CN117794518A - 控释包衣剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含海藻酸的水不溶性微分散体，特别地涉及用于制备旨在用于药品、营养成分和补充剂的控释或缓释口服施用的胶囊和胶囊膜的水不溶性微分散体。
Description
技术领域
本发明涉及水不溶性微分散体，特别地涉及用于制备旨在用于药品、营养成分和补充剂的控释或缓释口服施用的胶囊和胶囊膜的水不溶性微分散体。
背景技术
许多活性药物成分(API)在上胃肠道的吸收窗有限。此外，将许多API掺入常规剂型不仅可能导致生物利用度降低，还可能导致无法达到延长的治疗效果。现有技术中已经公开了许多技术来延长API在胃中的停留时间。然而，需要可以提供对活性药物成分(例如当它们的吸收窗限于上胃肠道时)的长期暴露的改进或替代的控释系统。
因此，近年来，延时释放(ER)(如缓释(SR)或控释(CR))剂型的开发已成为许多制药公司感兴趣的主题。口服ER剂型的一些途径包括基质水凝胶系统和各种包衣以及含有这样的包衣的胶囊。根据药物的特征及其药理作用应用这些途径来控制亲水性和疏水性药剂的释放。羟丙基甲基纤维素(HPMC)和纤维素醚广泛用于控制一些药物的释放。疏水性聚合物(甘油酯、乙基纤维素(EC))用于其他药物。
开发具有恒定释放速率的水溶性药物的口服缓释系统和配制品已成为制药技术人员面临的挑战。已经开发了控制水溶性药物释放的各种配制品途径，包括缓释包衣颗粒、骨架片、多层骨架片以及胶囊上的聚合物包衣。
像甲基纤维素和乙基纤维素或一些聚丙烯酸酯这样的聚合物有时不被认为是具有可持续来源的天然或清洁标签，因此本领域需要找到现有聚合物的更多“有机”替代品。
US 9492394B2涉及包含海藻酸盐的抗胃液包衣层。
附图说明
图1.流延在玻璃板上的海藻酸膜(59μm厚度)
图2.对乙酰氨基酚(APAP)的渗透测试，1cm2，2mg/ml APAP在0.1M HCl(pH 1.3)中，37℃，海藻酸Protacid F120NM，1500μm叶片(1500μm-Blade)，243nm；A：59μm膜厚度，B：220μm膜厚度
发明内容
本发明的诸位发明人已发现可以由海藻酸的水性分散体形成坚固但柔韧的膜。进一步发现，这些来自海藻酸的水性分散体的膜随时间显示出受控的药物渗透，这表明这样的膜可用于延时释放(如控释)药物配制品。
具体实施方式
海藻酸
尤其衍生自棕色海藻的海藻酸盐是由(1-4)-连接的β-D-甘露糖醛酸(M)和α-L-古罗糖醛酸(G)残基组成的线性无支链生物聚合物。海藻酸盐不是无规共聚物，而是由相似和交替的残基序列的嵌段组成，例如MMMM、GGGG和GMGM。呈提取形式的海藻酸盐快速地吸收水。海藻酸盐的物理特性可能取决于M嵌段和G嵌段的相对比例。中性pH下的凝胶形成需要钙源来提供钙离子与G-嵌段相互作用。这些G-嵌段的比例越大，凝胶强度就越大。
“海藻酸盐”是通常用于海藻酸的盐类的术语，但它也可以是指海藻酸的所有衍生物和海藻酸本身；海藻酸盐以海藻酸的钙盐、镁盐和钠盐的形式存在于褐藻(褐藻纲物种(Phaeophyceae sp.))的细胞壁中。干燥的粉末状海藻酸钠或海藻酸钾可以从这种褐藻的提取工艺中获得。然后通过过滤除去海藻残余物，然后可以从水溶液中回收剩余的海藻酸盐。
从初始提取溶液中回收海藻酸盐的另一种方法是添加钙盐。这导致海藻酸钙形成纤维状质地；它不溶于水，可以与水分离。将分离出的海藻酸钙悬浮在水中，并且添加酸将其转化为海藻酸。
适合用于本发明实践中的海藻酸盐将典型地具有这样的分子量，使得当在20oC下使用Brookfield RV型(例如RVT、RVF、RVTDV)在1wt％下测量时，这些海藻酸盐表现出50-1,000mPa.s范围内的粘度，其中对于所讨论的粘度范围，Brookfield RV使用适当的转子。基于设备型号和粘度范围，本领域普通技术人员可以容易地确定用于粘度确定的适当转子。在一些实施例中，当如此测量时，这样的海藻酸盐将表现出30至600mPas之间，如100至600mPas之间或200至600mPas之间的粘度。在一些其他实施例中，当如此测量时，这样的海藻酸盐将表现出30至400mPas之间，如30至300mPas之间、如30至200mPas之间或30至100mPas之间的粘度。#2转子可用于使用上述指定设备在优选的粘度范围内进行粘度测量。
