JP2004249231A - 粒状物の製造方法とその装置 - Google Patents

Abstract

【課題】生理活性物質などの含量のばらつきを少なくでき、団粒の発生を抑制できるようにする。
【解決手段】チャンバー（３）内に加熱気体を案内し、このチャンバー（３）内で液体を噴霧して所定の粒体に形成する。加熱気体の給気温度は給気温度制御手段（７）で所定の給気設定温度に維持する。給気風量は、給気風量制御手段（２０）で所定の給気設定風量に維持する。チャンバー（３）内温度を参照温度とし、上記の噴霧開始から所定時間経過時の参照温度に、上限基準値と下限基準値を限定した適正参照温度域を設定する。所定時間経過時の参照温度の実測値が適正参照温度域を外れた場合に、給気設定温度と給気設定風量の少なくともいずれか一方を増減補正する。
【選択図】 図１

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、食品・医薬品・農薬などの分野において生理活性物質の溶出を適度にコントロールできる有核散剤や有核細粒、顆粒などの、粒状物の製造方法とその装置に関し、さらに詳しくは、生理活性物質などの含量のばらつきを少なくでき、複数粒の粒状物が互いに付着して粗粒を形成する現象を抑制できる、粒状物の製造方法とその装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、食品・医薬品・農薬などの薬物放出制御システム（ドラッグデリバリーシステム）に関する検討は数多く行われており、顆粒剤や散剤の製造方法において、従来、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの分散液を核顆粒に噴霧して有核顆粒を得る方法（例えば、特許文献１参照）や、粒子径の小さな核に水溶性高分子と薬物とを含む混合液を噴霧して被覆層に生理活性物質を含有させる方法が提案されている（例えば、特許文献２参照）。
【０００３】
上記の従来技術は、例えば加熱空気を案内したチャンバー内に核となる顆粒や細粒を投入し、高分子と薬物とを含む液体を噴霧して上記の核に被覆層を形成している。このとき、上記の核に被覆される薬物等の含量は造粒中の品温により変化し、通常、品温が低いと含量が高くなったり、複数粒の粒状物が互いに付着して粗粒を形成する、いわゆる団粒の発生が多くなったりする。そこで、上記の造粒は、チャンバー内粒子の品温やチャンバー内温度、排気温度等を参照温度として給気温度制御にフィードバックさせ、例えば品温を約４０℃等の設定温度に制御しながら上記の噴霧が行われる。但し、噴霧開始直後や、混合液の種類、噴霧速度などの造粒条件を切替えた直後は、上記の参照温度が急速に変化することが多く、この間で参照温度をフィードバックさせるとハンチングを生じるなど却って制御が乱れる惧れがある。そこで、通常、参照温度が安定するまでの間（以下、遷移期間という）は給気温度が所定温度（例えば７０℃等）に制御され、遷移期間経過後の安定状態に達すると、上記のように参照温度がフィードバックされて品温が所定温度に制御される。
【０００４】
【特許文献１】
特開平２−１７４９３１号公報
【特許文献２】
特開平５−９２９１８号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上記の従来技術では、遷移期間中は給気温度が所定の設定温度に維持される。しかし給気温度を一定に維持しても、チャンバー内の品温は外気温や給気の湿度など外乱要因により必ずしも一定せず、遷移期間中の温度変化パターンも一定しない。このため、遷移期間中の温度変化パターンの相違により、得られた粒状物に含まれる生理活性物質などの含量がばらつく問題があり、特に、この遷移期間が長い場合、例えば造粒工程の５〜１０％以上を占める場合や、１つの液種について噴霧期間の３０％以上を占める場合などには、その影響を無視できない問題がある。また、品温が過剰に低下した場合には前記の団粒の発生が増加し易くなる問題もあった。
本発明は上記の問題点を解消し、生理活性物質などの含量のばらつきを少なくでき、団粒の発生を抑制できる粒状物の製造方法とその装置を提供することを技術的課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は上記課題を解決するため、例えば本発明の実施の形態を示す図１から図４に基づいて説明すると、次のように構成したものである。
即ち、本発明１は粒状物の製造方法に関し、チャンバー（３）内に案内した加熱気体中で液体を噴霧することにより所定の粒体に形成する粒状物の製造方法であって、上記の加熱気体の給気温度を所定の給気設定温度に維持させるとともに、給気風量を所定の給気設定風量に維持させ、チャンバー（３）内温度、チャンバー（３）内粒体の品温、及びチャンバー（３）からの排気温度の少なくともいずれかを参照温度とし、上記の噴霧開始から所定時間経過時の参照温度に、上限基準値（１２）と下限基準値（１３）の少なくとも一方を限定した適正参照温度域（１４）を設定し、この所定時間経過時の参照温度の実測値が、上記の適正参照温度域（１４）を外れた場合に、前記の給気設定温度と給気設定風量の少なくともいずれか一方を増減補正することを特徴とする。
【０００７】
また、本発明２は粒状物製造装置に関し、給気路（２）とチャンバー（３）と排気路（４）とを順に備え、上記の給気路（２）内の給気を加熱する加熱装置（５）と、上記の給気の温度を測定する給気温度測定手段（６）と、この給気温度測定手段（６）の測定値に基づき、上記の加熱装置（５）による給気の加熱温度を所定の給気設定温度に制御する給気温度制御手段（７）と、上記の給気路（２）内へ給気を供給する送風装置（１８）と、上記の給気の風量を測定する給気風量測定手段（１９）と、この給気風量測定手段（１９）の測定値に基づき、上記の送風装置（１８）による給気の風量を所定の給気設定風量に制御する給気風量制御手段（２０）と、上記のチャンバー（３）内に液体を噴霧する噴霧装置（８）と、上記のチャンバー（３）内温度とチャンバー（３）内粒体の品温と排気路（４）内の排気温度との少なくともいずれかを測定する参照温度測定手段（９）と、上記の参照温度測定手段（９）による測定値が適正参照温度域（１４）から外れたことを識別して上記の給気設定温度を増減補正する給気設定温度補正手段（１０）とを備えることを特徴とする。
【０００８】
本発明３は粒状物製造装置に関し、給気路（２）とチャンバー（３）と排気路（４）とを順に備え、上記の給気路（２）内の給気を加熱する加熱装置（５）と、上記の給気の温度を測定する給気温度測定手段（６）と、この給気温度測定手段（６）の測定値に基づき、上記の加熱装置（５）による給気の加熱温度を所定の給気設定温度に制御する給気温度制御手段（７）と、上記の給気路（２）内へ給気を供給する送風装置（１８）と、上記の給気の風量を測定する給気風量測定手段（１９）と、この給気風量測定手段（１９）の測定値に基づき、上記の送風装置（１８）による給気の風量を所定の給気設定風量に制御する給気風量制御手段（２０）と、上記のチャンバー（３）内に液体を噴霧する噴霧装置（８）と、上記のチャンバー（３）内温度とチャンバー（３）内粒体の品温と排気路（４）内の排気温度との少なくともいずれかを測定する参照温度測定手段（９）と、上記の参照温度測定手段（９）による測定値が適正参照温度域（１４）から外れたことを識別して上記の給気設定風量を増減補正する給気設定風量補正手段（２１）とを備えることを特徴とする。
