MX2013001824A - Formulacion farmaceutica o nutraceutica resistente a fluidos gastricos que comprende una o mas sales de acido alginico. - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con una composición farmacéutica o nutracéutica resistente a fluidos gástricos que comprende un núcleo, que comprende un ingrediente farmacéutico o nutracéutico activo y una capa de recubrimiento resistente a fluidos gástricos sobre el núcleo, en donde la liberación del ingrediente farmacéutico o nutracéutico activo es no mayor de 15% bajo condiciones in vitro a pH 1.2 durante 2 horas en un medio de acuerdo con USP y con y sin la adición de etanol 40 (v/v), en donde la capa de recubrimiento resistente a fluidos gástricos comprende 10 a 100 en peso de una o más sales de ácido algínico con una viscosidad de 30 a 720 cP de una solución acuosa 1%.

Description

FORMULACION FARMACEUTICA O NUTRACEUTICA RESISTENTE A FLUIDOS GASTRICOS QUE COMPRENDE UNA O MAS SALES DE ACIDO ALGINICO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El estudio de Gürsoy A. y Cevik S. , J.

Microencapsulation, 2000, vol. 17, no. 5, 565-575 se enfoca en las propiedades de microesferas de alginato de diclofenaco sódico (DNa) y microesferas de alginato de DNa tableteadas utilizando diferentes polímeros como aditivos. Las microesferas de alginato de DNa se preparan por el método de emulsificación y diferentes polímeros tales como EUDRAGITMR NE 30 D, EUDRAGITMR RS 30 D para diferentes clases de celulosas los cuales se incorporan en el gel de alginato para controlar la velocidad de liberación del medicamento.

El documento de E.U.A. 2007/053698 describe métodos de administración de liberación sostenida de opioides que incluyen pero que no se limitan a hidromorfona y oxicodona, que presentan propiedades mejoradas con respecto a la ingestión conjunta con alcohol acuoso. Las composiciones de tableta de matriz resistentes a etanol pueden comprender hidromorfona u oxicodona como ingredientes activos y mezclas de sustancias como EUDRAGITMR RS, lactosa, estearato de magnesio, alcohol estearilíco, cera de carnauba y similares.

El documento de E.U.A. 2007/0104789 Al describe formulaciones de liberación controlada gastroresistentes y Ref . : 238307 resistentes a etanol que comprende hidromorofona . La gastrorresistencia y resistencia a etanol se puede utilizar en una matriz así como el recubrimiento de las formulaciones. Se menciona el ácido algínico entre los ejemplos para sustancias adecuadas gastroresistentes y resistentes a etanol. Los núcleos de pelotilla o gránulos se pueden preparar por granulación anhidra, se pueden recubrir con sustancias gastroresistentes y resistentes a etanol y después se pueden suministrar como relleno en cápsulas o bolsas o se pueden comprimir en tabletas bajo la adición de sustancias auxiliares farmacéutica o nutracéuticamente aceptables secas.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN Las composiciones farmacéuticas o nutracéuticas se diseñan para liberar el ingrediente activo de una manera de curvas de liberación reproducibles . Esto resultará en perfiles de nivel en sangre deseables y confiables los cuales proporcionarán un efecto terapéutico óptimo. Si las concentraciones a nivel sanguíneo son demasiado bajas, el ingrediente activo no provocará un efecto terapéutico suficiente. Si las concentraciones a nivel de sangre son demasiado altos esto puede provocar efectos tóxicos. En ambos casos, las concentraciones en nivel sanguíneo que no sean óptimas de un ingrediente activo pueden ser peligrosas para el paciente y deberán evitarse. Existe el problema de que las relaciones ideales asumidas para la liberación de ingrediente activo durante el diseño de una composición farmacéutica o nutracéutica se pueden alterar por los hábitos de vida en general, la robustez o por comportamiento adictivo de los pacientes con respecto al uso de etanol o bebidas que contengan etanol. En estos casos, la forma farmacéutica o nutracéutica la cual está diseñada en realidad para un medio acuoso exclusivamente es expuesta de modo adicional a un medio que contenga etanol en mayor o menor grado. Dado que las autoridades en salud como por ejemplo la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) de Estados Unidos se enfocan cada vez más en el problema del etanol, la resistencia a etanol puede ser un requerimiento de registro importante en un futuro cercano.

Dado que no todos los pacientes están consientes de los riesgos de la ingestión simultánea de una forma farmacéutica o nutracéutica de liberación controlada y medidas que contienen etanol o no siguen o no son capaces de seguir las advertencias, las informaciones o recomendaciones apropiadas, existe la demanda por composiciones farmacéuticas o nutracéuticas de liberación controlada, especialmente para composiciones farmacéuticas o nutracéuticas resistentes a fluidos gástricos, de manera tal que su modo de acción se altere lo menos posible por la presencia de etanol.

Las composiciones farmacéuticas o nutracéuticas resistentes a fluidos gástricos convencionales, si están recubiertas o no recubiertas habitualmente no son resistentes de manera alguna al alcohol. Por lo tanto, un problema de la presente invención es proporcionar composiciones f rmacéuticas o nutracéuticas resistentes a fluidos gástricos que sean resistentes a la influencia del etanol.

Especialmente, existe el problema de composiciones resistentes a fluidos gástricos o con formulación entérica. Estas clases de formulaciones habitualmente están recubiertas con una capa de recubrimiento resistente a fluidos gástricos (capa de recubrimiento entérico) sobre el núcleo el cual tiene la función de la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico en el estómago, respectivamente a pH 1.2 durante 2 horas de acuerdo con la USP, el cual no deberá exceder de 10%, preferiblemente menos de 5%. Esta función asegura que los ingredientes farmacéuticos o nutracéuticos sensibles a ácido quedan protegidos contra la inactivación y que los ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos los cuales pueden irritar la mucosa del estómago no se liben en cantidades demasiado altas. Por otra parte, en muchos casos la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico en el intestino, respectivamente, a un pH de 6.8 por una hora o menos de acuerdo con el método de la USP, se diseña para que exceda por lo menos 70, 75% o más. La presencia de etanol en concentraciones de 5, 10, 20 ó 40% (volumen/volumen) en el fluido gástrico habitualmente lleva a un incremento a las velocidades de liberación en el estómago. Debido al efecto de distribución, el efecto del etanol ingerido es en el intestino no de tanta importancia como en el estómago. De esta manera, una protección efectiva contra la influencia de etanol debe evitar tal incremento no deseado de ingrediente farmacéutico o nutracéutico activo en el estómago en primer lugar. Además, se puede desear que la protección contra la influencia de etanol por lo menos no influya en las velocidades de liberación comparativamente rápidas a pH 6.8 en un medio sin etanol.

El problema se resuelve por una composición farmacéutica o nutracéutica resistente a fluidos gástricos que comprende un núcleo, que comprende un ingrediente farmacéutico o nutracéutico activo y una capa de recubrimiento resistente a fluidos gástricos sobre el núcleo, en donde la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico es de no mayor de 15, preferiblemente no mayor de 10% bajo condiciones in vifcro a pH 1.2 durante 2 horas en un medio de acuerdo con USP con y sin la adición de etanol 40% (v/v) , en donde la capa de recubrimiento resistente a fluidos gástricos comprende 10 a 100% en peso de una o más sales de ácido algínico con una viscosidad de 30 a 720 cP, preferiblemente 40 a 450 cp, de una solución acuosa 1%.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con una composición farmacéutica o nutracéutica resistente a fluidos gástricos que comprende un núcleo, que comprende un ingrediente farmacéutico o nutracéutico activo y una capa de recubrimiento resistente a fluidos gástricos sobre el núcleo.

Núcleo El núcleo puede comprender o puede contener una pelotilla portadora neutral, por ejemplo una esfera o glóbulos de azúcar, sobre los cuales se une el ingrediente activo en un aglutinante tal como lactosa o polivinilpirrolidona . Alternativamente, el núcleo puede comprender una pelotilla en forma de una matriz polimérica en la cual se une el ingrediente activo. El núcleo puede comprender una pelotilla no recubierta que consiste de un ingrediente activo cristalizado. El núcleo también puede ser una tableta, una minitableta o una cápsula.

La capa de recubrimiento resistente a fluidos gástricos (capa de recubrimiento entérico) sobre el núcleo tiene la función de que la liberación del ingrediente farmacéutico o nutracéutico activo es no mayor de 15%, no mayor de 10%, no mayor de 8%, no mayor de 5% bajo condiciones in vitro a pH 1.2 durante 2 horas en un medio de acuerdo con USP y con y sin la adición de etanol 40% (v/v) . La USP (USP = Farmacopeia de los Estados Unidos) la cual puede ser utilizada preferiblemente es la USP32/NF27 (NF = formulario nacional), aparato II, método de paleta, 50 rpm para tabletas o paleta o método de canasta 50 a 100 rpm, dependiendo de la monografía, para pelotillas.

Capa de recubrimiento resistente a fluidos gástricos La capa de recubrimiento resistente a fluidos gástricos comprende por lo menos una o más sales de ácido algínico y puede comprender además polímeros insolubles en agua y/o excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables como se describe en la presente.

La capa de recubrimiento resistente a fluidos gástricos sobre el núcleo preferiblemente puede tener adicionalmente la función de que la liberación del ingrediente farmacéutica o nutracéuticamente activo sea no mayor de 15%, no mayo de 10%, no mayor de 8%, no mayor de 5% bajo condiciones in vi tro a pH 1.2 durante 2 horas en un medio de acuerdo con USP con y sin la adición de etanol 5, 10, 20 ó 40% (v/v) .

Velocidades de liberación a pH 6.8 La liberación del ingrediente farmacéutico o nutracéutico activo puede ser por lo menos 50, por lo menos 70, preferiblemente por lo menos 75%, de manera más preferible por lo menos 80% bajo condiciones in vitro a pH 6.8 durante una hora, preferiblemente durante 45 minutos en un medio amortiguado de acuerdo con USP sin la adición de etanol 40% (v/v) .

Cantidades de capa de recubrimiento La ganancia en peso seco de polímero de la capa de recubrimiento puede ser por lo menos 2.5, por lo menos 3.5, por lo menos 4, preferiblemente 4 a 30, preferiblemente 4 a 20, de manera más preferible 5 a 18 o de manera más preferible 10 a 18 mg/cm2 de área superficial. Esto se puede correlacionar con 2-60% de ganancia en peso seco de polímero en relación al peso del núcleo. En el caso de tabletas recubiertas la ganancia de peso seco de polímero en relación al peso del núcleo (núcleo de tableta: aproximadamente 1-25 o 1-10 mm de diámetro o longitud) puede ser de 2-30%. En el caso de pelotillas recubiertas, la ganancia en peso seco de polímero en relación al peso del núcleo (núcleo de pelotilla: 0.1 a 1.5 mm de diámetro) puede ser 10-60%.

Los recubrimientos muy delgados con ganancias de peso polimérico de menos de 4 mg/cm2 son posibles pero algunas veces es difícil de producir y de reproducir. Los resultados promisorios en este caso pueden obtenerse especialmente cuando se utiliza alginato de potasio como la sal de ácido algínico. No obstante, en recubrimientos generales de por lo menos 4 mg/cm2 de ganancia de peso de polímero se recomiendan por los inventores y se pueden obtener fácilmente con toda clase de sales de ácido algínico.

Sales de ácido algínico La capa de recubrimiento resistente a fluidos gástricos puede comprender esencialmente o puede contener 10 a 100, 20 a 100, 30 a 100, 40 a 100, 50 a 100, preferiblemente 60 a 95, de manera más preferible 70 a 90% en peso de una o más sales de ácido algínico.

Las sales de ácido algínico se pueden seleccionar de alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de magnesio, alginato de litio o alginato de amonio o mezclas de las mismas.

Viscosidad Las sales de ácido algínico pueden tener una viscosidad de 30 a 720, preferiblemente de 40 a 450, preferiblmente de 40 a 400 o preferiblemente de 50 a 300 centipoise (cp) de una solución acuosa 1% (peso/peso) .

La metodología de determinación de la viscosidad de una solución de polímero, por ejemplo una solución de una sal de ácido algínico es bien conocida por las personas expertas. La viscosidad preferiblemente se determina de acuerdo con la farmacopea Europea, séptima edición, capítulo general 2, métodos de análisis, 2.2.8 y 2.2.10, página 27ff. La prueba se realiza utilizando un viscosímetro de vástago.

La viscosidad de una solución de alginato 1% se puede determinar al agregar 3 g de producto a 250 mi de agua destilada en un vaso de precipitados mientras se agita a 800 rpm utilizando un agitador superior. Después se agregan 47 mi adicionales de agua con enjuagado de las paredes de vaso de precipitados. Después de agitar durante 2 horas y obtener una solución completa, se mide la viscosidad utilizando un viscosímetro modelo LV de Brookfield a 25°C (77°F) a 60 rpm con un vástago del no. 2 para muestras con una viscosidad de más de 100 cP y 60 rpm con un vástago del no. 1 para muestra con una viscosidad menor de 100 cP. Puesto que el peso del agua es de casi exactamente 1 g/ml, incluso a 25°C "peso/peso" se considera igual o idéntico a "peso/volumen" en el sentido de la invención. Teóricamente se consideran como insignificantes posibles diferencias marginales .

Adición de polímeros adicionales a la capa de recubrimiento resistente a fluidos gástricos La capa de recubrimiento resistente a fluidos gástricos puede comprender, comprender esencialmente o contener opcionalmente 0 a 400, 0 a 300, 0 a 200, 0 a 100, 0 a 70, 0 a 50, preferiblemente 5 a 80, 5 a 40 o de manera más preferible 15 a 60 o 15 a 30% en peso de uno o más polímeros insolubles en agua o uno o más polímeros celulósicos o mezclas de los mismos en base en el peso de una o más sales de ácido algínico contenidas.

