JPWO2019031550A1 - コーティング組成物、コーティング膜、コーティング製剤及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[1] (A)アルギン酸塩と(B)二価陽イオンとを含み、(B)/(A)×100で表される(A)成分に対する(B)成分の含有質量比が0.015〜0.25であることを特徴とするコーティング組成物。
[2] (A)成分が、1質量%水溶液の20℃での粘度が600mPa・s以下のアルギン酸塩である[1]のコーティング組成物。
[3] さらに、(C)可塑剤を含有する[1]又は[2]のコーティング組成物。
[4] (B)/(C)×100で表される(C)成分に対する(B)成分の含有質量比が0.02〜5である[3]のコーティング組成物。
[5] さらに、(D)皮膜形成成分を含有する[1]〜[4]のコーティング組成物。
[6] 被コーティング物と、[1]〜[5]のいずれかのコーティング組成物から形成されたコーティング膜とを有するコーティング製剤。
[7] 被コーティング物に、[1]〜[5]のいずれかのコーティング組成物及び水を含むコーティング溶液を噴霧し、乾燥することにより、被コーティング物の表面にコーティング膜を形成する工程を含む、コーティング製剤の製造方法。
[8] 被コーティング物の表面に形成されるコーティング膜であって、(A)アルギン酸塩と(B)二価陽イオンとを含み、(B)/(A)×100で表される(A)成分に対する(B)成分の含有質量比が0.015〜0.25であることを特徴とするコーティング膜。
[9] さらに、(C)可塑剤を含有する[8]のコーティング膜。
[10] (B)/(C)×100で表される(C)成分に対する(B)成分の含有質量比が0.02〜5である[9]のコーティング膜。
[11] さらに、(D)皮膜形成成分を含有する[8]〜[10]のいずれかのコーティング膜。
(I)コーティング組成物
本発明のコーティング組成物は、(A)アルギン酸塩及び(B)二価陽イオンを含有する。
アルギン酸塩としては、アルカリ金属塩及びアンモニウム塩等の一価のアルギン酸塩、水溶性のアルギン酸塩が好ましく、アルカリ金属塩がより好ましく、ナトリウム塩及びカリウム塩がより一層好ましく、ナトリウム塩がさらに好ましい。上記アルギン酸塩としては、適宜な粘度を有するものを1種単独で又は2種以上を組み合わせて用いることができるが、その粘度は全体として、1質量%水溶液の20℃での粘度で600mPa・s以下が好ましく、25mPa・s以上400mPa・s以下がより好ましい。さらには、(A−1)1質量%水溶液の20℃での粘度が50mPa・s以上のものと、(A−2)1質量%水溶液の20℃での粘度が50mPa・s未満のものとを組み合わせて用いることがより一層好ましい。
アルギン酸塩濃度が0.1質量%となるように移動相(0.1M(mol/L)NaNO3水溶液)に溶かしこれをサンプルとする。
各種分子量の標準品(プルラン:Mw=166万、Mw=38万、Mw=10万、Mw=1.22万、移動相に0.1質量%濃度で溶解)を用いて検量線を作成する。
(2)GPC測定条件
カラム:Shodex OHpak SB−806M HQ(8mmI.D.×300mmL.,13μm)
移動相:0.1M(mol/L)NaNO3水溶液
流 量:0.5mL/min
温 度:40℃
注入量:200μL(0.1% in移動相)
検出器:示差屈折率(RI)検出器
(3)解析方法
検量線サンプルより検量線式を求め、試料のGPC分析結果からプルランに換算した重量平均分子量(Mw)を求める。
二価陽イオンとしては、マグネシウムイオン及びカルシウムイオンを含むことが好適であり、カルシウムイオンがより好ましい。上記二価陽イオンは、二価陽イオンを含む金属塩を含有することで本発明のコーティング組成物に含有させることができる。具体的には、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、グルタミン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、塩化マグネシウム、水酸化カルシウム、硫酸マグネシウムや、ミルクカゼイン、にがり、海水等の食品素材等が挙げられ、本発明では、これらの中でも、塩化カルシウム、乳酸カルシウム及び塩化マグネシウムを好適に使用し得る。
