JP7111104B2 - コーティング組成物、コーティング膜、コーティング製剤及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、食品、医薬品等のコーティングに用いられるコーティング組成物、コーティング膜、コーティング製剤及びその製造方法に関するものである。

乳酸菌や酵素等のタンパク質の機能成分のように、胃での分解を防ぎ、構造を維持して腸まで届けることにより高い機能性を発揮する有効成分があり、胃で溶けず腸で溶解し、有効成分を腸に到達させる腸溶性の製剤が求められている。

有効成分を腸まで到達させるためのコーティング膜としては、胃の中のｐＨ条件（酸性）で溶解せず、小腸のｐＨ条件（中性～アルカリ性）で溶解する成分が使用される。そのような成分としては、例えば、メタクリル酸系高分子化合物、シェラック、ツェイン、アルギン酸塩等が挙げられるが、メタクリル酸系高分子化合物は医薬品用途に限られており、シェラック、ツェインは有機溶剤を用いて噴霧する方法が一般的であることから、最近では、医薬品用途だけでなく食品用途でも使用でき、かつ環境に対する負荷が少ない水を用いたコーティングが可能なアルギン酸塩の利用が拡大しつつある。

しかしながら、アルギン酸塩を使用した腸溶性コーティング膜製剤は、高温高湿度の環境下で保存された場合、アルギン酸塩の加水分解が原因と考えられるコーティング膜の劣化により、胃液耐性能が低下することがあった。そのため、高温高湿度の環境下で保存された場合においても、胃液耐性能低下を抑制できるコーティング技術が望まれていた。

なお、本発明に関連する先行技術文献としては下記のものが挙げられる。

特開２００２－１９３７９２号公報

本発明は、欠け、はがれがなく均一にコーティングできコーティング性に優れるだけでなく、高温高湿度の環境下における耐久性に優れたコーティング膜を与えるコーティング組成物、このコーティング組成物を用いて得られるコーティング膜、このコーティング組成物でコーティングされたコーティング製剤及びその製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、アルギン酸塩と、二価陽イオンとを所定の比率で含むコーティング組成物が、欠け、はがれがなく均一にコーティングできコーティング性に優れるだけでなく、高温高湿度の環境下における耐久性に優れたコーティング膜を与え、該組成物を用いてコーティングを施した製剤が、高温高湿度の環境下で保存した場合においても胃液耐性能の低下が小さく、保存安定性に優れたものとなることを知見した。また、アルギン酸塩と、二価陽イオンとを所定の比率で含むコーティング膜が、高温高湿度の環境下における耐久性に優れ、コーティング膜で覆われたコーティング製剤が、高温高湿度の環境下で保存した場合においても胃液耐性能の低下が小さく、保存安定性に優れることを知見し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は下記を提供する。
［１］ （Ａ）アルギン酸塩と（Ｂ）二価陽イオンとを含み、（Ｂ）／（Ａ）×１００で表される（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比が０．０１５～０．２５であることを特徴とするコーティング組成物。
［２］ （Ａ）成分が、１質量％水溶液の２０℃での粘度が６００ｍＰａ・ｓ以下のアルギン酸塩である［１］のコーティング組成物。
［３］ さらに、（Ｃ）可塑剤を含有する［１］又は［２］のコーティング組成物。
［４］ （Ｂ）／（Ｃ）×１００で表される（Ｃ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比が０．０２～５である［３］のコーティング組成物。
［５］ さらに、（Ｄ）皮膜形成成分を含有する［１］～［４］のコーティング組成物。
［６］ 被コーティング物と、［１］～［５］のいずれかのコーティング組成物から形成されたコーティング膜とを有するコーティング製剤。
［７］ 被コーティング物に、［１］～［５］のいずれかのコーティング組成物及び水を含むコーティング溶液を噴霧し、乾燥することにより、被コーティング物の表面にコーティング膜を形成する工程を含む、コーティング製剤の製造方法。
［８］ 被コーティング物の表面に形成されるコーティング膜であって、（Ａ）アルギン酸塩と（Ｂ）二価陽イオンとを含み、（Ｂ）／（Ａ）×１００で表される（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比が０．０１５～０．２５であることを特徴とするコーティング膜。
［９］ さらに、（Ｃ）可塑剤を含有する［８］のコーティング膜。
［１０］ （Ｂ）／（Ｃ）×１００で表される（Ｃ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比が０．０２～５である［９］のコーティング膜。
［１１］ さらに、（Ｄ）皮膜形成成分を含有する［８］～［１０］のいずれかのコーティング膜。

本発明によれば、コーティング性に優れるだけでなく、高温高湿度の環境下における耐久性に優れるコーティング膜を与えるコーティング組成物、このコーティング組成物を用いて得られるコーティング膜、このコーティング組成物でコーティングされた保存安定性に優れるコーティング製剤及びその製造方法を提供することができる。また、高温高湿度の環境下における耐久性に優れるコーティング膜及びその製造方法を提供することができる。

以下、本発明について詳細に説明する。
（Ｉ）コーティング組成物
本発明のコーティング組成物は、（Ａ）アルギン酸塩及び（Ｂ）二価陽イオンを含有する。

（Ａ）アルギン酸塩
アルギン酸塩としては、アルカリ金属塩及びアンモニウム塩等の一価のアルギン酸塩、水溶性のアルギン酸塩が好ましく、アルカリ金属塩がより好ましく、ナトリウム塩及びカリウム塩がより一層好ましく、ナトリウム塩がさらに好ましい。上記アルギン酸塩としては、適宜な粘度を有するものを１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができるが、その粘度は全体として、１質量％水溶液の２０℃での粘度で６００ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、２５ｍＰａ・ｓ以上４００ｍＰａ・ｓ以下がより好ましい。さらには、（Ａ－１）１質量％水溶液の２０℃での粘度が５０ｍＰａ・ｓ以上のものと、（Ａ－２）１質量％水溶液の２０℃での粘度が５０ｍＰａ・ｓ未満のものとを組み合わせて用いることがより一層好ましい。

（Ａ－１）１質量％水溶液の２０℃での粘度が５０ｍＰａ・ｓ以上のアルギン酸塩としては、５０ｍＰａ・ｓ以上６００ｍＰａ・ｓ以下のものが好ましく、５０ｍＰａ・ｓ以上４００ｍＰａ・ｓ以下のものがより好ましい。（Ａ－１）アルギン酸塩としては、アルギン酸ナトリウム塩が好ましい。

（Ａ－２）１質量％水溶液の２０℃での粘度が５０ｍＰａ・ｓ未満のアルギン酸塩としては、５ｍＰａ・ｓ以上５０ｍＰａ・ｓ未満のものが好ましく、１０ｍＰａ・ｓ以上５０ｍＰａ・ｓ未満のものがより好ましい。（Ａ－２）アルギン酸塩としては、アルギン酸ナトリウム塩が好ましい。

