KR20200057019A - 서방성 및 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 중합체 및 투여 형태 - Google Patents

서방성 및 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 중합체 및 투여 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된, 중합체에 관한 것이다:
(a) 70 내지 95 중량% 의 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 메틸 메타크릴레이트 (MMA),
(b) 2.5 내지 25 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산의 하나 이상의 C2 내지 C6 히드록시-알킬에스테르,
(c) 2.5 내지 15 중량% 의 알킬 기에 사차 양이온성 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 하나 이상의 C2 내지 C8 알킬 에스테르.
또한 서방형 프로파일 및 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 투여 형태를 제조하기 위한 중합체의 용도 및 투여 형태 자체가 공개된다.

Description

서방성 및 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 중합체 및 투여 형태
알코올 내성 장용 제형이 하기로부터 알려져 있다
· WO 2009/036811: 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 비-오피오이드를 위한 pH-의존적 방출제어형 의약 조성물.
· WO 2009/036812: 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 pH-의존적 방출제어형 의약 오피오이드 조성물.
· WO 2010/034342: 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 pH-의존적 방출제어형 의약 오피오이드 조성물.
· WO 2010/034344: 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 비-오피오이드를 위한 pH-의존적 방출제어형 의약 조성물.
· WO 2012/171884: 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 위 내성 의약 또는 기능식품 조성물.
· A. Krieg, E. Arici, et al. (2014). "Toward pH-Responsive Coating Materials―High-Throughput Study of (Meth)acrylic Copolymers." ACS Combinatorial Science 16(8): 386-392.
· WO 2010/105672: 중성 비닐 중합체 및 부형제를 포함하는 코팅을 이용하는 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 방출제어형 의약 조성물.
· WO 2010/105673: 중합체 혼합물 및 부형제를 포함하는 코팅을 이용하는 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 방출제어형 의약 조성물.
· WO 2015/121189: 서방성 및 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 의약 또는 기능식품 조성물.
· WO 2014/151797: 알코올 용량 급방출에 내성인 복효형 제형.
· WO 2016/193034A1: 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 의약 또는 기능식품 조성물.
· Y. Rosiaux, C. Velghe, et al. (2013). "Ethanol-resistant ethylcellulose/guar gum coatings - Importance of formulation parameters." European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 85(3, Part B): 1250-1258.
· Y. Rosiaux, C. Velghe, et al. (2014). "Mechanisms Controlling Theophylline Release from Ethanol-Resistant Coated Pellets." Pharmaceutical Research 31(3): 731-741.
· C. Y. Gujjar, B. C. Rallabandi, et al. (2015). "Development and Optimization of a Novel Prolonged Release Formulation to Resist Alcohol-Induced Dose Dumping." AAPS PharmSciTech: 1-8.
· WO 2012/171884 는 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 위 내성 의약 또는 기능식품 조성물을 기재한다. 10 내지 40 중량% 의 아크릴 또는 메타크릴산, 10 내지 80 중량% 의 아크릴 또는 메타크릴산의 C4- 내지 C18-알킬 에스테르 및 임의로 0 내지 60 중량% 의 또다른 비닐 단량체의 중합된 단위체를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체가 개시되며, 여기에서 의약 또는 기능식품 활성 성분의 방출은 20 % (w/w) 에탄올을 첨가했을 때 및 첨가하지 않았을 때 시험관내 조건 하에 USP 에 따른 매질에서 pH 1.2 에서 2 시간 후에 10 % 이하이다.
· US 4737357 은 유리-라디칼 중합된 메틸 메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, 및 2-트리메틸암모늄-에틸-메타크릴레이트-클로라이드로 구성되는 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 의약품을 위한 필름-형성 수성 분산물 및 코팅제를 생산하는 방법을 기재한다.
· JP61152757A, WO2013/080964A1 및 JP2016/180834A 는 각각 페인트, 접착체 또는 토양 개량제를 위한 또는 컬러 필터 디바이스 또는 감광성 착색 조성물을 위한 중합체성 결합제를 기재한다.
일반 정의
발명의 설명 및 청구범위에서 사용되는 단수형 예컨대 "하나", "한", "그" 또는 "또다른" 은 명백히 다르게 언급되지 않으면 제시된 정의 또는 한계 내의 정의된 대상의 복수형을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
단수형 예컨대 "아크릴산 또는 메타크릴산의 C1-C12 알킬에스테르" 는 "아크릴산의 C1-C12 알킬에스테르 또는 메타크릴산의 C1-C12 알킬에스테르" 로 이해될 것이고, 또한 이들 단량체 중 하나 이상 및 임의의 그의 혼합물을 포함할 것이다.
용어 "포함한다" 또는 "포함하는" 은 용어 "본질적으로 포함한다" 또는 "본질적으로 포함하는" 및 "이루어진다" 또는 "이루어지는" 을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
"알킬 기에 사차 양이온성 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2-C8 알킬 에스테르" 는 알킬 기가 사차 양이온성 기, 바람직하게는 사차 암모늄 기로 치환되어 있음을 의미한다. 이들 잘 알려진 단량체의 예는 2-트리메틸암모늄-에틸-메타크릴레이트-클로라이드 (TMAEMC) 또는 2-트리메틸암모늄-프로필-메타크릴레이트-클로라이드 (TMAPMC) 이다.
발명의 요약
의약 또는 기능식품 조성물은 활성 성분을 재현가능한 방출 곡선의 방식으로 방출하도록 디자인된다. 이는 바람직한 신뢰할 수 있는 혈액 레벨 프로파일을 초래할 것이며, 이는 최적 치료 효과를 제공할 것이다. 혈액 레벨 농도가 너무 낮은 경우에, 활성 성분은 충분한 치료 효과를 낳지 않을 것이다. 혈액 레벨 농도가 너무 높은 경우에, 이는 독성 효과를 야기할 수 있다. 두 경우 모두 활성 성분의 비 최적 혈액 레벨 농도는 환자에게 위험할 것이므로 회피되어야 한다. 의약 또는 기능식품 조성물의 디자인 동안 활성 성분의 방출에 관해 추정되는 이상적인 비는 에탄올 또는 에탄올-함유 음료의 사용에 관한 환자의 일반 생활 습관, 부주의 또는 중독 행동에 의해 변경될 수 있다는 점에서 문제가 존재한다. 이들 경우에, 오로지 수성 매질을 위해 실제로 디자인되는 의약 또는 기능식품 형태는 부가적으로 더 큰 또는 더 작은 강도의 에탄올-함유 매질에 노출된다. 보건 당국 예컨대 예를 들어 미국 식품의약국 (FDA) 은 에탄올 문제에 점점더 많이 초점을 맞추므로, 에탄올 내성은 가까운 장래에 중요한 등록 요건일 수 있다. 문제는 특히 의약 조성물에서 심각하지만 물론 또한 기능식품 조성물에도 존재한다.
모든 환자 또는 소비자가 방출제어형 의약 또는 기능식품 형태 및 에탄올-함유 음료의 동시 섭취의 위험에 대해 인지하지 않거나 또는 적절한 경고, 조언 또는 권고를 따르지 않거나 따를 수 없으므로, 에탄올의 존재에 의해 작용 방식이 가능한 적게 영향을 받도록, 방출제어형 의약 또는 기능식품 조성물, 특히 위 내성 또는 서방형 의약 또는 기능식품 조성물에 대한 수요가 존재한다.
종래의 복효형 또는 서방형 의약 또는 기능식품 조성물은 코팅되거나 코팅되지 않은 경우에 통상적으로 알코올에 전혀 내성이 아니다. 그러므로 본 발명의 하나의 과제는 에탄올의 영향에 대해 내성인 복효형 또는 서방형 의약 또는 기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
특히 서방성을 갖는 투여 형태에 관한 문제가 존재한다. 이들 종류의 제형은 통상적으로 의약 또는 기능식품 활성 성분을 포함하는 코어 상에 수불용성 중합체 또는 공중합체로 코팅된다. 생물학적 활성 성분, 예를 들어 의약 또는 기능식품 활성 성분의 방출은 서방형이며, 이는 시간의 흐름에 따라 다소 지속적이고 (영차 방출) 환경의 pH 에 독립적임을 의미한다. 시험관내 조건 하에 USP (예를 들어 USP 32) 에 따른 모조 위액에서 pH 1.2 에서 2 시간 및 USP 에 따른 pH 6.8 의 완충되는 매질로의 매질의 후속적 변화 후에 의약 또는 기능식품 활성 성분의 방출은 4 내지 12, 4 내지 8 또는 6 내지 10 시간의, pH 1.2 시기의 2 시간을 포함하는, 한시간에서 예를 들어 2 내지 98, 30 내지 90, 40 내지 80 % 범위일 수 있다.
그러나 위액 중 농도 5, 10, 20 또는 40 % (부피/부피) 의 에탄올의 존재는 통상적으로 이미 위에서 방출 속도의 증가를 초래한다. 따라서 에탄올의 영향에 대한 효과적 보호는 위에서 뿐만 아니라 장에서의 의약 또는 기능식품 활성 성분의 그러한 바람직하지 않은 증가를 방지할 것이다.
따라서 시험관내 조건 하에 USP (예를 들어 USP 32) 에 따른 모조 위액에서 pH 1.2 에서 2 시간 후에 농도 5, 10, 20 또는 40 % (부피/부피) 의 에탄올의 존재는 pH 1.2 에서의 의도되는 서방형 또는 복효형 방출 속도에 심각하게 영향을 미치지 않을 것이다.
게다가 시험관내 조건 하에 USP (예를 들어 USP 32) 에 따른 pH 1.2 매질에서 2 시간 및 에탄올 없는 USP 에 따른 pH 6.8 의 완충되는 매질로의 매질의 후속적 변화 후에 농도 5, 10, 20 또는 40 % (부피/부피) 의 에탄올의 존재는 pH 1.2 에서 및 pH 6.8 에서의 의도되는 서방형 또는 복효형 방출 속도에 심각하게 영향을 미치지 않을 것이다.
중합체 예컨대 EUDRAGIT® RL, EUDRAGIT® RS 또는 EUDRAGIT® NM 은 약국에서 서방형 투여 형태의 코팅을 위해 널리 사용된다. 그러나 이들 중합체는 에탄올의 영향에 대해 내성이 아니다. 따라서 유사한 서방형 뿐만 아니라 에탄올 내성 특성을 갖는 신규한 중합체에 대한 필요가 존재한다.
과제는 청구된 바와 같이 해결된다.
발명의 상세한 설명
중합체
본 발명은 하기 단량체를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된, 중합체, 특히 (메트)아크릴레이트 공중합체, 바람직하게는 메타크릴레이트 공중합체에 관한 것이다:
(a) 70 내지 95 중량% 의 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 메틸 메타크릴레이트 (MMA), 가장 바람직하게는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA),
(b) 2.5 내지 25, 바람직하게는 2.5 내지 15 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산의 하나 이상의 C2 내지 C6 히드록시-알킬에스테르,
(c) 2.5 내지 15 중량% 의 알킬 기에 사차 양이온성 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 하나 이상의 C2 내지 C8 알킬 에스테르.
단량체 (a), (b) 및 (c) 는 임의로 합계가 100% 일 수 있다.
각각의 단량체에 관한 각각의 "중량%" 범위는 또다른 단량체에 관한 각각의 중량-% 범위와 조합될 수 있다.
서방형 프로파일 및 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 투여 형태를 제조하기 위한 중합체의 용도 및 투여 형태 자체가 또한 개시된다.
단량체 (a)
단량체 (a) 는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 메틸 메타크릴레이트 (MMA) 이다. 가장 바람직하게는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 의 조합이다.
2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 메틸 메타크릴레이트 (MMA) 가 단량체 (a1) 및 (a2) 로서 포함될 수 있다. 중량비 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) : 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) : 메틸 메타크릴레이트 (MMA) 는 바람직하게는 5 : 1 내지 1 : 1, 4 : 1 내지 1.5 : 1 또는 3.5 : 1 내지 2 : 1 범위일 수 있다.
단량체 (b)
아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C6 또는 C2 내지 C4 히드록시-알킬에스테르 (b) 는 예를 들어 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 2-히드록시프로필 메타크릴레이트, 3-히드록시프로필 메타크릴레이트, 2,3-디히드록시프로필 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸 아크릴레이트, 2-히드록시프로필 아크릴레이트, 3-히드록시프로필 아크릴레이트, 2,3-디히드록시프로필 아크릴레이트 또는 그의 임의의 혼합물이다.
