmoldeo):
Los deslizantes o agentes de desmoldeo poseen generalmente propiedades lipófilas y normalmente se añaden a las suspensiones de pulverización. Evitan la aglomeración de núcleos durante la formación de la película. Algunos deslizantes adecuados son talco, estearato de magnesio o calcio, sílice molida, caolín o emulsionantes no iónicos con un índice HLB de entre 2 y 8. Las proporciones estándar para el uso de agentes de desmoldeo en el recubrimiento de la invención y agentes aglutinantes oscilan entre el 0,5 y el 100% en peso con respecto al polímero.
En una forma de realización particularmente ventajosa, el agente deslizante o de desmoldeo se añade en forma concentrada como capa externa. La aplicación se realiza en forma de polvo o por pulverización a partir de una suspensión acuosa con un contenido de sólidos del 5 al 30% (peso/peso (p/p)). La concentración necesaria es inferior que para su incorporación en la capa polimérica y asciende a del 0,1 al 2% en peso con respecto al peso de la forma farmacéutica.
La capa de recubrimiento de la forma de dosificación puede comprender, por ejemplo, del 20 al 80, preferentemente del 30 al 70% en peso del polímero de la invención divulgado y del 20 al 80, del 30 al 70% en peso de talco. El polímero de la invención y el talco pueden totalizar el 100% en peso.
Pigmentos:
Sólo en raras ocasiones se añade el pigmento en forma soluble. Generalmente los pigmentos de óxido de aluminio o de óxido de hierro se utilizan en forma dispersada. El dióxido de titanio se utiliza como pigmento blanqueador. Las proporciones estándar para el uso de pigmentos en el recubrimiento y los agentes aglutinantes de la invención oscilan entre el 10 y el 200, el 20 y el 200% en peso con respecto al polímero. Debido a la alta capacidad de unión a pigmentos del polímero, se pueden procesar fácilmente proporciones de hasta el 200% en peso calculadas con respecto al polímero.
En una forma de realización especialmente ventajosa, el pigmento se utiliza directamente en forma concentrada como capa exterior. La aplicación se realiza en forma de polvo o por pulverización a partir de una suspensión acuosa con un contenido de sólidos del 5 al 35% (p/p). La concentración necesaria es inferior que para su incorporación en la capa de recubrimiento polimérico y asciende a de aproximadamente el 0,1 al 2% en peso con respecto al peso de la forma farmacéutica.
Proceso de preparación de la forma de dosificación
Un proceso adecuado para preparar la forma de dosificación divulgada en el presente documento puede ser formar un núcleo que comprende el principio activo por compresión directa, compresión de gránulos secos, húmedos o sinterizados, por extrusión y redondeo posterior, por granulación húmeda o seca, por peletización directa o aglutinando polvos sobre perlas carentes de principio activo o núcleos neutros o partículas o microgránulos que contienen principio activo y aplicando la capa de recubrimiento en forma de dispersiones acuosas o soluciones orgánicas en procesos de pulverización o mediante granulación por pulverización en lecho fluidizado. El contenido de agua de las dispersiones acuosas que comprenden el polímero descrito y excipientes opcionales puede encontrarse en el intervalo del 50 al 95, del 60 al 85 o del 65 al 80% en peso. El contenido de polímero de una dispersión acuosa puede encontrarse en el intervalo del 5 al 50, del 15 al 40 o del 20 al 35% en peso.
Uso
También se divulga un polímero para su uso de una determinada manera, el uso de un polímero o un procedimiento de uso de un polímero, comprendido en la forma de dosificación divulgada en el presente documento, en el que el polímero se polimeriza a partir de una mezcla de monómeros que comprende los monómeros
(a) del 70 al 95% en peso de un éster alquílico C1 a C12 de ácido acrílico o de ácido metacrílico, preferentemente metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA) y metacrilato de etilo (EMA) o metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA) y metacrilato de metilo (MMA), preferentemente metacrilato de etilo (EHMA) y metacrilato de etilo (EMA),
(b) del 2,5 al 25, preferentemente del 2,5 al 15% en peso de un éster hidroxialquílico C2 a C6 de ácido acrílico o ácido metacrílico, preferentemente metacrilato de 2-hidroxietilo,
(c) del 2,5 al 15% en peso de un éster alquílico C2 a C8 de ácido acrílico o de ácido metacrílico con un grupo catiónico cuaternario en el grupo alquilo, preferentemente cloruro de metacrilato de trimetilamonio-etilo (TMAEMC), para preparar una forma de dosificación tal como se divulga con un perfil de liberación mantenida y resistencia contra la influencia del etanol. Los monómeros (a), (b) y (c) pueden totalizar opcionalmente el 100%.