本発明では、（Ａ）成分の粘度を上記範囲とすることで、コーティング性や腸溶性をより向上させることができる。

（Ａ）成分の含有量は、コーティング組成物に対して５～８５質量％（固形分：以下固形分と記載されている場合は、溶媒を除いた成分全量に対する割合で、コーティング膜中の割合と同じである。）が好ましく、１０～８０質量％（固形分）がより好ましく、１０～７０質量％（固形分）がより一層好ましく、１０～６０質量％（固形分）の範囲がさらに好ましい。（Ａ）成分の含有量を上記範囲の下限以上とすることで良好な腸溶性を得ることができ、上限以下とすることで良好なコーティング性を得ることができる。なお、本発明において、（Ａ）成分の含有量は、アルギン酸ナトリウムの量を意味し、（Ａ）成分がアルギン酸ナトリウム以外のアルギン酸塩である場合は、アルギン酸ナトリウムの量に換算した量を意味するものとする。例えば、（Ａ）成分がアルギン酸カリウムである場合は、アルギン酸カリウムの含有量に０．９２を乗じた値、（Ａ）成分がアルギン酸アンモニウムである場合は、アルギン酸アンモニウムの含有量に１．０３を乗じた値を（Ａ）成分の含有量とする。後述する（Ａ－１）成分、（Ａ－２）成分やその他成分との質量比においても同様とする。

（Ａ－１）アルギン酸塩を含有する場合は、含有量はコーティング組成物に対して５～８５質量％（固形分）が好ましく、１０～６０質量％（固形分）がより好ましく、２０～５０質量％（固形分）の範囲がさらに好ましい。上記下限以上とすることで、良好な腸溶性をより得ることができ、上記上限以下とすることで、コーティングする際の付着やはがれを防ぎ良好なコーティング性能を得ることができる。

（Ａ－２）アルギン酸塩を含有する場合は、含有量はコーティング組成物に対して８５質量％（固形分）以下が好ましく、５～５０質量％（固形分）がより好ましく、１０～４０質量％（固形分）の範囲がさらに好ましい。上記範囲内とすることで、腸溶性が向上し、かつコーティング性が良好となる。

本発明においては、（Ａ）アルギン酸塩として、（Ａ－１）アルギン酸塩を用いることが好ましい。このような一定以上の分子量のアルギン酸塩を用いることで、コーティング性がよく、形成されたコーティング膜に高い耐酸性を付与することができる。また、（Ａ－１）アルギン酸塩と（Ａ－２）アルギン酸塩とを併用することにより、腸溶性を維持しつつ、コーティング性能をより向上することができる。

上記（Ａ－１）アルギン酸塩と、（Ａ－２）アルギン酸塩とのように、粘度の異なる２種のアルギン酸塩を用いるのは、単にコーティング溶液の粘度の調整ではなく、腸溶性及びコーティング性の観点から、２種類のアルギン酸塩を選択したものである。その質量比（Ａ－１）：（Ａ－２）（（Ａ－１）／（Ａ－２））は、１：５～１０：１（０．２～１０）が好ましく、１：３～５：１（０．３３～５）がより好ましく、１：１．８～３：１（０．５６～３）がさらに好ましい。下限以上とすることで酸性下での皮膜性能がより高くなるため非溶出性が良好となり、上限以下とすることでコーティング性がより良好となる。

なお、本発明において、アルギン酸塩の粘度測定は回転式粘度計（ＢＭ型）を用いて行う。粘度が２００ｍＰａ・ｓ未満の粘度はローターＮｏ．１を用い、２００ｍＰａ・ｓ以上１，０００ｍＰａ・ｓ未満の粘度はローターＮｏ．２を用いて、１質量％水溶液を２０℃、３０ｒｐｍの条件にて測定し、６０秒後の値を測定値とする。

アルギン酸塩の粘度は、アルギン酸塩の分子量にほぼ比例するものである。例えば上記、（Ａ－１）の重量平均分子量（Ｍｗ）は８０万以上であり、８０万以上３００万未満が好ましく、８０万以上１９０万未満がより好ましい。（Ａ－２）の重量平均分子量（Ｍｗ）は２０万以上８０万未満であり、３０万以上８０万未満が好ましい。なお、本発明のアルギン酸塩の重量平均分子量（Ｍｗ）のゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）の測定方法を以下に示す。

（１）サンプルの調製
アルギン酸塩濃度が０．１質量％となるように移動相（０．１Ｍ（ｍｏｌ／Ｌ）ＮａＮＯ₃水溶液）に溶かしこれをサンプルとする。
各種分子量の標準品（プルラン：Ｍｗ＝１６６万、Ｍｗ＝３８万、Ｍｗ＝１０万、Ｍｗ＝１．２２万、移動相に０．１質量％濃度で溶解）を用いて検量線を作成する。
（２）ＧＰＣ測定条件
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ ＯＨｐａｋ ＳＢ－８０６Ｍ ＨＱ（８ｍｍＩ．Ｄ．×３００ｍｍＬ．，１３μｍ）
移動相：０．１Ｍ（ｍｏｌ／Ｌ）ＮａＮＯ₃水溶液
流 量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温 度：４０℃
注入量：２００μＬ（０．１％ ｉｎ移動相）
検出器：示差屈折率（ＲＩ）検出器
（３）解析方法
検量線サンプルより検量線式を求め、試料のＧＰＣ分析結果からプルランに換算した重量平均分子量（Ｍｗ）を求める。

（Ｂ）二価陽イオン
二価陽イオンとしては、マグネシウムイオン及びカルシウムイオンを含むことが好適であり、カルシウムイオンがより好ましい。上記二価陽イオンは、二価陽イオンを含む金属塩を含有することで本発明のコーティング組成物に含有させることができる。具体的には、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、グルタミン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、塩化マグネシウム、水酸化カルシウム、硫酸マグネシウムや、ミルクカゼイン、にがり、海水等の食品素材等が挙げられ、本発明では、これらの中でも、塩化カルシウム、乳酸カルシウム及び塩化マグネシウムを好適に使用し得る。

（Ｂ）成分の含有量（含有割合）は、コーティング組成物に対して０．００５～０．１０質量％（固形分）が好ましく、０．０１～０．０８質量％（固形分）がより好ましく、０．０３～０．０６質量％（固形分）がさらに好ましい。（Ｂ）成分の含有量を上記範囲内とすることで、コーティング膜の安定性がより向上する。また、良好な腸溶性が得られる。なお、（Ｂ）成分の含有量は、二価陽イオンを含む金属塩の実際の使用量に、その化合物中に含まれる二価陽イオンの割合を乗じることにより算出することができる。例えば、塩化カルシウム二水和物中のカルシウムイオンは２７．２７質量％、乳酸カルシウム五水和物中のカルシウムイオンは１３．００質量％、塩化マグネシウム六水和物中のマグネシウムイオンは１１．９６質量％となり、金属塩としての使用量に、これらの割合を乗じることによって、（Ｂ）成分の含有量を算出することができる。
また、二価陽イオンの含有量は、科学・工業分野において通常使用される方法および機器を使用して確認することができる。その方法としては、誘導結合プラズマ発光分析、誘導結合プラズマ質量分析、電子線マイクロアナライザ、X線光電子分光、二次イオン質量分析法、イオンクロマト法、原子吸光光度法等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

（Ｂ）／（Ａ）×１００で表される（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比は０．０１５～０．２５であり、０．０２～０．２０が好ましく、０．０６～０．２０がより好ましく、０．０９～０．１６が最も好ましい。上記含有質量比が、０．０１５未満となった場合や０．２５を超えた場合は、得られるコーティング膜は劣化しやすく、耐久性が低いものとなり、このようなコーティング膜を有する錠剤は保存安定性に劣るものとなる。