また、二価陽イオンの含有量は、科学・工業分野において通常使用される方法および機器を使用して確認することができる。その方法としては、誘導結合プラズマ発光分析、誘導結合プラズマ質量分析、電子線マイクロアナライザ、X線光電子分光、二次イオン質量分析法、イオンクロマト法、原子吸光光度法等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
可塑剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、モノグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール、ブドウ糖、果糖ブドウ糖液糖、ショ糖等の糖、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール等の糖アルコール、ドデカノール、トリデカノール、テトラデカノール、ペンタデカノール、ヘキサデカノール、ヘプタデカノール、オクタデカノール、ヘキサデシルアルコール、イソステアリルアルコール、2−オクチルドデカノール等(好適には炭素数6〜22)の高級アルコール、中鎖脂肪酸エステル(好適には炭素数6〜12)等の油脂が挙げられる。これらは1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、コーティング膜の可塑効果の点から、グリセリンが好ましく、腸溶性の点からは界面活性剤が好ましく、グリセリン及び/又はショ糖脂肪酸エステルがより好ましい。
本発明のコーティング組成物には、(A)成分以外の皮膜形成成分を含有してもよい。(D)皮膜形成成分としては、水溶性高分子が好ましく、具体例としては、ゼラチン、ペクチン、カードラン、プルラン、アラビアガム、キサンタンガム及びジェランガム等の天然水溶性多糖類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性セルロース誘導体、寒天、キトサン、タマリンドシードガム、ローカストビーンガム、ポリビニルアルコール、エチルセルロース水分散液等が挙げられる。これらは1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。これらの中でも、ゼラチン、カードラン、プルラン、アラビアガム、キサンタンガム、ジェランガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる成分が、コーティング性及び(A)成分との組み合わせの点から好ましい。
本発明におけるコーティングとは、コーティング溶液を被コーティング物の表面に塗布又は噴霧して、あるいは被コーティング物をコーティング溶液中に浸漬して、乾燥固化することで皮膜を形成させることを含むものとする。本発明では、上記コーティング組成物を用いて、被コーティング物に当該コーティング組成物からなるコーティング膜を形成させることにより、コーティング製剤を得ることができる。
本発明において、被コーティング物の形や、剤型は特に限定されず、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、硬カプセル、軟カプセル、粉末等の固体表面にコーティング膜を形成できる形状であればよい。錠剤は単層でも二層以上でもよい。この中でも、腸溶性をより発揮する点から、錠剤とすることが好ましい。錠剤の寸法は特に限定されず、錠剤の取り扱いやすさと嚥下性の観点から、錠剤の径として5〜14mmφが好ましく、7〜12mmφがより好ましい。また、1錠あたりの錠剤質量としては150〜700mg程度が適切である。
本発明において、コーティング膜とは、本発明に係るコーティング組成物を用いて得られるコーティング膜(以下、メインコーティング膜と表記することもある。)のみが形成されている場合は、当該メインコーティング膜を意味するが、当該メインコーティング膜に加えて、後述するプレコーティング膜や上掛けコーティング膜が形成されている場合は、これらも含むコーティング膜全体を意味するものとする。