Capas superiores y subcapas
La dosificación según la invención se puede recubrir además con una subcapa o una capa superior o ambas. Se puede ubicar una subcapa entre el núcleo y la capa de recubrimiento, que comprende el polímero divulgado. Una subcapa puede tener la función de separar las sustancias del núcleo de las sustancias de la capa de control, que pueden ser incompatibles entre sí. La subcapa no tiene esencialmente influencia sobre las características de liberación del principio activo. Preferentemente, una subcapa es esencialmente soluble en agua, por ejemplo, puede consistir en sustancias tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) como sustancia formadora de película. El espesor medio de la capa de subcapa es muy fino, por ejemplo, no más de 15 pm, preferentemente no más de 10 pm.
Una capa superior también es preferentemente soluble en agua o esencialmente soluble en agua. Una capa superior puede tener la función de colorear la forma farmacéutica o nutracéutica o protegerla de las influencias ambientales, por ejemplo, de la humedad durante el almacenamiento. La capa superior puede consistir en un aglutinante, por ejemplo, un polímero soluble en agua tal como un polisacárido o HPMC, o un compuesto de azúcar tal como la sacarosa. La capa superior puede contener además excipientes farmacéuticamente o nutracéuticamente aceptables tales como pigmentos o deslizantes en grandes cantidades. La capa superior no tiene esencialmente influencia sobre las características de liberación.
Ejemplos
Abreviaturas
TGEH = tioglicolato de 2-etilhexilo
EHMA = metacrilato de etilhexilo
EMA = metacrilato de etilo
HEMA = metacrilato de hidroxietilo
TMAEMC = cloruro de metacrilato de trimetilamonio-etilo
SDS = dodecilsulfato de sodio
TEC = citrato de trietilo
NM = EUDRAGIT® NM, un copolímero que comprende unidades polimerizadas del 70% en peso de acrilato de etilo y el 30% en peso de metacrilato de metilo
RL = EUDRAGIT® RL, un copolímero que comprende unidades polimerizadas del 60% en peso de metacrilato de metilo, el 30% en peso de acrilato de etilo y el 10% en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonio-etilo. RS = EUDRAGIT® RS, un copolímero que comprende unidades polimerizadas del 65% en peso de metacrilato de metilo, el 30% en peso de acrilato de etilo y el 5% en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonio-etilo. Procedimientos de medición
La medición de la cantidad porcentual de principio activo liberado se puede realizar, por ejemplo, mediante espectroscopía UV en línea a una longitud de onda adecuada para el compuesto activo respectivo. También es posible la determinación por HPLC. La metodología es familiar para los expertos en la técnica.
La liberación del principio activo se puede determinar según la USP, en particular, la USP 32-NF27, Capítulo general <711>, Disolución, Aparato 2 (cesta), Procedimiento <724> "Artículos de liberación retardada (con recubrimiento entérico) - General, Norma general de liberación de fármacos", Procedimiento B (100 rpm, 37 °C), cesta tipo I, con la siguiente modificación: Las formas farmacéuticas se someten a ensayo a pH 1,2 durante las 2 primeras horas con medio HCl 0,1 N o a pH 6,8 con tampón fosfato (Farmacopea Europea (EP)), lo que corresponde a un medio intestinal artificial.
La medición en el medio acuoso de pH 1,2 que contiene etanol se lleva a cabo utilizando etanol al 40% (p/p) en el medio. Si es apropiado o se requiere para una determinada composición farmacéutica de liberación controlada, según el principio activo incluido y el tipo y tamaño de la forma de liberación (microgránulos pequeños o grandes o comprimidos pequeños o grandes), en lugar del procedimiento de cesta, se puede usar el procedimiento de paleta con 50, 100 o 150 rpm.
La liberación in vitro del fármaco de microgránulos recubiertos del ejemplo 2 se sometió a ensayo por triplicado utilizando un aparato USP I (cesta). La medición se llevó a cabo a 150 rpm en recipientes de disolución de 900 ml. La disolución se sometió a ensayo en HCl 0,1 N (pH 1,2) con y sin EtOH al 40% (p/p) durante 2 h. Posteriormente, el medio se reemplazó completamente por tampón EP de pH 6,8 y se supervisó la liberación del fármaco durante otras 8 h. La concentración de principio activo farmacéutico (API) se cuantificó mediante espectroscopia UV/VIS. Los resultados se presentan como promedio ± desviación estándar, con respecto a la concentración total de fármaco en el recipiente respectivo después de homogeneización.
