CN111356709A - 具有缓释性质并耐受乙醇影响的聚合物和剂型 - Google Patents

具有缓释性质并耐受乙醇影响的聚合物和剂型 Download PDF

Info

Publication number
CN111356709A
CN111356709A CN201880070004.3A CN201880070004A CN111356709A CN 111356709 A CN111356709 A CN 111356709A CN 201880070004 A CN201880070004 A CN 201880070004A CN 111356709 A CN111356709 A CN 111356709A
Authority
CN
China
Prior art keywords
weight
polymer
methacrylate
methacrylic acid
acrylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880070004.3A
Other languages
English (en)
Inventor
T·恩德雷斯
C·迈尔
F·赫尔姆斯
J·戴尔罗萨里奥弗朗德
H·容
T·奥伊里希
J·H·沙特卡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Evonik Operations GmbH
Original Assignee
Evonik Operations GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Evonik Operations GmbH filed Critical Evonik Operations GmbH
Publication of CN111356709A publication Critical patent/CN111356709A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F2/00—Processes of polymerisation
    • C08F2/38—Polymerisation using regulators, e.g. chain terminating agents, e.g. telomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/12—Esters of monohydric alcohols or phenols
    • C08F220/16—Esters of monohydric alcohols or phenols of phenols or of alcohols containing two or more carbon atoms
    • C08F220/18—Esters of monohydric alcohols or phenols of phenols or of alcohols containing two or more carbon atoms with acrylic or methacrylic acids
    • C08F220/1808—C8-(meth)acrylate, e.g. isooctyl (meth)acrylate or 2-ethylhexyl (meth)acrylate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/20—Esters of polyhydric alcohols or phenols, e.g. 2-hydroxyethyl (meth)acrylate or glycerol mono-(meth)acrylate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D133/00—Coating compositions based on homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides, or nitriles thereof; Coating compositions based on derivatives of such polymers
    • C09D133/04—Homopolymers or copolymers of esters
    • C09D133/06—Homopolymers or copolymers of esters of esters containing only carbon, hydrogen and oxygen, the oxygen atom being present only as part of the carboxyl radical
    • C09D133/10—Homopolymers or copolymers of methacrylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/34—Esters containing nitrogen, e.g. N,N-dimethylaminoethyl (meth)acrylate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D133/00—Coating compositions based on homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides, or nitriles thereof; Coating compositions based on derivatives of such polymers
    • C09D133/04—Homopolymers or copolymers of esters
    • C09D133/06—Homopolymers or copolymers of esters of esters containing only carbon, hydrogen and oxygen, the oxygen atom being present only as part of the carboxyl radical
    • C09D133/062—Copolymers with monomers not covered by C09D133/06
    • C09D133/066—Copolymers with monomers not covered by C09D133/06 containing -OH groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D133/00—Coating compositions based on homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides, or nitriles thereof; Coating compositions based on derivatives of such polymers
    • C09D133/04—Homopolymers or copolymers of esters