本発明のコーティング組成物から形成されたコーティング膜(メインコーティング膜)は、上記(A)成分を含有するが、後述するようにアルギン酸水溶液を直接乾燥させて水溶性の膜を形成させている。この水溶性の膜は、酸性下において、一価の陽イオンが水素イオンと置き換わり、アルギン酸へ変化して不溶性の膜を形成し、さらに中性〜アルカリ性で溶解するという特性を有する。
その方法としては、例えば、下記(i)及び(ii)の方法が例示されるが、これらの方法に限定されるものではない。
(i)コーティング製剤をカッターで切断した断面をデジタルマイクロスコープや走査型電子顕微鏡で観察してコーティング膜の厚みを複数箇所で測定し、それらの測定値の平均値を層厚とする。
(ii)コーティング製剤を近赤外/中赤外/遠赤外イメージングシステムやテラヘルツイメージングシステム、OCTイメージングシステム(光干渉断層計)を用い、各システムの測定方法に準じて非侵襲的に層厚分布を測定し、それらの測定値の平均値を層厚とする。
本発明では、上記メインコーティング膜を形成する前に、被コーティング物に当該メインコーティング膜の下層となるプレコーティングを施してもよい。
(C)成分を含有する場合、その含有量は、組成物中1〜40質量%(固形分)が好ましい。
本発明では、上記コーティング組成物を用いてメインコーティング膜を形成した後、当該メインコーティング膜の上にさらに上掛けコーティングを施してもよい。
上掛けコーティング組成物としては、特に限定されないが、(C)成分、(D)成分、(E)成分を含有する組成物を用いることができる。また、任意成分として、カルバナロウ、ハクロウ、ミツロウ、セラック等を含有することができる。
コーティング膜全体における各成分の好適な含有量(含有割合)は以下のとおりである。なお、以下の含有量は、コーティング膜が、メインコーティング膜のみである場合は、メインコーティング膜における含有量を表し、プレコーティング膜及び上掛けコーティング膜のいずれか一方又は両方を含む場合は、メインコーティング膜とこれらのコーティング膜を含むコーティング膜全体における含有量を表すものとする。なお、好適な含有量以外の、各成分の好適な成分、物理化学的性質(1%水溶液粘度、分子量、微粒子径)は、コーティング組成物における各成分と同様である。また、下記(A)〜(E)成分のほかに、含有可能な任意成分についても、コーティング組成物と同様である。
上記二価陽イオンの使用量は、科学・工業分野において通常使用される方法および機器を使用して確認することができる。その方法としては、誘導結合プラズマ発光分析、誘導結合プラズマ質量分析、電子線マイクロアナライザ、X線光電子分光、二次イオン質量分析法、イオンクロマト法、原子吸光光度法等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
コーティング組成物は上記必須成分を混合することにより得ることができ、コーティング製剤は、被コーティング物に、コーティング組成物そのまま、又は水を加えたコーティング溶液を噴霧し、乾燥することにより、被コーティング物の表面にコーティング膜を形成させることにより得ることができる。本発明のコーティング組成物は水性であるため、水を用いたコーティングが可能であり、コーティング膜が形成される。
本発明では、あらかじめ(A)成分、(B)成分及び任意成分の全てを含有する溶液を調製する一液型であっても、各成分を複数の溶液に分けて調製する二液型又は多液型であってもよい。
(i)(A)成分を含む溶液と、(B)成分を含む溶液をそれぞれ調製する方法
(ii)(A)成分及び任意成分を含む溶液と、(B)成分を含む溶液をそれぞれ調製する方法
(iii)(A)成分を含む溶液と、(B)成分及び任意成分を含む溶液をそれぞれ調製する方法
(iv)(A)成分及び任意成分を含む溶液と、(B)成分及び任意成分を含む溶液をそれぞれ調製する方法
(v)(A)成分及び(B)成分を含む溶液と、任意成分を含む溶液をそれぞれ調製する方法
(vi)(A)成分を含む溶液と、(B)成分を含む溶液と、任意成分を含む溶液をそれぞれ調製する方法
(vii)(A)成分及び(B)成分及び任意成分を含む溶液α1と、(A)成分及び(B)成分及び任意成分を含む溶液α2をそれぞれ調製する方法(溶液α1とα2は各成分の含有割合が異なる)
(viii)(A)成分及び(B)成分及び任意成分を含む溶液αと、(B)成分及び任意成分を含む溶液βをそれぞれ調製する方法