La MFFT se determinó según la Norma de la Organización Internacional de Normalización DIN ISO 2115 con la excepción del punto 6.1 ya que la diferencia máxima de los puntos de medición más distantes se estableció en 50 °C. Se utilizó cromatografía de permeación en gel (GPC) para determinar los pesos moleculares promedio en número y en peso (Mn, Mw) y la polidispersidad (D) de los polímeros de la invención en los ejemplos según la norma DIN 55672­ 1. El equipo consistía en cuatro columnas PSS SDV (Maguncia, Alemania) más una precolumna del mismo tipo, un horno de columna que opera a 35 °C, una bomba Agilent (Serie 1100, Santa Clara, Estados Unidos) más un detector RI de la misma serie. Se utilizó como eluyente una solución 0,02 M de 2-(dietilamino)etilamina (DEAEA) en tetrahidrofurano (THF) a un caudal de 1 ml/min. Las muestras se disolvieron en el eluyente a concentraciones de 2 mg/ml. Para cada medición se inyectaron 100 gl de solución polimérica. Los valores de Mn y Mw se calcularon basándose en curvas de calibración generadas por patrones de poli(metacrilato de metilo).
Las muestras de referencia de EUDRAGIT® se midieron utilizando el eluyente N,N-dimetilacetamida (DMAc). El procedimiento para EUDRAGIT® RL/RS se describe con más detalle por Adler M. et al. (e-Polymers, ISSN (en línea) 1618-7229, ISSN (impreso) 2197-4586, DOI: https://doi.org/10.1515/epoly.2005.5.1.602). El procedimiento para EUDRAGIT® NM se describe con más detalle por Adler M. et al. (e-Polymers, ISSN (en línea) 1618-7229, ISSN (impreso) 2197-4586, DOI: https://doi.org/10.1515/epoly.2004A1.608).
La medición DSC de la sustancia polimérica seca se realizó según la norma DIN EN ISO 11357-2 con una velocidad de calentamiento de 20 °C/min. La temperatura de transición vitrea del punto medio Tmg se determinó mediante el procedimiento de media altura del escalón tal como se describe en la sección 10.1.2 de la norma DIN EN ISO 11357-2.
Ejemplo 1: Polimerización en emulsión
El procedimiento se describe a modo de ejemplo para el polímero 1 (véase la tabla 1). Todos los demás polímeros se produjeron de la misma forma. La instalación consistió en un recipiente de reacción de 1 l equipado con tapa, agitador, condensador, entrada de nitrógeno y sensor térmico. El calentamiento se llevó a cabo mediante un baño de agua controlado por termostato. Se usó una bomba de dosificación con tubos de silicona para dosificar la emulsión de monómero en la mezcla de reacción. En una primera etapa, se dosificaron en el reactor 534,0 g de agua y 6,6 g de dodecilsulfato de sodio (SDS 15, solución acuosa al 15,0% (p/p), se purgó con nitrógeno y después se calentó la mezcla a 80 °C. Paralelamente, en un matraz aparte, se preparó la emulsión monomérica mezclando 21,3 g de SDS 15, 0,8 g de agente de transferencia de cadena (tioglicolato de 2-etilhexilo, TGEH), 188,7 g (67,4% (p/p)) de EHMA, 63,3 g (22,6% (p/p)) de EMA, 14,0 g (5% (p/p)) de HEMA y 14,0 g (5,0% (p/p)) de T M a E m C con 76,0 g de agua. Se formó una emulsión estable mediante agitación durante 20 min. En cuanto la mezcla de reacción alcanzó la temperatura objetivo (80 °C), se pipetearon 6,0 ml de iniciador APS (persulfato de amonio, solución acuosa al 10% (p/p)) en el reactor, seguidos de la alimentación de la emulsión monomérica preparada previamente. La alimentación se realizó por etapas utilizando dos velocidades diferentes (10 min a 1,5 g/min, seguidos de 120 min a 3,0 mg/min). Durante la dosificación, la temperatura de reacción se mantuvo constante entre 80 y 82 °C. Después de completar la adición de monómeros, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 80 °C y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. En total, se usaron 28,0 g de solución de SDS 15 (4,2 g de SDS, 1,5% (p/p) con respecto al peso del polímero). El contenido de sólidos teórico de la dispersión polimérica resultante es del 30% (p/p). Finalmente, la dispersión se filtró a través de una gasa de 250 um. El filtrado y el polímero coagulado en el reactor se recogieron y se secaron para realizar un análisis gravimétrico. El contenido de sólidos experimental de la dispersión final fue del 29,1% (p/p), el coágulo fue < 0,1%.