아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C6 또는 C2 내지 C4 히드록시-알킬에스테르 (b) 는 바람직하게는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA) 로부터 선택된다.
단량체 (c)
알킬 기에 사차 양이온성 기, 바람직하게는 사차 암모늄 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 - C8 알킬 에스테르 (c) 는 바람직하게는 2-트리메틸암모늄-에틸-메타크릴레이트-클로라이드 (TMAEMC) 또는 2-트리메틸암모늄-프로필-메타크릴레이트-클로라이드 (TMAPMC) 일 수 있다.
단량체 (d)
단량체 혼합물은 10 미만, 8 미만, 5 미만 또는 2 미만 중량% 의 단량체 (d) 를 추가로 포함할 수 있으며, 단량체 (d) 는 아크릴산 또는 메타크릴산 또는 둘 모두이다. 단량체 혼합물은 0.1 내지 10 미만, 0.2 내지 8, 0.5 내지 5 또는 0.8 내지 2 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산 또는 둘 모두를 단량체 (d) 로서 추가로 포함할 수 있다. 단량체 (a) 내지 (c) 및 단량체 (d), 아크릴산 및/또는 메타크릴산은 합계가 100 % 일 수 있다. 단량체 혼합물은 또한 (0 %) 아크릴산 또는 (0 %) 메타크릴산을 전혀 포함하지 않을 수 있다.
단량체 혼합물은 단량체 (a) 내지 (c) 및 임의로 단량체 (d) 및 임의로 또한 단량체 (d) 를 포함할 수 있다. 단량체 (a) 내지 (c) 및 또한 임의로 단량체 (d) 는 합계가 100 % 일 수 있다.
위에서 개시된 단량체 (a1), (a2), (b), 및 (c) 및 임의로 단량체 (d) 의 임의의 단일 조합 또는 혼합물이 여기에 포함될 것이다.
바람직한 실시형태
바람직한 중합체는 하기를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합될 수 있다:
(a1) 2-에틸헥실 메타크릴레이트,
(a2) 2-에틸 메타크릴레이트,
(b) 2-히드록시에틸 메타크릴레이트,
(c) 2-트리메틸암모늄-에틸-메타크릴레이트-클로라이드, 및 임의로
(d) 메타크릴산 및/또는 아크릴산,
여기에서 단량체 (a1), (a2), (b) 및 (c) 및 임의로 (d) 는 합계가 100 % 일 수 있다.
하기 바람직한 실시형태에서 일반적으로 단일 단량체 (a1), (a2), (b) 또는 (c) 또는 임의로 (d) 중 하나에 관해 제시된 더 넓은 범위는 유리하게는 또다른 단량체 (a1), (a2), (b) 또는 (c) 또는 임의로 (d) 의 바람직한 더 좁은 범위와 조합될 수 있다. 당업자는 단량체 (a1), (a2), (b) 및 (c) 및 임의로 (d) 에 관한 적합한 중량 백분율을 공개된 범위로부터 쉽게 선택할 수 있으며, 단량체 혼합물은 합계가 100% 일 것이다.
바람직한 실시형태에서 중합체는 하기 단량체 (a1), (a2), (b) 및 (c) 및 임의로 성분 (d) 를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된다:
(a1) 40 - 80, 바람직하게는 47 - 74 중량% 2-에틸헥실 메타크릴레이트
(a2) 15 - 30, 바람직하게는 18 - 25 중량% 2-에틸 메타크릴레이트
(b) 2.5 - 15, 바람직하게는 4 - 14 중량% 2-히드록시에틸 메타크릴레이트
(c) 2.5 - 15 바람직하게는 4 - 14 중량% 2-트리메틸암모늄-에틸-메타크릴레이트-클로라이드, 및 임의로
(d) 0 내지 10 중량% 미만 아크릴산 또는 메타크릴산,
여기에서 단량체 (a1), (a2), (b) 및 (c) 및 임의로 (d) 는 합계가 100 % 일 수 있다.
단량체 (d) 는 임의로 0 내지 10 미만, 내지 8 미만, 내지 5 미만 또는 내지 2 미만 중량% 또는 0.1 내지 10 미만, 0.2 내지 8, 0.5 내지 5 또는 0.8 내지 2 중량% 로 포함될 수 있다. 단량체 (d) 가 포함되지 않는 경우에 단량체 (a1), (a2), (b) 및 (c) 는 합계가 100 % 일 수 있다.
실시예에 제시된 본 발명의 중합체 3 및 4 에 기초하는 또다른 바람직한 실시형태에서 중합체는 하기 단량체 (a1), (a2), (b) 및 (c) 의 혼합물로부터 중합될 수 있다:
(a1) 50 - 75, 바람직하게는 58 - 64 중량% 2-에틸헥실 메타크릴레이트
(a2) 15 - 25, 바람직하게는 20 - 22 중량% 2-에틸 메타크릴레이트
(b) 7.5 - 15, 바람직하게는 9 - 14 중량% 2-히드록시에틸 메타크릴레이트
(c) 2.5 - 10, 바람직하게는 4 - 6 중량% 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트-클로라이드,
여기에서 단량체 (a1), (a2), (b) 및 (c) 는 합계가 100 % 일 수 있다.
실시예에 제시된 본 발명의 중합체 8 및 9 에 기초하는 또다른 바람직한 실시형태에서 중합체는 하기 단량체 (a1), (a2), (b) 및 (c) 를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합될 수 있다:
(a1) 50 내지 80, 바람직하게는 56 내지 69 중량% 2-에틸헥실 메타크릴레이트
(a2) 15 내지 25, 바람직하게는 18 내지 22 중량% 2-에틸 메타크릴레이트
(b) 2.5 내지 10, 바람직하게는 4.5 내지 8.5 중량% 2-히드록시에틸 메타크릴레이트
(c) 2.5 내지 15, 바람직하게는 8.5 내지 13.5 중량% 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트-클로라이드
여기에서 단량체 (a1), (a2), (b) 및 (c) 는 합계가 100 % 일 수 있다.
실시예에 제시된 본 발명의 중합체 1 및 10 에 기초하는 추가의 바람직한 실시형태에서, 중합체 유형 1 및 10 은 4:1 내지 1:4 비, 바람직하게는 2:1 내지 1:2 비로 혼합되어 중간 방출 특성을 갖는 혼합된 코팅을 제공할 수 있다.
중합체 유형 1 은 하기 단량체 (a1), (a2), (b) 및 (c) 를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합될 수 있다:
(a1) 63 내지 75, 바람직하게는 65 내지 71 중량% 2-에틸헥실 메타크릴레이트,
(a2) 20 내지 25, 바람직하게는 21 내지 25 중량% 2-에틸 메타크릴레이트,
(b) 2.5 내지 6, 바람직하게는 4 내지 6 중량% 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 및
(c) 2.5 내지 6, 바람직하게는 4 내지 6 중량% 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트-클로라이드,
여기에서 단량체 (a1), (a2), (b) 및 (c) 는 합계가 100 % 일 수 있다.
중합체 유형 10 은 하기 단량체 (a1), (a2), (b) 및 (c) 를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합될 수 있다:
(a1) 52.5 내지 67.5, 바람직하게는 54.5 내지 65.5 중량% 2-에틸헥실 메타크릴레이트,
(a2) 17.5 내지 22.5, 바람직하게는 17.5 내지 22.5 중량% 2-에틸 메타크릴레이트,
(b) 5 내지 10, 바람직하게는 6 내지 9 중량% 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 및
(c) 10 내지 15, 바람직하게는 11 내지 14 중량% 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트-클로라이드,
여기에서 단량체 (a1), (a2), (b) 및 (c) 는 합계가 100 % 일 수 있다.
바람직하게는 중합 공정에서 분자량 및 중량 분포를 제거하기 위해서 위에 개시된 단량체 혼합물에, 단량체의 총 중량에 대해, 0.1 내지 0.5 중량% 의 연쇄 전달제, 바람직하게는 에틸헥실티오글리콜라트가 첨가될 수 있다.
최소 필름 형성 온도 (MFFT)
바람직하게는 중합체의 최소 필름 형성 온도 (MFFT) 는 35 ℃ 이하, 30 ℃ 이하, 25 ℃ 이하, 20 ℃ 이하 또는 15 ℃ 이하이다.
바람직하게는 중합체는 최소 필름 형성 온도 (MFFT) 5 내지 35, 8 내지 30, 9 내지 25, 10 내지 20 ℃ 를 보인다.
MFFT 는 가장 먼 계측점의 최대 차이를 50 ℃ 로 설정한다는 점에서 포인트 6.1 을 제외하고는 표준화를 위한 국제 기구 표준 DIN ISO 2115 에 따라 확인될 수 있다.
중간점 유리 전이 온도 ( T mg )
바람직하게는 중합체의 중간점 유리 전이 온도 (T mg) 는 0 내지 50, 5 내지 40, 8 내지 25 또는 8 내지 20 ℃ 범위일 수 있다.
건조 중합체 물질의 DSC 측정을 DIN EN ISO 11357-2 에 따라 가열 속도 20 ℃/min 로 수행했다. 중간점 유리 전이 온도 T mg 를 DIN EN ISO 11357-2 의 섹션 10.1.2 에 기재된 반보 높이 방법에 의해 확인했다.
분자량 Mw - 다분산성 지수
바람직하게는 개시된 중합체의 중량 평균 분자량 Mw 은 10.000 내지 200.000, 50.000 내지 150.000, 60.000 내지 140.000 또는 70.000 내지 130.000, 80.000 내지 120.000, 90.000 내지 110.000 Dalton 이다.
다분산성 지수는 Mw/Mn 비 (중량 평균 분자량/수 평균 분자량 (GPC 에 의해 확인됨)) 의 계산에 의해 확인될 수 있다. 본 발명의 중합체의 다분산성 지수는 1.2 내지 4.0, 1.3 내지 3.0, 1.5 내지 2.5 또는 1.6 내지 2.3 범위일 수 있다.
겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 를 사용하여 DIN 55672-1 에 따라 개시된 본 발명의 중합체의 수- 및 중량-평균 분자량 (Mn, Mw) 및 다분산성 (D) 을 확인한다. 장비는 네 개의 PSS SDV 칼럼 (Mainz, Germany) + 동일한 유형의 프리-칼럼, 35 ℃ 에서 작동하는 칼럼 오븐, Agilent (Series 1100, Santa Clara, USA) 펌프 + 동일한 시리즈의 RI-검출기로 이루어졌다. 테트라히드로푸란 (THF) 중 2-(디에틸아미노)에틸아민 (DEAEA) 의 0.02 M 용액을 용리제로서 유속 1 ㎖/min 로 사용했다. 샘플을 용리제에 농도 2 ㎎/㎖ 로 용해시켰다. 각각의 측정에서 100 ㎕ 중합체 용액을 주입했다. Mn 및 Mw 값은 폴리(메틸 메타크릴레이트) 표준에 의해 생성한 보정 곡선에 기초하여 계산했다.
EUDRAGIT® 레퍼런스 샘플을 용리제 N,N-디메틸아세타미드 (DMAc) 를 사용하여 측정했다. EUDRAGIT® RL/RS 에 관한 방법은 Adler M. et al. (e-Polymers, ISSN (Online) 1618-7229, ISSN (Print) 2197-4586, DOI: https://doi.org/10.1515/epoly.2005.5.1.602) 에 의해 더욱 상세히 기재되어 있다. EUDRAGIT® NM 에 관한 방법은 Adler M. et al. (e-Polymers, ISSN (Online) 1618-7229, ISSN (Print) 2197-4586, DOI: https://doi.org/10.1515/epoly.2004.4.1.608) 에 의해 더욱 상세히 기재되어 있다.
중합체 제조 공정
본원에 개시된 중합체 제조 공정은 중합 개시제 및 임의로 연쇄 전달제의 존재 하에 벌크 중합, 현탁액 중합 또는 에멀션 중합에 의해 단량체 혼합물로부터 중합하는 것을 포함할 수 있다.
중합체는 바람직하게는 (메트)아크릴레이트 공중합체 (오직 (메트)아크릴레이트 단량체로부터 구성됨) 이고, 중합 개시제 예컨대 암모늄-퍼옥소디설페이트의 존재 하에 단량체의 라디칼 중합에 의해 생산될 수 있다.
연쇄 전달제가 첨가되어 공정 안정성 및 분자량 (Mw) 의 재현성을 개선할 수 있다. 그러나 연쇄 전달제는 많은 경우에 생략되어도, 본 발명에 따른 특성에 영향을 미치지 않을 수 있다.