Uno o más polímeros insolubles en agua o uno o más polímeros celulósicos preferiblemente pueden contener un máximo de 12% en peso de residuos monoméricos con grupos laterales iónicos, preferiblemente un máximo de 12% en peso de residuos monoméricos con grupos laterales catiónicos.

Uno o más polímeros insolubles en agua o uno o más polímeros celulósicos preferiblemente pueden contener menos de 5% en peso, preferiblemente un máximo de 2% en peso, de manera más preferible un máximo de 1 o 0.05 a 1% en peso de residuos monoméricos con grupos laterales aniónicos.

Polímeros insolubles en agua Los polímeros insolubles en agua, en el sentido de la invención son polímeros los cuales no se disuelven en agua o solo son expandibles en agua sobre la totalidad del intervalo de pH 1-14. Los polímeros insolubles en agua pueden al mismo tiempo ser polímeros que contengan un máximo de 12% de residuos monoméricos con grupos laterales iónicos como, por ejemplo, los polímeros EUDRAGITMR NE/NM o EUDRAGITMR RL/RS .

Otra clase de polímeros insolubles en agua, en el sentido de la invención pueden ser copolímeros de vinilo como acetato de polivinilo, que incluye derivados de acetato de polivinilo. El acetato de polivinilo puede estar presente en forma de una dispersión. Un ejemplo es el tipo KollicoatMR SR 30 D (BASF) , dispersión de acetato de polivinilo, estabilizada con povidona y laurilsulfato de sodio.

Los polímeros insolubles en agua preferiblemente pueden pertenecer al grupo de copolímeros de (met) acrilato .

Polímeros de tipo EUDRAGIT11* NE SOD/EUDRAGIT1111 NM 30D La capa de recubrimiento resistente a fluidos gástricos puede comprender un copolímero insoluble en agua el cual es un copolímero constituido de unidades polimerizadas por radicales libres de más de 95% en peso, en particular en un grado de por lo menos 98% en peso, preferiblemente en un grado de por lo menos 99% en peso, en particular en un grado de por lo menos 99% en peso, de manera más preferible en un grado de 100% en peso de monómeros de (met) acrilato con radicales neutros, especialmente radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Estas clases de polímeros no se disuelven en agua o son solo expandibles en agua sobre la totalidad del intervalo de pH 1-14.

Los monómeros de (met) acrilato adecuados con radicales neutros son, por ejemplo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo. Se da preferencia al metacrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de metilo.

Los monómeros de metacrilato con radicales aniónicos, por ejemplo ácido acrílico y/o ácido metacrílico pueden estar presentes en cantidades pequeñas de menos de 5% en peso, preferiblemente no mayores de 2% en peso, de manera más preferible no mayores de 1% o 0.05 a 1% en peso.

Los ejemplos adecuados son copolímeros de (met) acrilato neutro o virtualmente neutros constituidos de 20 a 40% en peso de acrilato de etilo, 60 a 80% en peso de metacrilato de metilo y 0 a menos de 5% en peso, preferiblemente 0 a 2 o 0.05 a 1% en peso de ácido metacrílico o cualquier ácido metacrílico (del tipo EUDRAGITMR NE 30D o EUDRAGITMR 30D) .

EUDRAGITMR NE 30D y EUDRAGITMR NM 30D son dispersiones que contienen 30% en peso de copolímeros constituidos de unidades polimerizadas por radicales libres de 30% en peso de acrilato de etilo y 70% en peso de metacrilato de metilo.

Se da preferencia a copolímeros de acrilato de metilo neutros o esencialmente neutros los cuales, de acuerdo con WO 01/68767, se han preparado como dispersiones utilizando 1-10% en peso de un emulsificante no iónico que tiene un valor HLB de 15.2 a 17.3. Este último proporciona la ventaje de que no hay separación de fases con formación de estructuras cristalinas por el emulsificador (del tipo EudragitMR NM 30D) .

De acuerdo con el documento EP 1 571 164 A2, de manera correspondiente, los copolímeros de (met) acrilato virtualmente neutros con proporciones pequeñas de 0.05 a 1% en peso de ácidos carboxílicos de 3 a 8 átomos de carbono raonoolefínicaraente insaturados, no obstante, también se pueden preparar por polimerización por emulsión en presencia de cantidades comparativamente pequeñas de emulsificantes aniónicos, por ejemplo, 0.001 a 1% en peso.

Polímeros del tipo EUDRAGIT" RL/RS La capa de recubrimiento resistente a fluidos gástricos puede comprender un copolímero insoluble en agua el cual es un copolímero constituido de unidades polimerizadas por radicales libres de 85 a 98% en peso de esteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de ácido acrílico o ácido metacrílico polimerizado por radicales y 15 a 2% en peso de monómeros de (met) acrilato con un grupo amino cuaternario en el radical alquilo. Estas clases de polímeros no se disuelven en agua o son solo escasamente expandibles en agua sobre la totalidad del intervalo de pH 1-14.

Polímeros celulósicos Los polímeros adecuados también pueden pertenecer al grupo de polímeros celulósicos, preferiblemente al grupo de celulosas hidrosolubles . El polímero celulósico preferiblemente es una celulosa hidrosoluble . Un polímero celulósico adecuado es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) .

Ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico Sustancias Nutracéuticas La invención preferiblemente es útil para formas de dosificación nutracéutica . Las sustancias nutracéuticas se pueden definir como extractos de alimentos que se afirma tienen efectos médicos sobre la salud humana. Las sustancias nutracéuticas habitualmente están contenidas en un formato médico tal como una cápsula, tableta o polvo en una dosis preescrita. Los ejemplos de sustancias nutracéuticas son resveratrol de productos de uva como un antioxidante, productos de fibra de dieta soluble, tales como cascarilla de semilla de Psyllium para reducir hipercolesterolemia, brócoli (sulfano) como conservador contra el cáncer y soja o clavo ( isoflavonoides) para mejorar la salud arterial. Otros ejemplos de sustancias nutracéuticas son flavonoides, antioxidantes, ácido alf - linoleico de semilla de lino, beta-caroteno de pétalos de caléndula o antocianinas de bayas. Algunas veces la expresión sustancias nutracéuticas se utiliza como sinónimo para nutracéuticos .

La composición farmacéutica o nutracéutica resistente a fluidos gástricos está comprendida de un núcleo, que comprende un ingrediente farmacéutico o nutracéutico activo. El ingrediente farmacéutico o nutracéutico activo puede ser un ingrediente farmacéutico o nutracéutico activo el cual puede ser inactivado por la influencia de fluidos gástricos a pH 1.2 o un ingrediente farmacéutico o nutracéutico activo el cual puede irritar la mucosa del estómago cuando se encuentra libre en el estómago.

Ingredientes activos farmacéuticos La invención también es preferiblemente útil para formas de dosificación farmacéuticas recubiertas entéricas.

Las clases de medicamentos terapéuticos y químicos utilizados en formas de dosificación farmacéutica con recubrimiento entérico son, por ejemplo, analgésicos, antibióticos o antiinfecciosos, anticuerpos, antiepilépticos, antígenos de plantas, antirreumáticos , bloqueadores beta, derivados de bencimidazol , bloqueador beta, medicamentos cardiovasculares, sustancias quimioterapéuticas, medicamentos para el SNC, glucósidos digitalícos, medicamentos gastrointestinales, por ejemplo inhibidores de la bomba de protones, enzimas, hormonas, extractos naturales líquidos o sólidos, oligonucleótidos , proteínas de péptidohormona, bacterias terapéuticas, péptidos, proteínas, inhibidores de bombas de protones, sal (de metal), f.e. aspartatos, cloruros, ortatos, medicamentos para urología y vacunas.

Los ejemplos de medicamentos los cuales son lábiles a ácido, irritantes o que requieren liberación controlada pueden ser: Acamprosat, aescina, amilasa, ácido acetilsalicílico, adrenalina, ácido 5-aminosalicílico, aureomicina, bacitracina, balsalazina, beta caroteno, bicalutamida bisacodilo, bromelaina, bromelaina, budesonida, calcitonina, carbamacipina, carboplatino, cefalosporinas , cetrorelix, claritromicina, cloromicetina, cimetidina, cisaprida, cladribina, clorazepato, cromalin, l-desaminocisteína-8-D-arginina-vasopresina, deramciclano, detirelix, dexlansoprazol , diclofenaco, didanosina, digitoxina y otros glucósidos digitalícos, dihidroestreptomicina, dimeticona, divalproex, drospirenona, duloxetina, enzimas, eritromicina, esomeprazol, estrógenos, etopósido, famotidina, fluoruros, aceite de ajo, glucagon, factor estimulante de colonia de granulocitos (G-CSF, por sus siglas en inglés) , heparina, hidrocortisona, hormona del crecimiento humana (hGH, por sus siglas en inglés) , ibuprofeno, ilaprazol, insulina, interferón, interleucina, intrón A, ketoprofeno, lansoprazol, leuprolidacetato de lipasa, ácido lipóico, litio, cinina, memantina, mesalazina, metenamina, milamelina, minerales, minoprazol, naproxeno, natamicina, nitrofurantoína, novobiocina, olsalazina, omeprazol, orotatos, pancreatina, pantoprazol, hormona paratiroidea, paroxetina, penicilina, perprazol, pindolol, polimixina, potasio, pravastatina, prednisona, preglumetacina progabida, pro-somatostatina, proteasa, quinapril, rabeprazol, ranitidina, ranolazina, reboxetina, rutosida, somatostatina estreptomicina, subtilina, sulfasalazina, sulfanilamida, tamsulosina, tenatoprazol, tripsina, ácido valproico, vasopresina, vitaminas, zinc que incluye sus sales, derivados, formas polimórficas , isoformas o cualquier clase de mezclas o combinaciones de los mismos.

Composición farmacéutica o nutracéutica resistente a fluidos gástricos La composición farmacéutica o nutracéutica resistente a fluidos gástricos puede ser una tableta recubierta, una minitableta recubierta, o pelotilla recubierta, un gránulo recubierto, una saquito, una cápsula, rellenada con pelotillas recubiertas o con polvo o con granulos, o una cápsula recubierta rellenada con pelotillas recubiertas o con polvo o con gránulos .

El término tableta recubierta incluye tabletas que contienen pelotilla o tabletas comprimidas y es bien conocido por las personas expertas en el ámbito. Esta tableta puede tener un tamaño de aproximadamente 5 a 25 mm, por ejemplo. Habitualmente, las pluralidades definidas de ingrediente activo pequeño que contienen pelotillas se comprimen en el mismo junto con excipientes de unión para proporcionar una forma de tableta bien conocida. Después de la ingestión oral y el contacto con el fluido corporal la forma de tableta se rompe y las pelotillas son liberadas. La tableta comprimida combina la desventaja de una forma de dosis única para ingestión con las ventajas de las formas múltiples por ejemplo la precisión en la dosificación.

El término minitableta recubierta es bien conocido por las personas expertas. Una minitableta es más pequeña que una tableta tradicional y puede tener un tamaño de aproximadamente 1 a 4 mm. La minitableta es, al igual que una pelotilla, una forma de dosificación única para ser utilizada en dosificaciones múltiples. En comparación con las pelotillas, las cuales pueden ser del mismo tamaño, las minitabletas habitualmente tienen la ventaja de tener superficies más regulares las cuales pueden estar recubiertas con mayor precisión y de modo más uniforme. Las minitabletas se pueden proporcionar encerradas en cápsulas, tales como cápsulas de gelatina. Estas cápsulas se rompen después de su ingestión oral y en contacto con los fluidos gástricos o intestinales y las minitabletas son liberadas. Otra aplicación de las minitabletas es el ajuste fino individual de la dosificación del ingrediente activo. En este caso el paciente puede ingerir un número definido de minitabletas directamente el cual coincide con la gravedad del deseo de curarse pero también con el peso corporal individual . Una minitableta es diferente de una tableta comprimida que contiene pelotillas como se describe en lo anterior.

El término saquito es bien conocido por las personas expertas en el ámbito. Se refiere a un empaque sellado pequeño el cual contiene el ingrediente activo con frecuencia en forma líquida que contiene pelotillas o también en forma de una pelotilla seca o en polvo. El saquito en sí mismo es únicamente la forma de empaque y no está destinada a ser ingerida. El contenido de la saquito se puede disolver en agua o, como una característica ventajosa, se puede remojar o ingerir directamente sin líquido adicional. Esto último es una característica útil para el paciente cuando la forma de dosificación se ingerirá en una situación en donde no esté disponible agua. El saquito es una forma de dosificación alternativa para tabletas, minitabletas o cápsulas.

Las pelotillas recubiertas se pueden rellenar en una cápsula, por ejemplo gelatina o una cápsula de HPMC. Una cápsula que contiene pelotillas también puede estar recubierta con la capa de recubrimiento entérico de acuerdo con la invención.

La composición farmacéutica o nutracéutica resistente a fluidos gástricos preferiblemente está en forma de una solución, suspensión o dispersión de recubrimiento acuoso. El contenido de peso seco de la solución, suspensión o dispersión puede estar en el intervalo de 10 a 50, preferiblemente de 15 a 35%.

Excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables Una composición farmacéutica o nutracéutica resistentes a fluidos gástricos opcionalmente puede comprender en la capa de recubrimiento resistente a fluidos gástricos hasta 90, hasta 80, hasta 70, hasta 60, hasta 50, hasta 40, hasta 30, hasta 20 o hasta 10% en peso de excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables.

Los excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables son diferentes de las sales de ácido algínico y diferentes ' de los polímeros insolubles en agua o los polímeros celulósicos mencionados en lo anterior y se pueden seleccionar del grupo de antioxidantes, abrillantadores, agentes de unión, agentes saborizantes , auxiliares de flujo, fragancias, fluidizantes , agentes que promueven la penetración, polímeros (diferentes de las sales de ácido algínico y diferentes de polímeros insolubles en agua o los polímeros celulósicos mencionados antes; polímeros de excipiente que pueden ser, por ejemplo, desintegrantes como polivinilpirrolidona reticulada) , pigmentos, plastificantes , agentes formadores de poro o estabilizantes o combinaciones de los mismos.