(ix)(A)成分及び(B)成分及び任意成分を含む溶液αと、(A)成分及び任意成分を含む溶液γをそれぞれ調製する方法
さらに、各溶液は、コーティング機において塗布又は噴霧する工程において混合することもできる。例えば、以下のような方法が例示されるが、これらに限定されるものではない。
(i)(A)成分を含んだコーティング溶液と、(B)成分を含んだコーティング溶液を同時に噴霧する方法
(ii)(B)成分を含んだコーティング溶液を被コーティング物に噴霧した後、(A)成分を含んだコーティング溶液を噴霧する方法
(iii)(A)成分を含んだコーティング溶液を被コーティング物に塗布した後、(B)成分を含んだコーティング溶液を噴霧する方法
(iv)(B)成分を含んだコーティング溶液を被コーティング物に噴霧した後、(A)成分及び(B)成分を含んだコーティング溶液を噴霧する方法
(v)(A)成分を含んだコーティング溶液を被コーティング物に噴霧した後、(A)成分及び(B)成分を含んだコーティング溶液を噴霧する方法
(vi)(A)成分及び(B)成分を含んだコーティング溶液を噴霧した後、前記コーティング溶液とは(A)成分及び(B)成分の含有比率が異なるコーティング溶液を噴霧する方法
これらの方法により、被コーティング物の表面で本発明のコーティング組成物、コーティング膜を調製することができる。
以下の素錠を調製し、下記表1〜11に示す組成のコーティング溶液を調製し下記方法で素錠をコーティングし、コーティング錠を調製した。なお、(B)成分の含有割合については、塩化カルシウム二水和物中のカルシウム含量を27.27質量%、乳酸カルシウム五水和物中のカルシウム含量を13.00質量%、塩化マグネシウム六水和物中のマグネシウム含量を11.96質量%として算出した。
[素錠]
下記原料を混合し、打錠機を用いて錠剤(300mg、φ9.0mm、厚み5.3mm)になるよう打錠を行った。
<素錠組成>
ラクトフェリン:1,156g
デキストリン:500g
結晶セルロース:649g
マルチトール:600g
カルボキシメチルセルロースカルシウム:60g
微粒二酸化ケイ素:30g
ステアリン酸カルシウム:5g
(1)プレコーティング溶液の調製
表1〜10に記載の組成に従って全成分を混合攪拌し、均一溶解させてプレコーティング溶液を得た。なお、表中の右欄は固形分(%)を示す(以下、同様)。
(2)メインコーティング溶液の調製
表1〜10に記載のコーティング溶液組成に従って(A)成分と(B)成分を一部の水に分散し、均一溶解させて液Aを調製した。次いで、他の成分を残りの水に分散して液Bを調製し、これを上記液Aに加え、さらに混合攪拌してメインコーティング溶液を得た。
(1)プレコーティング
コーティング機(フロイント産業(株)製 ハイコーターFZ−Lab)を用い、素錠200gに対し、プレコーティング溶液(25℃)45gを平均4g/minで噴霧し、品温約50℃でプレコーティングを施した。噴霧後約45℃で2min間乾燥させ、コーティング製剤(錠剤)を得た。プレコーティング膜の厚さは10〜30μm、プレコーティング膜の単位面積当たりの重量は1.0〜2.0mg/cm2の範囲内であった。なお、実施例32はプレコーティング膜を形成せず、後述のメインコーティングのみを行った。
(2)メインコーティング
コーティング機(フロイント産業(株)製 ハイコーターFZ−Lab)を用い、素錠200gに対し、メインコーティング溶液(60℃)200gを平均4g/minで噴霧し、品温約50℃でメインコーティングを施した。噴霧後約45℃で2min間乾燥させ、コーティング製剤(錠剤)を得た。メインコーティング膜の厚さは50〜200μm、メインコーティング膜の単位面積当たりの重量は5〜20mg/cm2の範囲内であった。また、プレコーティング膜及びメインコーティング膜を含むコーティング膜全体の膜の厚さは、80〜230μm、プレコーティング膜及びメインコーティング膜を含むコーティング膜全体の膜の単位面積当たりの重量は7〜21mg/cm2の範囲内であり、コーティング製剤中の水分量は2〜7質量%であった。
実施例1と同様に素錠を調製し、表11示す組成の二液型のコーティング溶液を調製し、下記方法で素錠をコーティングし、コーティング錠を調製した。