【０００９】
本発明４は粒状物製造装置に関し、給気路（２）とチャンバー（３）と排気路（４）とを順に備え、上記の給気路（２）内の給気を加熱する加熱装置（５）と、上記の給気の温度を測定する給気温度測定手段（６）と、この給気温度測定手段（６）の測定値に基づき、上記の加熱装置（５）による給気の加熱温度を所定の給気設定温度に制御する給気温度制御手段（７）と、上記の給気路（２）内へ給気を供給する送風装置（１８）と、上記の給気の風量を測定する給気風量測定手段（１９）と、この給気風量測定手段（１９）の測定値に基づき、上記の送風装置（１８）による給気の風量を所定の給気設定風量に制御する給気風量制御手段（２０）と、上記のチャンバー（３）内に液体を噴霧する噴霧装置（８）と、上記のチャンバー（３）内温度とチャンバー（３）内粒体の品温と排気路（４）内の排気温度との少なくともいずれかを測定する参照温度測定手段（９）と、上記の参照温度測定手段（９）による測定値が適正参照温度域（１４）から外れたことを識別して上記の給気設定温度と上記の給気設定風量の少なくともいずれか一方を増減補正する給気設定補正手段（２２）とを備えることを特徴とする。
【００１０】
【作用】
液体の噴霧が開始され或いは造粒条件が切替えられると、給気温度が所定の給気設定温度に維持されて、例えば５分ごとなど、所定時間の経過とともに参照温度が実測される。なおこの測定は必ずしも一定時間ごとでなくてもよい。上記の実測値が適正参照温度域に入っている場合は、上記の給気温度はそのまま維持される。実測値が適正参照温度域から外れた場合は、上記の給気設定温度または給気設定風量あるいはその両者が増減補正される。例えば上記の実測値が下限基準値よりも低い場合は給気設定温度が２℃高い値に補正される。この増減される温度や風量は、一定温度であってもよく、或いは限度値との差温に応じて異なる値を設定してもよい。そしてさらに所定時間経過後の参照温度を実測し、その値が適正参照温度域に入った場合は、上記の補正後の給気設定温度や給気設定風量が維持され、適正参照温度域から外れている場合はさらに給気設定温度や給気設定風量が増減補正される。これにより、給気からチャンバー内の粒体に与えられる熱量が変化し、品温の経時変化が所定のパターンに近似されることとなるうえ、参照温度の僅かな変化に対して給気設定温度や給気設定風量が過剰に増減補正される惧れがなく、品温が安定して制御される。
【００１１】
上記の造粒条件の切替とは、具体的には例えば給気設定温度の切替、給気送風量の切替、噴霧液体の種類の切替、噴霧速度の切替などをいう。
上記の適正参照温度域と参照温度の実測値とに基づく給気設定温度の制御は、参照温度が安定するまでの遷移期間で行い、参照温度が安定した後は、給気温度を給気設定温度に維持することに代えて、チャンバー内温度、粒体の品温、及び排気温度のいずれかを所定の設定温度に維持するようにフィードバック制御するのが好ましく、これにより遷移期間後の品温を所定温度に、より精緻に制御できる。これらのフィードバック制御のなかで、とりわけ、排気温度のフィードバックによる判断が好ましい。
【００１２】
上記の参照温度は、周期的に或いは不規則的に細かく変動する場合があり、この場合には所定時間経過時の実測値に、この変動範囲内で誤差を生じる。このため、上記の所定時間経過時での実測値は、上記の誤差を少なくするため、その経過時前後での測定値の移動平均値を用いると好ましい。
【００１３】
特に遷移期間中に造粒条件を切替えると、条件切替の直前にした補正操作が、条件切替後の造粒工程にとって過剰な影響を与える場合がある。例えば風量を増加する造粒条件の切替直前に給気設定温度を上昇させた場合、チャンバー内の粒体に加わる熱量が過大になる惧れがある。このため、造粒条件の切替直前の所定の期間、例えば１０分程度の期間は、上記の増減補正を休止するか、或いは適正参照温度域を広く設定するのが好ましい。
【００１４】
また、噴霧開始直後や造粒条件切替直後は、特に条件切替が品温に影響するまでの応答が遅い場合、上記の増減補正が過剰に作用する惧れがある。このため、噴霧開始直後や造粒条件切替直後の所定の期間は、上記の増減補正を休止するか、或いは適正参照温度域を広く設定するのが好ましい。
【００１５】
上記の所定期間において適正温度域を広く設定する場合、参照温度の標準値に対し、上限基準値との差と下限基準値との差の両者を大きくしてもよいが、いずれか一方を大きく設定することもできる。例えば、参照温度が低下する遷移期間中に、給気設定風量や給気設定温度を増加する場合、参照温度の標準値と下限基準値との差を、標準値と上限基準値との差よりも大きく設定すると好ましい。参照温度の低下に対し給気設定温度を過剰に増減補正する惧れが少なくなり、品温を一層安定して制御できるからである。
【００１６】
上記の液体を噴霧する際、通常、チャンバー内に核となる粒子が投入される。この核は細粒や顆粒であってもよく、前工程で生理活性物質などを被覆された粒状物であってもよい。さらに表面をコーティング剤で被覆したコーティング粒であってもよい。これらの核は、後述の薬物を含んでいてもよく、或いは含まなくても良い。
上記の核は、特定の形状に限定されないが、被覆のバラツキを小さくすると共に被覆量を多くするため、真球状、断面楕円状、なす型状、液滴状など、球状または略球状であるのが好ましい。
【００１７】
上記の細粒状の核としては、通常、粒子径が実質的に５００μｍ以下のものが用いられ、５０〜５００μｍ、好ましくは１００〜４００μｍ程度である。このような粒子径を有する核としては、例えば、結晶セルロースの２００〜３００μｍの球形造粒品（旭化成株式会社製、アビセルＳＰ）、結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）による２００〜３５０μｍの球形造粒品（フロイント社製、ノンパレルＮＰ−７：３）、結晶セルロース（５部）と乳糖（５部）による２００〜３５０μｍの球形造粒品（フロイント社製、ノンパレルＮＰ−５：５）、乳糖（９部）とアルファー化デンプン（１部）による５０〜２５０μｍの撹拌造粒品、特開昭６１−２１３２０１号公報に記載の微結晶セルロース球形顆粒を分級した５００μｍ以下の微粒、スプレーチリングや溶融造粒により球状に形成されたワックス類などの加工品、オイル成分のゼラチンビーズ品などの加工品、ケイ酸カルシウム、デンプン、キチン、セルロース、キトサンなどの多孔性粒子、グラニュー糖（ショ糖）、結晶乳糖、結晶セルロース、塩化ナトリウムなどのバルク品およびそれらの製剤加工品などが挙げられる。さらにこれらの核は、アビセルＲＣ（旭化成株式会社製）のように結晶セルロースと崩壊剤を含んでいてもよい。
【００１８】
上記の顆粒状の核としては、たとえば、ショ糖（７５重量部）をコーンスターチ（２５重量部）で自体公知の方法でコーティングしたノンパレルや、結晶セルロースを用いた球形顆粒等が挙げられ、さらに、核顆粒にワックスやポリマーでコーティングしたものであっても良い。
【００１９】