Proceso para producir una forma farmacéutica o nutracéutica La invención se relaciona adicionalmente con un proceso para producir la forma farmacéutica o nutracéutica de la invención al conformar el núcleo que comprende el ingrediente activo por compresión directa, compresión de gránulos secos, húmedos o sinterizados , extrusión y subsecuente redondeo, granulación húmeda o seca o formación directa de pelotillas o por polvos de unión (estratificación de polvo) sobre perlas sin ingrediente activo o núcleos neutros (glóbulos) o partículas que contienen ingrediente activo y por aplicación del recubrimiento polimérico en forma de una dispersión acuosa en un proceso de aspersión o por granulación de aspersión del lecho fluidizado sobre el núcleo .

Recubrimiento superior y recubrimiento inferior La composición farmacéutica o nutracéutica resistente a fluidos gástricos de acuerdo con la invención puede estar recubierta adicionalmente con un recubrimiento inferior o un recubrimiento superior, o ambos.

Un recubrimiento inferior se puede localizar entre el núcleo y la capa de recubrimiento (entérica) resistente a fluidos gástricos. Un recubrimiento inferior puede tener la función de separar sustancias del núcleo de las sustancias de la capa de control las cuales pueden ser incompatibles entre sí. El recubrimiento inferior esencialmente no tiene influencia sobre las características de liberación del ingrediente activo. Un recubrimiento inferior preferiblemente es esencialmente hidrosoluble, por ejemplo, puede consistir de sustancias como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) como un formador de película. El espesor promedio de la capa de recubrimiento inferior es muy delgada, por e emplo no mayor de 15 µp?, preferiblemente no mayor de 10 µ??.

Un recubrimiento superior también preferiblemente es esencialmente hidrosoluble. Un recubrimiento superior puede tener la función de colorear la forma farmacéutica o nutracéutica o protegerla de las influencias ambientales, como por ejemplo de la humedad durante el almacenamiento. El recubrimiento superior puede consistir de un aglutinante, por ejemplo un polímero hidrosoluble como un polisacárido o HPMC, o un compuesto de azúcar como sacarosa. El recubrimiento superior puede contener además excipientes farmacéuticos o nutracéuticos como pigmentos o fluidizantes en grandes cantidades. El recubrimiento superior esencialmente no tiene influencias sobre las características de liberación.

La expresión del recubrimiento inferior y el recubrimiento superior son bien conocidos por las personas expertas en el ámbito.

Pelotillas/tabletas Como una estimación aproximada las pelotillas recubiertas pueden tener un tamaño en el intervalo de 50 a 1000 µ?? (diámetro promedio) mientras que las tabletas recubiertas pueden tener un tamaño en el intervalo de más de 1000 µ?a hasta 25 mm (diámetro o longitud) . Como una regla, se puede decir que cuanto menor sea el tamaño de los núcleos de pelotilla mayor será la ganancia de peso del recubrimiento de pelotilla necesario. Esto es debido al área superficial comparativamente mayor de las pelotillas en comparación con las tabletas.

En recubrimientos para pelotillas también se pueden utilizar cantidades comparativamente altas de excipientes, preferiblemente talco, en contraste con el recubrimiento para una tableta. Se pueden utilizar cantidades de más de 50 y de hasta 250% en peso en relación a la cantidad de sal de ácido algínico la cual puede corresponder a más de 50 u hasta 90% en peso de la capa de recubrimiento.

En recubrimientos de tabletas se pueden utilizar cantidades comparativamente bajas de excipientes, preferiblemente talco pero también otros excipientes, en contraste con las pelotillas. Se pueden utilizar cantidades de más de 50 a 100% en peso en relación a la cantidad de sal de ácido algínico la cual puede corresponder hasta 50% en peso de la capa de recubrimiento.

Alginato de amonio (NH4-alginato) Una modalidad adicional de la presente invención es el uso de alginato de amonio como un sustituto para, o en combinación con alginato de sodio en situaciones en donde están presentes cantidades considerables de iones calcio en el alimento ingerido junto con la composición farmacéutica o nutracéutica resistente a fluidos gástricos de la invención. Esto puede suceder cuando se consumen productos lácteos como leche o yogurt . Sorprendentemente se ha encontrado que la presencia de ión calcio en el pH 6.8 de amortiguador USP casi no tiene influencia en la tasa de liberación de recubrimientos en los cuales se utiliza alginato de amonio como la sal de alginato. No obstante, la tasa de liberación a H 6.8 de recubrimientos en los cuales se utiliza algxnato de sodio como la sal de alginato diminuye casi completamente (véanse ejemplos 32-37) .

Recubrimiento Las suspensiones de recubrimiento se aplican por procesos de recubrimiento de aspersión siguiendo procesos conocidos. Como una regla, las composiciones recubiertas se curan a temperaturas elevadas, por ejemplo durante 24 horas a 40°C o 60°C después del recubrimiento para aspersión con el fin de proporcionar funcionalidad reproducible y estable. Sorprendentemente se ha encontrado que los recubrimientos de alginato puro no necesitan curado alguno para alcanzar funcionalidad reproducible y estable. Por lo tanto los recubrimientos de alginato puro en los ejemplos no se curan. No obstante, cuando el alginato se mezcla con uno o más polímeros insolubles en agua o uno o más polímeros celulósicos las formulaciones recubiertas deben ser curadas después del proceso de aspersión.

Más de una capa de recubrimiento resistente a fluidos gástricos (recubrimientos dobles o de capas múltiples) En algunas modalidades puede ser útil tener dos o más capas de recubrimientos resistentes a fluidos gástricos diferentes. En el ejemplo 40 un recubrimiento de pelotilla muestra una capa de recubrimiento interior con un alto contenido de talco y un desintegrante. El recubrimiento exterior tiene un contenido alto de talco pero sin desintegrante. En este caso, el recubrimiento interior acelera la liberación de medicamento en amortiguador pH 6.8 sin afectar las propiedades entéricas a pH 1.2. El recubrimiento exterior, por sí solo no muestra esta combinación de propiedades.

Ejemplos 1C a 29C, generalidades Leyendas para la tabla "ejemplos, generalidades" + = liberación en HC1, pH 1.2 es de 15% o menos después de 2 h con y sin 5, 10, 20 y 40% de EtOH ++ = liberación en HC1, pH 1.2 es de 5% o menos después de 2 h con y sin 5, 10, 20 y 40% de EtOH no entérico: liberación en HC1, pH 1.2 , 2 h, es mayor de 15% sin EtOH no resistente: liberación en HCl, pH 1.2, 2 h es mayor de 15% con EtOH + amortiguador aleo = datos de liberación después de una prueba de 2 h en HCl pH 1.2 es en amortiguador pH 6.8 después de 1 h, 70% o más con 5, 10, 20 y 40% de EtOH los números de ejemplo con C = ejemplos comparativos .

EJEMPLOS Todos los excipientes satisfacen las especificaciones de farmacopea o equivalentes.

PREPARACION DE NUCLEOS DE TABLETA Fórmula para preparación de tableta i) Todos los ingredientes se tamizan a través de un tamiz de malla 40 (425 micrómetros) y se pesan con precisión . 2) Se mezclan celulosa microcristalina (AvicelMR 101 y AvicelMR 200) y povidona K-30 juntos en una bolsa de polietileno. 3) El medicamento tamizado se mezcla gradualmente con la combinación anterior. 4) Se agrega talco a la combinación anterior y se mezcla durante 5 minutos en un mezclador en cono. 5) Se verifica la pérdida en el secado para la combinación sobre un equilibrio de humedad (si LOD es mayor de 2%, p/p, entonces la combinación debe secarse en un secador en charola a 40°C hasta que LOD se encuentre por debajo de 2% p/p) . 6) La combinación de la etapa 4 se lubrica con estearato de magnesio en un combinador en cono durante 2 minutos . 7) La combinación se comprime en una máquina de comprensión giratoria de 16 estaciones utilizando punzones cóncavos estándar circulares de 11 mm.

Parámetros de tableta: PROCESO DE RECUBRIMIENTO Equipamiento y parámetros de recubrimiento para tabletas : Bandeja de recubrimiento de 30 era (12") con 3 deflectores: rotación 16-23 rpm tubo de silicona: diámetro interior de 3.0 mm velocidad de aspersión: 1.5 g/min-3 g/min presión de aire de aspersión: 1 bar temperatura de aire de entrada: 50°C temperatura del producto: 30°C-35°C Equipamiento y parámetros de recubrimiento para pelotillas : Instrumento usado: GPCG 3.1 tubo de silicona: diámetro interior de 3.0 mm altura de la columna: 10-15 mm perforación de la boq- 0.8 bares agitación del filtro: 10 sec pausa de agitación de filtro: 120 seg modo de flujo de aire: automático flujo de aire: 150 m3/n presión de automatización: 1.2-1.5 bares temperatura de entrada: 60-65°C temperatura de producto: 50°C-55°C velocidad de aspersión: 3-5 g/min ACIDO ALGINICO Y SALES UTILIZADAS EN LOS EJEMPLOS Metodología analítica para tabletas 1. Prueba de disolución a) etapa ácida Aparato: USP Tipo II Medio de disolución: HC1 0.1 N Volumen del medio: 750 mi Velocidad: 50 rpm Temperatura: 37°C + 0.5°C Volumen de retiro: 10 mi Tiempo: 120 minutos b) etapa de amortiguador Aparato: USP Tipo II Medio de disolución: medio de etapa de amortiguador, pH 6.8 Volumen del medio: 1000 mi Velocidad: 50 rpm Temperatura: 37°C ± 0.5°C Volumen de retiro: 10 mi Puntos de tiempo: 60 minutos (30, 45, 60 minutos) Medio de etapa de amortiguador: Se pesa con precisión y se transfieren 19.01 g de fosfato trisódico y 6.37 mi de ácido clorhídrico concentrado a 1000 mi de agua. Se disuelve y se lleva a volumen a un litro y se mezcla bien. Se ajusta el pH a 6.8 ± 0.05 utilizando NaOH 2 N o HCl 2 N. 2. Método de detección CLAR Condiciones cromatograficas columna: columna Agilent Zorbax Eclipse XDB C8 , 150 x 4.6 mm, 5 µp? o equivalente Fase móvil: agua: acetonitrilo (80:20) longitud de onda: 273 nm temperatura de columna: 30°C volumen de inyección: 10 µ? caudal: 1 mi/minuto tiempo de corrida: 5 minutos preparación estándar: Preparación de concentración estándar - se pesa con precisión y se transfieren aproximadamente 50 mg de estándar de cafeína a un matraz volumétrico de 100 mi. Se disuelven y se reconstituye hasta el volumen con agua. Estándar de etapa de ácido: se diluyen 5 mi de solución concentrada a 50 mi con HC1 0.1 N.

Estándar de la etapa de amortiguador: se diluyen 5 mi de solución concentrada a 50 mi con medio de etapa de amortiguador.

Procedimiento : Etapa ácida: se pesan y transfiere una tableta de cafeína en seis recipientes de disolución diferentes y después se realiza la prueba de disolución en base en los parámetros proporcionados en el método anterior (etapa ácida) . Después de 2 h se extraen 10 mi de una alícuota y se analiza la solución de muestra en etapa ácida.

Etapa de amortiguador: se transfiere la tableta al medio de etapa de amortiguador, pH 6.8. Se continúa la prueba de disolución como en los parámetros indicados en el método anterior (etapa de amortiguador) . Se filtran las alícuotas de cada intervalo a través de un filtro de jeringa de membrana de nailon de 0.45 µp? desechando los primeros mi del filtrado. Se analiza la solución de muestra de etapa de amortiguador. 3. Método de desintegración 1) etapa acida Aparato: determinador de desintegración Medio de disolución: SGF con pepsina, USP/NF Volumen del medio: 900 mi Temperatura: 37°C ± 0.5°C Tiempo: 60 minutos 2) etapa de amortiguador Aparato: determinador de desintegración Medio de disolución: SIF con pancreatina, USP/NF Volumen del medio: 900 mi Temperatura: 37°C ± 0.5°C Tiempo: 60 minutos Preparación de fluido gástrico simulado (SGF, por sus siglas en inglés) con pepsina, USP/NF Se pesan con precisión y se transfieren 2.0 g de cloruro de sodio y 2.67 g de pepsina purificada (esto es, derivada de mucosa de estómago porcino con una actividad de 3000 unidades por mg de proteína) a 500 mi de agua. Se disuelven las sales y a esto se agregan 7.0 mi de ácido clorhídrico y se constituye el volumen a 1000 mi con agua. La solución de prueba tiene un pH de aproximadamente 1.2.

Preparación de fluido intestinal simulado (SIF, por sus siglas en inglés) con pancreatina, USP/NF: Se pesan con precisión y se transfieren 6.8 g de fosfato de potasio monobásico y 0.61 g de hidróxido de sodio y se disuelve en 500 mi de agua. A esto se agregan 10 g de pancreatina, se mezclan y se ajusta la solución resultante ya sea con hidróxido de sodio 0.2 N o ácido clorhídrico 0.2 N a un pH de 6.8 ± 0.1, se diluye con agua a 1000 mi.

Estudio con alcohol (etanol) : 1) Parámetros de disolución Aparato: USP Tipo II Medio de disolución: alcohol 5%, 10%, 20% y 40% (etanol) en HC1 0.1 N Volumen del medio: 750 mi Velocidad: 50 rpm Temperatura: 37°C ± 0.5°C Volumen de retiro: 10 mi Tiempo : 2 horas Método de detección CLAR: igual al proporcionado para disolución Preparación estándar: Preparación concentrada estándar - se pesan con precisión y se transfieren aproximadamente 50 mg de estándar de cafeína en un matraz volumétrico de 100 mi. Se disuelven y se reconstituyen a volumen con agua.