（Ｃ）可塑剤
可塑剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、モノグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール、ブドウ糖、果糖ブドウ糖液糖、ショ糖等の糖、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール等の糖アルコール、ドデカノール、トリデカノール、テトラデカノール、ペンタデカノール、ヘキサデカノール、ヘプタデカノール、オクタデカノール、ヘキサデシルアルコール、イソステアリルアルコール、２－オクチルドデカノール等（好適には炭素数６～２２）の高級アルコール、中鎖脂肪酸エステル（好適には炭素数６～１２）等の油脂が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、コーティング膜の可塑効果の点から、グリセリンが好ましく、腸溶性の点からは界面活性剤が好ましく、グリセリン及び／又はショ糖脂肪酸エステルがより好ましい。

（Ｃ）成分の含有量は、コーティング組成物に対して０．１～７０質量％（固形分）が好ましく、２～５０質量％（固形分）がより好ましい。（Ｃ）成分の含有量を上記範囲内とすることで、コーティングの安定性がより向上する。また、上記範囲の下限以上とすることで、コーティング時の膜のはがれがより抑制され、上限以下とすることで、コーティング時のベタツキが抑制され、コーティング処理がより容易となるとともに、良好な腸溶性が得られる。

（Ｃ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有質量比は、０．００１～３の範囲が好ましく、０．０５～３がより好ましく、０．０５～２が特に好ましい。上記範囲内とすることで、酸性下での皮膜性能がより高くなり、コーティング膜の安定性がより向上する。

また、（Ｂ）／（Ｃ）×１００で表される（Ｃ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比は、０．０２～５が好ましく、０．０４～１．６がより好ましく、０．０６～１．６がさらに好ましい。上記範囲内とすることで、コーティング膜の安定性がより向上する。

（Ｄ）皮膜形成成分
本発明のコーティング組成物には、（Ａ）成分以外の皮膜形成成分を含有してもよい。（Ｄ）皮膜形成成分としては、水溶性高分子が好ましく、具体例としては、ゼラチン、ペクチン、カードラン、プルラン、アラビアガム、キサンタンガム及びジェランガム等の天然水溶性多糖類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性セルロース誘導体、寒天、キトサン、タマリンドシードガム、ローカストビーンガム、ポリビニルアルコール、エチルセルロース水分散液等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。これらの中でも、ゼラチン、カードラン、プルラン、アラビアガム、キサンタンガム、ジェランガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる成分が、コーティング性及び（Ａ）成分との組み合わせの点から好ましい。

（Ｄ）成分の含有量は、コーティング組成物に対して１～８０質量％（固形分）が好ましく、５～７５質量％（固形分）がより好ましい。上記範囲内とすることで、（Ｄ）成分含有の効果をより得ることができ、上記範囲を超えて含有すると、腸溶性に影響を与えるおそれがある。

この場合、（Ａ）：（Ｄ）（（Ａ）／（Ｄ））で表される含有質量比は、１：１０～２０：１（０．１～２０）が好ましく、１：５～２０：１（０．２～２０）がより好ましく、１：１～１０：１（１～１０）がさらに好ましい。この範囲内とすることで、コーティング性と外観の美しさを維持した上で、特に酸性下での皮膜性能がより高い腸溶性能に優れる錠剤を得ることができる。

コーティング組成物には、（Ｅ）微粒子を含有してもよい。微粒子を含有することで、コーティング処理時の錠剤同士の付着によるコーティング膜のはがれを防止することができる。（Ｅ）成分としては、タルク、ステアリン酸カルシウム、二酸化ケイ素、酸化チタン等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。微粒子の粒径は０．０１～５０μｍであり、０．１～２０μｍが好ましい。なお、粒径の測定はレーザー回折式粒度分布測定装置（乾式測定）にて行う。

（Ｅ）成分の含有量は、コーティング組成物に対して１～８０質量％（固形分）が好ましく、３～６０質量％（固形分）がより好ましく、５～４０質量％（固形分）がさらに好ましい。上記範囲内とすることで、上記（Ｅ）成分を含有する効果をより得ることができ、上記範囲を超えて含有すると、成膜性に影響を与えるおそれがある。

本発明のコーティング組成物には、上記（Ａ）～（Ｅ）成分の他に、コーティング組成物に通常用いられる成分を１種単独で又は２種以上、適量含有することができる。このような任意成分としては、消泡剤、着色剤等が挙げられる。

消泡剤としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

着色剤としては、例えば、アセンヤクタンニン末、ウコン抽出液、黄色三二酸化鉄、オレンジエッセンス、褐色酸化鉄、カーボンブラック、カラメル、カルミン、カロチン液、β－カロテン、カンゾウエキス、金箔、黒酸化鉄、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、三二酸化鉄、食用青色１号、食用黄色４号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、水酸化ナトリウム、銅クロロフィンナトリウム、銅クロロフィル、ハダカムギ緑葉抽出エキス、薬用炭、酪酸リボフラビン、リボフラビン、緑茶末、リン酸リボフラビンナトリウム等が挙げられる。

本発明のコーティング組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、水、エタノール等の有機溶媒を含むことができる。コーティング組成物中の溶媒含有量は、コーティング組成物全体に対して、１～９８質量％の範囲で適宜選定され、５０～９８質量％が好ましく、７０～９６質量％がより好ましい。

（ＩＩ）コーティング製剤
本発明におけるコーティングとは、コーティング溶液を被コーティング物の表面に塗布又は噴霧して、あるいは被コーティング物をコーティング溶液中に浸漬して、乾燥固化することで皮膜を形成させることを含むものとする。本発明では、上記コーティング組成物を用いて、被コーティング物に当該コーティング組成物からなるコーティング膜を形成させることにより、コーティング製剤を得ることができる。

（１）被コーティング物
本発明において、被コーティング物の形や、剤型は特に限定されず、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、硬カプセル、軟カプセル、粉末等の固体表面にコーティング膜を形成できる形状であればよい。錠剤は単層でも二層以上でもよい。この中でも、腸溶性をより発揮する点から、錠剤とすることが好ましい。錠剤の寸法は特に限定されず、錠剤の取り扱いやすさと嚥下性の観点から、錠剤の径として５～１４ｍｍφが好ましく、７～１２ｍｍφがより好ましい。また、１錠あたりの錠剤質量としては１５０～７００ｍｇ程度が適切である。

また、被コーティング物としては特に限定されず、食品、医薬品等の有効成分等が挙げられる。例えば、乳酸菌、システイン、鉄、抗体やラクトフェリン等のタンパク質、ペプチド、ＡＴＰ－２Ｎａ等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、タンパク質等の高分子量成分や水不溶性の成分が好適である。

（２）コーティング膜
本発明において、コーティング膜とは、本発明に係るコーティング組成物を用いて得られるコーティング膜（以下、メインコーティング膜と表記することもある。）のみが形成されている場合は、当該メインコーティング膜を意味するが、当該メインコーティング膜に加えて、後述するプレコーティング膜や上掛けコーティング膜が形成されている場合は、これらも含むコーティング膜全体を意味するものとする。