    • C09D133/14—Homopolymers or copolymers of esters of esters containing halogen, nitrogen, sulfur or oxygen atoms in addition to the carboxy oxygen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

本发明涉及由单体混合物聚合而得的聚合物，所述单体混合物包含：(a)70至95重量％的甲基丙烯酸2‑乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸乙酯(EMA)或甲基丙烯酸2‑乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)，(b)2.5至25重量％的一种或多种丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C6羟烷基酯，(c)2.5至15重量％的一种或多种在烷基中具有季阳离子基团的丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C8烷基酯。还公开了聚合物用于制备具有缓释特性并耐受乙醇影响的剂型的用途和所述剂型本身。

Description

具有缓释性质并耐受乙醇影响的聚合物和剂型
背景技术
耐醇肠溶制剂是从下列文献中已知的：
·WO 2009/036811:PH-dependent controlled release pharmaceuticalcomposition for non-opioids with resistance against the influence of ethanol(耐受乙醇影响的非阿片类药物的PH依赖性控释药物组合物)。
·WO 2009/036812:PH-dependent controlled release pharmaceuticalopioid composition with resistance against the influence of ethanol(耐受乙醇影响的PH依赖性控释阿片类药物组合物)。
·WO 2010/034342:PH-dependent controlled release pharmaceuticalopioid composition with resistance against the influence of ethanol(耐受乙醇影响的PH依赖性控释阿片类药物组合物)。
·WO 2010/034344:PH-dependent controlled release pharmaceuticalcomposition for non-opioids with resistance against the influence of ethanol(耐受乙醇影响的非阿片类药物的PH依赖性控释药物组合物)。
·WO 2012/171884:Gastric resistant pharmaceutical or nutraceuticalcomposition with resistance against the influence of ethanol(耐受乙醇影响的耐胃酸药物或营养保健品组合物)。
·A.Krieg,E.Arici等人(2014)."Toward pH-Responsive Coating Materials—High-Throughput Study of(Meth)acrylic Copolymers"(针对pH响应性包衣材料-(甲基)丙烯酸系共聚物的高产量研究)，ACS Combinatorial Science 16(8):386-392。
·WO 2010/105672:Controlled release pharmaceutical composition withresistance against the influence of ethanol employing a coating comprisingneutral vinyl polymers and excipients(使用包含中性乙烯基聚合物和赋形剂的包衣的耐受乙醇影响的控释药物组合物)。
·WO 2010/105673:Controlled release pharmaceutical composition withresistance against the influence of ethanol employing a coating comprising apolymer mixture and excipients(使用包含聚合物混合物和赋形剂的包衣的耐受乙醇影响的控释药物组合物)。
·WO 2015/121189:Pharmaceutical or nutraceutical composition withsustained release characteristic and with resistance against the influence ofethanol(具有缓释特性并耐受乙醇影响的药物或营养保健品组合物)。
·WO 2014/151797:Extended release formulations resistant to alcoholdose dumping(耐受酒精诱发的剂量倾泻的缓释制剂)。
·WO 2016/193034A1:Pharmaceutical or nutraceutical composition withresistance against the influence of ethanol(耐受乙醇影响的药物或营养保健品组合物)。
·Y.Rosiaux,C.Velghe等人(2013)，"Ethanol-resistant ethylcellulose/guargum coatings–Importance of formulation parameters"(乙醇耐受性乙基纤维素/瓜尔胶包衣-配制参数的重要性)，European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics 85(3,B部分):1250-1258。
·Y.Rosiaux,C.Velghe等人(2014)，"Mechanisms Controlling TheophyllineRelease from Ethanol-Resistant Coated Pellets"(乙醇耐受性包衣丸剂的茶碱释放的机理控制)，Pharmaceutical Research 31(3):731-741。
·C.Y.Gujjar,B.C.Rallabandi等人(2015)，"Development and Optimizationof a Novel Prolonged Release Formulation to Resist Alcohol-Induced DoseDumping"(耐受酒精诱发的剂量倾泻的新型延释制剂的开发和优化)，AAPS PharmSciTech:1-8。
·WO 2012/171884描述了耐受乙醇影响的耐胃液药物或营养保健品组合物。公开了包含10至40重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸、10至80重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯和任选的0至60重量％的另一乙烯基类单体的聚合单元的(甲基)丙烯酸酯共聚物，其中在体外条件下，在添加和未添加20％(w/w)乙醇的情况下，根据USP的介质中在pH1.2下2小时后药物或营养保健品活性成分的释放不大于10％。