[二液型コーティング溶液の調製]
(1)メインコーティング溶液Iの調製
表11に記載の組成に従って(B)成分を一部の水に分散し、均一溶解させて液Aを調製した。次いで、他の成分を残りの水に分散して液Bを調製し、これを上記液Aに加え、さらに混合攪拌してメインコーティング溶液Iを得た。
(2)メインコーティング溶液IIの調製
表11に記載の組成に従って(A)成分を一部の水に分散し、均一溶解させて液Aを調製した。次いで、他の成分を残りの水に分散して液Bを調製し、これを上記液Aに加え、さらに混合攪拌してメインコーティング溶液IIを得た。
実施例1と同様に素錠を調製し、表11示す組成の二液型のコーティング溶液を調製し下記方法で素錠をコーティングし、コーティング錠を調製した。
[二液型コーティング溶液の調製]
(1)メインコーティング溶液Iの調製
表11に記載の組成に従って(B)成分を一部の水に分散し、均一溶解させて液Aを調製した。次いで、他の成分を残りの水に分散して液Bを調製し、これを上記液Aに加え、さらに混合攪拌してメインコーティング溶液Iを得た。
(2)メインコーティング溶液IIの調製
表11に記載の組成に従って(A)成分と(B)成分を一部の水に分散し、均一溶解させて液Aを調製した。次いで、他の成分を残りの水に分散して液Bを調製し、これを上記液Aに加え、さらに混合攪拌してメインコーティング溶液IIを得た。
(1)コーティングI層(メインコーティング第1層)
コーティング機(フロイント産業(株)製 ハイコーターFZ−Lab)を用い、素錠200gに対し、メインコーティング溶液I(25℃)45gを平均4g/minで噴霧し、品温約50℃でコーティングIを施した。噴霧後約45℃で2min間乾燥させた。コーティングIの膜の厚さは10〜30μm、コーティングIの膜の単位面積当たりの重量は1.5〜2mg/cm2の範囲内であった。
(2)コーティングII層(メインコーティング第2層)
コーティング機(フロイント産業(株)製 ハイコーターFZ−Lab)を用い、素錠200gに対し、メインコーティング溶液II(60℃)200gを平均4g/minで噴霧し、品温約50℃でコーティングIIを施した。噴霧後約45℃で2min間乾燥させ、コーティング製剤(錠剤)を得た。コーティングIIの膜の厚さは50〜200μm、コーティングIIの膜の単位面積当たりの重量は6.5〜9mg/cm2の範囲内であった。また、コーティングI及びIIを含むコーティング膜全体の膜の厚さは、80〜230μm、コーティングI及びIIを含むコーティング膜全体の膜の単位面積当たりの重量は8〜11mg/cm2の範囲内であり、コーティング製剤中の水分量は2〜7質量%であった。
なお、本発明の実施例におけるコーティング製剤中の水分量は、以下の方法により測定した。
[コーティング製剤中の水分量測定]
コーティング製剤を乳鉢または粉砕機で粉砕し、粉砕した試料約5gを加熱式水分計の秤量皿に乗せ、105℃20分間加熱した後の水分値を記録する。
水分量(%)=(粉砕後乾燥前の試料量−加熱後の試料量)/粉砕後乾燥前の試料量 × 100
日局1液(pH1.2)を用い、日局一般試験法に準拠し、パドル法(回転数50rpm)による溶出試験を行い、2時間30分後に採取した溶出試験液中のラクトフェリン量を下記手順に従って定量した。試験は6錠の錠剤について行い、その平均値を算出した。
◎:2時間30分で溶出性1%未満
○:2時間30分で溶出性1%以上10%未満
△:2時間30分で溶出性10%以上30%未満
×:2時間30分で溶出性30%以上
日局2液(pH6.8)を用い、日局一般試験法に準拠し、パドル法(回転数50rpm)による溶出試験を行い、2時間後に採取した溶出試験液中のラクトフェリン量を下記手順に従って定量した。試験は6錠の錠剤について行い、その平均値を算出した。
◎:2時間で溶出性90%以上
○:2時間で溶出性70%以上90%未満
△:2時間で溶出性50%以上70%未満
×:2時間で溶出性50%未満
なお、上記[酸性pH非溶出性試験]で「△」、「○」又は「◎」、かつ上記[中性〜アルカリpH溶出性試験]で「△」、「○」又は「◎」の場合を合格とした。
ラクトフェリンの定量法は第9版食品添加物公定書案の方法に準拠した。
<定量>