また、上記メインコーティング膜、プレコーティング膜及び上掛けコーティング膜は、それぞれについて一層としても二層以上としてもよい。例えば、メインコーティング膜においては、（Ａ）アルギン酸塩と（Ｂ）二価陽イオンの比率が異なるコーティン溶液を用いてコーティングし、二層以上の層を有するものとしてもよい。なお、同一組成のコーティング溶液を用いて２回以上連続してコーティングを施した場合は、コーティング膜が複数層形成されていても、同一組成の層が連続する範囲を全体として一層と数えるものとする。

（２－１）メインコーティング膜
本発明のコーティング組成物から形成されたコーティング膜（メインコーティング膜）は、上記（Ａ）成分を含有するが、後述するようにアルギン酸水溶液を直接乾燥させて水溶性の膜を形成させている。この水溶性の膜は、酸性下において、一価の陽イオンが水素イオンと置き換わり、アルギン酸へ変化して不溶性の膜を形成し、さらに中性～アルカリ性で溶解するという特性を有する。

本発明のコーティング組成物及びこのコーティング組成物から形成されるコーティング膜は、腸溶性、つまり「胃で溶けず腸で溶解し、被コーティング物を腸に到達させることができる。」という性質を有するものである。本発明の腸溶性を有するコーティング組成物を用いて被コーティング物をコーティングすることにより、被コーティング物と、上記コーティング組成物から形成された腸溶性コーティング膜を有する腸溶性コーティング製剤を容易に得ることができる。

本発明において「腸溶性」とは、機能性成分を腸まで届ける剤のことをいう。日本薬局法の溶出試験法の方法に準じて試験を行い、胃液相当の溶出試験液（ｐＨ１．２）にて、２時間で溶出率５０％未満（好適には３０％未満）、腸液相当の溶出試験液（ｐＨ６．８）で、２時間で溶出率７０％以上をいう。

メインコーティング膜の厚さは、特に限定されないが、５μｍ～２．５ｍｍが好ましく、１０μｍ～２．０ｍｍがより好ましく、５０μｍ～１．５ｍｍがさらに好ましい。コーティング膜の厚さを５μｍ以上とすることで、経時での十分な胃耐性を得ることができ、２．５ｍｍ以下とすることで、腸環境での溶出性が良好となる。被コーティング物の放出プロフィールは、コーティング膜の厚さを変化させることで調節することができる。

本発明のコーティング組成物により被コーティング物にコーティングが施されていること、及びコーティング膜の厚さは、科学・工業分野において通常使用される方法および機器を使用して確認することができる。
その方法としては、例えば、下記（ｉ）及び（ｉｉ）の方法が例示されるが、これらの方法に限定されるものではない。
（ｉ）コーティング製剤をカッターで切断した断面をデジタルマイクロスコープや走査型電子顕微鏡で観察してコーティング膜の厚みを複数箇所で測定し、それらの測定値の平均値を層厚とする。
（ｉｉ）コーティング製剤を近赤外／中赤外／遠赤外イメージングシステムやテラヘルツイメージングシステム、ＯＣＴイメージングシステム（光干渉断層計）を用い、各システムの測定方法に準じて非侵襲的に層厚分布を測定し、それらの測定値の平均値を層厚とする。

被コーティング物が、錠剤、硬カプセル又は軟カプセルである場合、メインコーティング膜の単位面積当たりの重量は、特に限定されないが、３．０～２５ｍｇ／ｃｍ²が好ましく、５．０～２０ｍｇ／ｃｍ²がより好ましい。メインコーティング膜の単位面積当たりの重量を３．０ｍｇ／ｃｍ²以上とすることで、経時での十分な胃耐性を得ることができ、２５ｍｇ／ｃｍ²以下とすることで、腸環境での溶出性が良好となる。

また、錠剤、硬カプセル又は軟カプセルの場合はコーティング製剤に対して、メインコーティング膜を０．５～２０質量％とすることが好ましく、１～１５質量％がより好ましい。散剤、細粒剤、顆粒剤又は粉末の場合は１０～６０質量％とすることが好ましく、１５～５０質量％がより好ましい。なお、メインコーティング膜中の上記各成分の含有量（固形分）は、上記コーティング組成物と同じである。

（２－２）プレコーティング膜
本発明では、上記メインコーティング膜を形成する前に、被コーティング物に当該メインコーティング膜の下層となるプレコーティングを施してもよい。

プレコーティング組成物としては、特に限定されないが、上記（Ｄ）皮膜形成成分を含有する組成物を好適に使用することができる。プレコーティング組成物における（Ｄ）成分の含有量は、組成物中１０～９０質量％（固形分）が好ましく、２０～８０質量％（固形分）がより好ましい。

さらに、上記プレコーティング組成物は、（Ｃ）可塑剤を含有してもよい。
（Ｃ）成分を含有する場合、その含有量は、組成物中１～４０質量％（固形分）が好ましい。

プレコーティング膜の厚さは、特に限定されないが、１～５００μｍが好ましく、１０～３００μｍがより好ましい。プレコーティング膜の厚さを１μｍ以上とすることで、経時での十分な胃耐性を得ることができ、５００μｍ以下とすることで、腸環境での溶出性が良好となる。

被コーティング物が、錠剤、硬カプセル又は軟カプセルの場合、プレコーティング膜の単位面積当たりの重量は、特に限定されないが、０．５～１０ｍｇ／ｃｍ²が好ましく、１～５ｍｇ／ｃｍ²がより好ましい。プレコーティング膜の単位面積当たりの重量を０．５ｍｇ／ｃｍ²以上とすることで、経時での十分な胃耐性を得ることができ、１０ｍｇ／ｃｍ²以下とすることで、腸環境での溶出性が良好となる。

また、錠剤、硬カプセル又は軟カプセルの場合はコーティング製剤に対して、プレコーティング膜を０．５～２０質量％とすることが好ましく、１～１２質量％がより好ましい。散剤、細粒剤、顆粒剤又は粉末の場合は１０～６０質量％とすることが好ましく、１５～５０質量％がより好ましい。

（２－３）上掛けコーティング膜
本発明では、上記コーティング組成物を用いてメインコーティング膜を形成した後、当該メインコーティング膜の上にさらに上掛けコーティングを施してもよい。
上掛けコーティング組成物としては、特に限定されないが、（Ｃ）成分、（Ｄ）成分、（Ｅ）成分を含有する組成物を用いることができる。また、任意成分として、カルバナロウ、ハクロウ、ミツロウ、セラック等を含有することができる。

上掛けコーティング膜の厚さ、単位面積当たりの重量、及びコーティング製剤に対する質量割合は、特に限定されないが、上記プレコーティング膜と同様の範囲とすることができる。コーティング製剤に上記上掛けコーティング膜を形成することで、亀裂やクラッキングの発生の防止、着色（主に（Ｅ）成分による）、臭気のマスキング、素錠に含まれる物質の酸化の抑制、光沢化剤による光沢の付与が可能となる。