·US 4737357描述了生产用于药品的成膜水性分散体和包衣剂的方法，其包含由自由基聚合的甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸2-三甲基铵-乙酯-氯化物组成的(甲基)丙烯酸酯共聚物。
·JP61152757A、WO2013/080964A1和JP2016/180834A描述了分别用于漆、胶粘剂或土壤改良剂或用于滤色装置或光敏着色组合物的聚合物粘结剂。
发明内容
一般定义
如果没有明确地另行指明，说明书或权利要求书中所用的单数形式，如“一”、“该”或“另一”应被理解为也包括在给定定义或界限内的指定对象的复数。
单数形式，如“一种丙烯酸或甲基丙烯酸的C1–C12烷基酯”应被理解为“丙烯酸的C1–C12烷基酯或甲基丙烯酸的C1–C12烷基酯”并且还应包括一种或多种这些单体和它们的任何混合物。
术语“包含”应被理解为包括术语“基本上包含”和“由…组成”。
“在烷基中具有季阳离子基团的丙烯酸或甲基丙烯酸的C2–C8烷基酯”是指该烷基被季阳离子基团，优选被季铵基团取代。这些公知单体的实例是甲基丙烯酸2-三甲基铵-乙酯-氯化物(TMAEMC)或甲基丙烯酸2-三甲基铵-丙酯-氯化物(TMAPMC)。
发明概述
药物或营养保健品组合物被设计成以可再现的释放曲线的方式释放活性成分。这应该带来应提供最佳治疗效果的理想和可靠的血药浓度分布。如果血药浓度太低，则活性成分不会带来足够的治疗效果。如果血药浓度太高，则这可能造成毒性效应。在这两种情况下活性成分的非最佳血药浓度对患者都可能是危险的并因此应该避免。存在的问题在于，在药物或营养保健品组合物的设计过程中为活性成分的释放假设的理想比率可能被一般生活习惯、疏忽或患者使用酒精或含酒精饮料的成瘾行为改变。在这些情况下，实际上为完全水性介质设计的药物或营养保健品形式额外暴露于强度或大或小的含乙醇介质。由于卫生管理部门，例如美国食品药品管理局(FDA)越来越注重乙醇问题，因此耐乙醇性在不久的将来可能是重要的注册要求。该问题对于药物组合物尤其严重，但对于营养保健品组合物当然也存在。
由于并非所有患者或消费者都意识到同时服用控释药物或营养保健品形式和含酒精饮料的风险或没有遵循或不能遵循适当的警告、建议或推荐，因此需要控释药物或营养保健品组合物，尤其是耐胃酸或缓释药物或营养保健品组合物，使得它们的作用模式尽可能小地受到乙醇存在的影响。
无论有包衣或未包衣，常规延长释放或缓释药物或营养保健品组合物通常完全不耐受醇。因此本发明的一个问题是提供耐受乙醇影响的延长释放或缓释药物或营养保健品组合物。
对于具有缓释特性的剂型尤其有问题。这些种类的制剂通常用水不溶性聚合物或共聚物包衣到包含药物或营养保健品活性成分的芯上。生物活性成分，例如药物或营养保健品活性成分的释放是持续的，这意味着随时间或多或少是恒定的(零级释放)，并且不依赖于环境的pH。在体外条件下在根据USP(例如USP 32)的模拟胃液中在pH 1.2下2小时和随后将介质换成根据USP的pH 6.8的缓冲介质后，药物或营养保健品活性成分的释放可例如在4至12、4至8或6至10小时的总时间内(包括2小时的pH 1.2阶段)在2至98、30至90、40至80％的范围内。
但是，胃液中5、10、20或40％(体积/体积)浓度的乙醇的存在通常导致释放率在胃中已经提高。因此有效的防止乙醇的影响应该防止药物或营养保健品活性成分在胃中以及在肠中的这种不合意的增加。
因此，在体外条件下在根据USP(例如USP 32)的模拟胃液中在pH 1.2下2小时后，5、10、20或40％(体积/体积)浓度的乙醇的存在不应严重影响在pH 1.2下的预期缓释或延长释放速率。
此外，在体外条件下在根据USP(例如USP 32)的pH 1.2介质中2小时和随后将介质换成无乙醇的根据USP的pH 6.8的缓冲介质后，5、10、20或40％(体积/体积)浓度的乙醇的存在不应严重影响在pH 1.2和pH 6.8下的预期缓释或延长释放速率。
聚合物如
Figure BDA0002468759860000051
RL、
Figure BDA0002468759860000052
RS或
Figure BDA0002468759860000053
NM在药剂学中广泛用于缓释剂型的包衣。但是，这些聚合物不耐受乙醇的影响。因此需要具有类似的缓释性质以及耐乙醇性质的新型聚合物。
如所要求保护的那样实现了这些目的。
发明详述
聚合物
本发明涉及由单体混合物聚合得到的聚合物，尤其是(甲基)丙烯酸酯共聚物，优选甲基丙烯酸酯共聚物，所述单体混合物包含以下单体：
(a)70至95重量％的甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸乙酯(EMA)或甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)，最优选甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸乙酯(EMA)，
(b)2.5至25，优选2.5至15重量％的一种或多种丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C6羟烷基酯，
(c)2.5至15重量％的一种或多种在烷基中具有季阳离子基团的丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C8烷基酯。
单体(a)、(b)和(c)可任选合计为100％。
每种单体的各“重量％”范围可与另一单体的各重量％范围组合。
还公开了所述聚合物用于制备具有缓释特性(profile)并耐受乙醇影响的剂型的用途和所述剂型本身。
单体(a)
单体(a)是甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸乙酯(EMA)或甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)。最优选的是甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸乙酯(EMA)的组合。可包括甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸乙酯(EMA)或甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)作为单体(a1)和(a2)。甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA):甲基丙烯酸乙酯(EMA)的重量比或甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA):甲基丙烯酸甲酯(MMA)的重量比可优选在5:1至1:1、4:1至1.5:1或3.5:1至2:1的范围内。
单体(b)
丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C6或C2至C4羟烷基酯(b)是例如甲基丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸2-羟丙酯、甲基丙烯酸3-羟丙酯、甲基丙烯酸2,3-二羟丙酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸2-羟丙酯、丙烯酸3-羟丙酯、丙烯酸2,3-二羟丙酯或它们的任何混合物。
丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C6或C2至C4羟烷基酯(b)优选选自甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)。
单体(c)
在烷基中具有季阳离子基团，优选季铵基团的丙烯酸或甲基丙烯酸的C2-C8烷基酯(c)可优选是甲基丙烯酸2-三甲基铵-乙酯-氯化物(TMAEMC)或甲基丙烯酸2-三甲基铵-丙酯-氯化物(TMAPMC)。
单体(d)
该单体混合物可进一步包含小于10、小于8、小于5或小于2重量％的单体(d)，其是丙烯酸或甲基丙烯酸或两者。该单体混合物可进一步包含0.1至小于10、0.2至8、0.5至5或0.8至2重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸或两者作为单体(d)。单体(a)至(c)和单体(d)，丙烯酸和/或甲基丙烯酸，可合计为100％。该单体混合物也可完全不含(0％)丙烯酸或完全不含(0％)甲基丙烯酸。
该单体混合物可包含单体(a)至(c)和任选的单体(d)和任选还有单体(d)。单体(a)至(c)以及任选单体(d)可合计为100％。
如上文公开的单体(a1)、(a2)、(b)和(c)和任选单体(d)的任何单一组合或混合物意于在此包括在内。
优选实施方案
优选聚合物可由单体混合物聚合而得，所述单体混合物包含
(a1)甲基丙烯酸2-乙基己酯，
(a2)甲基丙烯酸2-乙酯
(b)甲基丙烯酸2-羟乙酯
(c)甲基丙烯酸2-三甲基铵-乙酯-氯化物和任选地
(d)甲基丙烯酸和/或丙烯酸，
其中单体(a1)、(a2)、(b)和(c)和任选(d)可合计为100％。
在下列优选实施方案中，对单一单体(a1)、(a2)、(b)或(c)或任选(d)之一给出的较宽范围一般可自由地与另一单体(a1)、(a2)、(b)或(c)或任选(d)的优选较窄范围组合。本领域技术人员可容易从公开的范围中选择单体(a1)、(a2)、(b)和(c)和任选(d)的合适重量百分比，以使得单体混合物合计将为100％。
在一个优选实施方案中，所述聚合物由包含单体(a1)、(a2)、(b)和(c)和任选组分(d)的单体混合物聚合而得，其中
(a1)40–80，优选47-74重量％甲基丙烯酸2-乙基己酯
(a2)15–30，优选18-25重量％甲基丙烯酸2-乙酯
(b)2.5–15，优选4-14重量％甲基丙烯酸2-羟乙酯
(c)2.5–15优选4–14重量％甲基丙烯酸2-三甲基铵-乙酯-氯化物和任选地
(d)0至小于10重量％丙烯酸或甲基丙烯酸，
其中单体(a1)、(a2)、(b)和(c)和任选(d)可合计为100％。
单体(d)可任选为0至小于10、至小于8、至小于5或至小于2％，或0.1至小于10、0.2至8、0.5至5或0.8至2重量％。如果不包含单体(d)，则单体(a1)、(a2)、(b)和(c)可合计为100％。
在基于实施例中所示的本发明的聚合物3和4的另一优选实施方案中，所述聚合物可由单体(a1)、(a2)、(b)和(c)的混合物聚合而得，其中
(a1)50–75，优选58-64重量％甲基丙烯酸2-乙基己酯
(a2)15–25，优选20-22重量％甲基丙烯酸2-乙酯
(b)7.5–15，优选9-14重量％甲基丙烯酸2-羟乙酯
(c)2.5–10，优选4–6重量％甲基丙烯酸2-三甲基铵-乙酯-氯化物，其中单体(a1)、(a2)、(b)和(c)可合计为100％。
在基于实施例中所示的本发明的聚合物8和9的另一优选实施方案中，聚合物可由包含单体(a1)、(a2)、(b)和(c)的单体混合物聚合而得，其中
(a1)50至80，优选56至69重量％甲基丙烯酸2-乙基己酯
(a2)15至25，优选18至22重量％甲基丙烯酸2-乙酯
(b)2.5至10，优选4.5至8.5重量％甲基丙烯酸2-羟乙酯
(c)2.5至15，优选8.5至13.5重量％甲基丙烯酸2-三甲基铵-乙酯-氯化物，
其中单体(a1)、(a2)、(b)和(c)可合计为100％。
在基于实施例中所示的本发明的聚合物1和10的另一优选实施方案中，聚合物类型1和10可以4:1至1:4的比率，优选以2:1至1:2的比率混合，以产生具有中间释放特性的混合包衣。
聚合物类型1可由包含单体(a1)、(a2)、(b)和(c)的单体混合物聚合而得，其中
(a1)63至75，优选65至71重量％甲基丙烯酸2-乙基己酯，
(a2)20至25，优选21至25重量％甲基丙烯酸2-乙酯，
(b)2.5至6，优选4至6重量％甲基丙烯酸2-羟乙酯和
(c)2.5至6，优选4至6重量％甲基丙烯酸2-三甲基铵-乙酯-氯化物，其中单体(a1)、(a2)、(b)和(c)可合计为100％。
聚合物类型10可由包含单体(a1)、(a2)、(b)和(c)的单体混合物聚合而得，其中
(a1)52.5至67.5，优选54.5至65.5重量％甲基丙烯酸2-乙基己酯，
(a2)17.5至22.5，优选17.5至22.5重量％甲基丙烯酸2-乙酯，
(b)5至10，优选6至9重量％甲基丙烯酸2-羟乙酯和
(c)10至15，优选11至14重量％甲基丙烯酸2-三甲基铵-乙酯-氯化物，
其中单体(a1)、(a2)、(b)和(c)可合计为100％。
可将相对于单体总重量计优选0.1至0.5重量％的链转移剂，优选巯基乙酸乙基己酯，添加到上文公开的单体混合物中，以在聚合过程中控制分子量和分子量分布。
最低成膜温度(MFFT)
聚合物的最低成膜温度(MFFT)优选为35℃或更低、30℃或更低、25℃或更低、20℃或更低或15℃或更低。
聚合物优选表现出5至35、8至30、9至25、10至20℃的最低成膜温度(MFFT)。
MFFT可根据国际标准化组织的标准DIN ISO 2115测定，第6.1点除外，其中将最远计量点的最大差值设定为50℃。
中点玻璃化转变温度(Tmg)
聚合物的中点玻璃化转变温度(Tmg)优选可在0至50、5至40、8至25或8至20℃的范围内。
根据DIN EN ISO 11357-2以20℃/min的加热速率进行干聚合物物质的DSC测量。通过如DIN EN ISO 11357-2的章节10.1.2中所述的半阶高法测定中点玻璃化转变温度Tmg。
分子量Mw-多分散指数
如公开的聚合物的重均分子量Mw优选为10,000至200,000、50,000至150,000、60,000至140,000或70,000至130,000、80,000至120,000、90,000至110,000道尔顿。
可通过Mw/Mn比(重均分子量/数均分子量(通过GPC测定))的计算测定多分散指数。本发明的聚合物的多分散指数可在1.2至4.0、1.3至3.0、1.5至2.5或1.6至2.3的范围内。
凝胶渗透色谱法(GPC)用于根据DIN 55672-1测定如所公开的本发明的聚合物的数均和重均分子量(Mn、Mw)和多分散性(D)。设备由四个PSS SDV柱(Mainz,德国)+相同类型的前置柱(柱温箱在35℃下运行)、Agilent(1100系列,Santa Clara,USA)泵+相同系列的RI检测器组成。在1mL/min的流量下使用2-(二乙基氨基)乙基胺(DEAEA)在四氢呋喃(THF)中的0.02M溶液作为洗脱剂。将样品以2mg/mL的浓度溶解在洗脱剂中。对于每次测量，注入100μL聚合物溶液。基于由聚(甲基丙烯酸甲酯)标样生成的校准曲线计算Mn和Mw的值。
使用洗脱剂N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)测量
Figure BDA0002468759860000101