Estándar de alcohol: se diluyen 5 mi de solución concentrada a 50 mi con el medio alcohólico respectivo.

Procedimiento : Se pesan y transfiere una tableta de cafeína en seis recipientes de disolución diferentes y después se realiza la prueba de disolución en base en los parámetros proporcionados en el método anterior (alcohol) . Después de 2 h se extraen 10 mi de alícuota y se analiza como solución de muestra de alcohol. Se filtran las alícuotas con un filtro de jeringa de membrana de nailon de 0.45 µp? desechando los primeros mi del filtrado. Se analiza la solución de muestra de alcohol.

METODOLOGIA ANALITICA PARA PELOTILLAS DE LANSOPRAZOL 1. Prueba de disolución a) etapa acida Aparato: USP Tipo II Medio de disolución: HC1 0.1 N Volumen del medio: 500 mi Velocidad: 75 rpm Temperatura: 37°C ± 0.5°C Volumen de retiro: 25 mi Tiempo: 60 minutos Longitud de onda de detección: 306 nm b) etapa de amortiguador Aparato: USP Tipo II Medio de disolución: medio de etapa de amortiguador, H 6.8 (véase la nota siguiente Volumen del medio: 900 mi Velocidad : 75 rpm Temperatura : 37°C ± 0.5°C Volumen de retiro: 10 mi Puntos de tiempo: 75 minutos (30, 45, 60, 75 minutos) Longitud de onda de detección: diferencia entra absorbancia a 286 nm y 650 nm Medio de etapa de amortiguador: El medio de etapa de amortiguador es una mezcla de medio de etapa de ácido (475 mi) y concentrado de amortiguador de fosfato (425 mi) con pH ajustado a 6.8.

Preparación del concentrado de amortiguador de fosfato - Se pesan con precisión 16.3 g de fosfato de sodio monobásico, 7.05 g de hidróxido de sodio, 3.0 g de dodecilsulfato de sodio y se disuelven en agua y se constituye el volumen hasta un litro y se mezcla bien.

Procedimiento : Etapa de ácido: se pesan y transfieren pelotillas de lanzoprazol (equivalentes a 30 mg) en seis recipientes de disolución diferentes y después se realiza la prueba de disolución como en los parámetros proporcionados en el método anterior (etapa de ácido) . Después de 1 h se extraen 25 mi de alícuota y se analizan como solución de muestra de etapa de ácido .

Etapa de amortiguador: se agregan 425 mi de concentrado de amortiguador de fosfato al medio de etapa de ácido (etapa de amortiguador - esto proporcionará un total de 900 mi de medio, pH 6.8). Se continúa la prueba de disolución en base en los parámetros proporcionados en el método anterior. Se filtran las alícuotas de cada intervalo a través de un filtro de jeringa de membrana de nailon de 0.45 µp\ desechando los primeros mi del filtrado. Se analiza la solución de muestra de etapa de amortiguador.

METODOLOGIA ANALITICA PARA PELOTILLAS DE CAFEINA El método analítico para las tabletas se han utilizado para pelotillas de cafeína.

EJEMPLO 1C (COMPARATIVO) : ALGINATO DE SODIO (MENOS DE 10 CP EN SOLUCION ACUOSA 1%) Recubrimiento de alginato de sodio puro polimérico 8 mg/cm2 Fórmula para suspensión de recubrimiento de polímero en tabletas de 300 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : • Se pesa alginato de sodio y se mantiene bajo agitación con agua durante 30 minutos en un agitador superior para preparar una solución 7%.

·. El talco y el color se homogeneizan con la cantidad restante de agua durante 30 minutos.

• La suspensión de talco homogeneizada se agrega a la solución de alginato y se continúa la agitación durante 30 minutos adicionales.

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento : El recubrimiento continúa hasta 8 mg/cm2 de polímero .

Suspensión aplicada: 639.8 g Parámetro de curado: sin curado Resultados : ¦ Las tabletas de color amarillo con superficie lisa ¦ No se obtiene la protección entérica hasta el nivel de recubrimiento de 8 mg/cm2 con 94% de liberación de medicamento en HCl 01 N.

EJEMPLO 2C (COMPARATIVO) : ALGINATO DE SODIO (MENOS DE 10 CP EN SOLUCION ACUOSA 1%) Recubrimiento de 16 mg/cm2 de polímero (EUDRAGITMR NM 30D, 4 mg/cm2 + alginato de sodio, 12 g/cm2) .

Fórmula para suspensión de recubrimiento de polímero en tabletas de 300 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : • Se pesa alginato de sodio y se mantiene bajo agitación con agua durante 30 minutos en un agitador superior para preparar una solución 10%.

• El pH del alginato de sodio se incrementa a 10 por adición de 25 mi de NaOH 0.1 N.

• El talco y el color se homogeneizan con la cantidad restante de agua durante 30 minutos.

• La suspensión de talco homogeneizada y el EUDRAGITMR NM 30D se agregan a la solución de alginato de la etapa 2 y se continúa la agitación durante 30 minutos adicionales .

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento : El recubrimiento continúa hasta 32 mg/cm2 de polímero. Suspensión aplicada: 956.76 g Parámetro de curado: 24 h a 60 °C en un secador de charola .

Resultados : « Las tabletas de color amarillo con superficie ¦ La protección entérica no se alcanza al nivel de recubrimiento de 32 mg/cm2 con 96.1% de liberación de medicamento en HC1 0.1 N.

EJEMPLO 3: ALGINATO DE SODIO (40-90 CP EN SOLUCION ACUOSA 1%) Recubrimiento de 6 mg/cm2 alginato de sodio puro polimérico Fórmula para suspensión de recubrimiento en tabletas de 300 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : Se pesa alginato de sodio y se mantiene bajo agitación con agua durante 30 minutos en un agitador superior para preparar una solución 5%.

El talco y el color se homogeneizan con una cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

La suspensión de talco homogeneizada se agrega a la solución de alginato de la etapa 2 y se continúa la agitación durante 30 minutos adicionales.

La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento : El recubrimiento se realiza hasta un nivel de recubrimiento de 6 mg/cm2.

Suspensión aplicada: 564.5 g Parámetro de curado: sin curado Resultados : • Apariencia - tabletas de color amarillo con superficie lisa ¦ Se obtiene protección entérica con 6.1% de liberación de medicamento en HC1 01 N para un nivel de recubrimiento de 5 mg/cm2 ¦ Se obtiene protección entérica con 6.4% de liberación de medicamento en HC1 01 N para un nivel de recubrimiento de 6 mg/cm2 Se observa 82%, 89% y 91% de liberación de medicamento a los 30, 45 y 60 minutos, respectivamente, en amortiguador pH 6.8 USP con un nivel de recubrimiento de 5 mg/cm2.

Se observa 82%, 90% y 92% de liberación de medicamento a los 30, 45 y 60 minutos, respectivamente, en amortiguador pH 6.8 USP con un nivel de recubrimiento de 6 mg/cm2. > La resistencia a la dosis de alcohol agregada de modo deliberado también se observa con 5 mg/cm2 así como 6 mg/cm2 de nivel de recubrimiento a niveles de alcohol de 5%, 10%, 20% y 40%. resistencia entérica seguida por comportamiento de liberación de medicamento rápido se retiene en amortiguador pH 4.1-5.5 USP.

« La tableta está intacta en SGF y se observó desintegración en los siguientes 7 y 10 minutos para niveles de recubrimiento de 5 mg/cm2 y 6 mg/cm2, respectivamente, en SIF. EJEMPLO 4: ALGINATO DE SODIO (40-90 CP EN SOLUCION ACUOSA 1%) Recubrimiento de 16 mg/cm2 de polímero (HPMC, 4 mg/cm2 + alginato de sodio, 12 mg/cm2) Fórmula para suspensión de recubrimiento de polímero en tabletas de 300 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : Se pesa alginato de sodio y se mantiene bajo agitación con agua durante 2 horas en un agitador superior para preparar una solución 5%.

La cantidad pesada de HPMC se agrega a 135g de agua y se agita durante 60 minutos utilizando un agitador superior .

Se disuelve PEG 6000 en 15 g de agua caliente (70-75°C) y se agrega a la etapa 2.

El talco y el color se homogeneizan con la cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

La suspensión de la etapa 2 se agrega a la solución de la etapa 1.

La suspensión de talco homogeneizada se agrega a la solución de alginato y se continúa la agitación durante 30 minutos adicionales.

La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento : Recubrimiento realizado hasta un nivel de recubrimiento de 16 mg/cm2.

Suspensión aplicada: 1223 g Parámetro de curado: 24 h a 60 °C en un secador de charola Resultados: ¦ Apariencia - tabletas de color amarillo con superficie lisa ¦ Se alcanza la protección entérica con 4% de liberación de medicamento en HC1 01 N, se observa 36%, 88% y 92% de liberación de medicamento a los 30, 45 minutos y 60 minutos, respectivamente, en amortiguador pH 6.8 USP con un nivel de recubrimiento de 16 mg/cm2.

¦ La resistencia a la dosis de alcohol agregada deliberadamente también se observa con un nivel de recubrimiento de 16 mg/cm2 a 5%, 10%, 20% y 40% del alcohol. resistencia entérica seguida por comportamiento de liberación de medicamento rápido se retiene en amortiguador pH 4.5-5.5 USP.

¦ La tableta está intacta en SGF y se observa desintegración en los siguientes 30 minutos en SIF.

EJEMPLO 5: ALGINATO DE SODIO (40-90 CP EN SOLUCION ACUOSA 1%) Recubrimiento de 16 mg/cm2 de polímero (EUDRAGITMR NM 30D, 2.7 mg/cm2 + alginato de sodio, 13.3 mg/cm2) Fórmula para suspensión de recubrimiento de polímero en tabletas de 300 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : • Se pesa alginato de sodio y se mantiene bajo agitación con agua durante 30 minutos en un agitador superior para preparar una solución 5%.

• El pH de alginato de sodio se incrementa a 10 por adición de 50 mi de NaOH 0.1 N.

• El talco y el color se homogeneizan con la cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

« La suspensión de talco homogeneizada y EUDRAGITMR NM 30D se agregan a la solución de alginato de la etapa 2 y se continúa la agitación durante 30 minutos adicionales .

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento : El recubrimiento se realiza hasta un nivel de recubrimiento de 16 mg/cm2.

Suspensión aplicada: 1151.94 g Parámetro de curado: 24 h a 60°C en un secador de charola Resultados : ¦ Apariencia - tabletas de color amarillo con superficie lisa ¦ La protección entérica se obtiene con 4.3% de liberación de medicamento en HC1 01 N, se observa 5.3%, 85% y 90% de liberación de medicamento a los 30, 45 minutos y 60 minutos, respectivamente, en amortiguador pH 6.8 USP con un nivel de recubrimiento de 16 mg/cm2.

La resistencia a la dosis de alcohol agregada deliberadamente también se observa con un nivel de recubrimiento de 16 mg/cm2 a 5%, 10%, 20% y 40% del alcohol.

La resistencia entérica seguida por un comportamiento de liberación de medicamento rápido se retiene en amortiguador pH 5.5 USP.

¦ La tableta está intacta en SGF y se observa desintegración en los siguientes 20 minutos en SIF.

EJEMPLO 6: ALGINATO DE SODIO (40-90 cP EN SOLUCION ACUOSA 1%) Recubrimiento de 16 mg/cm2 de polímero (EUDRAGITMR NM 30D, 3.2 mg/cm2 + alginato de sodio, 12.8 mg/cm2) Fórmula para suspensión de recubrimiento de polímero en tabletas de 300 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : • Se pesa alginato de sodio y se mantiene bajo agitación con agua durante 30 minutos en un agitador superior para preparar una solución 5%.

• El pH de alginato de sodio se incrementa a 10 mediante la adición de 50 mi de NaOH 0.1 N.

• El talco y el color se homogeneizan con la cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

• La suspensión de talco homogeneizada y EUDRAGIT NM 30D se agregan a la solución de alginato de la etapa 2 y se continúa la agitación durante 30 minutos adicionales .

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento : El recubrimiento se realiza hasta un nivel de recubrimiento de 16 mg/cm2.

Suspensión aplicada: 1187.55 g Parámetro de curado: 24 h a 60 °C en un secador de charola Resultados : ¦ Apariencia - tabletas de color amarillo con superficie lisa ¦ Se alcanza protección entérica con 5.8% de liberación de medicamento en HC1 01 N, se observa 44.6%, 89.7% y 93.8% de liberación de medicamento a los 30, 45 minutos y 60 minutos, respectivamente, en amortiguador pH 6.8 USP con un nivel de recubrimiento de 16 mg/cm2.

La resistencia a la dosis de alcohol agregada deliberadamente también se observa con un nivel de recubrimiento de 16 mg/cm2 a 5%, 10%, 20% y 40% del alcohol. resistencia entérica seguida por comportamiento de liberación de medicamento rápido se retiene en amortiguador pH 5.5 USP.

¦ La tableta está intacta en SGF y se observa desintegración en los siguientes 17 minutos en SIF.

EJEMPLO 7: ALGINATO DE SODIO (40-90 cP EN SOLUCION ACUOSA 1%) Recubrimiento de 16 mg/cm2 de polímero (EUDRAGITM NM 30D, 4 mg/cm2 + alginato de sodio, 12 mg/cm2) .

Fórmula para suspensión de recubrimiento de polímero en tabletas de 300 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : • Se pesa el alginato de sodio y se mantiene bajo agitación con agua durante 30 minutos con un agitador superior para preparar solución 5%.

• Se incrementa el pH del alginato de sodio a 10 por adición de 25 mi de NaOH 0.1 N.