在根据本发明的一些实施例中，使用高G型海藻酸盐。高G型海藻酸盐意指在本发明实践中使用的一种或多种海藻酸盐具有平均至少50％的相邻G单元。在一些实施例中，海藻酸盐将具有平均至少52％的相邻G单元；在其他实施例中，这样的海藻酸盐将具有平均至少55％或更多的相邻G单元，因此较高的相邻G单元含量可以使得产品质地改善。
如本文所用，“海藻酸”是指这种酸。海藻酸也可称为藻胶，E400或CAS号9005-32-7。
海藻酸作为控释包衣剂备受关注，因为与其他控释包衣剂(如乙基纤维素或一些聚丙烯酸酯)相比，海藻酸被认为是“有机”聚合物。海藻酸不溶于中性水，因此必须制备水性分散体用于包衣。迄今为止，海藻酸水性分散体的成膜尚未成功，并且现有技术中还没有已知的控释海藻酸膜。本发明的诸位发明人已通过本文所述的方法和分散体解决了由纯海藻酸成膜的问题。
已经发现，含有正确比率或量的增塑剂的海藻酸微分散体能够形成海藻酸膜。在Franz池扩散(Franz cell diffusion)测试中，海藻酸膜显示出随时间受控的药物渗透。坚固但柔韧的膜只需要非常低的膜厚度(59μm)即可提供控释，如零级的控释。
延时释放，如控释或缓释应用
如本文所用，关于剂量的术语“延时释放”是指缓释(SR)或控释(CR)剂型或系统。SR剂型在持续时间段内维持药物释放，但不是以恒定的速率释放，而CR剂型在持续时间段内以几乎恒定的速率维持药物释放。SR剂型通常遵循一级动力学，而CR形式遵循零级动力学。
如本文所用，“肠内施用”是指经由人胃肠道施用药品、营养成分或补充剂。肠内施用涉及食道、胃和/或小肠和大肠(即胃肠道)。肠内施用包括口服施用、舌下施用和直肠施用。在一种优选施用途径中，根据本发明的胶囊用于口服施用，其中使用了根据本发明的水不溶性微分散体的控释特性。
如本文所用，“水不溶性微分散体”是指其中微小尺寸的分布的海藻酸水不溶性固体颗粒分散在水溶液中的系统。
如本文所用，本文所用的微粒是指具有0.01微米至1000μm，典型地0.1或1微米至1000微米范围的尺寸，或者具有在1微米至100微米范围内或在1微米至10微米范围内的中值粒度的多个颗粒。典型地，微分散体的特征在于其粒度分布，如中值粒度或Dn50、或Dn90、或Dn10。
如本文所用，本发明水不溶性微分散体的颗粒的“中值粒度”或“Dn50”是50％的颗粒具有较小的等效径且50％的颗粒具有较大的等效径的直径。典型地，本发明微分散体的Dn50高达10微米，更典型地高达9、8、7、6微米，并且甚至仅高达5微米。本发明微分散体的Dn50典型地为1微米或更大，更典型地为2微米或更大，并且最典型地为3微米或更大。
本发明水不溶性微分散体的颗粒的“Dn90”是指90％的颗粒具有较小的等效径且另外10％的颗粒具有较大的等效径的直径。当量颗粒直径是体积与给定颗粒的体积相同的球体的直径。典型地，“Dn90”高达20微米，更典型地高达18、16、14、12、10或8微米；并且典型地高达12微米，更典型地高达10微米，并且最典型地高达7微米。典型地，Dn90为1微米或更大，更典型地为2微米或更大，并且最典型地为4微米或更大。
本发明水不溶性微分散体的颗粒的“Dn10”是指10％的粉末颗粒具有较小的等效径且另外90％的粉末颗粒具有较大的等效径的直径。典型地，Dn10为50纳米或更大，更典型地为100、200、300、400、500纳米或更大。
这些粒度与本发明的水不溶性微分散体在再分散之后以及用100-160μm筛子对该分散体进行筛分之后的颗粒尺寸有关。粒度通过激光衍射粒度分析来测量，例如使用可商购自加利福尼亚州贝克曼库尔特公司(Beckman Coulter)的Beckman Coulter激光衍射粒度分析仪，如Beckman Coulter LS13320MW。
如本文所用，术语“增塑剂”是指根据本发明使用的增强成膜的化合物，其包括：邻苯二甲酸酯，如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯和邻苯二甲酸二异丙酯；柠檬酸酯，如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯和柠檬酸乙酰基三丁酯；磷酸酯，如磷酸三乙酯、磷酸三甲苯酯和磷酸三苯酯；乳酸烷基酯；乙二醇酯；甘油和甘油酯，如三乙酸甘油酯，也称为三醋精；蔗糖酯；油和脂肪酸酯；硬脂酸丁酯；癸二酸二丁酯；酒石酸二丁酯；己二酸二异丁酯、三丁酸甘油酯；丙二醇；多元醇，如糖醇如山梨糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇或甘油(丙烷-1,2,3-三醇)；及其混合物。