参比样品。Adler M.等人(e-Polymers，ISSN(Online(在线版))1618-7229，ISSN(Print(印刷版))2197-4586，DOI:https://doi.org/10.1515/epoly.2005.5.1.602)更详细描述了用于
Figure BDA0002468759860000102
RL/RS的方法。Adler M.等人(e-Polymers，ISSN(Online)1618-7229,ISSN(Print)2197-4586，DOI:https://doi.org/10.1515/epoly.2004.4.1.608)更详细描述了用于
Figure BDA0002468759860000103
NM的方法。
制备聚合物的方法
制备本文中公开的聚合物的方法可包含由单体混合物在聚合引发剂和任选的链转移剂存在下，通过本体聚合、悬浮聚合或乳液聚合的聚合。
聚合物优选是(甲基)丙烯酸酯共聚物(仅由(甲基)丙烯酸酯单体组成)并可通过单体在聚合引发剂如过氧二硫酸铵存在下的自由基聚合制造。
可加入链转移剂以改进工艺稳定性和分子量(Mw)的可再现性。但是在许多情况下可省略链转移剂，而不影响根据本发明的性质。
聚合物的制备方法是本领域技术人员已知的。通常将应用乳液聚合、溶液聚合或本体聚合；聚合物的优选制备是通过乳液聚合。
如果使用乳液聚合，可有利地分别通过单体乳液进料法或单体进料法进行操作。为此，在聚合反应器中将水加热到反应温度。在此阶段可加入表面活性剂和/或引发剂。然后，根据操作模式，将单体、单体混合物或任一者的乳液进给到反应器中。这种计量加入的液体可含有引发剂和/或表面活性剂，或引发剂和/或表面活性剂可并行计量加入。
或者，可在加入引发剂之前将所有单体装载到反应器中。这种方法经常被称为间歇法。
也有可能实施这两种方法的组合—通过以间歇法的方式使一部分单体聚合，并然后进给另一部分。
如本领域技术人员已知的，可以选择方法的类型和操作模式，以实现所需粒度、足够的分散稳定性、稳定的生产过程等。
乳化剂
可使用的乳化剂尤其是阴离子型和非离子型表面活性剂。所用乳化剂的量通常为基于单体混合物的重量计不大于5重量％，优选在0.1至4重量％的范围内。
典型的乳化剂是例如烷基硫酸盐(例如十二烷基硫酸钠)、烷基醚硫酸盐、磺基琥珀酸二辛酯钠、聚山梨酯(例如聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯)、壬基酚乙氧基化物(壬苯醇醚-9)等。
聚合引发剂
除常规用于乳液聚合的那些引发剂(例如过氧化合物，如过氧二硫酸铵(APS))外，还可应用氧化还原体系，如亚硫酸氢钠-APS-铁。也可应用水溶性偶氮引发剂和/或可使用引发剂的混合物。聚合引发剂的量可为基于(甲基)丙烯酸酯单体的总重量计的大约0.005至0.5、0.05至0.2、0.01至0.1重量％。
链转移剂
链转移剂是本领域技术人员公知的并用于在聚合过程中控制分子量和分子量分布。
可在聚合之前或之中将链转移剂添加到单体混合物中。可将基于单体的总重量(100％)计算最多5、最多4、最多3、最多2、最多1重量％或0.05至5、0.1至4、0.2至3、0.25至2、0.1至1、0.05至0.5、0.1至0.4重量％的链转移剂添加到单体混合物中。也有可能完全不加入链转移剂(0％)。
合适的链转移剂可以是巯基乙酸2-乙基己酯(TGEH)或正丁基硫醇、正十二烷基硫醇或2-巯基乙醇或它们的任何混合物。
聚合温度
合适的聚合温度可在25至120、30至100、50至95℃的范围内。
聚合温度可在一定限度内取决于引发剂。例如，如果使用APS，则有利的是在60至90℃的范围内运行；如果使用氧化还原体系，则也有可能在更低温度，例如25至45℃，例如30℃下聚合。
在乳液聚合中制成的聚合物粒子的平均粒度可为10至1000、20至500或50至250nm。可通过本领域技术人员公知的方法，例如通过激光衍射法测定聚合物粒子的平均粒度。可通过使用Mastersizer 2000(Malvern)的激光衍射测定粒度。数值可作为粒子半径rMS[nm]指示，其是体积基粒度分布的中值d(v,50)的一半。
所得分散体可直接用于制备包衣悬浮液，或在罕见情况下，甚至没有添加其它成分的情况下用作包衣悬浮液。
也可将该分散体干燥，优选通过喷雾干燥、冻干或凝结。因此可获得固体，这在操作和物流方面提供某些优点。
干燥聚合物可随后通过将固体再分散在水中而转化成包衣悬浮液，例如(如果需要)借助高剪切混合机。
干燥聚合物也可溶解在溶剂，例如有机溶剂中，以制备包衣溶液。
如果优选用包衣溶液包衣，则通过溶液聚合或本体聚合制备聚合物可能也是很好的选项。
缓释或延长释放药物或营养保健品组合物
如本文中公开的组合物优选是药物或营养保健品组合物，优选缓释或延长释放药物或营养保健品组合物。
药物或营养保健品活性成分的缓释或延长释放可被定义为在体外条件下在根据USP(例如USP 32)的模拟胃液中在pH 1.2下2小时和随后将介质换成根据USP的pH 6.8的缓冲介质后的活性成分释放可例如在4至12、4至8或6至10小时的总时间内(包括2小时的pH1.2阶段)在2至98、30至90、40至80％的范围内。
耐乙醇组合物
如本文中公开的组合物是耐乙醇(EtOH)组合物，优选耐乙醇(EtOH)的药物或营养保健品组合物。
耐乙醇意于是指在体外条件下在根据USP的模拟胃液中在pH 1.2下2小时和随后在未添加乙醇的缓冲液pH 6.8中的生物活性成分，优选药物或营养保健品活性成分的释放与相同介质但仅在pH 1.2介质中添加了5、10、20或40％(w/w)乙醇的情况下相差不大于+/-20，优选+/-10％(绝对百分比)。
举例而言，如果药物或营养保健品活性成分在无乙醇的介质中的释放率为例如60％，则在含乙醇的相同介质中的活性成分释放应该在40至80％的范围内(+/-20％偏差)。
如本文中定义的耐乙醇剂型是在pH 1.2介质和随后pH 6.8介质中的释放动力学不明显受在pH 1.2介质中存在乙醇的影响的制剂。耐乙醇性在不久的将来可能是重要的注册要求。无论有包衣或未包衣，常规药物组合物通常完全不耐受醇。耐乙醇制剂有时也被称为耐用性(rugged)制剂。
对乙醇影响的耐受性(耐乙醇剂型)可被定义为在体外条件下在pH1.2和/或在pH6.8下在添加了40％(w/w)乙醇的根据USP的缓冲介质中测定的释放曲线在含40％乙醇的介质的影响下与在无乙醇的相同介质中测定的释放曲线相比加速不大于20％，优选不大于10％，并且延迟不大于20％，优选不大于10％。释放曲线的加速通常比延迟更关键。因此，释放曲线加速的上限优选不大于10％，更优选不大于5％，再更优选完全没有释放曲线的加速。
根据特定剂型，USP试验的适用条件可能变化，例如如果必须使用桨法或篮法或搅拌必须为50、100或150rpm。为了测定耐乙醇性，对特定药物组合物应用哪种USP试验不重要，只要其是用于特定药物(或营养保健品)组合物的相关试验，并且使用和不使用乙醇的试验条件相同。
对乙醇影响的耐受性在本发明的意义上应该在活性成分的相关释放期间测试，在此期间可预期有意义的结果。有意义地选择的期间是在无乙醇的介质中的总剂量释放的10至80％，或在两者之间。在此期间，应该在数目n为至少n＝3，但优选多于3，例如n＝4、5、6、7、8、9、10、11或12个均匀分布的试验点测定对乙醇影响的耐受性。有意义地选择的试验点的数目取决于在总剂量释放的10至80％或两者之间的释放曲线的总时间段。该时间段越长，可有意义地选择越多均匀分布的试验点。第一试验点应该是在10％释放点或之后的第一个整小时或半小时时间点。最后一个试验点应该是在80％释放点或之前的最后一个整小时或半小时时间点。其它一个或多个试验点应该在中间(n＝3)或均匀分布(n>3)在10和80％释放阶段或两者之间的整小时或半小时时间点。通过n个值的算术平均数(算术平均值)计算加速或延迟百分比以得到算术平均释放。