• El talco y el color se homogeneizan con la cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

• Se homogeneiza la suspensión de talco y se agrega EUDRAGITMR NM 30D a la solución de alginato de la etapa 2 y se continúa agitando durante 30 min adicionales.

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento : Suspensión aplicada: 1196 g Parámetro de curado: 24 h a 60 °C en un secador de charola.

Resultados : Apariencia- Tabletas de color amarillo con superficie lisa ¦ Se alcanza protección entérica con 4.2% de liberación de medicamento en HC1 0.1 N, 73.7%, 92.9% y 94.5 de liberación de medicamento se observan a los 30, 45 minutos y 60 minutos, respectivamente, en amortiguador pH 6.8 USP con 16 mg/cm de nivel de recubrimiento.

• Resistencia a adición deliberada de alcohol también se observó con nivel de recubrimiento de 16 mg/cm2 a 5%, 10%, 20% y 40% de alcohol. resistencia entérica seguida por comportamiento de liberación rápido de medicamento se retiene en amortiguador pH 5.5 USP.

¦ La tableta está intacta en SGF y se observó desintegración en los siguientes 36 minutos en SIF.

EJEMPLO 8: ALGINATO DE SODIO (40-90 CP EN SOLUCION ACUOSA 1%) Recubrimiento de 16 mg/cm2 de polímero (EUDRAGITR NM 30D, 4 mg/cm2 + alginato de sodio, 12 mg/cm2) .

Fórmula de recubrimiento de polímero en tabletas de 300 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : • Se pesa el alginato de sodio y se mantienen bajo agitación con agua durante 30 minutos con un agitador superior para preparar solución 5%.

• Se incrementa el pH del alginato de sodio a 10 por adición de 25 mi de NaOH 0.1 N.

• El talco y el color se homogeneizan con la cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

• Se homogeneiza la suspensión de talco y se agrega EUDRAGITMR NM 30D a la solución de alginato de la etapa 2 y se continúa agitando durante 30 min adicionales.

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento : Suspensión aplicada: 1196 g Parámetro de curado: 24 h a 60 °C en un secador de charola.

Resultados : ¦ Apariencia- Tabletas de color amarillo con superficie lisa ¦ Se obtiene protección entérica con 5% de liberación de medicamento en HC1 0.1 N ¦ Se observa 7%, 81% y 89% de liberación de medicamento en 30, 45 minutos y 60 minutos, respectivamente en amortiguador pH 6.8 USP con un nivel de recubrimiento de 16 mg/cm2.

¦ La resistencia a la dosis de alcohol agregada deliberadamente también se observa con 16 mg/cm2 de nivel de recubrimiento a 5%, 10%, 20% y 40% de alcohol. resistencia entérica seguida por un comportamiento de liberación rápido de medicamento se retiene en amortiguador pH 5.5 USP.

• La tableta está intacta en SGF y se observa desintegración en los siguientes 25 minutos en SIF.

EJEMPLO 9: ALGINATO DE SODIO (40-90 CP EN SOLUCION ACUOSA 1%) Recubrimiento de 16 mg/cm2 de polímero (EUDRAGITMR SR 30D, 4 mg/cm2 + alginato de sodio, 12 mg/cm2) .

Fórmula para recubrimiento de polímero en tabletas de 300 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : • Se pesa el alginato de sodio y se mantiene bajo agitación con agua durante 2 horas en un agitador superior para preparar solución 5%.

• El talco y el color se homogeneizan con la cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

• El polipropilenglicol se agrega a KollicoatMR SR 30D y se mezcla durante 30 minutos sobre un agitador magnético .

• La suspensión de la etapa 3 se agrega a la solución de la etapa 1.

• La suspensión de talco homogeneizada se agrega a la solución de alginato y se continúa la agitación durante 30 min adicionales.

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

· Esta suspensió se rocía adicionalmente sobre tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento : El recubrimiento se realiza hasta 16 mg/cm2 del nivel de recubrimiento Suspensión aplicada: 1470 g Parámetro de curado: 24 h a 60°C en un secador de charola .

Resultados : • Apariencia- Tabletas de color amarillo con superficie lisa ¦ Se obtiene protección entérica con liberación de medicamento 5% en HC1 0.1 N ¦ Se observa liberación de medicamento 82%, 89% y 91% a los 30, 45 minutos y 60 minutos, respectivamente en amortiguador pH 6.8 USP con 16 mg/cm de nivel de recubrimiento .

¦ La resistencia a la dosis de alcohol agregada deliberadamente también se observa con 16 mg/cm2 de nivel de recubrimiento a 5%, 10%, 20% y 40% de alcohol. resistencia entérica seguida por comportamiento de liberación rápido de medicamento se retiene en amortiguador pH 5.5 USP.

¦ La tableta está intacta en SGF y se observa desintegración en los siguientes 20 minutos en SIF.

EJEMPLO 10: ALGINATO DE SODIO (40-90 cP EN SOLUCION ACUOSA 1%) Recubrimiento de 16 mg/cm2 de polímero (EUDRAGITMR RS 30 D, 4 mg/cm2 + alginato de sodio, 12 mg/cm2) .

Fórmula para suspensión de recubrimiento de polímero en tabletas de 300 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : • Se pesa el alginato de sodio y se mantiene bajo agitación con agua durante 2 horas en un agitador superior para preparar solución 5%.

• El talco y el color se homogeneizan con la cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

• Se homogeneiza la suspensión de talco y se agrega EUDRAGITMR RS 30D a la solución de alginato y se continúa la agitación durante 30 min adicionales.

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento : El recubrimiento se realiza hasta un nivel de recubrimiento de 16 mg/cm2 Suspensión aplicada: 1470 g Parámetro de curado: 24 h a 60 °C en un secador de charola .

Resultados : ¦ Apariencia: Tabletas de color amarillo con superficie lisa ¦ Se obtiene protección entérica con 4% de liberación de medicamento en HC1 0.1 N.

Se observa 7%, 84%, y 91% de liberación de medicamento a los 30, 45 minutos y 60 minutos, respectivamente en amortiguador pH 6.8 USP con un nivel de recubrimiento de 16 mg/cm2.

¦ La resistencia a la dosis de alcohol agregada deliberadamente también se observa con un nivel de recubrimiento de 16 mg/cm2 a 5%, 10%, 20% y 40% de alcohol.

¦ La resistencia entérica seguida por un comportamiento de liberación rápido de medicamento se retiene en amortiguador pH 5.5 USP.

¦ La tableta está intacta en SGF y se observa desintegración en los siguientes 25 minutos en SIF.

EJEMPLO 11: FORMACION DE PELOTILLA DE ALGINATO DE SODIO (40- 90 CP EN SOLUCION ACUOSA 1%) Recubrimiento con EUDRAGITMR NM 30D: MANUCOLMR DH: 1.3 Fórmula para suspensión de recubrimiento de polímero en pelotillas de lansoprazol de 600 g (tamaño 1 - 1.4 mm, 11.7 -14.3%, p/p de carga de medicamento) Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : • Se pesa el alginato de sodio y se mantiene bajo agitación con agua durante 30 minutos en un agitador superior para preparar solución 5%.

• Se incrementa el pH del alginato de sodio a 10 por adición de 90 mi de NaOH 0.1 N.

• El talco y el color se homogeneizan con la cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

« La suspensión de talco homogeneizada y EUDRAGITMR NM 30D se agregan a la solución de alginato de la etapa 2 y se continúa la agitación durante 30 min adicionales .

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre pelotillas en FBP (GPCG 3.1) Recubrimiento : El recubrimiento se realiza hasta 50% de nivel de polímero Suspensión aplicada: 6750 g Parámetro de curado: Fluidización durante 4 horas a 50°C.

Resultados : ¦ Apariencia- Pelotillas de color crema ¦ No se alcanza la protección entérica con 17.5% y 10.1% de liberación de medicamento en HC1 0.1 N después de 60 minutos con niveles de recubrimiento de polímero de 40% y 45%.

¦ La protección entérica se obtiene con liberación de medicamento 98.9% en HC1 0.1N después de 60 minutos para 50%, p/p de nivel de recubrimiento de polímero . ¦ 71.6% de liberación de medicamento se observa en 60 minutos, respectivamente, en amortiguador pH 6.8 USP con 50%, p/p de nivel de recubrimiento de polímero.

¦ La resistencia a la dosis de alcohol agregada deliberadamente se observa con 50%, p/p de nivel de recubrimiento de polímero a niveles de 5%, 10%, 20% y 40% de alcohol (etanol) .

• La resistencia entérica seguida por liberación de medicamento 89% se observa en 60 minutos en amortiguador pH 5.5 USP con un nivel de recubrimiento de polímero 50%.

EJEMPLO 12: ALGINATO DE SODIO (NO MENOR DE 45 CP EN SOLUCION ACUOSA 1%) Recubrimiento de 4 mg/cm2 de polímero de alginato puro Fórmula para recubrimiento de alginato de sodio (grado alimenticio) sobre tabletas de 300 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : • Se pesa el alginato de sodio y se mantiene bajo agitación con agua durante 1 hora en un agitador superior para preparar solución 10%.

• El talco y el color se homogeneizan con la cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

• Se agrega la suspensión de talco homogeneizada a la solución de alginato y se continúa la agitación durante - o ¬ so min adicionales.

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento : Se aplica la suspensión para un nivel de recubrimiento de 3 mg/cm2: 300 g Se aplica la suspensión para un nivel de recubrimiento de 4 mg/cm2: 400 g Resultados : ¦ Apariencia- Tabletas de color amarillo con superficie lisa ¦ Se obtiene protección entérica con liberación de medicamento 8.2% en HC1 0.1 N con un nivel de recubrimiento de 3 mg/cm2 ¦ Se observa la liberación de medicamento en 88.9%, 91.6% y 92.2% a los 30, 45 minutos y 60 minutos, respectivamente en amortiguador pH 6.8 USP con un nivel de recubrimiento de 3 mg/cm2.

• Se obtiene la protección entérica con 7.0% de liberación de medicamento en HC1 0.1N con un nivel de recubrimiento de 4 mg/cm2.

• Se observa 86.2%, 87.8% y 88.7% de liberación de medicamento a los 30, 45 minutos y 60 minutos, respectivamente en amortiguador pH 6.8 USP con un nivel de recubrimiento de 4 mg/cm2.

¦ La resistencia a la dosis de alcohol agregada deliberadamente no se observa con 3 mg/cm2 a 5% y 20% de alcohol pero se observa resistencia a alcohol a los 10% y 40% de alcohol.

La resistencia a la dosis de alcohol agregada deliberadamente se observa con un nivel de recubrimiento de 4 mg/cm2 a 5%, 10%, 20% y 40% de alcohol.

• Una tableta recubierta con 3 mg/cm2 está intacta en SGF y se observa desintegración en los siguientes 18 minutos en SIF • Una tableta recubierta con 4 mg/cm2 está intacta en SGF y se observa desintegración en los siguientes 20 minutos en SIF EJEMPLO 13: ALGINATO DE SODIO (NO MENOR DE 45 CP EN SOLUCION ACUOSA 1%) Recubrimiento de polímero de 6 mg/cm2 (EUDRAGITMR NM 30 D, 4 mg/cm2 + alginato de sodio, 2 mg/cm2) .

Fórmula para suspensión de recubrimiento de polímero en tabletas de 300 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : Se pesa el alginato de sodio y se mantiene bajo agitación con agua durante 1 hora en un agitador superior para preparar solución 10%.

Se homogeneiza talco y color con una cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

La suspensión de talco homogeneizada y EUDRAGITMR NM 30D se agregan a la solución de alginato y se continúa la agitación durante 30 min adicionales.

La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento: Suspensión aplicada: 239.6 g Curado: 24 h a 60 °C en un secador de charola.

Resultados : ¦ Apariencia- Tabletas de color amarillo con superficie lisa ¦ Se obtiene protección entérica con 3.8% de liberación de medicamento en HC1 0.1 N.

Se observa 11.8%, 30.5%, y 67% de liberación de medicamento a los 30, 45 minutos y 60 minutos, respectivamente en amortiguador pH 6.8 USP con un nivel de recubrimiento de 6 mg/cm2.

¦ La resistencia a la dosis de alcohol agregada de manera deliberada también se observa con el nivel de recubrimiento de 6 mg/cm2 a 5%, 10%, 20% y 40% de alcohol. tabla está intacta después de la prueba desintegración en SGF y se observa expansión en los siguientes 60 minutos en SIF.

EJEMPLO 14C: (COMPARATIVO) : ALGINATO DE POTASIO (200-400 CP PARA SOLUCION ACUOSA 1%) Recubrimiento 2 mg/cm2 de alginato de potasio Fórmula para suspensión de recubrimiento de polímero en tabletas de 300 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : • Se pesa alginato de potasio y se mantiene bajo agitación con agua durante 2 horas en un agitador superior para preparar una solución 3%.

• El talco y el color se homogeneizan con cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

• La suspensión de talco homogeneizada se agrega a una solución de alginato de potasio de la etapa 2 y se continúa la agitación durante 30 min adicionales.

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre las tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento : Suspensión aplicada para 2 mg/cm2: 199.22 g Parámetro de curado: sin curado Resultados : • Apariencia- Tabletas de color amarillo con superficie lisa ¦ No se alcanza la protección entérica con 34.5% de liberación de medicamento en HC1 0.1 N para el nivel de recubrimiento de 2 mg/cm2.

EJEMPLO 15: ALGINATO DE SODIO (50-150 CP EN SOLUCION ACUOSA 1%) Recubrimiento de polímero puro de alginato de sodio de 4 mg/cm2 Fórmula para suspensión de recubrimiento en tabletas de 300 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : • Se pesa alginato de sodio y se mantiene bajo agitación con agua durante 3 horas en un agitador superior para preparar una solución 6%.

• El talco y el color se homogeneizan con la cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

• La suspensión de talco homogeneizada se agrega a la solución de alginato y se continúa la agitación durante 30 min adicionales.