La tabla 1 resume las composiciones de los polímeros 1 - 10 (según la invención), los polímeros 11 y 12 (comparativos, no según la invención) y los polímeros disponibles comercialmente EUDRAGIT® RL, EUDRAGIT® RS y EUDRAGIT® NM (comparativos, no según la invención) con características de liberación mantenida.
Abreviaturas en la tabla 1: (% = % en peso, Da = Dalton, Mw = peso molecular promedio en peso, Tmg = temperatura de transición vítrea de punto medio, MFFT = temperatura mínima de formación de película, D = índice de dispersidad)
Tabla 1: Composición comonomérica de polímeros junto con parámetros de caracterización analítica
Composición comonomérica GPC Compuesto EMAH EMA HEMA TMAEMC MMA EA Tmg MFFT Mw D
[%] [%] [%] [%] [%] [%] [°C] [°C] [Da]
Polímero 1 67,4 22,6 5 5 17 23 93 100 1,90 Polímero 2 65,5 22,0 7,5 5 16 24 91 100 1,92 Polímero 3 63,6 21,4 10 5 17 24,5 90000 1,94 Polímero 4 61,8 20,7 12,5 5 17 20 90200 1,90 Polímero 5 65,5 22,0 5 7,5 15 22,5 86500 1,96 Polímero 6 63,6 21,4 7,5 7,5 18 19 85 100 1,92 Polímero 7 63,6 21,4 5 10 12 11,5 87300 1,87 Polímero 8 61,8 20,7 7,5 10 10 11
Polímero 9 61,8 20,7 5 12,5 13,5 10,5
Polímero 10 59,9 20,1 7,5 12,5 14 10
Composición comonomérica GPC Compuesto EMAH EMA HEMA TMAEMC MMA EA Tmg MFFT Mw D
[%] [%] [%] [%] [%] [%] [°C] [°C] [Da]
Polímero 11 63,6 21,4 15 0 29 25,5
Polímero 12 66,8 22,4 0 10,8 10,5
EUDRAGIT® RL 10 60 30 70 40,0 28800 3,7
EUDRAGIT® RS 5 65 30 65 45,0 33200 2,6
EUDRAGIT® NM 30 70 9 5,0 623000 2,83
Polímero 13 59,9 20,1 15 5 22 9,5 93700 1,9
Ejemplo 2: Recubrimiento de película de dispersión polimérica sobre núcleos con diferentes principios biológicamente activos
Se investigaron tres API diferentes: (1) microgránulos de citrato de cafeína (Lee Pharma Limited, 40% de contenido de fármaco, tamaño de partícula determinado por análisis de tamiz: no más del 10% se retiene en el tamiz ASTM N° 14 y no más del 10% pasa a través del tamiz ASTM N° 25, aprox. 1 mm de diámetro medio de los microgránulos), (2) microgránulos de succinato de metoplolol (Lee Pharma Limited, 40% de contenido de fármaco, tamaño de partícula determinado por análisis de tamiz: no más del 10% se retiene en el tamiz ASTM N° 16 y no más del 10% pasa a través del tamiz ASTM N° 25, aproximadamente 1 mm de diámetro medio de los microgránulos) y (3) gránulos de teofilina (BASF, fármaco puro, tamaño de partícula determinado por análisis de tamiz: no más del 10% se retiene en el tamiz ASTM N° 25 y no más del 10% pasa a través del tamiz ASTM N° 40, aproximadamente 0,5 mm de diámetro medio de los gránulos).