“在体外条件下在pH 1.2下和/或在pH 6.8下”中的术语“和/或”是指对不同的药物(或营养保健品)组合物可能使用不同的有意义的条件。仅意于在活性成分的相关释放期间测定对乙醇影响的耐受性。
缓释药物组合物具有例如6至12个或甚至更多个小时的活性成分释放期，在pH1.2下通常在前两个小时内释放多于10％。在这种情况下，有意义的是在体外条件下在pH1.2下和在pH 6.8下测试。
通过减去相应的单次释放值和计算其算术平均值，计算在含5、10、20或40％乙醇的pH 1.2介质影响下的加速或延迟百分比。从在pH 1.2介质中含乙醇的介质(pH 1.2和随后pH 6.8)中获取的n个释放值减去来自在pH 1.2介质中无乙醇的介质的相应n个释放值，并计算差值的算术平均值。正数结果代表释放加速；负数结果代表延迟释放。
满足这些条件的剂型可被视为耐受由患者在使用酒精或含酒精饮料方面的疏忽或成瘾行为造成的活性化合物的严重加速释放或延迟。这种状况基本涉及与控释药物剂型的摄入一起同时或随后摄入含酒精饮料，以致该药物剂型在胃或肠中暴露于强的含乙醇介质。
但是，本发明的目的明确不是鼓励、助长或使得有可能与延迟释放药物剂型一起摄入含酒精饮料，而是减轻或避免有意或无意误用或滥用的可能致命的后果。
计算实施例1:
如果由在含乙醇和无乙醇的介质中的活性成分释放计算出的算术平均值为8％(＝+8％)，则乙醇的影响造成8％的加速。在这种情况下该控释药物组合物被视为耐受乙醇的影响，因为其在不大于20％加速的限度内。
计算实施例2:
如果由在含乙醇和无乙醇的介质中的活性成分释放计算出的算术平均值为负23％(-23％)，则乙醇的影响造成23％的延迟。在这种情况下该控释药物组合物被视为不耐受乙醇的影响，因为其在不大于20％延迟的限度之外。
生物活性成分
生物活性成分可优选是药物活性成分和/或营养保健品活性成分。
药物活性成分
本发明优选可用于缓释配制的药物剂型。
缓释配制的包衣药物剂型中所用的治疗和化学种类的活性成分是例如镇痛药、抗生素或抗感染药、抗体、抗癫痫药、来自植物的抗原、抗风湿药、β受体阻滞剂、苯并咪唑衍生物、β-阻滞剂、心血管药、化疗药物、CNS药物、毛地黄糖苷、胃肠药，例如质子泵抑制剂、酶、激素、液体或固体天然提取物、寡核苷酸、肽激素蛋白、治疗细菌、肽、蛋白质(金属)盐，例如天冬氨酸盐、氯化物、乳清酸酯(orthate)、泌尿科药物、疫苗。
缓控释药物的进一步实例可以是：阿坎酸、七叶皂苷、淀粉酶、乙酰水杨酸、肾上腺素、5-氨基水杨酸、金霉素、杆菌肽、巴沙拉嗪、β-胡萝卜素、比卡鲁胺比沙可啶、菠萝蛋白酶、菠萝蛋白酶、布地奈德、降钙素、卡马西平、卡铂、头孢菌素、西曲瑞克、克拉霉素、氯霉素、西咪替丁、西沙必利、克拉屈滨、氯氮卓、色甘酸(cromalyn)、1-脱氨基半胱氨酸-8-D-精氨酸-加压素、德伦环烷、地肽瑞里、右兰索拉唑、双氯芬酸、去羟肌苷、洋地黄毒苷和其它毛地黄糖苷、双氢链霉素、聚二甲基硅氧烷、双丙戊酸、屈螺酮、度洛西汀、酶、红霉素、埃索美拉唑、雌激素、依托泊苷、法莫替丁、氟化物、大蒜油、胰高血糖素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、肝素、氢化可的松、人生长激素(hGH)、布洛芬、艾普拉唑、胰岛素、干扰素、白介素、内含子A、酪洛芬、兰索拉唑、醋酸亮丙瑞林脂肪酶、硫辛酸、锂、激肽、美金刚胺、美沙拉嗪、乌洛托品、哌醋甲酯、米拉美林、矿物质、来明拉唑(minoprazole)、萘普生、纳他霉素、呋喃妥因、新生霉素、奥沙拉嗪、奥美拉唑、乳清酸酯(orothate)、胰酶、泮托拉唑、甲状旁腺素、帕罗西汀、青霉素、吡帕拉唑(perprazol)、吲哚洛尔、多粘菌素、钾、普伐他汀、强的松、丙谷美辛(preglumetacin)普罗加比、促生长素抑制素原、蛋白酶、喹那普利、雷贝拉唑、雷尼替丁、雷诺嗪、瑞波西汀、芸香苷、生长抑素链霉素、枯草菌素、柳氮磺吡啶、磺胺、坦索罗辛、泰妥拉唑、胰蛋白酶、丙戊酸、加压素、维生素、锌，包括它们的盐、衍生物、多晶型物、同晶体或它们的任何种类的混合物或组合。
药物活性成分的进一步实例可以是柠檬酸咖啡因、琥珀酸美托洛尔和茶碱(如实施例中所用的)。
营养保健品活性成分
营养保健品是本领域技术人员公知的。营养保健品经常被定义为据称对人类健康具有医疗效果的食物提取物。因此，营养保健品活性成分也可能表现出药物活性：营养保健品活性成分的实例可以是作为抗氧化剂的来自葡萄产品的白藜芦醇、可溶性膳食纤维产品，如用于减轻高胆固醇血症的车前籽壳、作为防癌药的花椰菜(硫烷(sulphane))和用于改善动脉健康的大豆或苜蓿(异黄酮类)。因此，清楚的是，作为营养保健品列举的许多物质也可用作药物活性成分。
根据地域、具体用途、地方当局立法和分类，同一物质可能被列为药物或营养保健品活性成分，或药物或营养保健品组合物，或甚至两者。因此本领域技术人员显而易见，在术语药物或营养保健品活性成分，或药物或营养保健品组合物之间存在宽的重叠。
本发明优选可用于营养保健品剂型。
营养保健品或营养保健品活性成分有时被定义为据称对人类健康具有医疗效果的食物提取物。
营养保健品或营养保健品活性成分也可包括益生菌和益生元。益生菌是据信在摄入时支持人类或动物健康的活微生物，例如乳杆菌(Lactobacillus)属或双歧杆菌(Bifidobacterium)属的某些菌株。益生元是诱发或促进有益微生物在人类或动物肠道中的生长或活性的营养保健品或营养保健品活性成分。
营养保健品活性成分通常可以规定剂量包含在药物剂型，如胶囊、片剂或粉剂中。营养保健品的实例是作为抗氧化剂的来自葡萄产品的白藜芦醇或来自蓝莓的原花青素、可溶性膳食纤维产品，如用于减轻高胆固醇血症的车前籽壳、作为防癌药的花椰菜(硫烷(sulphane))和用于改善动脉健康的大豆或苜蓿(异黄酮类)。其它营养保健品实例是黄酮类、抗氧化剂、来自亚麻籽的α-亚油酸、来自万寿菊花瓣的β胡萝卜素或来自浆果类的花青素。表述营养保健品(neutraceuticals)或营养品(nutriceuticals)有时用作营养保健品的同义词。
剂型
公开了一种剂型，优选药物或营养保健品剂型，其包含含生物活性成分的芯和涂布在芯上的包衣层，其中所述包衣层包含根据权利要求1至9的一项或多项的聚合物或由单体混合物聚合而得的聚合物，所述单体混合物包含以下单体：
(a)70至95重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C12烷基酯，
(b)2.5至25，优选2.5至15重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C2-C6羟烷基酯
(c)2.5至15重量％的在烷基中具有季阳离子基团的丙烯酸或甲基丙烯酸的C2-C8烷基酯。
单体(a)、(b)和(c)可任选合计为100％。
单体(a)
丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C12烷基酯(a)是例如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸己酯、丙烯酸庚酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸壬酯、丙烯酸癸酯或丙烯酸十二烷基酯(丙烯酸月桂酯)、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸戊酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸庚酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸壬酯、甲基丙烯酸癸酯或甲基丙烯酸月桂酯或它们的任何混合物。