上記の液体は、一般に不揮発成分を含み、少なくとも１種の生理活性物質を含む液体であってもよく、或いは、水溶性又は親水性高分子を含む液体や、これと生理活性物質とを含む液体であってもよく、コーティング物質を含むものであってもよい。
例えば上記の核が、例えば後述の薬物を含む顆粒核である場合、上記の液体は低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（以下、Ｌ−ＨＰＣと記載することもある）の分散液であってもよい。なお、このＬ−ＨＰＣのヒドロキシプロポキシル基含量は、例えば約４〜２０％であり、好ましくは５〜１６％、より好ましくは１０〜１３％である。また、このＬ−ＨＰＣの平均粒子径としては、一般に２００μｍ以下であれば良く、好ましくは１００μｍ以下、より好ましくは３０μｍ以下である。
【００２０】
上記の少なくとも１種の薬物を含む液体は、水溶性高分子または親水性高分子を含む溶液であってもよく、或いは分散液であってもよい。この混合液は、水、エタノールなどの有機溶媒またはこれらの混液を用いて調製できる。混合液中の水溶性高分子の濃度は、薬物及び添加剤の割合により異なるが、通常、０．１〜５０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％程度である。濃度が０．１重量％未満では、核に対する薬物の結合力が小さく、５０重量％を越えると、混合液の粘度が増大して作業性が低下し易い。
【００２１】
上記の水溶性高分子の含量は、粒状物中の薬物の溶出性をコントロールできる範囲であればよく、例えば、０．１〜５０重量％、好ましくは１〜３０重量％程度である。水溶性高分子の割合が、０．１重量％未満である場合には、薬物の溶出をコントロールするのが困難であり、５０重量％を越えると薬物含量が低下する。
【００２２】
前記の核に対する被覆層の割合は、例えば薬物の溶出性を制御できる範囲で選択でき、通常、核１００重量部に対して５０〜４００重量部程度である。被覆量が５０重量部未満では、薬物の溶出をコントロールするのが困難であり、４００重量部を越えると、粒が大きく成長して、例えば散剤の粒度規格内に入りにくくなる。
なお、被覆層は１つの層に限らず複数の層で形成してもよい。この場合、水溶性高分子の配合割合や粘度のグレードを選定したり、薬物や他の添加剤の割合が変化した混合液を用いて順次被覆し、各層の薬物濃度を連続的にまたは段階的に変動させてもよい。その場合、複数の層間に非活性の被膜を形成し、薬物を含む各層間を遮断してもよい。また、配合性が悪い２種以上の薬物を配合する場合、それぞれの混合液を同時にまたは別々に使用して、核を被覆してもよい。
【００２３】
なお、本明細書において「被覆」とは、核の表面全体を被覆する場合に限らず、核の表面を部分的に被覆する場合や、核に吸着または吸収される場合も含む意味に用いる。
【００２４】
上記の水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと記載することがある）、ポリビニルピロリドンなどのエタノール可溶性の水溶性高分子；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと記載することがある）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガムなどのエタノール不溶性の水溶性高分子が挙げられる。なお、エタノール可溶性の水溶性高分子とエタノール不溶性の水溶性高分子とを併用したり、粘度の異なる水溶性高分子を併用することにより、薬物の溶出性をコントロールできる。
【００２５】
好ましい水溶性高分子には、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、メチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリビニルアルコールが含まれる。特に好ましい水溶性高分子は、ＨＰＣ、ＨＰＭＣなどのセルロース誘導体である。
【００２６】
ＨＰＣは、ヒドロキシプロポキシル基を、例えば、５３．４〜７７．５重量％、好ましくは６０〜７０重量％程度含有する。ＨＰＣの２０℃における２重量％水溶液の粘度は、通常、１〜１５００００ｃｐｓ程度である。このようなＨＰＣとしては、日局ヒドロキシプロピルセルロースなどが使用される。なお、このＨＰＣは、前記の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）とは、ヒドロキシプロポキシル基の置換度が異なる。
【００２７】
ＨＰＭＣは、メトキシル基とヒドロキシプロポキシル基が結合した混合エーテルである。ＨＰＭＣのメトキシル基の含有量は、例えば、１９〜３０重量％、ヒドロキシプロポキシル基の含有量は、例えば、４〜１２重量％程度である。ＨＰＭＣの２０℃における２重量％水溶液の粘度は、通常、１〜４００００センチストークス程度である。このようなＨＰＭＣとしては、日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６および日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０などが使用される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは一種又は二種以上混合して使用できる。
【００２８】
上記の混合液に含まれる薬物は特に限定されない。例えば中枢神経系薬物として、ジアゼパム、イデベノン、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナック、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェンなど；循環器系薬物として、モルシドミン、ビンポセチン、塩酸デラプリル、プロプラノーロル、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジピン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ピンドロール、カプトプリル、硝酸イソソルビドなど；呼吸器系薬物として、アムレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール、グアイフェニシンなど；消化器系薬物として、ランソプラゾールとその光学活性体、オメプラゾールなどのベンツイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、パンクレアチン、ビサコジル、５−アミノサリチル酸など；抗生物質及び化学療法剤として、セファレキシン、セファクロール、セフラジン、アモキシシリン、ピバンピシリン、バカンピシリン、ジクロキサシリン、エリスロマイシン、エリスロマイシンステアレート、リンコマイシン、ドキシサイクリン、トリメトプリム／スルファメトキサゾールなど；代謝系薬物として、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アデノシントリフォスフェート、グリペンクラミド、塩化カリウムなど；ビタミン系薬物としては、ビタミンＢ１ 、ビタミンＢ２ 、ビタミンＢ６ 、ビタミンＣ、フルスルチアミン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＤ、ビタミンＫなど；制酸剤等が挙げられる。これらの薬物は一種または二種以上使用できる。とりわけ、薬物含量の精密な制御や薬物の溶出の厳密な制御が要求される造粒に、本発明は好適に適用される。このような例として、ランソプラゾールやその光学活性体の細粒などが挙げられる。