중합체 제조 방법은 당업자에게 알려져 있다. 전형적으로 에멀션 중합, 용액 중합 또는 벌크 중합이 적용될 것이다; 바람직한 중합체 제조는 에멀션 중합에 의한다.
에멀션 중합이 사용되는 경우에, 작업은 유리하게는 단량체 에멀션 피드 공정 또는 단량체 피드 공정 각각에 의해 수행될 수 있다. 이를 위해, 중합 반응기에서 물이 반응 온도로 가열된다. 계면활성제 및/또는 개시제가 이 시기에 첨가될 수 있다. 그 후, 작업 모드에 따라, 단량체, 단량체 혼합물 또는 그의 에멀션이 반응기에 공급된다. 이러한 투입된 액체는 개시제 및/또는 계면활성제를 함유할 수 있거나 또는 개시제 및/또는 계면활성제가 동시에 투입될 수 있다.
대안적으로, 개시제를 첨가하기 전에, 모든 단량체가 반응기 내에 충전될 수 있다. 이 방법운 종종 뱃치 공정으로 언급된다.
단량체의 일부를 뱃치 공정 방식으로 중합하고, 그 후 다른 일부를 공급함으로써, 공정 둘 모두의 조합을 수행하는 것이 또한 가능하다.
당업자에게 알려진 바와 같이, 공정 유형 및 작업 모드는 요망되는 입자 크기, 충분한 분산물 안정성, 안정적 생산 공정 등을 달성하도록 선택될 수 있다.
유화제
사용될 수 있는 유화제는 특히 음이온성 및 비이온성 계면활성제이다. 사용되는 유화제의 양은 일반적으로 단량체 혼합물의 중량에 기초하여 5 중량% 이하, 바람직하게는 0.1 내지 4 중량% 범위이다.
전형적 유화제는 예를 들어 알킬 설페이트 (예를 들어 소듐 도데실 설페이트), 알킬 에테르 설페이트, 디옥틸 소듐 술포숙시네이트, 폴리소르베이트 (예를 들어 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트), 노닐페놀 에톡실레이트 (노녹시놀-9) 등이다.
중합 개시제
에멀션 중합에서 종래에 사용된 개시제 (예를 들어 퍼-화합물, 예컨대 암모늄 퍼옥소디설페이트 (APS)) 외에도 산화환원계, 예컨대 소듐 디설파이트-APS-철이 적용될 수 있다. 또한 수용성 아조-개시제가 적용될 수 있고/있거나 개시제의 혼합물이 사용될 수 있다. 중합 개시제의 양은 (메트)아크릴레이트 단량체의 총 중량에 기초하여 대략 0.005 내지 0.5, 0.05 내지 0.2, 0.01 내지 0.1 중량% 일 수 있다.
연쇄 전달제
연쇄 전달제는 당업자에게 잘 알려져 있고, 중합 공정에서 분자량 및 중량 분포를 제어하기 위해서 사용된다.
연쇄 전달제는 단량체 혼합물에 중합 전에 또는 동안에 첨가될 수 있다. 단량체의 총 중량 (100%) 으로 계산되는, 5 이하, 4 이하, 3 이하, 2 이하, 1 이하 중량% 또는 0.05 내지 5, 0.1 내지 4, 0.2 내지 3, 0.25 내지 2, 0.1 내지 1, 0.05 내지 0.5, 0.1 내지 0.4 중량% 의 연쇄 전달제가 단량체 혼합물에 첨가될 수 있다. 연쇄 전달제를 전혀 첨가하지 않는 것이 또한 가능하다 (0 %).
적합한 연쇄 전달제는 2-에틸헥실티오글리콜라트 (TGEH) 또는 n-부틸메르캅탄, n-도데실메르캅탄 또는 2-메르캅토에탄올 또는 임의의 그의 혼합물일 수 있다.
중합 온도
적합한 중합 온도는 25 내지 120, 30 내지 100, 50 내지 95 ℃ 범위일 수 있다.
중합 온도는 특정 한계 내에서 개시제에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들어, APS 가 사용되는 경우에 60 내지 90 ℃ 범위에서 작업하는 것이 유리하다; 산화환원계가 사용되는 경우에 더 낮은 온도, 예를 들어 25 내지 45 ℃ 범위, 예를 들어 30 ℃ 에서 중합하는 것이 또한 가능하다.
에멀션 중합에서 생산되는 중합체 입자의 평균 입자 크기는 10 내지 1000, 20 내지 500 또는 50 내지 250 ㎚ 범위일 수 있다. 중합체 입자의 평균 입자 크기는 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 예를 들어 레이저 회절 방법에 의해 확인될 수 있다. 입자 크기는 Mastersizer 2000 (Malvern) 을 사용하여 레이저 회절에 의해 확인될 수 있다. 값은 입자 반경 rMS [㎚] 으로 표시될 수 있으며, 이는 부피 기반 입자 크기 분포의 중앙값 d(v,50) 의 절반이다.
수득된 분산물은 코팅 현탁액을 제조하는데 직접 사용되거나, 또는 - 드문 경우에는 - 심지어 추가의 성분을 추가하지 않고 코팅 현탁액으로서 사용될 수 있다.
분산물은 또한, 바람직하게는 분무 건조, 동결 건조 또는 응고에 의해 건조될 수 있다. 그에 따라 취급 및 관리에 관해 특정 이점을 제공하는 고체가 수득될 수 있다.
건조된 중합체는 그 후, 예를 들어 (요구되는 경우에) 고전단 믹서를 사용하여, 고체를 물에 재분산시킴으로써 코팅 현탁액 내에 전달될 수 있다.
건조된 중합체는 또한 용매, 예를 들어 유기 용매에 용해되어, 코팅 용액을 제조할 수 있다.
코팅 용액에 의한 코팅이 바람직한 경우에, 용액 중합 또는 벌크 중합에 의한 중합체의 제조가 또한 양호한 옵션일 수 있다.
서방형 또는 복효형 의약 또는 기능식품 조성물
본원에서 개시되는 조성물은 바람직하게는 의약 또는 기능식품 조성물, 바람직하게는 서방형 또는 복효형 의약 또는 기능식품 조성물이다.
의약 또는 기능식품 활성 성분의 서방형 또는 복효형 방출은 시험관내 조건 하에 USP (예를 들어 USP 32) 에 따른 모조 위액에서 pH 1.2 에서 2 시간 및 USP 에 따른 pH 6.8 의 완충되는 매질로의 매질의 후속적 변화 후에 활성 성분 방출이 예를 들어 pH 1.2 시기의 2 시간을 포함하는, 4 내지 12 또는 4 내지 8 또는 6 내지 10 시간의 총 시간에서 2 내지 98, 30 내지 90, 40 내지 80 % 범위일 수 있다는 것으로 정의될 수 있다.
에탄올 내성 조성물
본원에서 개시되는 조성물은 에탄올 (EtOH) 내성 조성물, 바람직하게는 에탄올 (EtOH) 내성 의약 또는 기능식품 조성물이다.
에탄올 내성은 시험관내 조건 하에 에탄올을 첨가하지 않은 경우에 pH 1.2 에서 2 시간 동안 USP 에 따른 모조 위액 및 후속적 완충제 pH 6.8 에서 생물학적 활성 성분, 바람직하게는 의약 또는 기능식품 활성 성분의 방출이, 동일한 매질에서 오직 pH 1.2 매질에 5, 10, 20 또는 40 % (w/w) 에탄올을 첨가한 경우와 +/- 20, 바람직하게는 +/- 10 % (절대 백분율) 초과만큼 상이하지 않음을 의미한다.
예를 들어, 에탄올을 첨가하지 않은 매질에서의 의약 또는 기능식품 활성 성분의 방출 속도가 예를 들어 60 % 인 경우에, 에탄올을 첨가한 동일한 매질에서의 활성 성분 방출은 40 내지 80 % (+/- 20 % 편차) 범위일 것이다.
본원에서 정의되는 에탄올 내성 투여 형태는 pH 1.2 매질 및 후속적 pH 6.8 매질에서의 방출 동역학이 pH 1.2 매질 중 에탄올의 존재에 의해 유의하게 영향을 받지 않는 제형이다. 에탄올 내성은 가까운 장래에 중요한 등록 요건일 수 있다. 종래의 의약 조성물은 코팅된 또는 코팅되지 않은 경우에 통상적으로 알코올에 전혀 내성이 아니다. 에탄올 내성 제형은 때때로 또한 러그드 (rugged) 제형으로 호칭된다.
에탄올의 영향에 대한 내성 (에탄올 내성 투여 형태) 은 시험관내 조건 하에 40 % (w/w) 에탄올을 첨가한 USP 에 따른 완충되는 매질에서 pH 1.2 에서 및/또는 pH 6.8 에서 확인되는 방출 프로파일이 에탄올을 첨가하지 않은 동일한 매질에서 확인된 방출 프로파일과 비교하여 40 % 에탄올 함유 매질의 영향 하에 20 % 초과 만큼 가속되지 않으며, 바람직하게는 10 % 이하이고, 20 % 초과 만큼 지연되지 않으며, 바람직하게는 10 % 이하인 것으로 정의될 수 있다. 일반적으로 방출 프로파일의 가속은 지연보다 더욱 중대하다. 그러므로, 방출 프로파일의 가속의 상한은 바람직하게는 10 % 이하, 더욱 바람직하게는 5 % 이하이며, 더욱더 바람직하게는 방출 프로파일의 가속이 전혀 없다.
특정 투여 형태에 따라 USP 시험의 적용가능한 조건은 다를 수 있으며, 예를 들어 패들 또는 바스켓 방법이 사용되어야 하는 경우 또는 교반이 50, 100 또는 150 rpm 이어야 하는 경우이다. 에탄올 내성의 확인에서, 특정 의약 (또는 기능식품) 조성물에 적절한 시험이라면 특정 의약 조성물에 어떠한 USP 시험이 적용되는 지는 상관 없고, 에탄올을 첨가한 경우와 첨가하지 않은 경우의 시험 조건은 동일하다.
본 발명의 의미에서 에탄올의 영향에 대한 내성은 의미 있는 결과가 예상될 수 있는 활성 성분의 적절한 방출 기간으로 시험될 것이다. 의미 있게 선택된 기간은 에탄올을 첨가하지 않은 매질에서 총 투약물 방출의 10 내지 80 % (또는 그 사이) 이다. 이 기간에 에탄올의 영향에 대한 내성은 적어도 n=3, 그러나 바람직하게는 3 초과, 예를 들어 n=4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 의 균일하게 분포된 시험 포인트의 수 n 로 확인될 것이다. 의미 있게 선택된 시험 포인트의 수는 총 투약물 방출의 10 내지 80 % (또는 그 사이) 의 방출 프로파일의 총 시간에 따라 좌우된다. 시간이 길수록 더욱 균일하게 분포된 시험 포인트가 의미 있게 선택될 수 있다. 첫번째 시험 포인트는 10 % 방출 포인트에서의 또는 그 후의 첫번째 한시간 또는 반시간 시점일 것이다. 마지막 시험 포인트는 80 % 방출 포인트에서의 또는 그 전의 마지막 한시간 또는 반시간 시점일 것이다. 다른 시험 포인트 또는 시험 포인트들은 10 및 80 % 방출 시기 또는 그 사이에서 한시간 또는 반시간 시점에 중간에 있거나 (n=3) 또는 균일하게 분포될 것이다 (n>3). 가속 또는 지연의 백분율은 n 값의 산술 평균 (산술 평균) 에 의해 계산되어 산술 평균 방출을 제공한다.
"시험관내 조건 하에 pH 1.2 에서 및/또는 pH 6.8 에서" 에서 용어 "및/또는" 은 상이한 의약 (또는 기능식품) 조성물에 대한 상이한 의미 있는 조건이 존재할 수 있음을 의미한다. 에탄올의 영향에 대한 내성은 오직 활성 성분의 적절한 방출 기간에 확인될 것이다.
서방형 의약 조성물은 활성 성분의 방출 기간이 예를 들어 6 내지 12 또는 심지어는 더 긴 시간일 수 있으며, 통상적으로 pH 1.2 에서 첫번째 두 시간 내에 10 % 초과 방출이다. 이 경우에 시험관내 조건 하에 pH 1.2 에서 및 pH 6.8 에서 시험하는 것이 의미 있다.