（２－４）コーティング膜全体
コーティング膜全体における各成分の好適な含有量（含有割合）は以下のとおりである。なお、以下の含有量は、コーティング膜が、メインコーティング膜のみである場合は、メインコーティング膜における含有量を表し、プレコーティング膜及び上掛けコーティング膜のいずれか一方又は両方を含む場合は、メインコーティング膜とこれらのコーティング膜を含むコーティング膜全体における含有量を表すものとする。なお、好適な含有量以外の、各成分の好適な成分、物理化学的性質（１％水溶液粘度、分子量、微粒子径）は、コーティング組成物における各成分と同様である。また、下記（Ａ）～（Ｅ）成分のほかに、含有可能な任意成分についても、コーティング組成物と同様である。

（Ａ）アルギン酸塩の含有量は、コーティング膜全体の質量に対して５～８５質量％が好ましく、１０～８０質量％がより好ましく、１０～７０質量％がより一層好ましく、１０～６０質量％の範囲がさらに好ましい。（Ａ）成分の含有量を上記範囲内とすることで良好な腸溶性やコーティング性を得ることができる。

（Ａ－１）アルギン酸塩を含有する場合は、含有量はコーティング膜全体の質量に対して５～８５質量％が好ましく、１０～６０質量％がより好ましく、２０～５０質量％の範囲がさらに好ましい。（Ａ－１）成分の含有量を上記下限以上とすることで、良好な腸溶性をより得ることができ、上記上限以下とすることで、コーティング膜の安定性が向上する。

（Ａ－２）アルギン酸塩を含有する場合は、含有量はコーティング膜全体の質量に対して８５質量％以下が好ましく、５～５０質量％がより好ましく、１０～４０質量％の範囲がさらに好ましい。上記範囲内とすることで、腸溶性が向上し、かつコーティング膜の安定性がより向上する。

上記（Ａ－１）アルギン酸塩と（Ａ－２）アルギン酸塩の質量比（Ａ－１）：（Ａ－２）（（Ａ－１）／（Ａ－２））は、１：５～１０：１（０．２～１０）が好ましく、１：３～５：１（０．３３～５）がより好ましく、１：１．８～３：１（０．５６～３）がさらに好ましい。下限以上とすることで酸性下での皮膜性能がより高くなるため非溶出性が良好となり、上限以下とすることでコーティング膜の安定性がより良好となる。

（Ｂ）二価陽イオンの含有量は、コーティング膜全体の質量に対して０．００５～０．１０質量％が好ましく、０．０１～０．０８質量％がより好ましく、０．０３～０．０６質量％がさらに好ましい。（Ｂ）成分の含有量を上記範囲内とすることで、コーティング膜の安定性がより向上する。また、良好な腸溶性が得られる。
上記二価陽イオンの使用量は、科学・工業分野において通常使用される方法および機器を使用して確認することができる。その方法としては、誘導結合プラズマ発光分析、誘導結合プラズマ質量分析、電子線マイクロアナライザ、Ｘ線光電子分光、二次イオン質量分析法、イオンクロマト法、原子吸光光度法等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

（Ｃ）可塑剤の含有量は、コーティング膜全体の質量に対して０．１～７０質量％が好ましく、２～５０質量％がより好ましい。（Ｃ）成分の含有量を上記範囲内とすることで、コーティングの安定性がより向上する。また、良好な腸溶性が得られる。

（Ｄ）皮膜形成成分の含有量は、コーティング膜全体の質量に対して１～８０質量％が好ましく、５～７５質量％がより好ましい。（Ｄ）成分の含有量を上記範囲内とすることで、良好な腸溶性を得ることができる。

（Ｅ）微粒子の含有量は、コーティング膜全体の質量対して１～８０質量％が好ましく、３～６０質量％がより好ましく、５～４０質量％がさらに好ましい。上記範囲内とすることで、上記（Ｅ）成分を含有する効果（コーティング製剤同士の付着によるコーティング膜のはがれの防止）をより得ることができ、上記範囲を超えて含有すると、成膜性に影響を与えるおそれがある。

なお、コーティング膜には、コーティング組成物に含まれている溶媒が残存することがあるが、本発明の効果を損なわない範囲であれば特に制限はない。本発明では、コーティング膜全体の質量に対して、通常３０質量％以下が好ましく、１０質量％以下がより好ましく、含まないこと（０質量％）がより一層好ましい。

コーティング膜全体において、（Ｃ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有質量比は、０．００１～３の範囲が好ましく、０．０５～３がより好ましく、０．１５～２が特に好ましい。含有質量比を上記範囲内とすることで、酸性下での皮膜性能がより高くなり、コーティング膜の安定性がより向上する。

また、（Ｂ）／（Ｃ）×１００で表される（Ｃ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比は、０．０２～５が好ましく、０．０４～１．６がより好ましく、０．０６～１．６がさらに好ましい。上記含有質量比を下限以上とすることで酸性下での皮膜性能がより高くなるため非溶出性が良好となり、上限以下とすることでコーティング膜の安定性がより良好となる。

また、（Ａ）：（Ｄ）（（Ａ）／（Ｄ））で表される含有質量比は、１：１０～２０：１（０．１～２０）が好ましく、１：５～２０：１（０．２～２０）がより好ましく、１：１～１０：１（１～１０）がさらに好ましい。含有質量比を上記範囲内とすることで、コーティング膜の安定性と外観の美しさを維持した上で、特に酸性下での皮膜性能がより高い腸溶性能に優れる錠剤を得ることができる。

プレコーティングを施す場合、プレコーティング膜のコーティング膜全体に対する割合は、特に限定されないが、コーティング膜全体の質量に対して、５～６０質量％が好ましく、１０～５０質量％がより好ましい。プレコーティング膜の上記割合を、上記範囲の下限以上とすることで、経時での十分な胃耐性を得ることができ、上限以下とすることで、腸環境での溶出性が良好となる。

上掛けコーティングを施す場合、上掛けコーティング膜のコーティング膜全体に対する割合は、特に限定されないが、コーティング膜全体の質量に対して、５～６０質量％が好ましく、１０～５０質量％がより好ましい。上掛けコーティング膜の上記割合を、上記範囲の下限以上とすることで、経時での十分な胃耐性を得ることができ、上限以下とすることで、腸環境での溶出性が良好となる。

コーティング膜全体の厚さは、特に限定されないが、５μｍ～２．５ｍｍが好ましく、１０μｍ～２．０ｍｍがより好ましく、５０μｍ～１．５ｍｍがさらに好ましい。コーティング膜全体の厚さを５μｍ以上とすることで、経時での十分な胃耐性を得ることができ、２．５ｍｍ以下とすることで、腸環境での溶出性が良好となる。被コーティング物の放出プロフィールは、コーティング膜全体の厚さを変化させることで調節することができる。

被コーティング物が、錠剤、硬カプセル又は軟カプセルである場合、コーティング膜全体の単位面積当たりの重量は、特に限定されないが、３．０～２５ｍｇ／ｃｍ²が好ましく、５．０～２０ｍｇ／ｃｍ²がより好ましい。コーティング膜全体の単位面積当たりの重量を３．０ｍｇ／ｃｍ²以上とすることで、経時での十分な胃耐性を得ることができ、２５ｍｇ／ｃｍ²以下とすることで、腸環境での溶出性が良好となる。