【００２９】
上記の混合液は、粒状物の強度を増す等の理由から、例えば前記の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）や、その他の添加剤を含んでいてもよい。これらの添加剤としては、散剤を製造する際に一般に配合される添加剤等が使用できる。具体的には、乳糖、コーンスターチ、ショ糖、タルク、結晶セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システィンなどの賦形剤；アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、アラビアゴムなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプン類、クロスリンクドカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスリンクドインソルブルポリビニルピロリドンなどの崩壊剤；酸化チタン、ベンガラ、タール色素などの着色剤などが挙げられる。これらの添加剤は２種以上用いてもよい。
【００３０】
上記の噴霧により形成された粒状物の形状、寸法、成分などは、特定のものに限定されない。例えば有核散剤の場合、粒子径は、実質的に５００μｍ以下、好ましくは５０〜５００μｍ、さらに好ましくは１００〜４００μｍにされる。なお、粒子径が５００μｍを越えると調剤性が低下し易く、粒子径が５０μｍより小さくなると、製造中に静電気により製造機器の壁に散剤が付着する等の問題が生じ易くなる。
【００３１】
得られた粒状物は、篩により粒度を揃えることができる。有核散剤の場合、例えば３２メッシュ（５００μｍ）の丸篩が使用して、この３２メッシュを通過する散剤を選別することができる。なお、粒状物の形状は、通常、核に対応しており、例えば略球形の粒状物を得ることができる。
【００３２】
適切な粒子径の核に、水溶性高分子と少なくとも１種の生理活性物質を含む混合液を噴霧して有核散剤を形成する場合、水溶性高分子、例えばＨＰＣやＨＰＭＣの粘度のグレード、含有量、およびエタノール可溶性の水溶性高分子（例えばＨＰＣ）とエタノール不溶性の水溶性高分子（例えばＨＰＭＣ）との比率を選択することにより、薬物の溶出性をコントロールできる。また、薬物の溶解する液性の影響が余りなく、溶出性を適当にコントロールできる。さらに、上記の核に結晶セルロースと糖成分を含んだ細粒状の核を用いると、生理活性物質の溶出をコントロールできる。なお、これらの有核散剤はそのまま散剤として使用できるほか、慣用の方法に従って、細粒や顆粒、錠剤に添加し顆粒剤や錠剤としてもよく、カプセルに充填してカプセル剤としてもよい。錠剤のなかでも、とりわけ細粒を含む口腔内崩壊錠等が好ましい剤形として挙げられる。
【００３３】
なお、上記の液体を噴霧する際に、薬物や添加剤を混和した粉末散布剤を散布してもよい。この方法では、粉末状散布剤を散布するという簡単な操作で核に被覆層を形成できる。上記の散布剤の粒度は、一般に約１００μｍ以下、好ましくは約５０μｍ以下である。
【００３４】
上記のようにして得られた粒状物には、味のマスキング、腸溶性、胃溶性などを付与するため、慣用の方法によりコーティングを施してもよい。コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、ヒマシ油、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸コポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテート、セラック、ワックス類、及びタルク、酸化チタン、ベンガラ等の色素が挙げられる。
【００３５】
造粒温度は薬物の安定性を損わない範囲に設定され、薬物の安定性が高い場合には上記の混合液の温度は特に調整する必要はなく、一般に１〜３０℃程度の室温で行なうことができる。
核を被覆する方法や装置は特に制限されず、例えば、遠心流動型コーティング造粒装置、流動型コーティング造粒装置、撹拌造粒装置などの慣用の設備が使用できる。遠心流動型コーティング造粒装置の具体例としては、例えば、フロイント社製のＣＦ装置やスパイラフロー、パウレック社製のマルチプレックス、不二パウダル社製のニューマルメなどが挙げられる。
また、上記の液体の噴霧方法も特に限定されず、例えば、タンデンシャルスプレー方式、トップスプレー方式、ボトムスプレー方式などの方法を用いることができる。
【００３６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態を図面に基づき説明する。
図１は本発明の第１実施形態を示す、粒状物製造装置の概略構成図である。
【００３７】
図１に示すように、この粒状物製造装置（１）は、給気路（２）とチャンバー（３）と排気路（４）とを順に備える。上記の給気路（２）には、例えば加熱蒸気を供給して上記の給気路（２）内の給気を加熱する熱交換装置（５）と、その給気の温度を測定する給気温度測定手段（６）と、給気を供給する送風装置（１８）と、給気の風量を測定する給気風量測定手段（１９）とが設けてある。上記の熱交換装置（５）には給気の加熱温度を制御する給気温度制御装置（７）が連結してあり、この給気温度制御装置（７）の入力部に上記の給気温度測定手段（６）が接続してある。この給気温度制御装置（７）は、上記の給気が所定の給気設定温度となるように、上記の給気温度測定手段（６）の測定値に基づき、蒸気供給路（５ａ）に設けたバルブ（５ｂ）の開度を調整することで、前記の熱交換装置（５）による給気の加熱を制御するように構成してある。また、上記の送風装置（１８）には給気の風量を制御する給気風量制御装置（２０）が連結してあり、この給気風量制御装置（２０）の入力部に上記の給気風量測定手段（１９）が接続してある。この給気風量制御装置（２０）は、上記の給気が所定の給気設定風量となるように、上記の給気風量測定手段（１９）の測定値に基づき、上記の送風装置（１８）のファン回転数や給気路（２）に設けた開閉弁を操作するなどして給気の風量を制御するように構成してある。
【００３８】
上記のチャンバー（３）には、室内に液体を噴霧する噴霧装置（８）と、このチャンバー（３）内の雰囲気温度やチャンバー（３）内の粒体の品温を測定する参照温度測定手段（９）が設けてある。
前記の給気温度制御装置（７）には、給気設定温度補正手段（１０）が接続されており、この給気設定温度補正手段（１０）の入力部に上記の参照温度測定手段（９）が接続されている。上記の給気設定温度補正手段（１０）は、参照温度測定手段（９）による測定値が適正参照温度域から外れたことを識別して上記の給気設定温度を増減補正するように構成してある。
【００３９】
また、前記の排気路（４）には、排気温度を測定する排気温度測定手段（１１）が設けてある。なお、この排気温度測定手段（１１）を参照温度測定手段（９）に用いてもよい。