Se suspendieron 36 g de talco (100% (p/p) en comparación con la masa polimérica seca) en 204 g de agua y se homogeneizaron usando ultra-turrax durante 15 minutos. Posteriormente, la suspensión preparada se mezcló con 120 g de la dispersión polimérica del ejemplo 1 (~30% (p/p) de contenido de sólidos poliméricos) y se agitó durante una hora. La cantidad de agua para la suspensión de talco se calculó para que diera como resultado una suspensión de pulverización final con un contenido de sólidos del 20% (p/p). Los experimentos de recubrimiento se llevaron a cabo en un Hüttlin (Schopfheim, Alemania) Mycrolab (H00263), equipado con una bomba de tubo flexible MCP (tubo de silicona, diámetro interno de 2 mm) ISMATEC (Wertheim, Alemania) y un deshumidificador de aire de entrada. Se utilizó una boquilla de pulverización de 0,8 mm. La presión del aire de atomización y la presión del aire del microclima se ajustaron a 0,6 y 0,4 bar, respectivamente. La temperatura del lecho del producto se mantuvo constante a -30 °C, el caudal de aire a -20 m3/h, la tasa de pulverización a entre 10 y 15 g/min/kg. El proceso se detuvo en el aumento deseado de peso de polímero. El curado se realizó en bandejas abiertas durante 24 h a 60 °C.
Se usaron EUDRAGIT® NM, EUDRAGIT® RL y EUDRAGIT® RS con fines de comparación y se prepararon recubrimientos de película de la misma forma. En el caso de EUDRAGIT® RL/EUDRAGIT® RS, sin embargo, se requiere un plastificante para permitir la formación de una película en las condiciones de pulverización aplicadas. Por lo tanto, se añadió citrato de trietilo (TEC, 20% (p/p) en comparación con la masa polimérica seca) a la mezcla de EUDRAGIT® RL/EUDRAGIT® RS-talco y se agitó durante una hora antes del proceso de pulverización. El curado de todas las formas de dosificación recubiertas con EUDRAGIT® se realizó según las recomendaciones estándar de Evonik (Directrices de aplicación 12a ed.) en bandejas abiertas a 40 °C durante 24 horas.
Ejemplo 3: Ensayo de disolución en medios puros y medios hidroalcohólicos
La liberación in vitro del fármaco de los microgránulos recubiertos del ejemplo 2 se sometió a ensayo por triplicado utilizando un aparato USP I (cesta). La medición se llevó a cabo a 150 rpm en recipientes de disolución de 900 ml. La disolución se sometió a ensayo en HCl 0,1 N (pH 1,2) con y sin EtOH al 40% (p/p) durante 2 h. Posteriormente, el medio se reemplazó completamente por tampón EP de pH 6,8 (sin etanol) y se supervisó la liberación de fármaco durante otras 8 h. La concentración de API se cuantificó mediante espectroscopia UV/VIS. Los resultados se presentan como promedio, con respecto a la concentración total de fármaco en el recipiente respectivo después de homogeneización.
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Tabla 5: Ensayos de disolución con y sin etanol sobre gránulos de teofilina y microgránulos de citrato de cafeína
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Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Polímero polimerizado a partir de una mezcla de monómeros que comprende
(a) del 70 al 95% en peso de metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA) y metacrilato de etilo (EMA) o metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA) y metacrilato de metilo (MMA)
(b) del 2,5 al 25% en peso de uno o
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más ésteres hidroxialquílicos C2 a C6 de ácido acrílico o ácido metacrílico, (c) del 2,5 al 15% en peso de uno o más ésteres alquílicos C2 a C8 de ácido acrílico o de ácido metacrílico con un grupo catiónico cuaternario en el grupo alquilo.
2. Polímero según la reivindicación 1, que comprende
(a) del 70 al 95% en peso de metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA) y metacrilato de etilo (EMA) o metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA) y metacrilato de metilo (MMA)
(b) del 2,5 al 15% en peso de uno o
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más ésteres hidroxialquílicos C2 a C6 de ácido acrílico o ácido metacrílico, (c) del 2,5 al 15% en peso de uno o más ésteres alquílicos C2 a C8 de ácido acrílico o de ácido metacrílico con un grupo catiónico cuaternario en el grupo alquilo.
3. Polímero según la reivindicación 1 o 2, en el que el metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA) y el metacrilato de etilo (EMA) o el metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA) y el metacrilato de metilo (MMA) están comprendidos en una relación en peso de 5:1 a 1:1.
4. Polímero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los ésteres hidroxialquílicos C2 a C6 de ácido acrílico o ácido metacrílico (b) se seleccionan de entre metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA), metacrilato de 2-hidroxipropilo, metacrilato de 3-hidroxipropilo, metacrilato de 2,3-dihidroxipropilo, acrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de
2-hidroxipropilo, acrilato de 3-hidroxipropilo y acrilato de 2,3-dihidroxipropilo o cualquier mezcla de los mismos.