また、錠剤、硬カプセル又は軟カプセルの場合はコーティング製剤に対して、コーティング膜全体を０．５～２０質量％とすることが好ましく、１～１５質量％がより好ましい。散剤、細粒剤、顆粒剤又は粉末の場合は１０～６０質量％とすることが好ましく、１５～５０質量％がより好ましい。

なお、コーティング製剤を糖衣錠とする場合、上記と同様、メインコーティング膜には上記（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分のほか、（Ｄ）成分及び（Ｅ）成分も適宜含有することができる。（Ｃ）成分としては、ブドウ糖、果糖ブドウ糖液糖、ショ糖等の糖、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール等の糖アルコールが好ましく、（Ｄ）成分としては、ゼラチン、ペクチン、プルラン、アラビアガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールが好ましい。（Ｅ）成分としては、タルク、酸化チタンが好ましい。さらに、着色剤を含有することも可能である。さらに、（Ｃ）成分や（Ｄ）成分を含有するプレコーティング膜や、上掛けコーティング層を有することができる。糖衣錠とした場合の、コーティング膜全体の（Ａ）～（Ｅ）成分の含有割合や含有比率は、上記と同じである。

（ＩＩＩ）コーティング製剤の製造方法
コーティング組成物は上記必須成分を混合することにより得ることができ、コーティング製剤は、被コーティング物に、コーティング組成物そのまま、又は水を加えたコーティング溶液を噴霧し、乾燥することにより、被コーティング物の表面にコーティング膜を形成させることにより得ることができる。本発明のコーティング組成物は水性であるため、水を用いたコーティングが可能であり、コーティング膜が形成される。

メインコーティング膜のコーティング溶液（以下、メインコーティング溶液と称する場合がある）の調製方法は、最終的に被コーティング物の表面で各成分が混合された状態とすることができれば特に限定されない。
本発明では、あらかじめ（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び任意成分の全てを含有する溶液を調製する一液型であっても、各成分を複数の溶液に分けて調製する二液型又は多液型であってもよい。

一液型のメインコーティング溶液の例としては、コーティング組成物及び水を含むものであり、コーティング溶液の水分量は５０～９８質量％が好ましく、７０～９６質量％がより好ましい。また、本発明の効果を損なわない範囲で、エタノール等の有機溶媒を含有してもよい。

二液型及び多液型のメインコーティング溶液の例としては、以下のような方法が例示されるが、これらに限定されるものではない。
（ｉ）（Ａ）成分を含む溶液と、（Ｂ）成分を含む溶液をそれぞれ調製する方法
（ｉｉ）（Ａ）成分及び任意成分を含む溶液と、（Ｂ）成分を含む溶液をそれぞれ調製する方法
（ｉｉｉ）（Ａ）成分を含む溶液と、（Ｂ）成分及び任意成分を含む溶液をそれぞれ調製する方法
（ｉｖ）（Ａ）成分及び任意成分を含む溶液と、（Ｂ）成分及び任意成分を含む溶液をそれぞれ調製する方法
（ｖ）（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含む溶液と、任意成分を含む溶液をそれぞれ調製する方法
（ｖｉ）（Ａ）成分を含む溶液と、（Ｂ）成分を含む溶液と、任意成分を含む溶液をそれぞれ調製する方法
（ｖｉｉ）（Ａ）成分及び（Ｂ）成分及び任意成分を含む溶液α１と、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分及び任意成分を含む溶液α２をそれぞれ調製する方法（溶液α１とα２は各成分の含有割合が異なる）
（ｖｉｉｉ）（Ａ）成分及び（Ｂ）成分及び任意成分を含む溶液αと、（Ｂ）成分及び任意成分を含む溶液βをそれぞれ調製する方法
（ｉｘ）（Ａ）成分及び（Ｂ）成分及び任意成分を含む溶液αと、（Ａ）成分及び任意成分を含む溶液γをそれぞれ調製する方法

コーティング機は特に限定されず、パンコーティング機、流動層コーティング機、転動コーティング機、ドラフトチューブ付噴流層装置、噴霧乾燥造粒装置等を用いることができるが、通常、該技術分野で使用されるものであればよい。

コーティング方法は特に限定されないが、例えば、被コーティング物に、メインコーティング溶液を噴霧し、加温により乾燥させることにより、被コーティング物の表面にフィルム化させる方法が挙げられる。メインコーティング溶液は適宜加温することができ、温度は３０～８０℃が好ましく、乾燥温度は４０～８０℃が好ましい。メインコーティング溶液の添加速度は、乾燥風量１ｍ³／ｍｉｎに対し、１～５ｇ／ｍｉｎが好ましい。その他、メインコーティング溶液に、被コーティング物を浸漬して乾燥させるディップコートの方法をとることも可能である。乾燥はコーティング製剤中の水分量が０．１～２０質量％になるまで乾燥させることが好ましい。

また、メインコーティング溶液が二液型又は多液型である場合、各溶液はコーティング機に送液される前に混合してもよく、コーティング機に送液した後、被コーティング物に塗布又は噴霧する直前に混合してもよい。
さらに、各溶液は、コーティング機において塗布又は噴霧する工程において混合することもできる。例えば、以下のような方法が例示されるが、これらに限定されるものではない。
（ｉ）（Ａ）成分を含んだコーティング溶液と、（Ｂ）成分を含んだコーティング溶液を同時に噴霧する方法
（ｉｉ）（Ｂ）成分を含んだコーティング溶液を被コーティング物に噴霧した後、（Ａ）成分を含んだコーティング溶液を噴霧する方法
（ｉｉｉ）（Ａ）成分を含んだコーティング溶液を被コーティング物に塗布した後、（Ｂ）成分を含んだコーティング溶液を噴霧する方法
（ｉｖ）（Ｂ）成分を含んだコーティング溶液を被コーティング物に噴霧した後、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含んだコーティング溶液を噴霧する方法
（ｖ）（Ａ）成分を含んだコーティング溶液を被コーティング物に噴霧した後、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含んだコーティング溶液を噴霧する方法
（ｖｉ）（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含んだコーティング溶液を噴霧した後、前記コーティング溶液とは（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の含有比率が異なるコーティング溶液を噴霧する方法
これらの方法により、被コーティング物の表面で本発明のコーティング組成物、コーティング膜を調製することができる。

上記メインコーティングを施す前にプレコーティングを施す場合は、上記プレコーティング組成物そのまま、又は水を加えたコーティング溶液を噴霧し、乾燥することにより、被コーティング物の表面にプレコーティング膜を形成することができる。プレコーティング膜の形成方法は、上記メインコーティング膜を形成する場合と同様の装置及び方法を採用し得る。

また、上掛けコーティングを施す場合は、例えば、上記上掛けコーティング組成物そのまま、又は水を加えたコーティング溶液を噴霧し、乾燥することにより、被コーティング物の表面に上掛けコーティング膜を形成することができる。上掛けコーティング膜の形成方法は、上記メインコーティング膜を形成する場合と同様の装置及び方法を採用し得る。

コーティングは、被コーティング物の全面を覆う全コーティングとしても、一部を覆う部分コーティングとしてよい。例えば、２層錠の錠剤において片側の層のみをコーティング溶液中に浸漬することで、部分コーティング錠剤を得ることができる。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％、比率は質量比を示す。