上記の排気温度測定手段（１１）は、前記の給気設定温度補正手段（１０）を介して給気温度制御装置（７）に接続されている。排気温度の測定値は、例えば参照温度が安定したのち等、必要に応じて給気温度制御装置（７）にフィードバックされ、これに基づいて排気温度が所定温度となるように熱交換装置（５）が制御される。
【００４０】
【実施例】
次に、粒状物として腸溶性有核散剤を、上記の粒状物製造装置を用いて製造する実施例について説明する。この実施例では、製造工程が（１）バルク液の噴霧、（２）下掛フィルム液の噴霧、（３）腸溶性フィルム液の噴霧、及び（４）オーバーコートフィルム液の噴霧からなる。
なお、以下に述べる実施例や参考例は、いうまでもなく本発明を限定するものではない。
【００４１】
また、以下の実施例や参考例で用いられる成分、即ち、炭酸マグネシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、タルク、酸化チタン、ポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００）、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ポリソルベート８０、結晶セルロースは、第１４改正日本薬局方適合品を用い、メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ ３０Ｄ−５５）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）、クエン酸トリエチル、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄は、医薬品添加物規格適合品を用いた。
また、Ｄ−マンニトール、無水クエン酸は第１４改正日本薬局方又は第２５改正米国薬局方或いは第４版（２００２）欧州薬局方の適合品を用い、クロスポビドン、アスパルテームは医薬品添加物規格又は第２５改正米国薬局方或いは第４版（２００２）欧州薬局方の適合品を用いた。
【００４２】
（１）バルク液の噴霧
粒子径１００〜２００μｍのノンパレル１０５（商品名）４１．５８ｋｇを転動流動型コーティング造粒機［パウレック社製、ＭＰ−４００型］のチャンバーに入れ、予め調製した下記組成のバルク液を噴霧コーティングする。噴霧方式はタンジェンシャルスプレー方式で、噴霧液の供給速度は１．４ｋｇ／分とした。規定量２５７．６ｋｇのバルク液を噴霧した時点でバルク液の噴霧を完了し、引き続き次工程の下掛けフィルム有核散剤の製造に移行した。
【００４３】
［バルク液］
ランソプラゾール ３９．６ｋｇ
炭酸マグネシウム １３．２ｋｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ＬＨ−３２ ６．６ｋｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：８．８重量％）
ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＬ） １３．２ｋｇ
精製水 １８５Ｌ
【００４４】
上記のバルク液の噴霧の間、チャンバー内への給気は、噴霧開始から３０分間は送風量４５Ｎｍ^３／分、給気温度７８℃に設定し、噴霧開始後３０〜６０分は送風量５５Ｎｍ^３／分、給気温度７０℃に設定切替し、６０分経過後は排気温度が約３１℃になるように給気温度を制御した。
【００４５】
噴霧開始後６０分間は、給気温度が所定の給気設定温度（７８℃又は７０℃）となるように制御しているが、この間、チャンバー内の粒体の品温は噴霧開始から時間経過とともに低下していく。そこで、この間の時間−温度推移が一定のパターンとなるように給気温度を微調節した。
【００４６】
具体的にはチャンバー内温度を参照温度とし、噴霧開始時点から３０分間において、図２に示すように、噴霧開始後１５分から５分ごとに、上記の参照温度に上限基準値（１２）と下限基準値（１３）とを有する適正参照温度域（１４）を設定した。そして、それぞれの経過時で参照温度を実測し、この実測値が適正参照温度域（１４）に入っている場合は給気設定温度をそのままとし、下限基準値（１３）より低い場合は、前記の給気設定温度補正手段（１０）により、前記の給気設定温度を３℃高い値に補正し、上限基準値（１２）より高い場合は２℃低い値に補正し、この補正後の値を新たな給気設定温度とした。そしてその後の経過時で参照温度の実測値が適正参照温度域（１４）から外れると、上記の補正後の新たな給気設定温度に対して同様の増減補正をさらに繰り返した。
なお、図２において、細線は標準的な挙動を示す場合の実測値（１５）を、太線は何らかの外的要因により低めの挙動を示す場合の実測値（１６）を、２点鎖線は比較例として、低めの挙動を示す際に温度補正をしない場合の実測値（１７）をそれぞれ示す。
【００４７】
引き続き、噴霧開始後３０分で送風量と給気温度の設定を上記のように切替えてから１０分経過した時点、即ち噴霧開始４０分後から５０分まで、５分ごとに適正参照温度域（１４）を設定した。そして上記と同様、参照温度の実測値が適正参照温度域（１４）に入っている場合は給気設定温度をそのままとし、下限基準値（１３）より低い場合は給気設定温度を２℃高い値に補正し、上限基準値（１２）より高い場合は給気設定温度を１℃低い値に補正し、この補正後の値を新たな給気設定温度とした。そしてその後の経過時で参照温度の実測値が適正参照温度域（１４）から外れると、上記の補正後の新たな給気設定温度に対して同様の増減補正をさらに繰り返した。
【００４８】
なお、この実施例における各実測値は、それぞれの時点での前後１２０秒間で１秒ごとに実測した値の平均値を用いた。従って、この平均値に基づく増減補正は、所定の経過時点から６０秒後に適用されることになるが、この遅延は実用上は無視することができる。
【００４９】
また、上記の条件切替の１０分前の前記の適正参照温度域（１４）は、参照温度の標準値と下限基準値（１３）との差を、標準値と上限基準値（１２）との差よりも大きく設定してある。さらに、この条件切替時の直前と直後の各５分間は、給気設定温度の増減補正を休止するようにしてある。
【００５０】
（２）下掛フィルム液の噴霧
次に、前記（１）のバルク液の噴霧に引き続き、定常状態の排気温度が約４１℃になるよう給気温度を制御し、予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジェンシャルスプレー方式で噴霧した。噴霧液の供給速度は１．２ｋｇ／分となるように設定した。規定量１３２．０ｋｇを噴霧した時点で噴霧を停止し、そのまま乾燥を約１２分間行った。その後、４２号の丸篩（３５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩通し、下掛フィルム有核散剤１３２ｋｇを得た。
【００５１】
［下掛フィルム液］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ９．２４ｋｇ
（タイプ２９１０、粘度３センチストークス）
酸化チタン（ＴｉＯ_２） ３．９６ｋｇ