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre las tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento : Suspensión aplicada: 319.8 g Parámetro de curado: sin curado Resultados : ¦ Apariencia- Tabletas de color amarillo con superficie lisa ¦ La protección entérica se obtiene con 7.7% de liberación de medicamento en HCl 0.1 N ¦ Se obtiene la protección entérica con 65.1%, 82.6% y 88.2% de liberación de medicamento a los 30, 45 y 60 minutos, respectivamente, en amortiguador pH 6.8 USP con un nivel de recubrimiento de 4 mg/cm2.

- La resistencia a la dosis de alcohol agregada de manera deliberada también se observa con un nivel de recubrimiento de 4 mg/cm2 a niveles de alcohol de 5%, 10%, 20% y 40%.

La resistencia entérica seguida por un comportamiento de liberación rápido de medicamento se retiene en amortiguador pH 5.5 USP.

¦ La tableta está intacta en SGF y se observa desintegración en los siguientes 15 minutos en SIF.

EJEMPLO 16: ALGINATO DE SODIO (50-150 CP EN SOLUCION ACUOSA 1%) Recubrimiento de polímero de 16 mg/cm2 (EUDRAGITMR NM 30D 4 mg/cm2 - alginato de sodio, 12 mg/cm2) Fórmula para suspensión de recubrimiento de polímero en tabletas de 300 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : • Se pesa alginato de sodio y se mantiene bajo agitación con agua durante 2 horas en un agitador superior para preparar una solución 5%.

• El talco y el color se homogeneizan con la cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

• La suspensión de talco homogeneizada y el EUDRAGITMR NM 30D se agregan a la solución de alginato y se continúa la agitación durante 30 min adicionales.

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre las tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento : Suspensión aplicada: 1196 g Parámetro de curado: 24 h a 60°C en un secador de charola Resultados : ¦ Apariencia- Tabletas de color amarillo con superficie lisa ¦ La protección entérica se obtiene con 4% de liberación de medicamento en HC1 0.1 N ¦ Se observa liberación de medicamento de 20.6%, 85.8% y 92.0 [%] a los 30, 45 minutos y 60 minutos, respectivamente, en amortiguador pH 6.8 USP con un nivel de recubrimiento de 16 mg/cm2.

« La resistencia a la dosis de alcohol agregada de manera deliberada también se observa con un nivel de recubrimiento de 16 mg/cm2 a 5%, 10%, 20% y 40% de alcohol.

• La resistencia entérica seguida por un comportamiento de liberación rápido de medicamento se retiene en amortiguador pH 5.5 USP.

• La tableta está intacta en SGF y se observa desintegración en los siguientes 25 minutos en SIF.

EJEMPLO 17: ALGINATO DE SODIO (70-2000 CP EN SOLUCION ACUOSA 1%) Recubrimiento de polímero puro de alginato de sodio de 4 mg/cm2 Fórmula para suspensión de recubrimiento en tabletas de 300 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : • Se pesa alginato de sodio y se mantiene bajo agitación con agua durante 30 minutos en un agitador superior para preparar una solución 6%.

• El talco y el color se homogeneizan con la cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

• La suspensión de talco homogeneizada se agrega a la solución de alginato de la etapa 2 y se continúa agitando durante 30 min adicionales.

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre las tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento: El recubrimiento se realiza a un nivel de recubrimiento de 4 mg/cm2 Suspensión aplicada: 399.75 g Parámetro de curado: sin curado Resultados : ¦ Apariencia- Tabletas de color amarillo con superficie lisa La protección entérica se obtiene con 6.6% de liberación de medicamento en HCl 0.1 N ¦ Se observa 59.5%, 86.8% y 91% de liberación de medicamento a los 30, 45 y 60 minutos, respectivamente, en amortiguador pH 6.8 USP con un nivel de recubrimiento de 4 mg/cm2.

La resistencia a la dosis de alcohol agregada de manera deliberada también se conserva dentro del nivel de recubrimiento de 4 mg/cm2 en niveles de alcohol de 5%, 10%, 20% y 40% de alcohol.

• La resistencia entérica seguida por liberación de medicamento rápido se retiene en amortiguador pH 5.5 USP.

• La tableta está intacta en SGF y se observa desintegración en los siguientes 25 minutos en SIF.

EJEMPLO 18C: (COMPARATIVO) : ALGINATO DE SODIO (70-200 cP PARA SOLUCION ACUOSA 1%) Recubrimiento de alginato de sodio puro polimérico 3 mg/cm2 Fórmula para suspensión de recubrimiento en tabletas de 300 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : · Se pesa alginato de sodio y se mantiene bajo agitación con agua durante 30 minutos en un agitador superior para preparar una solución 6%.

• El talco y el color se homogeneizan con una cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

· La suspensión de talco homogeneizada se agrega a una solución de alginato de la etapa 2 y se continúa la agitación durante 30 min adicionales.

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

· Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre las tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento : El recubrimiento se realiza hasta un nivel de recubrimiento de 3 mg/cm2 Suspensión aplicada: 300 g Parámetro de curado: sin curado Resultados : ¦ Apariencia- Tabletas de color amarillo con superficie lisa ¦ No se alcanza la protección entérica con liberación de medicamento de 25% en HC1 0.1 N.

EJEMPLO 19: ALGINATO DE SODIO (70-200 cP PARA SOLUCION ACUOSA 1%) Recubrimiento de 16 mg/cm2 de polímero (EUDRAGITMR NM 30D, 4 mg/cm2 + alginato de sodio, 12 mg/cm2) Fórmula para suspensión de recubrimiento de polímero 20%, p/p, sobre tabletas de 300 g Procedimiento para la preparación de suspensión de recubrimiento : • Se pesa alginato de sodio y se mantiene bajo agitación con agua durante 2 horas en un agitador superior para preparar una solución 5%.

• El pH del alginato de sodio se incrementa a 10 por adición de 30 mi de NaOH 0.1 N.

• El talco y el color se homogeneizan con la cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

• La suspensión de talco homogeneizada y el EUDRAGITMR M 30D se agregan a una solución de alginato en la etapa 2 y se continúa la agitación durante 30 min adicionales .

· La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre las tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento : Suspensión aplicada: 1196 g Parámetro de curado: 24 h a 60 °C en un secador de charola Resultados : ¦ Apariencia- Tabletas de color amarillo con superficie lisa ¦ Se alcanza la protección entérica con 4.1% de liberación de medicamento en HC1 0.1 N.

Se observa 66.2%, 92.5% y 94.0 de liberación de medicamento a los 30, 45 minutos y 60 minutos, respectivamente, en amortiguador pH 6.8 USP con 16 mg/cm2 de nivel de recubrimiento.

• Resistencia a adición deliberada de alcohol también se observó con nivel de recubrimiento de 16 mg/cm2 a 5%, 10%, 20% y 40% de alcohol. resistencia entérica seguida por comportamiento de liberación de medicamento rápido se retiene en amortiguador pH 5.5 USP.

• La tableta está intacta en SGF y se observa desintegración en los siguientes 25 minutos en SIF.

EJEMPLO 20: ALGINATO DE POTASIO (200-400 CP PARA SOLUCION ACUOSA 1%) Recubrimiento de 3 mg/cm2 y 4 mg/cm2 de alginato de potasio Fórmula para suspensión de recubrimiento de polímero en tabletas de 300 g Procedimiento para la preparación de suspensión de recubrimiento : • Se pesa alginato de potasio y se mantiene bajo agitación con agua durante 2 horas en un agitador superior para preparar una solución 3%.

• El talco y el color se homogeneizan con una cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

• La suspensión de talco homogeneizada se agrega a una solución de alginato de potasio de la etapa 2 y se continúa la agitación durante 30 min adicionales.

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre las tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento : Suspensión aplicada para 3 mg/cm2: 677.4 g Suspensión aplicada para 4 mg/cm2: 903.2 g Parámetro de curado: sin curado Resultados : ¦ Apariencia- Tabletas de color amarillo con superficie lisa ¦ Se alcanza la protección entérica con 13.1% de liberación de medicamento en HC1 0.1 N, se observa 85.0%, 91.3% y 92.9% de liberación de medicamento a los 30, 45 minutos y 60 minutos, respectivamente, en amortiguador pH 6.8 USP con 3 mg/cm2 de nivel de recubrimiento.

¦ Se alcanza la protección entérica con 5.2% de liberación de medicamento en HC1 0.1 N. Se observa 47.9%, 85.5% y 90.6% de liberación de medicamento a los 30, 45 minutos y 60 minutos, respectivamente, en amortiguador pH 6.8 USP con un nivel de recubrimiento de 4 mg/cm2.

¦ La resistencia a la dosis de alcohol agregada de modo deliberado también se observa con un nivel de recubrimiento de 3 mg/cm2 y 4 mg/cm2 a 5%, 10%, 20% y 40% de alcohol ¦ La resistencia entérica seguida por un comportamiento de liberación de medicamento rápido se retiene en amortiguador pH 5.1-5.5 USP ¦ La tableta recubierta con 3 mg/cm2 está intacta en SGF y se observa desintegración en los siguientes 17 minutos en SIF ¦ La tableta recubierta con 4 mg/cm2 está intacta en SGF y se observa desintegración en los siguientes 24 minutos en SIF EJEMPLO 21: ALGINATO DE ALGINATO DE POTASIO (200-400 CP PARA SOLUCION ACUOSA 1%) Recubrimiento de 7 mg/cm2 de polímero (EUDRAGITMR NM 30D 1.75 mg/cm2 + alginato de potasio 5.25 mg/cm2) Fórmula para suspensión de recubrimiento de polímero en tabletas de 300 g Procedimiento para la preparación de suspensión de recubrimiento : • Se pesa alginato de potasio y se mantiene bajo agitación con agua durante 2 horas en un agitador superior para preparar una solución 3%.

• El talco y el color se homogeneizan con una cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

• La suspensión de talco homogeneizada Y EUDRAGITMR NM 30D se agregan a la solución de alginato de la etapa 2 y se continúa la agitación durante 30 min adicionales .

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre las tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento : El recubrimiento se realiza hasta un nivel de recubrimiento de 7 mg/cm2 Suspensión aplicada: 1047.21 g Parámetro de curado: 60°C durante 24 horas en un secador de charola Resultados : ¦ Apariencia- Tabletas de color amarillo con superficie lisa ¦ Se alcanza la protección entérica con 7.3% de liberación de medicamento en HC1 0.1 N, Se observa 66%, 91.8% y 94.9% de liberación de medicamento a los 30, 45 minutos y 60 minutos, respectivamente, en amortiguador pH 6.8 USP con un nivel de recubrimiento de 4 mg/cm2.

¦ La resistencia a la dosis de alcohol agregada de modo deliberado también se observa con un nivel de recubrimiento de 7 mg/cm2 a 5%, 10%, 20% y 40% de alcohol.

• La resistencia entérica seguida por un comportamiento de liberación de medicamento rápido se retiene en amortiguador pH 5.1-5.5 USP.

• La tableta queda intacta en SGF y se observa desintegración en los siguientes 15 minutos en SIF.

EJEMPLO 22: ALGINATO DE SODIO (480-720 CP EN SOLUCION ACUOSA 1%) Recubrimiento de alginato de sodio puro 6 mg/cm2 Fórmula para solución de suspensión de recubrimiento en una tableta de 300 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : • Se pesa alginato de sodio y se mantiene bajo agitación con agua durante 3 horas en un agitador superior para preparar una solución 6%.

· El talco y el color se homogeneizan con la cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

• La suspensión de talco homogenexzada se agrega a la solución de alginato y se continúa la agitación durante 30 min adicionales.

· La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre las tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento : El recubrimiento se realiza hasta un nivel de recubrimiento de 6 mg/cm2 Suspensión aplicada: 1199.25 g Parámetro de curado: sin curado Resultados : ¦ Apariencia- Tabletas de color amarillo con superficie lisa ¦ Se alcanza protección entérica con 7.2% de liberación de medicamento en HCl 0.1 N Se observa 46.3%, 78.3% y 88.7% de liberación de medicamento a los 30, 45 y 60 minutos, respectivamente, en amortiguador pH 6.8 USP con un nivel de recubrimiento de 6 mg/cm2.

¦ La resistencia a la dosis de alcohol agregada de manera deliberada también se observa con un nivel de recubrimiento de 6 mg/cm2 a niveles de alcohol de 10%, 20% y 40%.

Recubrimiento Liberación [%] después de 2 h en HCl alcohólico- alginato de Na puro HCl alcohólico 5% HCl alcohólico 10% 6 mg/cm2 7% 9% HCl alcohólico 20% HCl alcohólico 40% 5% 4% La tableta está intacta en SGF y se observa desintegración en los siguientes 13 minutos en SIF.

EJEMPLO 23: ALGINATO DE SODIO (480-720 CP EN SOLUCION ACUOSA 1%) Recubrimiento de 8 mg/cm2 de alginato de sodio puro polimérico Fórmula para suspensión de recubrimiento en tabletas de 300 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : • Se pesa alginato de sodio y se mantiene bajo agitación con agua durante 3 horas en un agitador superior para preparar una solución 6%.

• El talco y el color se homogeneizan con una cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

• La suspensión de talco homogeneizada se agrega a la solución de alginato y se continúa la agitación durante 30 min adicionales.

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre las tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento : El recubrimiento se realiza hasta un nivel de recubrimiento de 8 mg/cm2 Suspensión aplicada: 1599 g Parámetro de curado: sin curado Resultados : Apariencia- Tabletas de color amarillo con superficie lisa ¦ Se alcanza la protección entérica con 5.7% de liberación de medicamento en HC1 0.1 N Se observa 35.3%, 89.5% y 93.9% de liberación de medicamento a los 30, 45 y 60 minutos, respectivamente, en amortiguador pH 6.8 USP con un nivel de recubrimiento de 8 mg/cm2.