5, 10, 20 또는 40 % 에탄올 함유 pH 1.2 매질의 영향 하에 가속 또는 지연의 백분율은 상응하는 단일 방출 값의 뺄셈 및 그의 산술 평균의 계산에 의해 계산된다. pH 1.2 매질에 에탄올을 첨가한 매질 (pH 1.2 및 후속적 pH 6.8) 에서 확인한 n 방출 값에서 pH 1.2 매질에 에탄올을 첨가하지 않은 매질에서 확인한 상응하는 n 방출 값을 뺄셈하고, 차이의 산술 평균을 계산한다. 양성 결과는 방출의 가속을 나타낸다; 음성 결과는 지연되는 방출을 나타낸다.
이들 조건을 충족시키는 투여 형태는 에탄올 또는 에탄올-함유 음료의 사용에 관한 환자의 부주의에 의한 또는 중독 행동에 의한 활성 화합물의 중대한 방출 가속 또는 지연에 대해 내성으로 여겨질 수 있다. 이 상황은 방출제어형 의약 형태와 함께 알코올 음료의 동시적 또는 후속적 소비와 본질적으로 관련되며, 이 때 의약 형태는 위 또는 장에서 강한 에탄올-함유 매질에 노출된다.
그러나, 본 발명의 목적은 지연-방출 의약 형태와 함께 에탄올-함유 음료의 소비를 의미 있게 자극하거나, 촉진하거나 또는 가능하게 만드는 것이 아니고, 의도적인 또는 의도하지 않은 오용 또는 남용의 아마도 치명적인 결과를 경감하거나 또는 회피하는 것이다.
계산예 1:
에탄올을 첨가한 매질 및 에탄올을 첨가하지 않은 매질에서의 활성 성분 방출로부터 계산된 산술 평균이 8 % (= + 8 %) 인 경우에, 8 % 의 에탄올의 영향에 의해 야기되는 가속이 존재한다. 이 경우에 방출제어형 의약 조성물은 20 % 이하 가속의 한계 내에 있기 때문에 에탄올의 영향에 대해 내성인 것으로 여겨진다.
계산예 2:
에탄올을 첨가한 매질 및 에탄올을 첨가하지 않은 매질에서의 활성 성분 방출로부터 계산된 산술 평균이 마이너스 23 % (- 23%) 인 경우에, 23 % 의 에탄올의 영향에 의해 야기되는 지연이 존재한다. 이 경우에 방출제어형 의약 조성물은 20 % 이하 지연의 한계 밖에 있기 때문에 에탄올의 영향에 대해 내성인 것으로 여겨지지 않는다.
생물학적 활성 성분
생물학적 활성 성분은 바람직하게는 의약 활성 성분 및/또는 기능식품 활성 성분일 수 있다.
의약 활성 성분
본 발명은 바람직하게는 서방형 제형화된 의약 투여 형태에 유용하다.
서방형 제형화된 코팅된 의약 투여 형태에서 사용되는 치료제 및 화학물질 부류의 활성 성분은 예를 들어 진통제, 항생제 또는 항감염제, 항체, 항간질제, 식물 유래 항원, 항류머티즘제, 베타차단제, 벤지미다졸 유도체, 베타-차단제, 심혈관 약물, 화학치료제, CNS 약물, 디지탈리스 글리코시드, 위장 약물, 예를 들어 양성자 펌프 저해제, 효소, 호르몬, 액체 또는 고체 자연 추출물, 올리고뉴클레오티드, 펩티드호르몬 단백질, 치료 박테리아, 펩티드, 단백질 (금속)염 예를 들어 아스파르테이트, 클로라이드, 오르테이트, 비뇨기과 약물, 백신이다.
서방형 방출제어형을 위한 약물의 추가 예는 하기일 수 있다: 아캄프로사트, 에스신, 아밀라아제, 아세틸살리실산, 아드레날린, 5-아미노 살리실산, 아우레오마이신, 바시트라신, 발살라진, 베타 카로틴, 비칼루타미드 비사코딜, 브로멜라인, 브로멜라인, 부데소니드, 칼시토닌, 카르바시핀, 카르보플라틴, 세팔로스포린스, 세트로렉릭스, 클라리트로마이신, 클로로마이세틴, 시메티딘, 시사프리드, 클라드리빈, 클로라제페이트, 크로말린, 1-데아미노시스테인-8-D-아르기닌-바소프레신, 데람시클란, 데티렐릭스, 덱스란소프라졸, 디클로페낙, 디다노신, 디지톡신 및 기타 디지탈리스 글리코시드, 디히드로스트렙토마이신, 디메티콘, 디발프로엑스, 드로스피레논, 둘록세틴, 효소, 에리트로마이신, 에소메프라졸, 에스트로겐, 에토포시드, 파모티딘, 플루오라이드, 갈릭 오일, 글루카곤, 과립구 집락 자극 인자 (G-CSF), 헤파린, 히드로코르티손, 인간 성장 호르몬 (hGH), 이부프로펜, 일라프라졸, 인슐린, 인터페론, 인터류킨, 인트론 A, 케토프로펜, 란소프라졸, 류프롤리다세타트 리파아제, 리포산, 리튬, 키닌, 메만틴, 메살라진, 메테나민, 메틸페니데이트, 밀라멜린, 미네랄, 미노프라졸, 나프록센, 나타마이신, 니트로푸란티온, 노보히오신, 올살라진, 오메프라졸, 오르테이트, 판크레아틴, 판토프라졸, 파라티로이드호르몬, 파록세틴, 페니실린, 퍼프라졸, 핀돌롤, 폴리믹신, 포타슘, 프라바스타틴, 프레드니손, 프레글루메타신 프로가바이드, 프로-소마토스타틴, 프로테아제, 퀴나프릴, 라베프라졸, 라니티딘, 라놀라진, 레복세틴, 루토시드, 소마토스타틴 스트렙토마이신, 서브틸린, 술파살라진, 술파닐라미드, 탐술로신, 테나토프라졸, 트립신, 발프로산, 바소프레신, 비타민, 아연, 및 그의 염, 유도체, 다형체, 동형체, 또는 임의의 종류의 그의 혼합물 또는 조합.
의약 활성 성분의 추가 예는 카페인 시트레이트, 메토프롤롤 숙시네이트, 및 테오필린 (실시예에서 사용됨) 일 수 있다.
기능식품 활성 성분
기능식품은 당업자에게 잘 알려져 있다. 기능식품은 종종 인간 건강에 대해 의학적 효과를 갖는 것을 주장되는 식품의 추출물로서 정의된다. 따라서, 기능식품 활성 성분은 의약 활성을 또한 나타낼 수 있다: 기능식품 활성 성분의 예는 산화방지제로서의 포도 산물 유래 레스베라트롤, 가용성 식이 섬유 제품, 예컨대 고콜레스테롤혈증을 감소시키는 프실리움 종자 껍질, 암 보존제로서의 브로콜리 (설페인), 및 동맥 건강을 개선하는 대두 또는 클로버 (이소플라보노이드) 일 수 있다. 따라서 기능식품으로 열거된 다수의 물질이 또한 의약 활성 성분으로서 사용될 수 있음을 분명하다.
지역, 특정 응용, 지방 정부 제정법 및 분류에 따라, 동일한 물질이 의약 또는 기능식품 조성물 또는 심지어는 둘 모두로서 각각 의약으로서 또는 기능식품 활성 성분으로서 열거될 수 있다. 따라서 의약 또는 기능식품 조성물로서 각각 의약 또는 기능식품 활성 성분이라는 용어 사이에 넓은 중복이 존재한다는 것은 당업자에게 명백하다.
본 발명은 바람직하게는 기능식품 투여 형태에 유용하다.
기능식품 또는 기능식품 활성 성분은 때때로 인간 건강에 대해 의학적 효과를 갖는 것을 주장되는 식품의 추출물로서 정의된다.
기능식품 또는 기능식품 활성 성분은 또한 프로바이오틱스 및 프리바이오틱스를 포함할 수 있다. 프로바이오틱스는 소비되었을 때 인간 또는 동물 건강을 지지하는 것으로 여겨지는 살아 있는 미생물, 예를 들어 락토바실러스 (Lactobacillus) 또는 비피도박테리움 (Bifidobacterium) 속의 특정 균주이다. 프리바이오틱스는 인간 또는 동물 장에서 유익한 미생물의 성장 또는 활성을 유도 또는 촉진하는 기능식품 또는 기능식품 활성 성분이다.
기능식품 활성 성분은 통상적으로 의학적 형태 예컨대 캡슐, 정제 또는 분말에 규정된 용량으로 함유될 수 있다. 기능식품의 예는 산화방지제서의 포도 산물 유래 레스베라트롤 또는 블루베리 유래 프로-안토시아닌, 가용성 식이 섬유 제품, 예컨대 고콜레스테롤혈증을 감소시키는 프실리움 종자 껍질, 암 보존제로서의 브로콜리 (설페인), 및 동맥 건강을 개선하는 대두 또는 클로버 (이소플라보노이드) 이다. 기능식품의 기타 예는 플라보노이드, 산화방지제, 아마인 유래 알파-리놀레산, 마리골드 꽃잎 유래 베타-카로틴 또는 베리 유래 안토시아닌이다. 때때로 표현 기능식품 (neutraceuticals) 또는 영양 의약 (nutriceuticals) 이 기능식품에 대한 유의어로 사용된다.
투여 형태
생물학적 활성 성분을 포함하는 코어, 및 코어 상의 코팅 층을 포함하는, 투여 형태, 바람직하게는 의약 또는 기능식품 투여 형태가 개시되며, 여기에서 코팅 층은 청구항 1 내지 9 중 하나 이상에 따른 중합체 또는 하기 단량체를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된, 중합체를 포함한다:
(a) 70 내지 95 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 - C12 알킬에스테르,
(b) 2.5 내지 25, 바람직하게는 2.5 내지 15 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 - C6 히드록시-알킬에스테르,
(c) 2.5 내지 15 중량% 의 알킬 기에 사차 양이온성 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 - C8 알킬 에스테르.
단량체 (a), (b) 및 (c) 는 임의로 합계가 100% 일 수 있다.
단량체 (a)
아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C12 알킬 에스테르 (a) 는 예를 들어 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 프로필 아크릴레이트, 이소-프로필 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 펜틸 아크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 헵틸 아크릴레이트, 옥틸 아크릴레이트, 노닐 아크릴레이트, 데실 아크릴레이트 또는 도데실 아크릴레이트 (라우릴 아크릴레이트), 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 프로필 메타크릴레이트, 이소-프로필 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 펜틸 메타크릴레이트, 헥실 메타크릴레이트, 헵틸 메타크릴레이트, 옥틸 메타크릴레이트, 노닐 메타크릴레이트, 데실 메타크릴레이트 또는 라우릴 메타크릴레이트 또는 임의의 그의 혼합물이다.
단량체 (a) 는 바람직하게는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 메틸 메타크릴레이트 (MMA) 이다. 가장 바람직하게는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 의 조합이다.
2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 메틸 메타크릴레이트 (MMA) 가 단량체 (a1) 및 (a2) 로서 포함될 수 있다. 중량비 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) : 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) : 메틸 메타크릴레이트 (MMA) 는 바람직하게는 5 : 1 내지 1 : 1, 4 : 1 내지 1.5 : 1 또는 3.5 : 1 내지 2 : 1 범위일 수 있다.
단량체 (b)
아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C6 또는 C2 내지 C4 히드록시-알킬에스테르 (b) 는 예를 들어 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 2-히드록시프로필 메타크릴레이트, 3-히드록시프로필 메타크릴레이트, 2,3-디히드록시프로필 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸 아크릴레이트, 2-히드록시프로필 아크릴레이트, 3-히드록시프로필 아크릴레이트, 2,3-디히드록시프로필 아크릴레이트 또는 그의 임의의 혼합물다.
아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C6 또는 C2 내지 C4 히드록시-알킬에스테르 (b) 는 바람직하게는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA) 로부터 선택된다.
단량체 (c)
알킬 기에 사차 양이온성 기, 바람직하게는 사차 암모늄 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 - C8 알킬 에스테르 (c) 는 바람직하게는 2-트리메틸암모늄-에틸-메타크릴레이트-클로라이드 (TMAEMC) 또는 2-트리메틸암모늄-프로필-메타크릴레이트-클로라이드 (TMAPMC) 일 수 있다.