滅菌タルク〔松村産業株式会社製］ ３．９６ｋｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ＬＨ−３２ ６．６ｋｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：８．８重量％）
マンニトール ９．２４ｋｇ
精製水 ９９．０Ｌ
【００５２】
（３）腸溶性フィルム液の噴霧
次に、前記（２）の工程で得た下掛フィルム有核散剤４４．０ｋｇを転動流動型コーティング造粒機［パウレツク社製、ＭＰ−４００型］に入れ、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ａ）をタンジェンシャルスプレー方式で噴霧した。噴霧液の供給速度は１．０５ｋｇ／分となるようにし、規定量５４．６ｋｇを噴霧した。
【００５３】
［腸溶性フィルム液（Ａ）］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ３２．０５ｋｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ ３．５７０ｋｇ
ポリエチレングリコール６０００ １．０７１ｋｇ
モノステアリン酸グリセリン ０．６２９ｋｇ
ポリソルベート８０ ０．１８９ｋｇ
三二酸化鉄 ０．００６ｋｇ
黄色三二酸化鉄 ０．００６ｋｇ
無水クエン酸 ０．０１３ｋｇ
精製水 ４４．３Ｌ
【００５４】
この間、給気設定温度を８５℃とし、図３に示すように、噴霧開始２０分後から４０分経過時までの１０分ごとに、上限基準値（１２）と下限基準値（１３）とを有する適正参照温度域（１４）を設定した。そして、それぞれの経過時で参照温度を実測し、この実測値が適正参照温度域（１４）に入っている場合は前記の給気設定温度をそのままとし、下限基準値（１３）より低い場合は給気設定温度を３℃高い値に補正し、上限基準値（１２）より高い場合は２℃低い値に補正し、この補正後の値を新たな給気設定温度とした。そしてその後の経過時で参照温度の実測値が適正参照温度域（１４）から外れると、上記の補正後の新たな給気設定温度に対して同様の増減補正をさらに繰り返した。
なお、図２と同様、図３においても、細線は標準的な挙動を示す場合の実測値（１５）を、太線は何らかの外的要因により低めの挙動を示す場合の実測値（１６）を、２点鎖線は比較例として、低めの挙動を示す際に温度補正をしない場合の実測値（１７）をそれぞれ示す。
【００５５】
引き続き、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ｂ）をタンジェンシャルスプレー方式で噴霧した。噴霧液の供給速度は１．０５ｋｇ／分となるように設定し、規定量２０１．６ｋｇを噴霧した。
【００５６】
［腸溶性フイルム液（Ｂ）］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ １１７．６ｋｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ １３．０６ｋｇ
クエン酸トリエチル ７．８５４ｋｇ
モノステアリン酸グリセリン ２．５２１ｋｇ
ポリソルベート８０ ０．７５６ｋｇ
三二酸化鉄 ０．０２５ｋｇ
黄色三二酸化鉄 ０．０２５ｋｇ
無水クエン酸 ０．０２１ｋｇ
精製水 ５９．７Ｌ
【００５７】
この間、腸溶性フィルム液（Ｂ）の噴霧開始１０分後から１０分ごとに、適正参照温度域（１４）を設定した。即ち、噴霧液の切替時の直前と直後は、上記の給気設定温度の増減補正を休止してある。そして前記と同様、参照温度の実測値が適正参照温度域（１４）に入っている場合は給気設定温度をそのままとし、下限基準値（１３）より低い場合は給気設定温度を３℃高い値に補正し、上限基準値（１２）より高い場合は給気設定温度を２℃低い値に補正し、この補正後の値を新たな給気設定温度とした。そしてその後の経過時で参照温度の実測値が適正参照温度域（１４）から外れると、上記の補正後の新たな給気設定温度に対して同様の増減補正をさらに繰り返した。そして腸溶性フイルム液（Ｂ）の噴霧開始６０分後は、排気温度が約４２℃になるよう給気温度を制御した。
【００５８】
引き続き定常状態の排気温度が約４２℃になるよう給気温度を制御し、予め調製した前記組成の腸溶性フィルム液（Ａ）をタンジェンシャルスプレー方式で噴霧した。なお、噴霧液の供給速度は１．０５ｋｇ／分となるようにし、規定量２７．３ｋｇを噴霧した。
【００５９】
（４）オーバーコートフィルム液の噴霧
次に、前記（３）の工程に引き続き、定常状態の排気温度が約４２℃になるよう給気温度をコントロールし、予め調製した下記組成のフィルム液をタンジェンシャルスプレー方式で噴霧した。噴霧液の供給速度は０．７２ｋｇ／分となるようにし、規定量２９．４ｋｇを噴霧した時点で噴霧を停止した。その後は、給気温度をそのまま維持して乾燥を続け、排気温度が６５℃に達した後、冷却した。得られた粒状物を、３５号の丸篩（４２０μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）を用いて篩過し、１０６ｋｇのオーバーコート腸溶性有核散剤を得た。この得られたオーバーコート腸溶性有核散剤の平均粒径は、３４０μｍであった。
【００６０】
［オーバーコートフィルム液］
マンニトール ４．２ｋｇ
精製水 ２５．２Ｌ
【００６１】
次に、上記の参照温度に基づいて給気設定温度を補正した場合の主薬含量と団粒の発生を、補正しない場合と比較した。
【００６２】
（ａ）主薬含量について
前記の下掛フィルム有核散剤の製造（上記の工程（１）及び（２））において、参照温度であるチャンバー内温度の推移（バルク液の噴霧開始から３０分間を代表例として抜粋）と、得られた下掛フィルム有核散剤に含まれる主薬の、所定量に対する比率を表１に示す。なお、表１には上から順に、参照温度が標準的に挙動する場合の代表例（実施例１・２）、参照温度が何らかの外的要因により低めに挙動する際に給気設定温度を増減補正した場合の代表例（実施例３・４）、参照温度が低めに挙動する際に給気設定温度を補正しない場合の代表例（比較例１・２）を記している。
【００６３】
【表１】

【００６４】
図２と表１から明らかなように、参照温度が標準的に挙動する場合は適正参照温度域内で変動するので給気設定温度を増減補正することがないが、得られた粒状物の主薬含量はほぼ所定量になり、例えば目標とする９９〜１０１％の範囲内に収まる（実施例１・２を参照）。
一方、何らかの外的要因によりチャンバー内の温度が低めに挙動する場合、給気設定温度を増減補正せずにそのまま維持するとチャンバー内温度が低下を続ける。この結果、１つ１つの粒が２粒以上相互に付着した粗大粒（団粒）の発生を招くほか、主薬含量が高くなって、例えば目標とする９９〜１０１％の範囲から外れ、不良品となる場合がある（比較例１・２を参照）。
これに対し実施例３や実施例４に示すように、外的要因でチャンバー内の温度が低めに挙勤しても給気設定温度を増減補正した場合には、チャンバー内温度や品温を標準的挙動に近づけることができ、主薬含量をほぼ目標範囲付近とすることができる。
【００６５】
（ｂ）団粒の発生について