如本文所用，“小分子水溶性药物”是指用作药品、营养成分或补充剂的可溶于水的任何低分子量(小于900Da)有机化合物。
如本文所用，“胶囊”和“包封”以其正常含义使用，指的是在制药和营养保健行业中使用的胶囊，其目的是帮助递送可能具有令人讨厌或不愉快的味道或气味或者对降解敏感的药品、营养成分和补充剂。因此，肠溶胶囊只有在其到达肠靶点后才会崩解。本发明的胶囊也是明胶的替代品，其为制药和营养保健行业提供了为纯素食者或遵循严格宗教饮食的人们提供服务的机会。如本文所用，“胶囊膜”是指围绕胶囊形成的膜。因此，本发明的水不溶性微分散体可用于对由其他额外或替代成分制成的胶囊进行包衣，其中本发明水不溶性微分散体的膜提供了胶囊的效果，如肠溶应用所需的效果。
本发明的编号的实施例：
1.一种水不溶性微分散体，其包含：
a)海藻酸分散颗粒，其量为所述微分散体总重量的约1％至约10％，和
b)增塑剂，其量为所述微分散体总重量的约2％至约6％，以及
c)水，其量为所述微分散体总重量的至少约88％至不超过约96％。
2.根据实施例1所述的水不溶性微分散体，其中所述海藻酸分散颗粒以所述微分散体总重量的至少约2％，如至少约3％、如至少约4％、如至少约5％、如至少约6％、如至少约7％、如至少约8％、如至少约9％的量存在。
3.根据实施例1或2中任一项所述的水不溶性微分散体，其中所述海藻酸分散颗粒以所述微分散体总重量的不超过约9％，如不超过约8％、如不超过约7％、如不超过约6％、如不超过约5％、如不超过约4％、如不超过约3％、如不超过约2％的量存在。
4.根据实施例1-3中任一项所述的水不溶性微分散体，其中所述增塑剂以所述微分散体总重量的至少约3％，如至少约4％、如至少约5％的量存在。
5.根据实施例1-4中任一项所述的水不溶性微分散体，其中所述增塑剂以所述微分散体总重量的不超过约5％，如不超过约4％、如不超过约3％的量存在。
6.根据实施例1-5中任一项所述的水不溶性微分散体，其中水以所述微分散体总重量的至少约89％，如至少约90％、如至少约91％、如至少约92％、如至少约93％、如至少约95％的量存在。
7.根据实施例1-6中任一项所述的水不溶性微分散体，其中所述水以所述微分散体总重量的不超过约95％，如不超过约94％、如不超过约93％、如不超过约92％、如不超过约91％、如不超过约90％、如不超过约89％的量存在。
8.根据实施例1-7中任一项所述的水不溶性微分散体，其中粉末颗粒的中值粒度Dn50高达4μm，这样的中值粒度Dn50是50％的所述粉末颗粒具有较小的等效径且50％的所述粉末颗粒具有较大的等效径的尺寸。
9.根据实施例8所述的水不溶性微分散体，其中所述粉末颗粒的中值粒度Dn50高达2μm。
10.根据实施例1-9中任一项所述的水不溶性微分散体，其中所述粉末颗粒的Dn90高达20μm，Dn90是90％的所述粉末颗粒具有较小的等效径且另外10％的所述粉末颗粒具有较大的等效径的直径。
11.根据实施例1至10中任一项所述的水不溶性微分散体，其中所述粉末颗粒的Dn10高达20nm，Dn10是10％的所述粉末颗粒具有较小的等效径且另外90％的所述粉末颗粒具有较大的等效径的直径。
12.根据实施例1至11中任一项所述的水不溶性微分散体，其中所述增塑剂是多元醇，如糖醇如山梨糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇或甘油(丙烷-1,2,3-三醇)，或选自由甘油单乙酸酯、甘油二乙酸酯和甘油三乙酸酯组成的类别的甘油乙酸酯，TEC(柠檬酸三乙酯)，癸二酸二丁酯和邻苯二甲酸二丁酯。
13.根据实施例1至12中任一项所述的水不溶性微分散体，其中所述海藻酸选自杜邦公司如/>F120NM、或Protacid AR-1112(Kelacid NF)。
14.根据实施例1至13中任一项所述的水不溶性微分散体，所述水不溶性微分散体不含有任何其他聚合物，如基于丙烯酸酯的聚合物，如基于丙烯酸乙酯和/或甲基丙烯酸甲酯的聚合物，或基于纤维素如甲基纤维素和乙基纤维素的聚合物。