단량체 (d)
단량체 혼합물은 10 미만, 8 미만, 5 미만 또는 2 미만 중량% 의 단량체 (d) 를 추가로 포함할 수 있으며, 단량체 (d) 는 아크릴산 또는 메타크릴산 또는 둘 모두이다. 단량체 혼합물은 0.1 내지 10 미만, 0.2 내지 8, 0.5 내지 5 또는 0.8 내지 2 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산 또는 둘 모두를 단량체 (d) 로서 추가로 포함할 수 있다. 단량체 (a) 내지 (c) 및 단량체 (d), 아크릴산 및/또는 메타크릴산은 합계가 100 % 일 수 있다. 단량체 혼합물은 또한 (0 %) 아크릴산 또는 (0 %) 메타크릴산을 전혀 포함하지 않을 수 있다.
단량체 혼합물은 단량체 (a) 내지 (c) 및 임의로 또한 단량체 (d) 를 포함할 수 있다. 단량체 (a) 내지 (c) 및 또한 임의적 단량체 (d) 는 합계가 100 % 일 수 있다.
최소 필름 형성 온도 (MFFT)
바람직하게는 중합체의 최소 필름 형성 온도 (MFFT) 는 35 ℃ 이하, 30 ℃ 이하, 25 ℃ 이하, 20 ℃ 이하 또는 15 ℃ 이하이다.
바람직하게는 중합체는 최소 필름 형성 온도 (MFFT) 5 - 35, 8 - 30, 9 - 25, 10 - 20 ℃ 를 보인다.
MFFT 는 가장 먼 계측점의 최대 차이를 50 ℃ 로 설정한 점에서 포인트 6.1 을 제외하고는 표준화를 위한 국제 기구 표준 DIN ISO 2115 에 따라 확인될 수 있다.
중간점 유리 전이 온도 ( T mg )
바람직하게는 투여 형태에 포함되는 중합체의 중간점 유리 전이 온도 (T mg) 는 0 내지 50, 5 내지 40, 8 내지 25 또는 8 내지 20 ℃ 범위일 수 있다.
건조 중합체 물질의 DSC 측정을 DIN EN ISO 11357-2 에 따라 가열 속도 20 ℃/min 로 수행했다. 중간점 유리 전이 온도 T mg 를 DIN EN ISO 11357-2 의 섹션 10.1.2 에 기재된 반보 높이 방법에 의해 확인했다.
분자량 Mw - 다분산성 지수
바람직하게는 투여 형태에 포함되는 중합체의 중량 평균 분자량 Mw 은 10.000 내지 200.000, 50.000 내지 150.000, 60.000 내지 140.000 또는 70.000 내지 130.000, 80.000 내지 120.000, 90.000 내지 110.000 Dalton 이다.
다분산성 지수는 Mw/Mn 비 (중량 평균 분자량/수 평균 분자량 (GPC 에 의해 확인됨)) 의 계산에 의해 확인될 수 있다. 본 발명의 중합체의 다분산성 지수는 1.2 내지 4.0, 1.3 내지 3.0, 1.5 - 2.5 또는 1.6 내지 2.3 범위일 수 있다.
겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 를 사용하여 DIN 55672-1 에 따라 개시된 중합체의 수- 및 중량-평균 분자량 (Mn, Mw) 및 다분산성 (D) 을 확인할 수 있다. 장비는 네 개의 PSS SDV 칼럼 (Mainz, Germany) + 동일한 유형의 프리-칼럼, 35 ℃ 에서 작동하는 칼럼 오븐, Agilent (Series 1100, Santa Clara, USA) 펌프 + 동일한 시리즈의 RI-검출기로 이루어졌다. 테트라히드로푸란 (THF) 중 2-(디에틸아미노)에틸아민 (DEAEA) 의 0.02 M 용액을 용리제로서 유속 1 ㎖/min 로 사용했다. 샘플을 용리제에 농도 2 ㎎/㎖ 로 용해시켰다. 각각의 측정에서 100 ㎕ 중합체 용액을 주입했다. Mn 및 Mw 값은 폴리(메틸 메타크릴레이트) 표준에 의해 생성한 보정 곡선에 기초하여 계산했다.
EUDRAGIT® 레퍼런스 샘플을 용리제 N,N-디메틸아세타미드 (DMAc) 를 사용하여 측정했다. EUDRAGIT® RL/RS 에 관한 방법은 Adler M. et al. (e-Polymers, ISSN (Online) 1618-7229, ISSN (Print) 2197-4586, DOI: https://doi.org/10.1515/epoly.2005.5.1.602) 에 의해 더욱 상세히 기재되어 있다. EUDRAGIT® NM 에 관한 방법은 Adler M. et al. (e-Polymers, ISSN (Online) 1618-7229, ISSN (Print) 2197-4586, DOI: https://doi.org/10.1515/epoly.2004.4.1.608) 에 의해 더욱 상세히 기재되어 있다.
투여 형태는 생물학적 활성 성분을 포함하는 코어를 포함한다. 의약 및/또는 기능식품 분야에서의 의도되는 용도에 따라, 생물학적 활성 성분은 의약 활성 성분 및/또는 기능식품 활성 성분일 수 있다. 의약 활성 성분 또는 기능식품 활성 성분은 의약품 및/또는 기능식품 분야에서의 의도되는 응용 또는 용도에 따라 경구 투여 형태에 포함되는 생물학적 활성 성분이다.
의약 분야에서 투여 형태의 응용의 의도는 통상적으로 인간 또는 동물의 질환의 치료이다. 기능식품 분야에서 투여 형태의 응용의 의도는 통상적으로 인간 또는 동물의 질환의 예방 및 활력 및 건강의 일반적 지지이다.
투여 형태는 바람직하게는 경구 투여 형태이고, 의도되는 용도에 따라 의약 또는 기능식품 투여 형태이다. 투여 형태는 코어 및 코팅 층을 포함하거나, 그들을 본질적으로 포함하거나 또는 그들로 이루어진다. 코어는 생물학적 활성 성분을 포함한다. 코팅은 코어 상에 직접적으로 또는 간접적으로 위치하고, 본원에서 개시되는 중합체 및 임의로 부형제, 예컨대 의약 또는 기능식품 허용가능한 부형제를 포함한다. 투여 형태, 각각 의약 또는 기능식품 투여 형태는 의약품 및/또는 기능식품 분야에서 경구 투여 형태로서 사용되는 것이 의도된다.
코어
코어는 펠렛, 과립, 정제 또는 캡슐일 수 있다. 코어는 개시된 중합체 및 임의로 부형제, 바람직하게는 의약 또는 기능식품 허용가능한 부형제를 포함하는 코팅 층으로 코팅된다. 코어는 활성 성분 함유 정제, 펠렛 함유 압축 정제, 미니 정제 또는 캡슐 (이는 펠렛으로 충전될 수 있다) 일 수 있다.
코어는 코팅되지 않은 펠렛, 중성 캐리어 펠렛, 예를 들어 당 구체 또는 논-파레일레스 (non-pareilles) (이의 상부에 생물학적 활성 성분이 결합제, 예컨대 락토오스 또는 폴리비닐 피롤리돈으로 결합되어 있다) 를 포함할 수 있다. 생물학적 활성 성분을 함유하는 층은 본원에서 코어의 일부로서 여겨진다. 코어는 또한 결정화된 생물학적 활성 성분으로 이루어지는 코팅되지 않은 펠렛을 포함할 수 있다.
코어는 1 내지 100, 2 내지 90, 5 내지 85, 10 내지 70, 15 내지 50 중량% 의 생물학적 활성 성분을 포함할 수 있다. 코어는 0 내지 99, 10 내지 98, 15 내지 95, 30 내지 90 또는 50 내지 85 중량% 의 부형제, 바람직하게는 의약 또는 기능식품 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 생물학적 활성 성분 및 부형제는 합계가 100 % 일 수 있다.
코팅되지 않은 펠렛인 코어의 경우에, 에탄올 내성 부여 코팅 층에 의한 코팅은 의약 조성물에 첫째로는 요망되는 방출 특성 기능을 제공하고 둘째로는 에탄올의 영향에 대한 내성을 제공하는 기능을 갖는다.
투여 형태는 정제, 미니정제, 펠렛, 과립, 사쉐, 캡슐 (코팅된 펠렛 또는 분말 또는 과립으로 충전됨), 또는 코팅된 캡슐일 수 있다.
펠렛 또는 과립은 코어로서 또는 압축 정제 내에서 사용될 수 있다. 어림셈으로, 펠렛은 크기가 50 내지 1500, 250 내지 1250 ㎛ (평균 직경) 범위일 수 있으며, 코팅된 정제는 크기가 1000 ㎛ 초과 내지 25 ㎜ (직경 또는 길이) 범위일 수 있다. 원칙적으로 펠렛 코어의 크기가 작을수록, 필요한 펠렛 코팅 중량 증가가 더 크다고 여겨질 수 있다. 이는 정제와 비교할 때 펠렛의 비교적 더 높은 표면적으로 인한 것이다.
용어 펠렛-함유 정제 또는 압축 정제는 당업자에게 잘 알려져 있다. 그러한 정제는 크기가 예를 들어 대략 5 내지 25 ㎜ 일 수 있다. 통상적으로, 정의된 복수의 작은 활성 성분 함유 펠렛은 결합 부형제와 함께 그안에서 압축되어, 잘 알려진 정제 형태를 제공한다. 경구 섭취 및 체액과의 접촉 후에 정제 형태는 파괴되고 펠렛이 방출된다. 압축 정제는 섭취를 위한 단일 용량 형태의 이점과 다중 형태의 이점, 예를 들어 투여량 정확도를 조합한다. 펠렛과 대조적으로 비교적 적은 양의 부형제, 바람직하게는 탤컴 뿐만 아니라 기타 부형제를 함유하는 정제가 사용될 수 있다.
용어 미니정제는 당업자에게 잘 알려져 있다. 미니정제는 전통적인 정제보다 더 작고, 크기가 대략 1 내지 4 ㎜ 일 수 있다. 미니정제는, 펠렛 처럼, 다중 투여물에서 사용되는 단일 투여량 형태이다. 펠렛 (이는 동일한 크기일 수 있다) 과 비교할 때, 미니정제는 통상적으로 더욱 정확하고 더욱 균일하게 코팅될 수 있는 더욱 규칙적인 표면을 갖는 이점을 갖는다. 미니정제는 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐 내에 동봉된 상태로 제공될 수 있다. 그러한 캡슐은 경구 섭취 및 위 또는 장 유체와의 접촉 후에 파괴되고, 미니정제가 방출된다. 미니정제의 또다른 응용은 활성 성분 투여량의 개별 미세 조정이다. 이 경우에 환자는 치유할 질병의 중증도 뿐만 아니라 그의 개별 체중에 직접 맞추는 정의된 수의 미니정제를 섭취할 수 있다. 미니정제는 위에서 논의된 펠렛-함유 압축 정제와 상이하다.
용어 사쉐는 당업자에게 잘 알려져 있다. 사쉐는 활성 성분을 종종 펠렛 함유 액체 형태로 또는 또한 건조 펠렛 또는 분말 형태로 함유하는 작은 밀봉된 패키지를 나타낸다. 사쉐 자체는 오직 패키지 형태이고, 섭취되는 것이 의도되지 않는다. 사쉐의 내용물은 물에 용해될 수 있거나 또는 유리한 특색으로서 추가의 액체 없이 직접 침지 또는 섭취될 수 있다. 후자는 물이 이용가능하지 않은 상황에서 투여 형태가 섭취되어야 하는 경우에 환자에게 유리한 특색이다. 사쉐는 정제, 미니정제 또는 캡슐에 대한 대안적 투여 형태이다.
용어 캡슐은 당업자에게 잘 알려져 있다. 캡슐은 사쉐 처럼 펠렛 함유 액체 또는 또한 건조 펠렛 또는 분말을 위한 용기이다. 그러나 사쉐와 대조적으로 캡슐은 약학적으로 허용가능한 부형제 예컨대 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 로 이루어지고, 정제 처럼 섭취되는 것이 의도된다. 캡슐은 경구 섭취 및 위 또는 장 유체와의 접촉 후에 파괴되고, 함유된 다수의 단위체가 방출된다. 의약 목적을 위한 캡슐은 상이한 표준화된 크기로 상업적으로 입수가능하다.
코팅 층
투여 형태의 코어는 개시된 중합체 및 임의로 부형제, 바람직하게는 의약 또는 기능식품 허용가능한 부형제를 포함하는 코팅 층으로 코팅된다.