前記のオーバーコート腸溶性有核散剤の製造（上記の工程（３）及び（４））において、参照温度であるチャンバー内温度の推移（腸溶性フィルム液（Ａ）の最初の噴霧時を代表例として抜粋）と、得られたオーバーコート腸溶性有核散剤の団粒発生率を表２に示す。なお、表２には上から順に、参照温度が標準的に挙動する場合の代表例（実施例５・６）、参照温度が何らかの外的要因により低めに挙動する際に給気設定温度を増減補正した場合の代表例（実施例７・８）、参照温度が低めに挙動する際に給気設定温度を補正しない場合の代表例（比較例３・４）を記している。
【００６６】
【表２】

【００６７】
図３と表２から明らかなように、参照温度が標準的に挙動する場合は適正参照温度域内で変動するので給気設定温度を増減補正することがないが、得られた粒状物に発生する団粒も少ない（実施例５・６を参照）。
一方、何らかの外的要因によりチャンバー内の温度が低めの挙動をする場合、給気設定温度を増減補正せずにそのまま維持するとチャンバー内温度が低下を続けるため、粒状物が複数粒相互に付着した粗大粒（団粒）が発生し、例えば目標とする１％以下を大きく外れることがある（比較例３・４を参照）。
これに対し、実施例７や実施例８に示すように、外的要因でチャンバー内の温度が低めで挙勤しても、給気設定温度を増減補正した場合には、チャンバー内温度や品温を標準的挙動に近づけることができ、団粒の発生率を目標範囲内に抑制することができる。
【００６８】
【参考例】
上記の方法で得られた散剤を用いて、例えば以下の口腔内崩壊錠を製造することができる。
【００６９】
（１）混合末の製造
前記マンニトールオーバーコート腸溶性有核散剤２７０ｇ、マンニトール２０４．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３３（ヒドロキシプロポキシル基含量５．８重量％）３０ｇ、結晶セルロース［旭化成株式会社製、商品名セオラスＫＧ−８０１］３０ｇ、クロスポビドン１５ｇ、無水クエン酸３ｇ、アスパルテーム９ｇ、ステアリン酸マグネシウム６ｇ及びフレーバー（日本フィルメニッヒ株式会社製、ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ ＤＵＲＡＲＯＭＥ）３ｇを袋混合し、混合末を得た。
【００７０】
（２）口腔内崩壊錠の製造
前記の混合末５７０ｇを、ロータリー式打錠機を用いて、１錠５７０ｍｇ、直径１３ｍｍ、隅角平面の杵により、打錠圧１．５ｔｏｎ／ｃｍ^２で打錠した。
【００７１】
上記の実施例では、粒状物としてオーバーコート腸溶性有核散剤を製造する場合について説明したが、本発明は他の粒状物についても同様に適用でき、これらの粒状物は医薬品をはじめ、食品や農薬などにも適用できることはいうまでもない。
また、粒状物の大きさや形状、給気設定温度やこれを増減補正する温度、参照温度、排気温度、適正参照温度域の範囲等は、上記の各実施形態や実施例のものに限定されない。なお、上記の適正参照温度域は上限基準値と下限基準値とのいずれか一方のみを限定してもよいが、前記の実施例のように、両基準値を限定すると品温の変化を所定のパターンから大きく外れることを一層防止することができるので、より好ましい。
【００７２】
なお、上記の実施例では遷移期間が、バルク液の噴霧工程では約３時間のうちの約１時間を占め、腸溶性フィルム液（Ａ）の最初の噴霧工程では約５０分の全てを占め、腸溶性フィルム液（Ｂ）の噴霧工程では約３時間のうちの約１時間を占めており、従って、遷移期間がそれぞれの噴霧工程の３０％以上を占め、造粒工程全体でも２０％以上を占めている。本発明は上記の遷移期間が短い場合にも適用できるが、上記の実施例のように遷移期間が造粒工程のうちの比較的大きな部分を占めている場合には、この遷移期間での品温の変化を所定のパターンから大きく外れることを防止できるので、特に好適である。
【００７３】
上記の第１実施形態では、給気設定温度を増減補正することにより、遷移期間中の品温の温度変化を所定のパターンに近似させるように制御したが、本発明では給気の風量を増減補正することにより品温を制御することも可能である。
【００７４】
即ち、図４に示す本発明の第２実施形態では、前記の第１実施形態の給気設定温度補正手段に代えて、給気設定風量補正手段（２１）を備えている。この給気設定風量補正手段（２１）は、前記の給気風量制御装置（２０）に接続されており、前記の参照温度測定手段（９）による測定値が適正参照温度域から外れたことを識別して、上記の給気設定風量を増減補正するように構成してある。
その他の構成は前記の第１実施形態と同様であり、同様に作用するので説明を省略する。
【００７５】
また上記の第１及び第２実施形態では、それぞれ給気設定温度補正手段と給気設定風量補正手段のいずれかを備える場合について説明したが、本発明では、例えば図５に示す第３実施形態のように、両者を備えて給気設定温度と給気設定風量とのいずれか一方または両方を増減補正してもよい。即ち、この第３実施形態では、前記の第１実施形態の給気設定温度補正手段に代えて、給気設定補正手段（２２）を備えている。この給気設定補正手段（２２）は、前記の給気温度制御装置（７）と給気風量制御装置（２０）に接続されており、前記の参照温度測定手段（９）による測定値が適正参照温度域から外れたことを識別して、上記の給気設定温度と給気設定風量のいずれか一方を増減補正したり、或いは両方を同時に増減補正するように構成してある。これにより給気設定温度と給気設定風量のそれぞれの増減幅は少なくしてチャンバー内温度や品温の制御範囲を広げることができ、また、例えば給気設定温度の増減補正により精緻で且つ円滑に温度補正を行い、一方、給気設定風量の増減補正により大きな補正幅に対し迅速に対応させたりすることができる。
【００７６】
なお本発明の装置は、上記の各実施形態のものに限定されず、造粒装置の種類や型式、噴霧装置の台数、噴霧方式などは他の形式であってもよく、また、上記の給気設定温度補正手段と給気設定風量補正手段とを個別に備え、主制御装置などに連結して作動させてもよい。
【００７７】
【発明の効果】
本発明は上記のように構成され作用することから、次の効果を奏する。
【００７８】
（１） 時間経過に対応して参照温度を実測し、これをフィードバックして適正参照温度域から外れた場合に給気温度や給気風量を補正するので、噴霧開始直後や造粒条件切替直後の品温が変化し易い遷移期間であっても、その品温変化が所定のパターンから大きく外れることを防止できる。しかも、適正参照温度域は幅を持たせてあるので、参照温度の僅かな変化に対して給気設定温度や給気設定風量を過剰に増減補正する惧れがなく、品温を安定して制御することができる。これらの結果、得られた粒状物に含まれる生理活性物質などの含量のバラツキを低減することができる。
【００７９】
（２） 参照温度が適正参照温度域から大きく外れることがないうえ、外れても速やかに補正されるので、品温が過剰に低下する惧れがなく、複数粒の粒状物が互いに付着した粗大粒（団粒）の発生を低減することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の第１実施形態を示す、粒状物製造装置の概略構成図である。
【図２】バルク液の噴霧における、参照温度の経時変化を示すグラフである。
【図３】腸溶性フィルム液の噴霧における、参照温度の経時変化を示すグラフである。