单体(a)优选是甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸乙酯(EMA)或甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)。最优选的是甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸乙酯(EMA)的组合。
可包括甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸乙酯(EMA)或甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)作为单体(a1)和(a2)。甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA):甲基丙烯酸乙酯(EMA)的重量比或甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA):甲基丙烯酸甲酯(MMA)的重量比可优选在5:1至1:1、4:1至1.5:1或3.5:1至2:1的范围内。
单体(b)
丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C6或C2至C4羟烷基酯(b)是例如甲基丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸2-羟丙酯、甲基丙烯酸3-羟丙酯、甲基丙烯酸2,3-二羟丙酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸2-羟丙酯、丙烯酸3-羟丙酯、丙烯酸2,3-二羟丙酯或它们的任何混合物。
丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C6或C2至C4羟烷基酯(b)优选选自甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)。
单体(c)
在烷基中具有季阳离子基团，优选季铵基团的丙烯酸或甲基丙烯酸的C2-C8烷基酯(c)可优选是甲基丙烯酸2-三甲基铵-乙酯-氯化物(TMAEMC)或甲基丙烯酸2-三甲基铵-丙酯-氯化物(TMAPMC)。
单体(d)
该单体混合物可进一步包含小于10、小于8、小于5或小于2重量％的单体(d)，其是丙烯酸或甲基丙烯酸或两者。该单体混合物可进一步包含0.1至小于10、0.2至8、0.5至5或0.8至2重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸或两者作为单体(d)。单体(a)至(c)和单体(d)丙烯酸和/或甲基丙烯酸可合计为100％。该单体混合物也可完全不含(0％)丙烯酸或完全不含(0％)甲基丙烯酸。
该单体混合物可包含单体(a)至(c)以及任选还有单体(d)。单体(a)至(c)以及任选单体(d)可合计为100％。
最低成膜温度(MFFT)
聚合物的最低成膜温度(MFFT)优选为35℃或更低、30℃或更低、25℃或更低、20℃或更低或15℃或更低。
聚合物优选表现出5-35、8-30、9-25、10-20℃的最低成膜温度(MFFT)。
MFFT可根据国际标准化组织的标准DIN ISO 2115测定，第6.1点除外，其中将最远计量点的最大差值设定为50℃。
中点玻璃化转变温度(Tmg)
该剂型中包含的聚合物的中点玻璃化转变温度(Tmg)优选可在0至50、5至40、8至25或8至20℃的范围内。
根据DIN EN ISO 11357-2以20℃/min的加热速率进行干聚合物物质的DSC测量。通过如DIN EN ISO 11357-2的章节10.1.2中所述的半阶高法测定中点玻璃化转变温度Tmg。
分子量Mw-多分散指数
该剂型中包含的聚合物的重均分子量Mw优选为10,000至200,000、50,000至150,000、60,000至140,000或70,000至130,000、80,000至120,000、90,000至110,000道尔顿。
可通过Mw/Mn比(重均分子量/数均分子量(通过GPC测定))的计算测定多分散指数。本发明的聚合物的多分散指数可在1.2至4.0、1.3至3.0、1.5至2.5或1.6至2.3的范围内。
凝胶渗透色谱法(GPC)可用于根据DIN 55672-1测定如公开的聚合物的数均和重均分子量(Mn、Mw)和多分散性(D)。设备由四个PSS SDV柱(Mainz,德国)+相同类型的前置柱(柱温箱在35℃下运行)、Agilent(1100系列,Santa Clara,USA)泵+相同系列的RI检测器组成。在1mL/min的流量下使用2-(二乙基氨基)乙基胺(DEAEA)在四氢呋喃(THF)中的0.02M溶液作为洗脱剂。将样品以2mg/mL的浓度溶解在洗脱剂中。对于每次测量，注入100μL聚合物溶液。基于由聚(甲基丙烯酸甲酯)标样生成的校准曲线计算Mn和Mw的值。
该剂型包含含生物活性成分的芯。根据在药物和/或营养保健品领域中的预期用途，生物活性成分可以是药物活性成分和/或营养保健品活性成分。药物活性成分或营养保健品活性成分是在药物和/或营养保健品领域中具有预期应用或用途的口服剂型中所含的生物活性成分。
在药物领域中应用该剂型的意图通常是治疗人类或动物的疾病。在营养保健品领域中应用该剂型的意图通常是预防疾病和对人类或动物的生命力和健康的一般支持。
剂型优选是口服剂型并且根据预期用途，是药物或营养保健品剂型。剂型包含芯和包衣层，基本上包含芯和包衣层，或由芯和包衣层组成。芯包含生物活性成分。包衣直接或间接位于芯上并包含如本文中公开的聚合物和任选的赋形剂，如药物或营养保健品可接受的赋形剂。剂型，分别是药物或营养保健品剂型，意于在药物和/或营养保健品领域中作为口服剂型使用。
芯
芯可以是丸粒、颗粒、片剂或胶囊。芯用包含如公开的聚合物和任选赋形剂，优选药物或营养保健品可接受的赋形剂的包衣层包衣。芯可以是含活性成分的片剂、含丸粒的压缩片剂、微型片剂或可填充有丸粒的胶囊。
芯可包含未包衣丸粒、中性载体丸粒，例如糖球或糖芯(non-pareille)，生物活性成分在粘结剂，如乳糖或聚乙烯基吡咯烷酮中结合在其上。含生物活性成分的层在本文中被视为芯的一部分。芯也可包含由结晶生物活性成分组成的未包衣丸粒。
芯可包含1至100、2至90、5至85、10至70、15至50重量％的生物活性成分。芯可包含0至99、10至98、15至95、30至90或50至85重量％的赋形剂，优选药物或营养保健品可接受的赋形剂。生物活性成分和赋形剂可合计为100％。
在芯为未包衣丸粒的情况下，具有赋予耐乙醇性的包衣层的包衣具有首先为药物组合物提供所需释放性质，其次提供对乙醇影响的耐受性的功能。
该剂型可以是片剂、微型片剂、丸剂、颗粒剂、囊剂、胶囊(装有包衣丸粒或装有粉末或装有颗粒)或包衣胶囊。
丸剂或颗粒剂可用作芯或用于压缩片剂中。作为粗略估算，丸剂可具有50至1500、250至1250μm(平均直径)的尺寸，而包衣片剂可具有高于1000μm至25mm的尺寸(直径或长度)。一般而言，丸剂芯的尺寸越小，需要的丸剂包衣重量增加越高。这归因于丸剂与片剂相比比较高的表面积。