코팅 층은 적어도 2, 적어도 5, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 90 또는 100 중량% 의 본원에서 개시되고 청구되는 중합체를 포함할 수 있다. 코팅 층은 2 내지 100, 5 내지 98, 10 내지 90, 12 내지 80, 15 내지 70, 18 내지 60 또는 20 내지 50 중량% 의 본원에서 개시되는 중합체를 포함할 수 있다.
코팅 층은 내지 10 이하, 20 이하, 30 이하, 40 이하, 50 이하, 60 이하, 70 이하, 80 이하, 90 이하, 95 이하, 98 이하 중량% 의 부형제, 바람직하게는 의약 또는 기능식품 부형제 (의약 또는 기능식품 허용가능한 부형제) 를 포함할 수 있다. 코팅 층을 0 내지 98, 2 내지 95, 10 내지 90, 20 내지 88, 30 내지 85, 40 내지 82 또는 50 내지 80 중량% 의 부형제를 포함할 수 있다. 중합체 및 임의로 포함되는 의약 또는 기능식품 부형제는 합계가 100 % 일 수 있다.
부형제
부형제는 당업자에게 잘 알려져 있고, 생물학적 활성 성분과 함께 및/또는 본원에서 개시되고 청구되는 중합체와 함께 제형화될 수 있다. 사용되는 모든 부형제는 독물학상으로 안전해야 하고, 의약품 또는 기능식품에서 환자 또는 소비자에게 위험 없이 사용되어야 한다.
투여 형태는 산화방지제, 광택제, 결합제, 향미제, 흐름 보조제, 향료, 활택제, 투과-촉진제, 안료, 가소제, 부형제 중합체 (본원에서 개시되는 중합체, 예를 들어 셀룰로오스와 상이함), 기공형성제 또는 안정화제 또는 그의 조합의 군으로부터 선택되는 부형제, 바람직하게는 의약 또는 기능식품 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 약학적으로 또는 영양학적으로 허용가능한 부형제는 코어에 및/또는 개시되는 중합체를 포함하는 코팅 층에 포함될 수 있다. 약학적으로 또는 영양학적으로 허용가능한 부형제는 의약 또는 기능식품 분야에서 응용에 사용되는 것이 허용되는 부형제이다.
코팅 층은 98 이하, 95 이하, 90 이하, 80 이하, 70 이하, 50 이하, 60 이하, 50 이하, 40 이하, 30 이하, 20 이하, 10 중량% 의 약학적으로 또는 영양학적으로 허용가능한 부형제 각각을 포함하거나, 또는 부형제를 전혀 포함하지 않을 수 있다 (0 %). 바람직하게는, 본 발명의 중합체를 제외하고는, 추가의 중합체가 코팅 층에 존재하지 않는다.
가소제
가소제는 중합체와의 물리적 상호작용을 통해 유리 전이 온도의 감소를 달성하고 첨가되는 양에 따라 필름 형성을 촉진한다. 적합한 물질은 통상적으로 분자량이 100 내지 20 000 이고, 하나 이상의 친수성 기, 예를 들어 히드록실, 에스테르 또는 아미노 기를 분자에 포함한다.
적합한 가소제의 예는 알킬 시트레이트, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 수크로오스 에스테르, 소르비탄 에스테르, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 12 000 이다. 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트 (TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC), 디에틸 세바케이트 및 디부틸 세바케이트 (DBS) 이다. 실온에서 통상적으로 액체인 에스테르, 예컨대 시트레이트, 프탈레이트, 세바케이트 또는 피마자유가 부가적으로 언급될 수 있다. 시트르산 및 세바신산의 에스테르가 바람직하게는 사용된다.
제형에 대한 가소제의 첨가는 알려진 방식으로, 바로, 수성 용액에서 또는 혼합물의 열 전처리 후에 수행될 수 있다. 가소제의 혼합물을 이용하는 것이 또한 가능하다. 그러나, 본원에서 개시되는 중합체는 최소 필름 형성 온도 (MFFT) 가 35 ℃ 이하이므로, 가소제의 첨가 없이, 예를 들어 수성 중합체 분산물로부터, 중합체 코팅을 적용하는 것이 가능하다. 따라서, 코팅 층은 중합체에 대해 계산되는 25 이하, 20 이하, 15 이하, 10 이하, 5 이하, 그러나 바람직하게는 5 중량% 미만의 가소제를 포함하거나 또는 가소제를 전혀 포함하지 않을 수 있다 (0 %).
충전제
표준 충전제는 통상적으로 본 발명의 제형에 코팅 및 결합제로의 가공 동안 첨가된다. 의약 코팅 또는 오버레이어에서 표준 충전제의 도입되는 양 및 용도는 당업자에게 익숙하다. 표준 충전제의 예는 방출제, 안료, 안정화제, 산화방지제, 기공형성제, 투과-촉진제, 광택제, 향료 또는 향미제이다. 그들은 가공 보조제로서 사용되고, 신뢰할 수 있는 재현가능한 제조 공정 뿐만 아니라 양호한 장기간 저장 안정성을 보장하는 것이 의도되거나, 또는 그들은 의약 형태에서 부가적 유리한 특성을 달성한다. 그들은 중합체 제형에 가공 전에 첨가되고, 코팅의 투과성에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 특성은 필요한 경우에 부가적 제어 파라미터로서 사용될 수 있다.
활택제 (방출제):
활택제 또는 방출제는 통상적으로 친유성 특성을 갖고, 통상적으로 현탁액을 분무하기 위해서 첨가된다. 그들은 필름 형성 동안 코어의 응집을 방지한다. 적합한 활택제는 탈크, Mg- 또는 Ca-스테아레이트, 분쇄된 실리카, 카올린 또는 HLB 값이 2 내지 8 인 비이온성 유화제이다. 본 발명의 코팅 및 결합제에서 방출제의 표준 사용 비율은 중합체에 대해 0.5 내지 100 중량% 범위이다.
특히 유리한 실시형태에서, 활택제 또는 방출제는 농축된 형태로 외층으로서 첨가된다. 적용은 분말 형태로 또는 5 내지 30% (중량/중량 (w/w)) 고체 함량의 수성 현탁액으로부터의 분무에 의해 실시된다. 필요한 농도는 중합체 층 내로 혼입하는 경우보다 더 낮고, 그 양이 의약 형태의 중량에 대해 0.1 내지 2 중량% 이다.
투여 형태의 코팅 층은 예를 들어 20 내지 80, 바람직하게는 30 내지 70 중량% 의 개시된 본 발명의 중합체 및 20 내지 80, 30 내지 70 중량% 의 탈크를 포함한다. 본 발명의 중합체 및 탈크는 합계가 100 중량% 일 수 있다.
안료:
매우 드물게 안료는 가용성 형태로 첨가된다. 원칙적으로, 산화 알루미늄 또는 산화 철 안료는 분산된 형태로 사용된다. 이산화 티타늄은 백화 안료로서 사용된다. 본 발명의 코팅 및 결합제에서 안료의 표준 사용 비율은 중합체에 대해 10 내지 200, 20 내지 200 중량% 범위이다. 중합체의 높은 안료-결합력 때문에, 중합체에 대해 계산되는 200 중량% 이하의 비율이 용이하게 가공될 수 있다.
특히 유리한 실시형태에서, 안료는 직접 농축된 형태로 외층으로서 사용된다. 적용은 분말 형태로 또는 5 내지 35% (w/w) 고체 함량의 수성 현탁액으로부터의 분무에 의해 실시된다. 필요한 농도는 중합체 코팅 층 내로 혼입하는 경우보다 더 낮고, 그 양이 의약 형태의 중량에 대해 약 0.1 내지 2 중량%이다.
투여 형태의 제조 공정
본원에서 개시되는 투여 형태의 적합한 제조 공정은 직접 압축, 건, 습 또는 소결 과립의 압축에 의해 활성 성분을 포함하는 코어를 형성함으로써, 압출 및 후속적 둥글림 (rounding off) 에 의해, 습식 또는 건식 과립화에 의해, 직접 펠렛화에 의해 또는 활성 성분-유리 비드 또는 중성 코어 또는 활성 성분-함유 입자 또는 펠렛 상에 분말을 결합시킴으로써 및 분무 공정에서 수성 분산물 또는 유기 용액의 형태로 코팅 층을 적용함으로써 또는 유동층 분무 과립화에 의해 수행될 수 있다. 개시되는 중합체 및 임의적 부형제를 포함하는 수성 분산물의 물 함량은 50 내지 95, 60 내지 85 또는 65 내지 80 중량% 범위일 수 있다. 수성 분산물의 중합체 함량은 5 내지 50, 15 내지 40 또는 20 내지 35 중량% 범위일 수 있다.
용도
또한 개시되는 것은 서방형 프로파일 및 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 개시되는 투여 형태를 제조하기 위한, 용도의 본원에서 개시되는 투여 형태에 포함되는 중합체, 중합체의 용도 또는 중합체의 사용 방법이며, 여기에서 중합체는 하기 단량체를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된다:
(a) 70 내지 95 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C12 알킬에스테르, 바람직하게는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 메틸 메타크릴레이트 (MMA), mist 바람직한 에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA),
(b) 2.5 내지 25, 바람직하게는 2.5 내지 15 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C6 히드록시-알킬에스테르, 바람직하게는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트,
(c) 2.5 내지 15 중량% 의 알킬 기에 사차 양이온성 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C8 알킬 에스테르, 바람직하게는 트리메틸암모늄-에틸-메타크릴레이트-클로라이드 (TMAEMC).
단량체 (a), (b) 및 (c) 는 임의로 합계가 100% 일 수 있다.
탑코트 및 서브코트
본 발명에 따른 투여량은 서브코트 또는 탑코트 또는 둘 모두로 추가로 코팅될 수 있다.
서브코트는 코어와, 개시되는 중합체를 포함하는 코팅 층 사이에 위치할 수 있다. 서브코트는, 서로 상용성일 수 있는, 코어의 물질과 제어층의 물질을 분리하는 기능을 가질 수 있다. 서브코트는 활성 성분 방출 특성에 대해 본질적으로 영향을 미치지 않는다. 서브코트는 바람직하게는 본질적으로 수용성이며, 예를 들어 서브코트는 필름 형성제로서의 히드록시프로필-메틸-셀룰로오스 (HPMC) 와 같은 물질로 이루어질 수 있다. 서브코트 층의 평균 두께는 매우 얇으며, 예를 들어 15 ㎛ 이하, 바람직하게는 10 ㎛ 이하이다.
탑코트는 또한 바람직하게는 수용성 또는 본질적으로 수용성이다. 탑코트는 의약 또는 기능식품 형태를 착색하거나 또는 환경 영향으로부터 예를 들어 저장 동안 수분으로부터 보호하는 기능을 가질 수 있다. 탑코트는 결합제, 예를 들어 수용성 중합체 예컨대 다당류 또는 HPMC, 또는 당 화합물 예컨대 사카로오스로 이루어질 수 있다. 탑코트는 추가로 약학적으로 또는 영양학적으로 허용가능한 부형제 예컨대 안료 또는 활택제를 많은 양으로 함유할 수 있다. 탑코트는 방출 특성에 대해 본질적으로 영향을 미치지 않는다.
항목
본 발명은 하기 항목에 관한 것이다.
항목 1: 하기를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된, 중합체:
(a) 70 내지 95, 72 내지 92 또는 70 내지 90 중량% 의 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 메틸 메타크릴레이트 (MMA), 가장 바람직하게는 에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA),
(b) 2.5 내지 25, 2.5 내지 20, 2.5 내지 15, 3 내지 10 또는 4 내지 10 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산의 하나 이상의 C2 내지 C6 또는 C2 내지 C4 히드록시-알킬에스테르, 및
(c) 2.5 내지 15, 3 내지 13 또는 4 내지 12, 4 내지 6, 6 초과 내지 9, 9 초과 내지 11, 11 초과 내지 14 중량% 의 알킬 기에 사차 양이온성 기, 바람직하게는 사차 암모늄 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 하나 이상의 C2 내지 C8 알킬 에스테르.
항목 2: 항목 1 에 개시된 중합체이며, 여기에서 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 메틸 메타크릴레이트 (MMA), 가장 바람직하게는 에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 는 중량비 5 : 1 내지 1 : 1 로 포함된다.
항목 3: 항목 1 또는 2 에 개시된 중합체이며, 여기에서 아크릴산 또는 메타크릴산의 하나 이상의 C2 내지 C6 히드록시-알킬에스테르 (b) 는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA), 2-히드록시프로필 메타크릴레이트, 3-히드록시프로필 메타크릴레이트, 2,3-디히드록시프로필 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸 아크릴레이트, 2-히드록시프로필 아크릴레이트, 3-히드록시프로필 아크릴레이트 및 2,3-디히드록시프로필 아크릴레이트 또는 그의 임의의 혼합물로부터 선택된다.