5. Polímero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el éster alquílico C2 a C8 de ácido acrílico o de ácido metacrílico con un grupo catiónico cuaternario en el grupo alquilo (c) es cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonio-etilo (TMAEMC) o cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonio-propilo (TMAPMC) o ambos o, de la forma más preferida cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonio-etilo (TMAEMC).
6. Polímero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la mezcla de monómeros comprende menos del 10% en peso de un monómero (d) que es ácido acrílico o ácido metacrílico o ambos.
7. Polímero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, polimerizado a partir de una mezcla de monómeros que comprende (a1), (a2), (b) y (c) y opcionalmente (d) con
a1) del 40 al 80% en peso de metacrilato de 2-etilhexilo,
a2) del 15 al 30% en peso de metacrilato de etilo,
b) del 2,5 al 15% en peso de metacrilato de 2-hidroxietilo,
c) del 2,5 al 15% en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonio-etilo y, opcionalmente,
d) del 0 a menos del 10% en peso de ácido acrílico o ácido metacrílico,
en el que (a1), (a2), (b) y (c) y opcionalmente (d) totalizan el 100%.
8. Polímero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la temperatura mínima de formación de película (MFFT) es de 35 °C o inferior y en el que la temperatura mínima de formación de película (MFFT) se determina según la norma DIN ISO 2115.
9. Polímero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la temperatura de transición vítrea de punto medio (Tmg) se encuentra en el intervalo de 0 a 50 °C y en el que la temperatura de transición vítrea de punto medio
(Tmg) del polímero se determina mediante medición DSC según la norma DIN EN ISO 11357-2.
10. Polímero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el peso molecular promedio en peso Mw es de 10.000 a 200.000 daltons y en el que el peso molecular promedio en peso se determina mediante cromatografía de permeación en gel según la norma DIN 55672-1.
11. Forma de dosificación, que comprende un núcleo que comprende un principio biológicamente activo, y una capa de recubrimiento sobre el núcleo, en la que la capa de recubrimiento comprende un polímero según una o más de las reivindicaciones 1 a 10 o un polímero polimerizado a partir de una mezcla de monómeros que comprende los monómeros
(a) del 70 al 95% en peso de un éster alquílico C1 a C12 de ácido acrílico o del ácido metacrílico,
(b) del 2,5 al 25% en peso de de un éster hidroxialquilílico C2 a C6 de ácido acrílico o ácido metacrílico (c) del 2,5 al 15% en peso de un éster alquílico C2 a C8 de ácido acrílico o de ácido metacrílico con un grupo catiónico cuaternario en el grupo alquilo.
12. Forma de dosificación según la reivindicación 11, en la que la capa de recubrimiento comprende un polímero según una o más de las reivindicaciones 1 a 10.
13. Forma de dosificación según la reivindicación 11 o 12, en la que la capa de recubrimiento no contiene ningún plastificante o contiene menos del 5% en peso de plastificante calculado con respecto al peso del polímero.
14. Uso de la forma de dosificación según una o más de las reivindicaciones 11 a 13 como medicamento administrado por vía oral con resistencia contra la influencia del etanol.
15. Proceso para preparar un polímero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 a partir de una mezcla de monómeros en presencia de un iniciador de la polimerización y opcionalmente un agente de transferencia de cadena mediante polimerización en masa, polimerización en suspensión o polimerización en emulsión.
16. Uso de un polímero polimerizado a partir de una mezcla de monómeros que comprende los monómeros (a) del 70 al 95% en peso de un éster alquílico C1 a C12 de ácido acrílico o del ácido metacrílico,
(b) del 2,5 al 25% en peso de de un éster hidroxialquilílico C2 a C6 de ácido acrílico o ácido metacrílico (c) del 2,5 al 15% en peso de un éster alquílico C2 a C8 de ácido acrílico o de ácido metacrílico con un grupo catiónico cuaternario en el grupo alquilo.
para preparar una forma de dosificación según una o más de las reivindicaciones 10 a 13 con un perfil de liberación mantenida y resistencia contra la influencia del etanol.
17. Uso según la reivindicación 16, que comprende un polímero polimerizado a partir de una mezcla de monómeros que comprende los monómeros
(a) del 70 al 95% en peso de un éster alquílico C1 a C12 de ácido acrílico o del ácido metacrílico,
(b) del 2,5 al 15% en peso de de un éster hidroxialquilílico C2 a C6 de ácido acrílico o ácido metacrílico (c) del 2,5 al 15% en peso de un éster alquílico C2 a C8 de ácido acrílico o de ácido metacrílico con un grupo catiónico cuaternario en el grupo alquilo.
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