¦ La resistencia a la dosis de alcohol agregada de manera deliberada también se observa con un nivel de recubrimiento de 8 mg/cm2 a niveles de alcohol (etanol) de ¦ La resistencia entérica seguida por un comportamiento de liberación de medicamento rápido se retiene en amortiguador pH 5.5 USP .

¦ La tableta está intacta en SGF y se observa desintegración en los siguientes 20 minutos en SIF.

EJEMPLO 24: ALGINATO DE SODIO (480-720 CP EN SOLUCION ACUOSA 1%) Recubrimiento de polímero de 12 mg/cm2 (EUDRAGITMR NM 30D, 3 mg/cm2 + alginato de sodio, 9 mg/cm2) Fórmula para suspensión de recubrimiento de polímero en tabletas de 300 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : • Se pesa alginato de sodio y se mantiene bajo agitación con agua durante 2 horas en un agitador superior para preparar una solución 3%.

• El talco y el color se homogeneizan con la cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

• La suspensión de talco homogeneizada y EUDRAGITMR NM 30D 30D se agregan a la solución de alginato y se continúa la agitación durante 30 min adicionales.

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre las tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento: Suspensión aplicada: 1794.38 g Parámetro de curado: 24 h a 60 °C en un secador de charola Resultados : · Tabletas de color amarillo con superficie lisa ¦ Se alcanza la protección entérica con 4.5% de liberación de medicamento en HC1 0.1 N ¦ Se observa 5.3%, 86.9% y 94.9 de liberación de medicamento a los 30, 45 minutos y 60 minutos, respectivamente, en amortiguador pH 6.8 USP con un nivel de recubrimiento de 12 mg/cm2.

¦ La resistencia a la dosis de alcohol agregada de manera deliberada también se observa con un nivel de recubrimiento de 12 mg/cm2 a niveles de alcohol de 10%, 20% y 40%.

La tableta está intacta en SGF y se observa desintegración en los siguientes 20 minutos en SIF.

EJEMPLO 25C (COMPARATIVO) CARRAGENINA Recubrimiento de 10 mg/cm2 de carragenina Fórmula para suspensión de recubrimiento en tabletas de 300 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : • Se pesa carragenina y se mantiene bajo agitación con agua durante 2 horas en un agitador superior para preparar una solución 1.5%.

• El talco y el color se homogeneizan con la cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

• La suspensión de talco homogeneizada se agrega a la solución de carragenina de la etapa 2 y se continúa la agitación durante 30 min adicionales.

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre las tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento : Suspensión aplicada: 2258 g Parámetro de curado: sin curado Resultados : Tabletas de color amarillo con superficie lisa ¦ No se alcanza la protección entérica con 92.7% de liberación de medicamento en HC1 0.1 N con un nivel de recubrimiento de 10 mg/cm2.

EJEMPLO 26C (COMPARATIVO) ACIDO ALGINICO Recubrimiento de 4 mg/cm2 de ácido algínico puro Fórmula para suspensión de recubrimiento en tabletas de 300 g para preparación de suspensión • Se pesa ácido algínico y se mantiene bajo agitación con agua durante 30 minutos en un agitador superior para preparar una solución 6%.

• El talco, el citrato de trietilo y el color se homogeneizan con una cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

• Se agrega una suspensión de talco homogeneizada a la suspensión de ácido algínico de la etapa 2 y se continúa la agitación durante 30 rain adicionales.

« La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre las tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Resultados : · No se observa formación de película.

EJEMPLO 27C: (COMPARATIVO) : ACIDO ALGINICO Recubrimiento de polímero de 16 mg/cm2 (EUDRAGITR NM 30D, 4 mg/cm2 + ácido algínico, 12 mg/cm2) Fórmula para suspensión de recubrimiento sobre tabletas de 300 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : • Se pesa ácido algínico y se mantiene bajo agitación con agua durante 30 minutos en un agitador superior para preparar una solución 5%.

• El pH del ácido algínico se incrementa a 10 por adición de 150 mi de NaOH 0.1 N • El talco y el color se homogeneizan con una cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

• La suspensión de talco homogeneizada y el EUDRAGITMR NM 30D se agregan a una suspensión de ácido algínico de la etapa 2 y se continúa la agitación durante 30 min adicionales.

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre las tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento: Suspensión aplicada: 796 g Parámetro de curado: Sin curado Resultados : Tabletas de color café con una superficie ligeramente rugosa No se alcanza la protección entérica con 96.3%, p/p de liberación de medicamento en HCl 0.1 N a nivel de recubrimiento de 16 mg/cm2.

EJEMPLO 28C: (COMPARATIVO) : EUDRAGITMR L30 D-55 Recubrimiento de 5 mg/cm2 de polímero seco EUDRAGITMR L 30 D-55 Fórmula para suspensión de recubrimiento sobre tabletas de Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : • El talco y el color se homogeneizan con 202.85 g de agua durante 30 minutos.

• Se agrega citrato de trietilo a una dispersión de talco homogeneizada y se continúa la homogeneización durante 10 minutos adicionales.

• La dispersión de EUDRAGITMR L30 D-55 se pesa con precisión y se mantiene con agitación en un agitador magnético • La suspensión de talco homogeneizada se agrega a una dispersión de EUDRAGITMR L30 D-55 y se continúa la agitación durante 10 min adicionales.

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 150 micrómetros (100#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre las tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento : El recubrimiento se realiza hasta un nivel de recubrimiento de 5 mg/cm2 Suspensión aplicada: 142.1 g Parámetro de curado: Sin curado Resultados : ¦ Apariencia- Tabletas de color amarillo con superficie lisa Se alcanza la protección entérica con 0% de liberación de medicamento en HC1 0.1 N ¦ Se observa 93%, 94% y 95% de liberación de medicamento a los 30, 45 y 60 minutos, respectivamente, en amortiguador pH 6.8 USP con un nivel de recubrimiento de 5 mg/cm2.

¦ La resistencia a la dosis de alcohol agregada deliberadamente no se observa con alcohol superior Nivel de Liberación [%] después de 2 h en HCl recubrimiento alcohólico- EUDRAGITMR L30 D 55 puro HCl alcohólico 5% HCl alcohólico 10% 1% 8 5 mg/cm2 HCl alcohólico 20% HCl alcohólico 40% 72% 93% • La resistencia entérica seguida por una liberación lenta del medicamento se observa en el amortiguador pH 5.5 USP con un nivel de recubrimiento de 5 mg/cm2 con únicamente 46%, 59% y 66% de liberación de medicamento observado a los 30, 45 y 60 minutos, respectivamente .

EJEMPLO 29C: (COMPARATIVO) : EÜDRAGIT101 M 30D Recubrimiento de 5 mg/cm2 de polímero seco EUDRAGITMR NM 30D Fórmula para la suspensión de recubrimiento de EÜDRAGIT NM 30D sobre tabletas de 300 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : • El talco y el color se homogeneizan con 185.15 g de agua durante 30 minutos.

• La dispersión de EUDRAGITMR M 30D se pesa con precisión y se mantiene en agitación sobre un agitador magnético • La suspensión de talco homogeneizada se agrega a una dispersión de EUDRAGITR NM 30D y se continúa la agitación durante 10 min adicionales.

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 150 micrómetros (100#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre las tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento : El recubrimiento se realiza hasta un nivel de recubrimiento de 4 mg/cm2 Suspensión aplicada: 106.5 g Parámetro de curado: 24 h a 60 °C en un secador de charola Resultados : ¦ Apariencia- Tabletas de color amarillo con superficie lisa ¦ Resistencia entérica con liberación de medicamento 0.1% en HCl 0.1 N seguido por únicamente 0.6% y 0.9% de liberación de medicamento observada a los 45 y 60 minutos, respectivamente en amortiguador pH 6.8 USP con un nivel de recubrimiento de 4 mg/cm2 EJEMPLOS 30 A 37 GENERALIDADES EJEMPLOS 38-40 GENERALIDADES EJEMPLO 30: RECUBRIMIENTO DE ALGINATO DE AMONIO PURO SOBRE UNA TABLETA DE CAFEINA Formulación y metodología de procesamiento Tamaño de lote: 300 g Forma de la tableta: Circular Tamaño de la tableta: 11 nm Nivel de recubrimiento de polímero: 5 mg/cm2 Máquina utilizada: Recubrimiento en bandeja Ganson de 30 cm (12 pulgadas) Fórmula para ganancia de 5% en peso en 300 g Procedimiento : • El talco y el color se homogeneizan en 136 g de agua durante 30 minutos.

• Se disuelve alginato de amonio en los 405 g de agua utilizando agitador superior durante 30 minutos.

• La suspensión de talco se agrega a la solución de alginato de amonio y se agita debajo de un agitador superior durante 10 minutos.

• La suspensión resultante se hace pasar a través de un tamiz 60#. pH de la suspensión final: 7.15 Cantidad requerida para tabletas de 300 g Para un recubrimiento de 5 mg/cm2, 663.47 de suspensión Parámetros de máquina: Bandeja de recubrimiento: 30 cm (12 pulgadas) Deflectores: presentes Tubo de silicona (diámetro exterior/diámetro interior) : 5/3 mm Temperatura de entrada: 50°-55°C Temperatura de producto: 29°-32°C Escape : ENCENDIDO Ventilador: ENCENDIDO Presión de aire de aspersión: 1.2 bar Peso inicial de 20 tabletas: 8.4 g Ganancia de peso requerida: 8.57 g Parámetros en el proceso: Ganancia de peso final: 8.57 g Intervalo de rpm de bandeja: 22 Intervalo de rpm de bomba: 2 Intervalo de tasa de aspersión: 3.31 g/min/2 RPM Curado: 60 °C durante 24 h Observación: El proceso es un informe sin problema técnico alguno .

Resultados : ¦ Apariencia- Tabletas de color amarillo con superficie lisa ¦ Se alcanza la protección entérica con 5.4% de liberación de medicamento en HC1 0.1 N, se observa 82.0%, 86.1% y 87.8 de liberación de medicamento a los 30, 45 minutos y 60 minutos, respectivamente, en amortiguador pH 6.8 USP con un nivel de recubrimiento de 5 mg/cm2.

¦ La resistencia a la dosis de alcohol suministrada de manera deliberada también se observa con un nivel de recubrimiento de 5 mg/cm2 a 5%, 10%, 20% y 40% de alcohol (etanol) . resistencia entérica seguida por comportamiento de liberación de medicamento rápido se retiene en amortiguador pH 4.5-5.5 USP La tableta está intacta en SGF y se observa desintegración en los siguientes 23 minutos en SIF.

EJEMPLO 31: RECUBRIMIENTO DE EUDRAGIT11* NM 30D: ALGINATO DE AMONIO (1:3) EN TABLETA DE CAFEINA Formulación y metodología de procesamiento Tamaño de lote: 300 g Forma de la tableta: Circular Tamaño de la tableta: 11 mm Nivel de recubrimiento de polímero: 7 mg/cm2 Máquina utilizada: bandeja de 30 cm (12 pulgadas) Fórmula para ganancia de 16% en peso en 300 g Procedimiento : 1. Se disuelve alginato de amonio en 1400 g de agua, lentamente, mientras se agita utilizando agitador superior durante 30 minutos. 2. El talco y el color se homogeneizan en agua remanente durante 30 minutos. 3. La solución de alginato de amonio se agrega a una dispersión de EUDRAGITMR M 30D bajo agitación. 4. La suspensión de talco se agrega a la suspensión de la etapa 3 y una suspensión final se agita durante 10 minutos. 5. La suspensión resultante se hace pasar a través de un tamiz 60# y se utiliza para aspersión pH de la suspensión final: 7.18 Cantidad requerida para tabletas de 300 g Para un recubrimiento de 7 mg/cm2, 694.95 g de suspensión Parámetros de máquina: Bandeja de recubrimiento: 30 cm (12 pulgadas) Deflectores: presentes Tubo de silicona (diámetro exterior/diámetro interior) : 5/3 mm Temperatura de entrada: 50°-65°C Temperatura de producto: 30°-37°C Escape : ENCENDIDO Ventilador: ENCENDIDO Presión de aire de aspersión: 1.0 bar Peso inicial de 20 tabletas: 8.0 g Ganancia de peso requerida: 8.57 g Parámetros en el proceso: Ganancia de peso final: 8.56 g Intervalo de rpm de bandeja: 20 Intervalo de rpm de bomba: 2-3 Intervalo de tasa de aspersión: 3.42 g/min/2 RPM- 5.04 g/min/3 RPM Curado: 60 °C durante 24 h Observación: • El proceso es un informe sin problema técnico lguno .

Resultados del ejemplo 31: • Apariencia- Tabletas de color amarillo con superficie lisa ¦ Se alcanza la protección entérica con 5.1% de liberación de medicamento en HCl 0.1 N, se observa 86.8%, 88.7% y 89.9 de liberación de medicamento a los 30, 45 minutos y 60 minutos, respectivamente, en amortiguador pH 6.8 USP con un nivel de recubrimiento de 7 mg/cm2.

¦ La resistencia a la dosis de alcohol suministrada de manera deliberada también se observa con un nivel de recubrimiento de 7 mg/cm2 a 5%, 10%, 20% y 40% de alcohol .

La resistencia entérica seguida por comportamiento de liberación de medicamento rápido se retiene en amortiguador pH 4.5-5.5 USP « La tableta está intacta en SGF y se observa desintegración en los siguientes 15 minutos en SIF.