항목 4: 항목 1 내지 3 중 하나 이상에 개시된 중합체이며, 여기에서 알킬 기에 사차 양이온성 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 하나 이상의 C2 내지 C8 알킬 에스테르 (c) 는 2-트리메틸암모늄-에틸-메타크릴레이트-클로라이드 (TMAEMC) 또는 2-트리메틸암모늄-프로필-메타크릴레이트-클로라이드 (TMAPMC) 또는 둘 모두, 또는, 가장 바람직하게는 트리메틸암모늄-에틸-메타크릴레이트-클로라이드 (TMAEMC) 이다.
항목 5: 항목 1 내지 4 중 하나 이상에 개시된 중합체이며, 여기에서 단량체 혼합물은 10 중량% 미만의 단량체 (d) 를 포함하며, 단량체 (d) 는 아크릴산 또는 메타크릴산 또는 둘 모두이다.
항목 6: 하기 (a1), (a2), (b) 및 (c) 를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된 항목 1 내지 5 중 하나 이상에 개시된 중합체:
(a1) 40 내지 80 중량% 2-에틸헥실 메타크릴레이트,
(a2) 15 내지 30 중량% 2-에틸 메타크릴레이트,
(b) 2.5 내지 15 중량% 2-히드록시에틸 메타크릴레이트,
(c) 2.5 내지 15 중량% 2-트리메틸암모늄에틸-메타크릴레이트-클로라이드, 및 임의로
(d) 0 내지 10 중량% 미만 아크릴산 또는 메타크릴산
여기에서 (a1), (a2), (b) 및 (c) 및 임의로 (d) 는 합계가 100 % 임.
항목 7: 항목 1 내지 6 중 하나 이상에 개시된 중합체이며, 여기에서 최소 필름 형성 온도 (MFFT) 는 35 ℃ 이하, 30 ℃ 이하, 25 ℃ 이하, 20 ℃ 이하 또는 15 ℃ 이하, 5 내지 35 ℃, 8 내지 30 ℃, 9 내지 25℃ 또는 10 내지 20 ℃ 이다.
항목 8: 항목 1 내지 7 중 하나 이상에 개시된 중합체이며, 여기에서 중간점 유리 전이 온도 (T mg) 는 0 내지 50, 5 내지 40, 8 내지 25 또는 8 내지 20 ℃ 범위이다.
항목 9: 항목 1 내지 8 중 하나 이상에 개시된 중합체이며, 여기에서 분자량 Mw 은 10.000 내지 200.000, 50.000 내지 150.000, 60.000 내지 140.000 또는 70.000 내지 130.000, 80.000 내지 120.000, 또는 가장 바람직하게는 90.000 내지 110.000 Dalton 이다.
항목 10: 생물학적 활성 성분을 포함하는 코어, 및 코어 상의 코팅 층을 포함하는 투여 형태, 바람직하게는 의약 또는 기능식품 투여 형태이며, 코팅 층은 하기 단량체를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된, 중합체를 포함한다:
(a) 70 내지 95, 72 내지 92 또는 70 내지 90 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산의 하나 이상의 C1 내지 C12, C2 내지 C10 또는 C2 내지 C8 알킬에스테르, 바람직하게는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 메틸 메타크릴레이트 (MMA), 가장 바람직하게는 에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA),
(b) 2.5 내지 25, 2.5 내지 20, 2.5 내지 15, 3 내지 10 또는 4 내지 10 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산의 하나 이상의 C2 내지 C6 또는 C2 내지 C4 히드록시-알킬에스테르, 바람직하게는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트,
(c) 2.5 내지 15, 3 내지 13 또는 4 내지 12, 4 내지 6, 6 초과 내지 9, 9 초과 내지 11, 11 초과 내지 14 중량% 의 알킬 기에 사차 양이온성 기, 바람직하게는 사차 암모늄 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 하나 이상의 C2 내지 C8 알킬 에스테르, 바람직하게는 트리메틸암모늄-에틸-메타크릴레이트-클로라이드 (TMAEMC).
항목 11: 항목 10 에 따른 투여 형태이며, 여기에서 코팅 층은 항목 1 내지 9 중 하나 이상에 따른 중합체를 포함한다.
항목 12: 항목 10 또는 11 에 개시된 투여 형태이며, 여기에서 코팅 층은 가소제를 함유하지 않거나 또는 중합체의 중량에 대해 계산되는 5 중량% 미만의 가소제를 함유한다.
항목 13: 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 경구 전달되는 약제로서 사용하기 위한, 항목 10 내지 12 중 하나 이상에 따른 투여 형태.
항목 14: 중합 개시제 및 임의로 연쇄 전달제의 존재 하에 벌크 중합, 현탁액 중합 또는 에멀션 중합에 의해 단량체 혼합물로부터 항목 1 내지 9 중 하나 이상에 개시된 중합체를 제조하는 공정.
항목 15: 항목 14 에 개시된 공정이며, 여기에서, 단량체의 총 중량에 대해, 5 중량% 이하의 연쇄 전달제가 단량체 혼합물에 첨가된다.
항목 16: 항목 14 또는 15 의 공정이며, 여기에서 연쇄 전달제는 에틸헥실티오글리콜라트 또는 n-부틸메르캅탄, n-도데실메르캅탄 또는 2-메르캅토에탄올 또는 임의의 그의 혼합물이다.
항목 17: 서방형 프로파일 및 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 항목 10 내지 13 중 하나 이상에 개시된 투여 형태를 제조하기 위한, 하기 단량체를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된, 중합체의 용도:
(a) 70 내지 95, 72 내지 92 또는 70 내지 90 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산의 하나 이상의 C1 내지 C12, C2 내지 C10 또는 C2 내지 C8 알킬에스테르, 바람직하게는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 메틸 메타크릴레이트 (MMA), 가장 바람직하게는 에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA),
(b) 2.5 내지 25, 2.5 내지 20, 2.5 내지 15, 3 내지 10 또는 4 내지 10 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산의 하나 이상의 C2 내지 C6 또는 C2 내지 C4 히드록시-알킬에스테르, 바람직하게는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트,
(c) 2.5 내지 15, 3 내지 13 또는 4 내지 12, 4 내지 6, 6 초과 내지 9, 9 초과 내지 11, 11 초과 내지 14 중량% 의 알킬 기에 사차 양이온성 기, 바람직하게는 사차 암모늄 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 하나 이상의 C2 내지 C8 알킬 에스테르, 바람직하게는 트리메틸암모늄-에틸-메타크릴레이트-클로라이드 (TMAEMC).
항목 18: 항목 17 에 개시된 용도이며, 여기에서 중합체는 항목 1 내지 9 중 하나 이상에 개시된 중합체이다.
실시예
약어
TGEH = 2-에틸헥실 티오글리콜라트
EHMA = 에틸헥실 메타크릴레이트
EMA = 에틸 메타크릴레이트
HEMA = 히드록시에틸 메타크릴레이트
TMAEMC = 트리메틸암모늄-에틸-메타크릴레이트-클로라이드
SDS = 소듐 도데실 설페이트
TEC = 트리에틸 시트레이트
NM = EUDRAGIT® NM, 70 중량% 에틸 아크릴레이트 및 30 중량% 메틸 메타크릴레이트의 중합된 단위체를 포함하는 공중합체
RL = EUDRAGIT® RL, 60 중량% 의 메틸 메타크릴레이트, 30 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 10 중량% 의 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 중합된 단위체를 포함하는 공중합체.
RS = EUDRAGIT® RS, 65 중량% 의 메틸 메타크릴레이트, 30 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 5 중량% 의 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 중합된 단위체를 포함하는 공중합체.
측정 방법
방출된 활성 성분의 백분율 양의 측정을, 예를 들어, 당해 활성 화합물에 적합한 파장에서 온라인 (on-line) UV 분광법에 의해 수행할 수 있다. HPLC 확인이 또한 가능하다. 방법론은 당업자에게 익숙하다.
활성 성분의 방출을 USP, 특히 USP 32-NF27, General Chapter <711>, Dissolution, Apparatus 2 (basket), Method <724> "Delayed Release (Enteric Coated) Articles-General, General Drug Release Standard", Method B (100 rpm, 37℃), 타입 I 바스켓 (basket) 에 따라, 하기 변경을 가하여 확인할 수 있다: 의약 형태를 pH 1.2 에서 첫번째 2 시간 동안 0.1 N HCl 매질을 사용하여 또는 pH 6.8 에서 인공 장 매질에 해당하는 포스페이트 완충제 (European Pharmacopoeia (EP)) 를 사용하여 시험한다.
에탄올 함유 수성 pH 1.2 매질에서의 측정을 매질 중 40 % 에탄올 (w/w) 을 사용하여 수행한다. 특정 방출제어형 의약 조성물에 적절한 또는 요구되는 경우에, 포함되는 활성 성분 및 형태의 방출의 유형 및 크기 (작은 또는 큰 펠렛 또는 작은 또는 큰 정제) 에 따라 바스켓 방법 대신에 패들 방법을 50, 100 또는 150 rpm 으로 사용할 수 있다.
실시예 2 로부터의 코팅된 펠렛의 시험관내 약물 방출을 USP I (바스켓) 장비를 사용하여 트리플리케이트 (triplicate) 로 시험했다. 측정을 900 ㎖ 용해 용기에서 150 RPM 에서 수행했다. 용해를 0.1 N HCl (pH 1.2) 에서 40%(w/w) EtOH 의 존재 또는 부재 하에 2 h 동안 시험했다. 후속적으로, 매질을 pH 6.8 EP 완충제로 완전히 교체하고, 약물 방출을 또다른 8 h 동안 모니터링했다. API 농도를 UV/VIS 분광법을 통해 정량화했다. 결과가 균질화 후에 각각의 용기에서의 총 약물 농도에 상대적인 평균 ± 표준 편차로서 제시되어 있다.
MFFT 를 가장 먼 계측점의 최대 차이를 50 ℃ 로 설정한 점에서 포인트 6.1 을 제외하고는 표준화를 위한 국제 기구 표준 DIN ISO 2115 에 따라 확인했다.
겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 를 사용하여 DIN 55672-1 에 따라 실시예에서 본 발명의 중합체의 수- 및 중량-평균 분자량 (Mn, Mw) 및 다분산성 (D) 을 확인했다. 장비는 네 개의 PSS SDV 칼럼 (Mainz, Germany) + 동일한 유형의 프리-칼럼, 35 ℃ 에서 작동하는 칼럼 오븐, Agilent (Series 1100, Santa Clara, USA) 펌프 + 동일한 시리즈의 RI-검출기로 이루어졌다. 테트라히드로푸란 (THF) 중 2-(디에틸아미노)에틸아민 (DEAEA) 의 0.02 M 용액을 용리제로서 유속 1 ㎖/min 로 사용했다. 샘플을 용리제에 농도 2 ㎎/㎖ 로 용해시켰다. 각각의 측정에서 100 ㎕ 중합체 용액을 주입했다. Mn 및 Mw 값을 폴리(메틸 메타크릴레이트) 표준에 의해 생성한 보정 곡선에 기초하여 계산했다.
EUDRAGIT® 레퍼런스 샘플을 용리제 N,N-디메틸아세타미드 (DMAc) 를 사용하여 측정했다. EUDRAGIT® RL/RS 에 관한 방법은 Adler M. et al. (e-Polymers, ISSN (Online) 1618-7229, ISSN (Print) 2197-4586, DOI: https://doi.org/10.1515/epoly.2005.5.1.602) 에 의해 더욱 상세히 기재되어 있다. EUDRAGIT® NM 에 관한 방법은 Adler M. et al. (e-Polymers, ISSN (Online) 1618-7229, ISSN (Print) 2197-4586, DOI: https://doi.org/10.1515/epoly.2004.4.1.608) 에 의해 더욱 상세히 기재되어 있다.
건조 중합체 물질의 DSC 측정을 DIN EN ISO 11357-2 에 따라 가열 속도 20 ℃/min 로 수행했다. 중간점 유리 전이 온도 T mg 를 DIN EN ISO 11357-2 의 섹션 10.1.2 에 기재된 반보 높이 방법에 의해 확인했다.