15.一种用于制备水不溶性微分散体的方法，所述方法包括将量为所述微分散体总重量的约1％至约10％的海藻酸分散颗粒、与所述微分散体总重量的约2％至约6％的增塑剂、和量为所述微分散体总重量的至少约88％至不超过约96％的水组合的步骤。
16.一种用于对剂型进行包衣的工艺，所述工艺包括以下步骤：
a)制备根据实施例1-14中任一项所述的水不溶性微分散体，
b)任选地添加另外的成膜助剂或辅剂以形成水性包衣组合物，以及
c)用所述水性包衣组合物对剂型进行包衣。
17.根据实施例1-14中任一项所述的水不溶性微分散体用于包封药物、营养补充剂或食品补充剂或其组合的用途。
18.根据实施例17所述的用途，用于包封旨在用于延时释放，如控释应用的药物、营养补充剂或食品补充剂或其组合。
19.一种胶囊膜，其由根据实施例1-14中任一项所述的水不溶性微分散体制成。
20.根据实施例18所述的胶囊膜，所述膜具有约20μm至约200μm，如约40μm至约150μm、如约50μm至约120μm的厚度。
21.根据实施例19和20中任一项所述的胶囊膜，所述膜是小分子水溶性药物可渗透的。
22.根据实施例19-21中任一项所述的胶囊膜用于在控释胶囊中使用的用途。
23.一种胶囊，其包含根据实施例19-21中任一项所述的胶囊膜，并且所述胶囊进一步包含小分子水溶性药物或营养补充剂或食品补充剂或其组合。
24.一种用于生产胶囊膜的工艺，所述工艺包括以下步骤：提供根据实施例1至14中任一项所述的水不溶性微分散体，
将模制销预热至高于水性组合物的温度，将所述预热的模制销浸入所述水不溶性微分散体中，通过将所述销从所述水不溶性微分散体中取出在所述模制销上形成膜，以及
干燥所述模制销上的所述膜。
实验部分
实例1
将海藻酸Protacid F120NM用20μm筛子进行筛分。将16.5g低于<20μm的级分与133.5g水一起在球磨机PM400中用400g的0.5mm球以400rpm研磨60min(研磨20min后暂停20min)。通过用315μm的筛子对分散体进行筛分，将球从分散体中除去。用Beckman CoulterLS13320MW，使用通用液体模块测量粒度分布(基于体积)，并且显示d50为2μm：
用水稀释微分散体，以得到3.5wt-％的海藻酸分散体，并且添加甘油(增塑剂，3.5wt-％)。
将2片膜流延在玻璃板上(59μm和220μm膜厚度)，并通过Franz池扩散测试(参见程序LAV 11.0)评估对乙酰氨基酚(APAP)的渗透(参见图1)。
渗透测试显示出APAP的控释。120min后，只有30％(220μm膜)和40％(59μm膜)的APAP渗透通过膜。膜显示出零级控释(参见图2)。
Claims (24)
1.一种水不溶性微分散体，其包含：
a)海藻酸分散颗粒，其量为所述微分散体总重量的约1％至约10％，和
b)增塑剂，其量为所述微分散体总重量的约2％至约6％，以及
c)水，其量为所述微分散体总重量的至少约88％至不超过约96％。
2.根据权利要求1所述的水不溶性微分散体，其中所述海藻酸分散颗粒以所述微分散体总重量的至少约2％，如至少约3％、如至少约4％、如至少约5％、如至少约6％、如至少约7％、如至少约8％、如至少约9％的量存在。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的水不溶性微分散体，其中所述海藻酸分散颗粒以所述微分散体总重量的不超过约9％，如不超过约8％、如不超过约7％、如不超过约6％、如不超过约5％、如不超过约4％、如不超过约3％、如不超过约2％的量存在。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的水不溶性微分散体，其中所述增塑剂以所述微分散体总重量的至少约3％，如至少约4％、如至少约5％的量存在。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的水不溶性微分散体，其中所述增塑剂以所述微分散体总重量的不超过约5％，如不超过约4％、如不超过约3％的量存在。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的水不溶性微分散体，其中水以所述微分散体总重量的至少约89％，如至少约90％、如至少约91％、如至少约92％、如至少约93％、如至少约95％的量存在。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的水不溶性微分散体，其中所述水以所述微分散体总重量的不超过约95％，如不超过约94％、如不超过约93％、如不超过约92％、如不超过约91％、如不超过约90％、如不超过约89％的量存在。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的水不溶性微分散体，其中粉末颗粒的中值粒度Dn50高达4μm，这样的中值粒度Dn50是50％的所述粉末颗粒具有较小的等效径且50％的所述粉末颗粒具有较大的等效径的尺寸。