AMORTIGUADORES Y PROCEDIMIENTOS PARA LOS EJEMPLOS 32 O 37 Preparación de medios : 1) Medio de etapa de ácido (HCl 0.1N) Para 1 1 se agregan 85 mi de ácido clorhídrico concentrado en 900 mi de agua destilada. Se lleva a un volumen hasta un litro y se mezcla bien. 2) Medio de etapa de amortiguador (pH 6.8, puro) Se pesa con precisión y se transfieren 19.01 g de fosfato trisódico y 6.37 mi de ácido clorhídrico concentrado a 990 mi de agua. Se disuelve y se lleva a un volumen hasta un litro y se mezcla bien. Se ajusta a pH 6.8 + 0.05 utilizando NaOH 2N o HC1 2N. 3) Medio de etapa de ácido: (HC1 0.1N con iones Ca++) Para 1 1 se agregan 85 mi de ácido clorhídrico concentrado en 900 mi de agua destilada. Se agregan 0.185 g de CaCl2.2H20 hasta constituir el volumen, hasta un litro, y se mezcla bien. 4) Medio de etapa de amortiguador: (amortiguador, pH 6.8 con iones Ca++) Se pesan con precisión y se transfieren 19.01 g de fosfato trisódico y 6.37 mi de ácido clorhídrico concentrado a 1000 mi de agua. Se agregan 0.185 g de CaCl2.2H20 y se disuelve y se constituye el volumen hasta un litro y se mezcla bien. Se ajusta a pH 6.8 + 0.5 utilizando NaOH 2N o HC1 2N.

Procedimiento : Etapa de ácido: Se pesan y transfieren tabletas de cafeína en seis recipientes de disolución diferentes y después se realiza la prueba de disolución como se indica en los parámetros proporcionados en el método anterior (etapa de ácido) . Después de 2 h se eliminan 10 mi de la alícuota y se analizan como solución de muestra de etapa de ácido.

Etapa de amortiguador: Se transfiere la tableta a un medio de etapa de amortiguador pH 6.8. Se continúa la prueba de disolución como se indica en los parámetros indicados en el método anterior (etapa de amortiguador) . Se filtran las alícuotas de cada intervalo a través de un filtro de jeringa de membrana de nailon de 0.45 µp? desechando los primeros mi del filtrado. Se analiza la solución de muestra de etapa de amortiguador.

Los estudios se realizan como sigue: 1) Disolución en 0.1 N seguido por amortiguador pH 6.8 (puro) 2) Disolución en Ca++ 1 mM en HC1 seguido con Ca++ 1 mM en amortiguador pH 6.8 3) Adición de Ca++ 1 mM en HC1 seguido por amortiguador pH 6.8 (sin calcio) .

EJEMPLOS 32 A 34: COMPARACION DE ALGINATO DE SODIO Y ALGINATO DE AMONIO EN PRESENCIA DE IONES CALCIO Resultado: El recubrimiento de alginato de sodio es sensible a la presencia de calcio en el amortiguador a pH 6.8 mientras que el recubrimiento de alginato de amonio no.

EJEMPLOS 35 A 37: COMPARACION DE ALGINATO DE SODIO Y ALGINATO DE AMONIO CON LA ADICION DE EUDRAGIT"* NM EN PRESENCIA DE IONES CALCIO Resultado: El recubrimiento de alginato de sodio + EUDRAGIT"* NM es sensible a la presencia de calcio en el amortiguador a pH 6.8 mientras que el recubrimiento de alginato de amonio + EUDRAGITMR NM no.

EJEMPLO 38: ALGINATO DE POTASIO (200-400 cP PARA SOLUCION ACUOSA 1%) FORMULACION DE PELOTILLA CON TALCO 200% Recubrimiento de EUDRAGITMR NM 30D: alginato de potasio, 1:3 Fórmula para suspensión de recubrimiento de polímero sobre pelotillas de cafeína de 600 g (tamaño: 1.0 a 1.4 mm - carga de medicamento de aproximadamente 25%) Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento: • Se pesa alginato de potasio y se mantiene bajo agitación con agua durante 60 minutos en un agitador superior para preparar una solución 2%.

• El talco y el color se homogeneizan con la cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

• La suspensión de talco homogeneizada y EUDRAGITMR M 30D se agregan a la solución de alginato de la etapa 1 y se continúa la agitación durante 30 minutos adicionales .

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre pelotillas en procesador de lecho fluidizado.

Recubrimiento : El recubrimiento se realiza hasta 25% de nivel de polímero .

Curado: 24 h a 60 °C en un secador de charola Resultados: ¦ Apariencia - pelotillas de color crema ¦ Se alcanza la protección entérica con 13.9% de liberación de medicamento en HC1 01 N después de 120 minutos para nivel de recubrimiento de polímero de 25% p/p.

¦ Se observa 50.8% de liberación de medicamento en 60 minutos en amortiguador pH 6.8 USP con un nivel de recubrimiento de polímero 25%, p/p.

¦ La resistencia a la dosis de alcohol suministrada de modo deliberado se observa con un nivel de recubrimiento de polímero de 25%, p/p a niveles de alcohol de 5%, 10%, 20% y 40%.

EJEMPLO 39: ALGINATO DE SODIO (NO MENOS DE 45 CP EN SOLUCION ACUOSA 1%) Recubrimiento de 5.2 mg/cm2 de polímero (EUDRAGITM! NM 30D, 4 mg/cm2 + alginato de sodio, 1.2 mg/cm2) Fórmula para suspensión de recubrimiento de polímero en tabletas de 500 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : • Se pesa alginato de sodio y se mantiene bajo agitación con agua durante 1 hora en un agitador superior para preparar una solución 10%.

El talco y el color se homogeneizan con la cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

La suspensión de talco homogeneizada y EUDRAGITMR NM 30D se agregan a la solución de alginato y se continúa la agitación durante 30 minutos adicionales.

La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre tabletas en una bandeja de recubrimiento.

Recubrimiento : Suspensión aplicada: 284.08 g.

Apariencia - tabletas de color amarillo con superficie lisa Resultados de disolución ¦ Se alcanza la protección entérica con 1% de liberación de medicamento en HC1 01.

Se observa 5.4%, 12.1% y 29% de liberación de medicamento en a los 30, 45 minutos y 60 minutos, respectivamente, en amortiguador pH 6.8 USP con un nivel de recubrimiento 5.2 mg/cm2.

Resultados de desintegración La tableta está intacta en SGF y se observa desintegración en los siguientes 50 minutos en SIF La resistencia a la dosis de alcohol agregada de manera deliberada se observa con el nivel de recubrimiento de polímero de 5.2 mg/cm2 a niveles de alcohol de 5%, 10%, 20% y 40%.

EJEMPLO 40: FORMULACION DE PELOTILLA CON SUPERDESINTEGRANTE DE CROSPOVIDONA (POLYPLASDONE XL) Fórmula de núcleo: Fórmula para pelotillas de cafeína de 1600 g Tamaño de la pelotilla: 1 mm - 1.4 mm Formulación para el recubrimiento interior Recubrimiento de alginato de potasio 25% Formulación de pelotilla de alginato de potasio (200-400 cP para solución acuosa 1%) Fórmula para suspensión de recubrimiento de polímero en pelotillas 500 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : • Se pesa alginato de potasio y se mantiene bajo agitación con agua durante 60 minutos en un agitador superior para preparar una solución 2%.

• Se homogeneizan talco y Polyplasdone XL con la cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

• La suspensión de talco homogeneizada se agrega a la solución de alginato de la etapa 1 y se continúa la agitación durante 30 minutos adicionales.

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

• Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre pelotillas en FBP (GPCG 3.1) Recubrimiento: El recubrimiento se realiza hasta un nivel de polímero de 25% Suspensión aplicada: 10468.75 g Formulación para recubrimiento exterior Recubrimiento de alginato de potasio 10% Formulación de pelotilla de alginato de potasio (200-400 cP para solución acuosa 1%) Fórmula para suspensión de recubrimiento de polímero en pelotillas 500 g Procedimiento para preparación de suspensión de recubrimiento : • Se pesa alginato de potasio y se mantiene bajo agitación con agua durante 60 minutos en un agitador superior para preparar una solución 2%.

• Se homogeneiza talco con la cantidad remanente de agua durante 30 minutos.

· Se agrega la suspensión de talco homogeneizada a la solución de alginato de la etapa 1 y se continúa la agitación durante 30 minutos adicionales.

• La suspensión preparada final se hace pasar a través de un tamiz de 300 micrómetros (60#) .

· Esta suspensión se rocía adicionalmente sobre pelotillas en FBP (GPCG 3.1) Recubrimiento : El recubrimiento se realiza hasta un nivel de polímero de 10% Suspensión aplicada: 3750 g Recubrimiento total realizado: 25% de recubrimiento interior + 10% de recubrimiento exterior = 35% de recubrimiento total Resultados : ¦ Apariencia - pelotillas de color crema ¦ La protección entérica se obtiene con liberación de medicamento 13% en HCl 01 N después de 120 minutos para un nivel de recubrimiento de polímero de 35% p/p- ¦ Se observa 59% y 70% de liberación de medicamento a los 45 y 60 minutos en amortiguador pH 6.8 USP con un nivel de recubrimiento de polímero 35%, p/p.

¦ La resistencia a la dosis de alcohol agregada de manera deliberada se observa con un nivel de recubrimiento de polímero de 35%, p/p a niveles de alcohol de 5%, 10%, 20% y 40%. hace constar que con relación a esta fecha, mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica o nutracéutica resistente a fluidos gástricos que comprende un núcleo, caracterizada porque comprende un ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico y una capa de recubrimiento resistente a fluidos gástricos, en donde la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico es no mayor de 15% bajo condiciones in vi tro a pH 1.2 durante 2 horas en un medio de acuerdo con USP con y sin la adición de etanol 40% (v/v) , en donde la capa de recubrimiento resistente a fluidos gástricos comprende 10 a 100% en peso de una o más sales de ácido algínico con una viscosidad de 30 a 720 cP de una solución acuosa 1%.

2. La composición farmacéutica o nutracéutica resistente a fluidos gástricos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la ganancia en peso de la capa de recubrimiento es de por lo menos 2.5 mg/cm2.

3. La composición farmacéutica o nutracéutica resistente a fluidos gástricos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la capa de recubrimiento comprende hasta 90% en peso de excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables.

4. La composición farmacéutica o nutracéutica resistente a fluidos gástricos de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico es de por lo menos 50% bajo condiciones in vi tro a pH 6.8 durante una hora en un medio amortiguado, de acuerdo con USP.

5. La composición farmacéutica o nutracéutica resistente a fluidos gástricos de conformidad con cualquiera de una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque las sales de ácido algínico se seleccionan de alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de magnesio, alginato de litio o alginato de amonio o mezclas de los mismos.

6. La composición farmacéutica o nutracéutica resistente a fluidos gástricos de conformidad con cualquiera de una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la capa de recubrimiento resistente a fluidos gástricos comprende 0 a 400% en peso de uno o más polímeros insolubles en agua o uno o más polímeros celulósicos o mezclas de los mismos en base en el peso de una o más sales de ácido algínico contenido.

7. La composición farmacéutica o nutracéutica resistente a fluidos gástricos de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque uno o más polímeros insolubles en agua pertenecen al grupo de los copolímeros de (met) acrilato .

8. La composición farmacéutica o nutracéutica resistente a fluidos gástricos de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, caracterizada porque el copolímero insoluble en agua es un copolímero constituido de unidades polimerizadas por radicales libres de más de 95 hasta 100% en peso de ásteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de ácido acrílico o metacrílico y menos de 5% en peso de ácido acrílico o metacrílico.

9. La composición farmacéutica o nutracéutica resistente a fluidos gástricos de conformidad con la reivindicación 7 ú 8, caracterizada porque el polímero insoluble en agua está constituido de 20 a 40% en peso de acrilato de etilo, 60 a 80% en peso de metacrilato de metilo y 0 o menos de 5% en peso de ácido metacrílico.

10. La composición farmacéutica o nutracéutica resistente a fluidos gástricos de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, caracterizada porque el polímero insoluble en agua está constituido de 85 a 98% en peso de ésteres alquilícos de 1 a 4 átomos de carbono polimerizados con radicales libres de ácido acrílico o metacrílico y 15 a 2% en peso de monómeros de (met ) acrilato de alquilo con un grupo amino cuaternario en el radical alquilo.

11. La composición farmacéutica o nutracéutica resistente a fluidos gástricos de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el polímero celulósico es hidroxipropilmetilcelulosa .

12. La composición farmacéutica o nutracéutica resistente a fluidos gástricos de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque el núcleo de la capa de recubrimiento resistente a fluidos gástricos comprende excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables que se seleccionan del grupo de antioxidantes, abrillantadores, agentes de unión, agentes saborizantes, auxiliares de flujo, fragancias, fluidizantes , agentes que promueven la penetración, pigmentos, plastificantes , polímeros, diferentes de sales de ácido algínico y diferentes de polímeros insolubles en agua o polímeros celulósicos, agentes formadores de poro o estabilizantes o combinaciones de los mismos.

13. La composición farmacéutica o nutracéutica resistente a fluidos gástricos de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque la composición farmacéutica o nutracéutica resistente a fluidos gástricos es una tableta recubierta, una minitableta recubierta, una pelotilla recubierta, un gránulo recubierto, una saquito, una cápsula, rellenadas con pelotillas recubiertas o con polvos o con gránulos, o una cápsula recubierta .

14. La composición farmacéutica o nutracéutica resistente a fluidos gástricos de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque está presente en la forma de una solución, suspensión o dispersión de recubrimiento acuosa.

15. Un proceso caracterizado porque es para producir la forma farmacéutica o nutracéutica de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 14, al formar el núcleo que comprende el ingrediente activo por compresión directa, compresión de gránulos secos, húmedos o sinterizados , extrusión y subsecuente redondeo, granulación en húmedo o en seco o formación de pelotillas directas o por polvos de unión sobre perlas sin ingrediente activo o núcleos neutros o partículas que contienen ingrediente activo y por aplicación del recubrimiento polimérico en forma de una dispersión acuosa en un proceso de aspersión o por granulación de aspersión del lecho fluidizado sobre el núcleo .