［実施例１～３４、比較例１～４］
以下の素錠を調製し、下記表１～１１に示す組成のコーティング溶液を調製し下記方法で素錠をコーティングし、コーティング錠を調製した。なお、（Ｂ）成分の含有割合については、塩化カルシウム二水和物中のカルシウム含量を２７．２７質量％、乳酸カルシウム五水和物中のカルシウム含量を１３．００質量％、塩化マグネシウム六水和物中のマグネシウム含量を１１．９６質量％として算出した。
[素錠]
下記原料を混合し、打錠機を用いて錠剤（３００ｍｇ、φ９．０ｍｍ、厚み５．３ｍｍ）になるよう打錠を行った。
＜素錠組成＞
ラクトフェリン：１，１５６ｇ
デキストリン：５００ｇ
結晶セルロース：６４９ｇ
マルチトール：６００ｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム：６０ｇ
微粒二酸化ケイ素：３０ｇ
ステアリン酸カルシウム：５ｇ

［コーティング溶液の調製］
（１）プレコーティング溶液の調製
表１～１０に記載の組成に従って全成分を混合攪拌し、均一溶解させてプレコーティング溶液を得た。なお、表中の右欄は固形分（％）を示す（以下、同様）。
（２）メインコーティング溶液の調製
表１～１０に記載のコーティング溶液組成に従って（Ａ）成分と（Ｂ）成分を一部の水に分散し、均一溶解させて液Ａを調製した。次いで、他の成分を残りの水に分散して液Ｂを調製し、これを上記液Ａに加え、さらに混合攪拌してメインコーティング溶液を得た。

［コーティング］
（１）プレコーティング
コーティング機（フロイント産業（株）製 ハイコーターＦＺ－Ｌａｂ）を用い、素錠２００ｇに対し、プレコーティング溶液（２５℃）４５ｇを平均４ｇ／ｍｉｎで噴霧し、品温約５０℃でプレコーティングを施した。噴霧後約４５℃で２ｍｉｎ間乾燥させ、コーティング製剤（錠剤）を得た。プレコーティング膜の厚さは１０～３０μｍ、プレコーティング膜の単位面積当たりの重量は１．０～２．０ｍｇ／ｃｍ²の範囲内であった。なお、実施例３２はプレコーティング膜を形成せず、後述のメインコーティングのみを行った。
（２）メインコーティング
コーティング機（フロイント産業（株）製 ハイコーターＦＺ－Ｌａｂ）を用い、素錠２００ｇに対し、メインコーティング溶液（６０℃）２００ｇを平均４ｇ／ｍｉｎで噴霧し、品温約５０℃でメインコーティングを施した。噴霧後約４５℃で２ｍｉｎ間乾燥させ、コーティング製剤（錠剤）を得た。メインコーティング膜の厚さは５０～２００μｍ、メインコーティング膜の単位面積当たりの重量は５～２０ｍｇ／ｃｍ²の範囲内であった。また、プレコーティング膜及びメインコーティング膜を含むコーティング膜全体の膜の厚さは、８０～２３０μｍ、プレコーティング膜及びメインコーティング膜を含むコーティング膜全体の膜の単位面積当たりの重量は７～２１ｍｇ／ｃｍ²の範囲内であり、コーティング製剤中の水分量は２～７質量％であった。

［実施例３５～３７］
実施例１と同様に素錠を調製し、表１１に示す組成の二液型のコーティング溶液を調製し、下記方法で素錠をコーティングし、コーティング錠を調製した。
［二液型コーティング溶液の調製］
（１）メインコーティング溶液Ｉの調製
表１１に記載の組成に従って（Ｂ）成分を一部の水に分散し、均一溶解させて液Ａを調製した。次いで、他の成分を残りの水に分散して液Ｂを調製し、これを上記液Ａに加え、さらに混合攪拌してメインコーティング溶液Ｉを得た。
（２）メインコーティング溶液ＩＩの調製
表１１に記載の組成に従って（Ａ）成分を一部の水に分散し、均一溶解させて液Ａを調製した。次いで、他の成分を残りの水に分散して液Ｂを調製し、これを上記液Ａに加え、さらに混合攪拌してメインコーティング溶液ＩＩを得た。

［実施例３８］
実施例１と同様に素錠を調製し、表１１示す組成の二液型のコーティング溶液を調製し下記方法で素錠をコーティングし、コーティング錠を調製した。
［二液型コーティング溶液の調製］
（１）メインコーティング溶液Ｉの調製
表１１に記載の組成に従って（Ｂ）成分を一部の水に分散し、均一溶解させて液Ａを調製した。次いで、他の成分を残りの水に分散して液Ｂを調製し、これを上記液Ａに加え、さらに混合攪拌してメインコーティング溶液Ｉを得た。
（２）メインコーティング溶液ＩＩの調製
表１１に記載の組成に従って（Ａ）成分と（Ｂ）成分を一部の水に分散し、均一溶解させて液Ａを調製した。次いで、他の成分を残りの水に分散して液Ｂを調製し、これを上記液Ａに加え、さらに混合攪拌してメインコーティング溶液ＩＩを得た。

［コーティング］
（１）コーティングＩ層（メインコーティング第１層）
コーティング機（フロイント産業（株）製 ハイコーターＦＺ－Ｌａｂ）を用い、素錠２００ｇに対し、メインコーティング溶液Ｉ（２５℃）４５ｇを平均４ｇ／ｍｉｎで噴霧し、品温約５０℃でコーティングＩを施した。噴霧後約４５℃で２ｍｉｎ間乾燥させた。コーティングＩの膜の厚さは１０～３０μｍ、コーティングＩの膜の単位面積当たりの重量は１．５～２ｍｇ／ｃｍ²の範囲内であった。
（２）コーティングＩＩ層（メインコーティング第２層）
コーティング機（フロイント産業（株）製 ハイコーターＦＺ－Ｌａｂ）を用い、素錠２００ｇに対し、メインコーティング溶液ＩＩ（６０℃）２００ｇを平均４ｇ／ｍｉｎで噴霧し、品温約５０℃でコーティングＩＩを施した。噴霧後約４５℃で２ｍｉｎ間乾燥させ、コーティング製剤（錠剤）を得た。コーティングＩＩの膜の厚さは５０～２００μｍ、コーティングＩＩの膜の単位面積当たりの重量は６．５～９ｍｇ／ｃｍ²の範囲内であった。また、コーティングＩ及びＩＩを含むコーティング膜全体の膜の厚さは、８０～２３０μｍ、コーティングＩ及びＩＩを含むコーティング膜全体の膜の単位面積当たりの重量は８～１１ｍｇ／ｃｍ²の範囲内であり、コーティング製剤中の水分量は２～７質量％であった。

なお、本発明の実施例におけるコーティング製剤中の水分量は、以下の方法により測定した。
［コーティング製剤中の水分量測定］
コーティング製剤を乳鉢または粉砕機で粉砕し、粉砕した試料約５ｇを加熱式水分計の秤量皿に乗せ、１０５℃２０分間加熱した後の水分値を記録する。
水分量（％）＝（粉砕後乾燥前の試料量－加熱後の試料量）／粉砕後乾燥前の試料量 × １００