【図４】本発明の第２実施形態を示す、粒状物製造装置の概略構成図である。
【図５】本発明の第３実施形態を示す、粒状物製造装置の概略構成図である。
【符号の説明】
１…粒状物製造装置
２…給気路
３…チャンバー
４…排気路
５…加熱装置（熱交換装置）
６…給気温度測定手段
７…給気温度制御手段（給気温度制御装置）
８…噴霧装置
９…参照温度測定手段
１０…給気設定温度補正手段
１１…排気温度測定手段
１２…参照温度の上限基準値
１３…参照温度の下限基準値
１４…適正参照温度域
１８…送風装置
１９…給気風量測定手段
２０…給気風量制御手段（給気風量制御装置）
２１…給気設定風量補正手段
２２…給気設定補正手段

Claims (14)

1. チャンバー（３）内に案内した加熱気体中で液体を噴霧することにより所定の粒体に形成する粒状物の製造方法であって、
   上記の加熱気体の給気温度を所定の給気設定温度に維持させるとともに、給気風量を所定の給気設定風量に維持させ、
   チャンバー（３）内温度、チャンバー（３）内粒体の品温、及びチャンバー（３）からの排気温度の少なくともいずれかを参照温度とし、
   上記の噴霧開始から所定時間経過時の参照温度に、上限基準値（１２）と下限基準値（１３）の少なくとも一方を限定した適正参照温度域（１４）を設定し、
   この所定時間経過時の参照温度の実測値が、上記の適正参照温度域（１４）を外れた場合に、前記の給気設定温度と給気設定風量の少なくともいずれか一方を増減補正することを特徴とする、粒状物の製造方法。
2. 上記の液体の噴霧開始時若しくは造粒条件切替時から、上記のチャンバー内温度、品温、及び排気温度の少なくともいずれかが安定するまでの間を遷移期間とし、この遷移期間について上記の適正参照温度域（１４）を設定した、請求項１に記載の粒状物の製造方法。
3. 上記の遷移期間中に造粒条件の切替を伴う場合であって、この造粒条件切替時の直前の所定期間において、上記の増減補正を休止または上記の適正参照温度域を広く設定する、請求項２に記載の粒状物の製造方法。
4. 上記の噴霧開始時と造粒条件切替時の少なくともいずれかの直後の所定の期間において、上記の増減補正を休止または上記の適正参照温度域を他の部分よりも広く設定する、請求項２に記載の粒状物の製造方法。
5. 上記の所定の期間における適正参照温度域（１４）は、参照温度の標準値と下限基準値（１３）との差を、標準値と上限基準値（１２）との差よりも大きく設定した、請求項３または請求項４に記載の粒状物の製造方法。
6. 上記の所定の期間における適正参照温度域（１４）は、参照温度の標準値と上限基準値（１２）との差を、標準値と下限基準値（１３）との差よりも大きく設定した、請求項３または請求項４に記載の粒状物の製造方法。
7. 上記の遷移期間が経過したのちは、上記の給気温度を給気設定温度に維持することに代えて、上記のチャンバー内温度、品温、及び排気温度のいずれかを所定の設定温度に維持する、請求項２から６のいずれか１項に記載の粒状物の製造方法。
8. 上記の所定時間経過時での参照温度の実測値は、その経過時前後での測定値の移動平均値を用いる、請求項１から７のいずれか１項に記載の粒状物の製造方法。
9. 上記のチャンバー（３）内に粒状の核を投入して上記の液体を噴霧する、請求項１から８のいずれか１項に記載の粒状物の製造方法。
10. 上記の液体が、少なくとも１種の生理活性物質を含む、請求項９に記載の粒状物の製造方法。
11. 上記の液体がコーティング物質を含む、請求項９に記載の粒状物の製造方法。
12. 給気路（２）とチャンバー（３）と排気路（４）とを順に備え、
    上記の給気路（２）内の給気を加熱する加熱装置（５）と、
    上記の給気の温度を測定する給気温度測定手段（６）と、
    この給気温度測定手段（６）の測定値に基づき、上記の加熱装置（５）による給気の加熱温度を所定の給気設定温度に制御する給気温度制御手段（７）と、
    上記の給気路（２）内へ給気を供給する送風装置（１８）と、
    上記の給気の風量を測定する給気風量測定手段（１９）と、
    この給気風量測定手段（１９）の測定値に基づき、上記の送風装置（１８）による給気の風量を所定の給気設定風量に制御する給気風量制御手段（２０）と、
    上記のチャンバー（３）内に液体を噴霧する噴霧装置（８）と、
    上記のチャンバー（３）内温度とチャンバー（３）内粒体の品温と排気路（４）内の排気温度との少なくともいずれかを測定する参照温度測定手段（９）と、
    上記の参照温度測定手段（９）による測定値が適正参照温度域（１４）から外れたことを識別して上記の給気設定温度を増減補正する給気設定温度補正手段（１０）とを備えることを特徴とする、粒状物製造装置。
13. 給気路（２）とチャンバー（３）と排気路（４）とを順に備え、
    上記の給気路（２）内の給気を加熱する加熱装置（５）と、
    上記の給気の温度を測定する給気温度測定手段（６）と、
    この給気温度測定手段（６）の測定値に基づき、上記の加熱装置（５）による給気の加熱温度を所定の給気設定温度に制御する給気温度制御手段（７）と、
    上記の給気路（２）内へ給気を供給する送風装置（１８）と、
    上記の給気の風量を測定する給気風量測定手段（１９）と、
    この給気風量測定手段（１９）の測定値に基づき、上記の送風装置（１８）による給気の風量を所定の給気設定風量に制御する給気風量制御手段（２０）と、
    上記のチャンバー（３）内に液体を噴霧する噴霧装置（８）と、
    上記のチャンバー（３）内温度とチャンバー（３）内粒体の品温と排気路（４）内の排気温度との少なくともいずれかを測定する参照温度測定手段（９）と、
    上記の参照温度測定手段（９）による測定値が適正参照温度域（１４）から外れたことを識別して上記の給気設定風量を増減補正する給気設定風量補正手段（２１）とを備えることを特徴とする、粒状物製造装置。
14. 給気路（２）とチャンバー（３）と排気路（４）とを順に備え、
    上記の給気路（２）内の給気を加熱する加熱装置（５）と、
    上記の給気の温度を測定する給気温度測定手段（６）と、
    この給気温度測定手段（６）の測定値に基づき、上記の加熱装置（５）による給気の加熱温度を所定の給気設定温度に制御する給気温度制御手段（７）と、
    上記の給気路（２）内へ給気を供給する送風装置（１８）と、
    上記の給気の風量を測定する給気風量測定手段（１９）と、
    この給気風量測定手段（１９）の測定値に基づき、上記の送風装置（１８）による給気の風量を所定の給気設定風量に制御する給気風量制御手段（２０）と、
    上記のチャンバー（３）内に液体を噴霧する噴霧装置（８）と、
    上記のチャンバー（３）内温度とチャンバー（３）内粒体の品温と排気路（４）内の排気温度との少なくともいずれかを測定する参照温度測定手段（９）と、
    上記の参照温度測定手段（９）による測定値が適正参照温度域（１４）から外れたことを識別して上記の給気設定温度と上記の給気設定風量の少なくともいずれか一方を増減補正する給気設定補正手段（２２）とを備えることを特徴とする、粒状物製造装置。

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