실시예 1: 에멀션 중합
절차가 중합체 1 (표 1 참고) 에 관해 예시적으로 기재되어 있다. 모든 다른 중합체를 동일한 방식으로 제조했다. 장치는 뚜껑, 진탕기, 응축기, 질소 유입구 및 열 센서가 구비된 1 L 반응 용기로 이루어졌다. 가열을 온도조절장치 제어되는 수조에 의해 수행했다. 실리콘 튜브가 있는 투여 펌프를 사용하여 단량체 에멀션을 반응 혼합물 내로 투여했다. 첫번째 단계에서, 534.0 g 의 물 및 6.6 g 의 소듐 도데실 설페이트 (SDS 15, 15.0%(w/w) 수성 용액) 를 반응기 내에 투여하고, 질소로 퍼징하고, 혼합물을 그 후 80 ℃ 로 가열했다. 그와 병행하여, 별도의 플라스크에서, 21.3 g 의 SDS 15, 0.8 g 의 연쇄 전달제 (2-에틸헥실티오글리콜라트, TGEH), 188.7 g (67.4%(w/w)) EHMA, 63.3 g (22.6%(w/w)) EMA, 14.0 g (5%(w/w)) HEMA, 및 14.0 g (5.0%(w/w)) TMAEMC 를 76.0 g 의 물과 혼합함으로써 단량체 에멀션을 제조했다. 20 min 동안 교반함으로써 안정적 에멀션을 형성시켰다. 반응 혼합물이 목표 온도 (80 ℃) 에 도달하자마자, 6.0 ㎖ 의 APS 개시제 (암모늄 퍼설페이트, 10%(w/w) 수성 용액) 를 반응기 내에 피펫팅해 넣고, 그 후에 사전에 제조한 단량체-에멀션을 공급했다. 공급을 두 가지 상이한 속도 (1.5 g/min 에서 10 min, 그 후에 3.0 ㎎/min 에서 120 min) 를 사용하여 단계적으로 수행했다. 투여 동안에, 반응 온도를 80 내지 82 ℃ 에서 일정하게 유지했다. 완전한 단량체 첨가 후에, 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 30 min 동안 교반하고, 그 후 실온으로 냉각되게 두었다. 총 28.0 g SDS 15 용액을 사용했다 (4.2 g SDS, 중합체 중량에 대해 1.5%(w/w)). 결과적인 중합체 분산물의 이론적 고체 함량은 30%(w/w) 이다. 분산물을 마지막으로 250 um 거즈를 통해 여과했다. 반응기에서 여과물 및 중합체 응고물을 수집하고 중량측정 분석을 위해 건조시켰다. 최종 분산물의 실험적 고체 함량은 29.1%(w/w) 였고, 응고물은 <0.1% 였다.
표 1 은 서방성을 갖는 중합체 1 - 10 (본 발명에 따름), 중합체 11 및 12 (비교, 본 발명에 따르지 않음) 및 상업적으로 입수가능한 중합체 EUDRAGIT® RL, EUDRAGIT® RS 및 EUDRAGIT® NM (비교, 본 발명에 따르지 않음) 의 조성을 요약한다.
표 1 의 약어: (% = 중량%, Da = Dalton, Mw = 중량-평균 분자량, T mg = 중간점 유리 전이 온도, MFFT = 최소 필름 형성 온도, D = 분산도 지수)
Figure pct00001
실시예 2: 상이한 생물학적 활성 성분을 갖는 코어 상의 중합체 분산물의 필름-코팅
세 가지 상이한 API 을 조사했다: (1) 카페인 시트레이트 펠렛 (Lee Pharma Limited, 40% 약물 함량, 시브 분석에 의해 확인된 입자 크기: 10% 이하는 시브 #14 ASTM 상에 유지되고, 10% 이하는 시브 #25 ASTM 를 통해 통과함, 약 1 ㎜ 평균 펠렛 직경), (2) 메토프롤롤 숙시네이트 펠렛 (Lee Pharma Limited, 40% 약물 함량, 시브 분석에 의해 확인된 입자 크기: 10% 이하는 시브 #16 ASTM 상에 유지되고, 10% 이하는 시브 #25 ASTM 를 통해 통과함, 약 1 ㎜ 평균 펠렛 직경) 및 (3) 테오필린 과립 (BASF, 순수한 약물, 시브 분석에 의해 확인된 입자 크기: 10% 이하는 시브 #25 ASTM 상에 유지되고, 10% 이하는 시브 #40 ASTM 를 통해 통과함, 약 0.5 ㎜ 평균 과립 직경).
36 g 탈크 (건조 중합체 질량과 비교하여 100 %(w/w)) 를 204 g 물에 현탁시키고, 울트라 투락스 (ultra turrax) 를 사용하여 15 분 동안 균질화시켰다. 후속적으로, 제조된 현탁액을 120 g 의 실시예 1 로부터의 중합체 분산물 (~30%(w/w) 중합체 고체 함량) 과 혼합하고, 1 시간 동안 교반했다. 탈크의 현탁액을 위한 물의 양을 계산하여 20%(w/w) 고체 함량의 최종 분무 현탁액을 초래했다. 코팅 실험을 ISMATEC (Wertheim, Germany) MCP 플렉시블 튜브 펌프 (실리콘 튜브, 내직경 2 ㎜) 및 유입구-통기 제습기를 구비한 Huettlin (Schopfheim, Germany) Mycrolab (H00263) 에서 수행했다. 0.8 ㎜ 분무 노즐을 사용했다. 분무 기압 및 미기후 기압을 각각 0.6 및 0.4 bar 로 설정했다. 생성물-층 온도를 ~30 ℃ 에서, 공기-유속을 ~20 ㎥/h 에서, 분무 속도를 10 내지 15 g/min/㎏ 에서 일정하게 유지했다. 공정을 요망되는 중합체 중량 증가에서 중단했다. 경화를 개방 트레이에서 24 h 동안 60 ℃ 에서 수행했다.
EUDRAGIT® NM, EUDRAGIT® RL 및 EUDRAGIT® RS 를 비교를 위해 사용했고, 필름-코팅을 동일한 방식으로 제조했다. 그러나, EUDRAGIT® RL/EUDRAGIT® RS 의 경우에, 적용된 분무 조건에서 필름 형성을 가능하게 만들기 위해 가소제가 요구된다. 그러므로, 트리에틸 시트레이트 (TEC, 건조 중합체 질량과 비교하여 20% (w/w)) 를 EUDRAGIT® RL/EUDRAGIT® RS-탈크 혼합물에 첨가하고, 분무 공정 전에 1 시간 동안 교반했다. 모든 EUDRAGIT® 코팅된 투여 형태의 경화를 Evonik 표준 권고 (Application Guidelines 12th ed.) 에 따라 개방 트레이에서 40 ℃ 에서 24 시간 동안 수행했다.
실시예 3: 순수한 매질 및 수알코올성 매질에서 용해 시험
실시예 2 로부터의 코팅된 펠렛의 시험관내 약물 방출을 USP I (바스켓) 장비를 사용하여 트리플리케이트로 시험했다. 측정을 900 ㎖ 용해 용기에서 150 RPM 에서 수행했다. 용해를 0.1 N HCl (pH 1.2) 에서 40%(w/w) EtOH 의 존재 및 부재 하에 2 h 동안 시험했다. 후속적으로, 매질을 pH 6.8 EP 완충제 (에탄올 비함유) 로 완전히 교체하고, 약물 방출을 또다른 8 h 동안 모니터링했다. API 농도를 UV/VIS 분광법을 통해 정량화했다. 결과가 균질화 후에 각각의 용기에서의 총 약물 농도에 상대적인 평균으로서 제시되어 있다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005

Claims (17)

  1. 하기를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된, 중합체:
    (a) 70 내지 95 중량% 의 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 메틸 메타크릴레이트 (MMA),
    (b) 2.5 내지 25 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산의 하나 이상의 C2 내지 C6 히드록시-알킬에스테르,
    (c) 2.5 내지 15 중량% 의 알킬 기에 사차 양이온성 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 하나 이상의 C2 내지 C8 알킬 에스테르.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기를 포함하는 중합체:
    (a) 70 내지 95 중량% 의 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 메틸 메타크릴레이트 (MMA),
    (b) 2.5 내지 15 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산의 하나 이상의 C2 내지 C6 히드록시-알킬에스테르,
    (c) 2.5 내지 15 중량% 의 알킬 기에 사차 양이온성 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 하나 이상의 C2 내지 C8 알킬 에스테르.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 메틸 메타크릴레이트 (MMA) 가 중량비 5 : 1 내지 1 : 1 로 포함되는 중합체.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C6 히드록시-알킬에스테르 (b) 가 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA), 2-히드록시프로필 메타크릴레이트, 3-히드록시프로필 메타크릴레이트, 2,3-디히드록시프로필 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸 아크릴레이트, 2-히드록시프로필 아크릴레이트, 3-히드록시프로필 아크릴레이트 및 2,3-디히드록시프로필 아크릴레이트 또는 그의 임의의 혼합물로부터 선택되는 중합체.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬 기에 사차 양이온성 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C8 알킬 에스테르 (c) 가 2-트리메틸암모늄-에틸-메타크릴레이트-클로라이드 (TMAEMC) 또는 2-트리메틸암모늄-프로필-메타크릴레이트-클로라이드 (TMAPMC) 또는 둘 모두 또는, 가장 바람직하게는 2-트리메틸암모늄-에틸-메타크릴레이트-클로라이드 (TMAEMC) 인 중합체.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 단량체 혼합물이 10 중량% 미만의 단량체 (d) 를 포함하며, 단량체 (d) 는 아크릴산 또는 메타크릴산 또는 둘 모두인 중합체.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 (a1), (a2), (b) 및 (c) 및 임의로 (d) 를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된 중합체:
    (a1) 40 내지 80 중량% 2-에틸헥실 메타크릴레이트,
    (a2) 15 내지 30 중량% 2-에틸 메타크릴레이트,
    (b) 2.5 내지 15 중량% 2-히드록시에틸 메타크릴레이트,
    (c) 2.5 내지 15 중량% 2-트리메틸암모늄-에틸-메타크릴레이트-클로라이드, 및 임의로
    (d) 0 내지 10 중량% 미만 아크릴산 또는 메타크릴산,
    여기에서 (a1), (a2), (b) 및 (c) 및 임의로 (d) 는 합계가 100 % 임.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 최소 필름 형성 온도 (MFFT) 가 35 ℃ 이하인 중합체.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 중간점 유리 전이 온도 (T mg) 가 0 내지 50 ℃ 범위인 중합체.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 중량 평균 분자량 Mw 이 10.000 내지 200.000 Dalton 인 중합체.
  11. 생물학적 활성 성분을 포함하는 코어, 및 코어 상의 코팅 층을 포함하는 투여 형태로서, 코팅 층이 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 중합체 또는 하기 단량체를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된, 중합체를 포함하는 투여 형태:
    (a) 70 내지 95 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C12 알킬에스테르,
    (b) 2.5 내지 25 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C6 히드록시-알킬에스테르,
    (c) 2.5 내지 15 중량% 의 알킬 기에 사차 양이온성 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C8 알킬 에스테르.
  12. 제 11 항에 있어서, 코팅 층이 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 중합체를 포함하는 투여 형태.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 코팅 층이 가소제를 함유하지 않거나 또는 중합체의 중량에 대해 계산되는 5 중량% 미만으로 함유하는 투여 형태.
  14. 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 경구 전달되는 약제로서 사용하기 위한 투여 형태.
  15. 중합 개시제 및 임의로 연쇄 전달제의 존재 하에 벌크 중합, 현탁액 중합 또는 에멀션 중합에 의해 단량체 혼합물로부터 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 중합체를 제조하는 공정.
  16. 서방형 프로파일 및 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 투여 형태를 제조하기 위한, 하기 단량체를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된, 중합체의 용도:
    (a) 70 내지 95 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C12 알킬에스테르,
    (b) 2.5 내지 25 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C6 히드록시-알킬에스테르,
    (c) 2.5 내지 15 중량% 의 알킬 기에 사차 양이온성 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C8 알킬 에스테르.
  17. 제 16 항에 있어서, 하기 단량체를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된, 중합체의 용도:
    (a) 70 내지 95 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C12 알킬에스테르,
    (b) 2.5 내지 15 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산의 하나 이상의 C2 내지 C6 히드록시-알킬에스테르, 및
    (c) 2.5 내지 15 중량% 의 알킬 기에 사차 양이온성 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 하나 이상의 C2 내지 C8 알킬 에스테르.
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