上記溶出試験の2時間後のサンプリング溶液を試料溶液とした。試料溶液及び3濃度の標準溶液をそれぞれ20μLずつ量り、次の操作条件で液体クロマトグラフィーを行った。それぞれの標準液のラクトフェリンピーク面積を測定し、検量線を作成した。この検量線と試料溶液のラクトフェリン面積から試料溶液中のラクトフェリン濃度を求め、次式によりラクトフェリン100mg/錠に対するラクトフェリン溶出率を求める。
ラクトフェリン溶出率(%)=試料溶液中のラクトフェリン濃度(mg/mL)×900(mL)×定量用ラクトフェリンの純度(%)×1/100×1/100(mg)×100
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:280nm)
カラム充填剤:5μmの液体クロマトグラフィー用ブチル化ポリビニルアルコールポリマーゲル(Shodex Asahipak C4P−50 4D)
カラム管:内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管
ガードカラム:Shodex Asahipak C4P−50G 4A
カラム温度:35℃
移動相A
0.03w/v%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル/塩化ナトリウム溶液(3→100)混液(10:90)
移動相B
0.03w/v%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル/塩化ナトリウム溶液(3→100)混液(50:50)
濃度勾配 A:B(50:50)から(0:100)までの直線濃度勾配を25分間行った。
流量:0.8mL/分
定量用ラクトフェリン:和光純薬工業(株)製 生化学用「ラクトフェリン、牛乳由来」
定量用ラクトフェリンの純度(%):和光純薬工業(株)検査成績書の含量(HPLC)の数値を使用
下記評価基準に基づき、コーティング性を評価した。
◎:均一にコーティングがなされ、欠け、はがれが見られず、コーティング表面にツヤがある。
○:均一にコーティングがなされ、欠け、はがれがほとんど見られないが、ややコーティング表面に荒れがある。
△:一部の錠剤にコーティングの欠けが見られる。
以下の条件で錠剤を充填し、50℃、RH75%で2ヶ月間保存した。
包材:ボトル
錠剤数:60錠
乾燥材:1個
保存後の錠剤について、上記と同様の手順で酸性pH非溶出性試験を行い、その溶出性を評価した。
Claims (11)
- (A)アルギン酸塩と(B)二価陽イオンとを含み、(B)/(A)×100で表される(A)成分に対する(B)成分の含有質量比が0.015〜0.25であることを特徴とするコーティング組成物。
- (A)成分が、1質量%水溶液の20℃での粘度が600mPa・s以下のアルギン酸塩である請求項1記載のコーティング組成物。
- さらに、(C)可塑剤を含有する請求項1又は2記載のコーティング組成物。
- (B)/(C)×100で表される(C)成分に対する(B)成分の含有質量比が0.02〜5である請求項3記載のコーティング組成物。
- さらに、(D)皮膜形成成分を含有する請求項1〜4のいずれか1項記載コーティング組成物。
- 被コーティング物と、請求項1〜5のいずれか1項記載のコーティング組成物から形成されたコーティング膜とを有するコーティング製剤。
- 被コーティング物に、請求項1〜5のいずれか1項記載のコーティング組成物及び水を含むコーティング溶液を噴霧し、乾燥することにより、被コーティング物の表面にコーティング膜を形成する工程を含む、コーティング製剤の製造方法。
- 被コーティング物の表面に形成されるコーティング膜であって、(A)アルギン酸塩と(B)二価陽イオンとを含み、(B)/(A)×100で表される(A)成分に対する(B)成分の含有質量比が0.015〜0.25であることを特徴とするコーティング膜。
- さらに、(C)可塑剤を含有する請求項8記載のコーティング膜。
- (B)/(C)×100で表される(C)成分に対する(B)成分の含有質量比が0.02〜5である請求項9記載のコーティング膜。
- さらに、(D)皮膜形成成分を含有する請求項8〜10のいずれか1項記載のコーティング膜。
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