［酸性ｐＨ非溶出性試験］
日局１液（ｐＨ１．２）を用い、日局一般試験法に準拠し、パドル法（回転数５０ｒｐｍ）による溶出試験を行い、２時間３０分後に採取した溶出試験液中のラクトフェリン量を下記手順に従って定量した。試験は６錠の錠剤について行い、その平均値を算出した。
◎：２時間３０分で溶出性１％未満
○：２時間３０分で溶出性１％以上１０％未満
△：２時間３０分で溶出性１０％以上３０％未満
×：２時間３０分で溶出性３０％以上

［中性～アルカリｐＨ溶出性試験］
日局２液（ｐＨ６．８）を用い、日局一般試験法に準拠し、パドル法（回転数５０ｒｐｍ）による溶出試験を行い、２時間後に採取した溶出試験液中のラクトフェリン量を下記手順に従って定量した。試験は６錠の錠剤について行い、その平均値を算出した。
◎：２時間で溶出性９０％以上
○：２時間で溶出性７０％以上９０％未満
△：２時間で溶出性５０％以上７０％未満
×：２時間で溶出性５０％未満
なお、上記［酸性ｐＨ非溶出性試験］で「△」、「○」又は「◎」、かつ上記［中性～アルカリｐＨ溶出性試験］で「△」、「○」又は「◎」の場合を合格とした。

［ラクトフェリン定量］
ラクトフェリンの定量法は第９版食品添加物公定書案の方法に準拠した。
＜定量＞
上記溶出試験の２時間後のサンプリング溶液を試料溶液とした。試料溶液及び３濃度の標準溶液をそれぞれ２０μＬずつ量り、次の操作条件で液体クロマトグラフィーを行った。それぞれの標準液のラクトフェリンピーク面積を測定し、検量線を作成した。この検量線と試料溶液のラクトフェリン面積から試料溶液中のラクトフェリン濃度を求め、次式によりラクトフェリン１００ｍｇ／錠に対するラクトフェリン溶出率を求める。
ラクトフェリン溶出率（％）＝試料溶液中のラクトフェリン濃度（ｍｇ／ｍＬ）×９００（ｍＬ）×定量用ラクトフェリンの純度（％）×１／１００×１／１００（ｍｇ）×１００

クロマトグラフィー条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８０ｎｍ）
カラム充填剤：５μｍの液体クロマトグラフィー用ブチル化ポリビニルアルコールポリマーゲル（Ｓｈｏｄｅｘ Ａｓａｈｉｐａｋ Ｃ４Ｐ－５０ ４Ｄ）
カラム管：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管
ガードカラム：Ｓｈｏｄｅｘ Ａｓａｈｉｐａｋ Ｃ４Ｐ－５０Ｇ ４Ａ
カラム温度：３５℃
移動相Ａ
０．０３ｗ／ｖ％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／塩化ナトリウム溶液（３→１００）混液（１０：９０）
移動相Ｂ
０．０３ｗ／ｖ％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／塩化ナトリウム溶液（３→１００）混液（５０：５０）
濃度勾配 Ａ：Ｂ（５０：５０）から（０：１００）までの直線濃度勾配を２５分間行った。
流量：０．８ｍＬ／分
定量用ラクトフェリン：和光純薬工業（株）製 生化学用「ラクトフェリン、牛乳由来」
定量用ラクトフェリンの純度（％）：和光純薬工業（株）検査成績書の含量（ＨＰＬＣ）の数値を使用

［コーティング性］
下記評価基準に基づき、コーティング性を評価した。
◎：均一にコーティングがなされ、欠け、はがれが見られず、コーティング表面にツヤがある。
○：均一にコーティングがなされ、欠け、はがれがほとんど見られないが、ややコーティング表面に荒れがある。
△：一部の錠剤にコーティングの欠けが見られる。

［保存安定性試験］
以下の条件で錠剤を充填し、５０℃、ＲＨ７５％で２ヶ月間保存した。
包材：ボトル
錠剤数：６０錠
乾燥材：１個
保存後の錠剤について、上記と同様の手順で酸性ｐＨ非溶出性試験を行い、その溶出性を評価した。

実施例及び比較例を調製する際に用いた原料を以下に示す。

Claims (11)

1. （Ａ）一価のアルギン酸塩、（Ｂ）二価陽イオン及び（Ｃ）可塑剤を含み、（Ａ）成分の１質量％水溶液の２０℃での粘度が４００ｍＰａ・ｓ以下であり、（Ｂ）成分がマグネシウムイオン及びカルシウムイオンから選ばれる１種以上であり、（Ｂ）／（Ａ）×１００で表される（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比が０．０１５～０．２５であることを特徴とするコーティング組成物。
2. （Ｂ）成分の含有量が、コーティング組成物に対して０．００５～０．１０質量％（固形分）である請求項１記載のコーティング組成物。
3. （Ｃ）可塑剤が、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、モノグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、果糖ブドウ糖液糖、ショ糖、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ドデカノール、トリデカノール、テトラデカノール、ペンタデカノール、ヘキサデカノール、ヘプタデカノール、オクタデカノール、ヘキサデシルアルコール、イソステアリルアルコール、２－オクチルドデカノール及び炭素数６～１２の中鎖脂肪酸エステルから選ばれる１種以上である請求項１又は２記載のコーティング組成物。
4. （Ｂ）／（Ｃ）×１００で表される（Ｃ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比が０．０２～５である請求項１～３のいずれか１項記載のコーティング組成物。
5. さらに、（Ｄ）皮膜形成成分を含有する請求項１～４のいずれか１項記載コーティング組成物。
6. 被コーティング物と、請求項１～５のいずれか１項記載のコーティング組成物から形成されたコーティング膜とを有するコーティング製剤。
7. 被コーティング物に、請求項１～５のいずれか１項記載のコーティング組成物及び水を含むコーティング溶液を噴霧し、乾燥することにより、被コーティング物の表面にコーティング膜を形成する工程を含む、コーティング製剤の製造方法。
8. 被コーティング物の表面に形成されるコーティング膜であって、（Ａ）一価のアルギン酸塩、（Ｂ）二価陽イオン及び（Ｃ）可塑剤を含み、（Ａ）成分の１質量％水溶液の２０℃での粘度が４００ｍＰａ・ｓ以下であり、（Ｂ）成分がマグネシウムイオン及びカルシウムイオンから選ばれる１種以上であり、（Ｂ）／（Ａ）×１００で表される（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比が０．０１５～０．２５であることを特徴とするコーティング膜。
9. （Ｃ）可塑剤が、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、モノグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、果糖ブドウ糖液糖、ショ糖、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ドデカノール、トリデカノール、テトラデカノール、ペンタデカノール、ヘキサデカノール、ヘプタデカノール、オクタデカノール、ヘキサデシルアルコール、イソステアリルアルコール、２－オクチルドデカノール及び炭素数６～１２の中鎖脂肪酸エステルから選ばれる１種以上である請求項８記載のコーティング膜。
10. （Ｂ）／（Ｃ）×１００で表される（Ｃ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比が０．０２～５である請求項８又は９記載のコーティング膜。
11. さらに、（Ｄ）皮膜形成成分を含有する請求項８～１０のいずれか１項記載のコーティング膜。