9.根据权利要求8所述的水不溶性微分散体，其中所述粉末颗粒的中值粒度Dn50高达2μm。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的水不溶性微分散体，其中所述粉末颗粒的Dn90高达20μm，Dn90是90％的所述粉末颗粒具有较小的等效径且另外10％的所述粉末颗粒具有较大的等效径的直径。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的水不溶性微分散体，其中所述粉末颗粒的Dn10高达20nm，Dn10是10％的所述粉末颗粒具有较小的等效径且另外90％的所述粉末颗粒具有较大的等效径的直径。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的水不溶性微分散体，其中所述增塑剂是多元醇，如糖醇如山梨糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇或甘油(丙烷-1,2,3-三醇)，或选自由甘油单乙酸酯、甘油二乙酸酯和甘油三乙酸酯组成的类别的甘油乙酸酯，TEC(柠檬酸三乙酯)，癸二酸二丁酯和邻苯二甲酸二丁酯。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的水不溶性微分散体，其中所述海藻酸选自杜邦公司如/>F120NM、或Protacid AR-1112(Kelacid NF)。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的水不溶性微分散体，所述水不溶性微分散体不含有任何其他聚合物，如基于丙烯酸酯的聚合物，如基于丙烯酸乙酯和/或甲基丙烯酸甲酯的聚合物，或基于纤维素如甲基纤维素和乙基纤维素的聚合物。
15.一种用于制备水不溶性微分散体的方法，所述方法包括将量为所述微分散体总重量的约1％至约10％的海藻酸分散颗粒、与所述微分散体总重量的约2％至约6％的增塑剂、和量为所述微分散体总重量的至少约88％至不超过约96％的水组合的步骤。
16.一种用于对剂型进行包衣的工艺，所述工艺包括以下步骤：
a)制备根据权利要求1-14中任一项所述的水不溶性微分散体，
b)任选地添加另外的成膜助剂或辅剂以形成水性包衣组合物，以及
c)用所述水性包衣组合物对剂型进行包衣。
17.根据权利要求1-14中任一项所述的水不溶性微分散体用于包封药物、营养补充剂或食品补充剂或其组合的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，用于包封旨在用于延时释放，如控释应用的药物、营养补充剂或食品补充剂或其组合。
19.一种胶囊膜，其由根据权利要求1-14中任一项所述的水不溶性微分散体制成。
20.根据权利要求18所述的胶囊膜，所述膜具有约20μm至约200μm，如约40μm至约150μm、如约50μm至约120μm的厚度。
21.根据权利要求19和20中任一项所述的胶囊膜，所述膜是小分子水溶性药物可渗透的。
22.根据权利要求19-21中任一项所述的胶囊膜用于在控释胶囊中使用的用途。
23.一种胶囊，其包含根据权利要求19-21中任一项所述的胶囊膜，并且所述胶囊进一步包含小分子水溶性药物或营养补充剂或食品补充剂或其组合。
24.一种用于生产胶囊膜的工艺，所述工艺包括以下步骤：提供根据权利要求1至14中任一项所述的水不溶性微分散体，
将模制销预热至高于水性组合物的温度，将所述预热的模制销浸入所述水不溶性微分散体中，通过将所述销从所述水不溶性微分散体中取出在所述模制销上形成膜，以及干燥所述模制销上的所述膜。
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