术语含丸粒片剂或压缩片剂是本领域技术人员公知的。这样的片剂可具有例如大约5至25mm的尺寸。通常，指定的多个含活性成分的小丸粒与粘合赋形剂一起压缩在其中以产生公知的片剂形式。在口服和与体液接触后，该片剂形式崩解并释放丸粒。压缩片剂兼具单剂型的摄食优点与多剂型的优点，例如剂量精确度。与丸剂不同，在含有较低量赋形剂的片剂中，优选滑石，但也可使用其它赋形剂。
术语微型片剂是本领域技术人员公知的。微型片剂小于传统片剂并可具有大约1至4mm的尺寸。类似于丸剂，微型片剂是用于多剂型的单剂型。与尺寸可相同的丸剂相比，微型片剂通常具有表面更规则的优点，其可更精确和更均匀地包衣。微型片剂可包封在胶囊，如明胶胶囊中提供。这样的胶囊在口服和与胃液或肠液接触后崩解并释放微型片剂。微型片剂的另一用途是个别微调活性成分剂量。在这种情况下，患者可直接摄入与要治疗的疾病的严重程度以及与其个体体重匹配的指定数目的微型片剂。微型片剂不同于如上文论述的含丸粒的压缩片剂。
术语囊剂是本领域技术人员公知的。其是指含有通常为含丸粒的液体形式或干丸粒或粉末形式的活性成分的小密封包装。囊剂本身仅是包装形式并且无意摄食。可将囊剂的内容物溶解在水中，或作为一个有利的特征，可被浸泡或不用其它液体而直接摄食。当要在无法获得水的情形中摄入剂型时，后者是对患者而言有利的特征。囊剂是对片剂、微型片剂或胶囊的替代剂型。
术语胶囊是本领域技术人员公知的。类似于囊剂，胶囊是含丸粒的液体或干丸粒或粉末的容器。但是不同于囊剂，胶囊由可药用赋形剂，如明胶或羟丙基甲基纤维素(HPMC)组成并且旨在像片剂那样摄入。胶囊在口服和与胃液或肠液接触后崩解并释放所含的多个单位。药用胶囊可以不同的标准化尺寸购得。
包衣层
该剂型的芯用包含如公开的聚合物和任选赋形剂，优选药物或营养保健品可接受的赋形剂的包衣层包衣。
包衣层可包含至少2、至少5、至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90或100重量％的如本文中公开和要求保护的聚合物。包衣层可包含2至100、5至98、10至90、12至80、15至70、18至60或20至50重量％的如本文中公开的聚合物。
包衣层可包含最多10、最多20、最多30、最多40、最多50、最多60、最多70、最多80、最多90、最多95、最多98重量％的赋形剂，优选药物或营养保健品赋形剂(药物或营养保健品可接受的赋形剂)。包衣层可包含0至98、2至95、10至90、20至88、30至85、40至82或50至80重量％的赋形剂。聚合物和任选包含的药物或营养保健品赋形剂可合计为100％。
赋形剂
赋形剂是本领域技术人员公知的并与生物活性成分和/或与如本文中公开和要求保护的聚合物一起配制。使用的所有赋形剂必须是毒理学上安全的并用于药物或营养保健品而对患者或消费者没有风险。
该剂型可包含赋形剂，优选药物或营养保健品可接受的赋形剂，其选自抗氧化剂、增白剂、粘结剂、调味剂、流动助剂、香料、助流剂、渗透促进剂、颜料、增塑剂、赋形剂聚合物(不同于如本文中公开的聚合物，例如纤维素)、成孔剂或稳定剂或其组合。药物或营养保健品可接受的赋形剂可包含在芯和/或含有如公开的聚合物的包衣层中。药物或营养保健品可接受的赋形剂是允许用于药物或营养保健品领域应用的赋形剂。
包衣层可包含最多98、最多95、最多90、最多80、最多70、最多50、最多60、最多50、最多40、最多30、最多20、最多10重量％或完全不含(0％)赋形剂，或药物或营养保健品可接受的赋形剂。优选地，除本发明的聚合物外，在包衣层中不存在另外的聚合物。
增塑剂
增塑剂根据添加量通过与聚合物的物理相互作用实现玻璃化转变温度的降低和促进成膜。合适的物质通常具有100至20 000的分子量并在分子中包含一个或多个亲水基团，例如羟基、酯或氨基。
合适的增塑剂的实例是柠檬酸烷基酯、甘油酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、山梨糖醇酐酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、丙二醇和聚乙二醇200至12 000。优选的增塑剂是柠檬酸三乙酯(TEC)、乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)、癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯(DBS)。应该另外提到通常在室温下为液体的酯，如柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯或蓖麻油。优选使用柠檬酸和癸二酸的酯。
可以已知方式，直接在水溶液中或在该混合物的热预处理后将增塑剂添加到制剂中。也有可能使用增塑剂的混合物。但是，由于如本文中公开的聚合物表现出35℃或更低的最低成膜温度(MFFT)，有可能例如由不添加增塑剂的水性聚合物分散体施加聚合物包衣。因此，包衣层可包含基于聚合物计算的最多25、最多20、最多15、最多10、最多5，但优选小于5重量％的增塑剂或完全不含(0％)增塑剂。
填料
通常在加工成包衣和粘结剂的过程中将标准填料添加到本发明的制剂中。在药物包衣或覆盖层中的标准填料的引入量和使用是本领域技术人员熟悉的。标准填料的实例是脱模剂、颜料、稳定剂、抗氧化剂、成孔剂、渗透促进剂、增白剂、香料或调味剂。它们用作加工助剂并旨在确保可靠和可再现的制备过程以及良好的长期储存稳定性，或它们在药物剂型中实现另外的有利性质。它们在加工前添加到聚合物制剂中并可影响包衣的渗透性。如果必要，这一性质可用作另外的控制参数。
助流剂(脱模剂):
助流剂或脱模剂通常具有亲脂性质并通常添加到喷雾悬浮液中。它们防止在成膜过程中的芯附聚。合适的助流剂是滑石、硬脂酸镁或硬脂酸钙、研磨二氧化硅、高岭土或HLB值在2至8之间的非离子乳化剂。脱模剂在本发明的包衣和粘结剂中的标准使用比例为相对于聚合物的0.5至100重量％。
在一个特别有利的实施方案中，助流剂或脱模剂以浓缩形式作为外层添加。以粉末形式或通过由具有5至30％(重量/重量(w/w))固含量的水性悬浮液喷涂进行施加。必要浓度低于并入聚合物层中的浓度并相当于相对于药物剂型的重量的0.1至2重量％。
该剂型的包衣层可例如包含20至80，优选30至70重量％的如公开的本发明的聚合物和20至80、30至70重量％的滑石。本发明的聚合物和滑石可合计为100重量％。
颜料:
颜料仅很少以可溶形式添加。通常，氧化铝或氧化铁颜料以分散形式使用。二氧化钛用作增白颜料。颜料在本发明的包衣和粘结剂中的标准使用比例为相对于聚合物的10至200、20至200重量％。由于该聚合物的高颜料粘合能力，可容易加工基于聚合物计算最多200重量％的比例。
在一个特别有利的实施方案中，颜料直接以浓缩形式用作外层。以粉末形式或通过由具有5至35％(w/w)固含量的水性悬浮液喷涂进行施加。必要浓度低于并入聚合物包衣层中的浓度并相当于相对于药物剂型的重量的大约0.1至2重量％。
制备剂型的方法
制备如本文中公开的剂型的合适方法可以是通过直接压缩、干、湿或烧结颗粒的压缩、通过挤出和随后圆化、通过湿法或干法造粒、通过直接制丸或通过将粉末粘合到无活性成分的珠粒或中性芯或含活性成分的粒子或丸粒上来形成包含活性成分的芯，和在喷雾法中或通过流化床喷雾造粒以水性分散体或有机溶液的形式施加包衣层。包含如公开的聚合物和任选赋形剂的水性分散体的水含量可在50至95、60至85或65至80重量％的范围内。水性分散体的聚合物含量可在5至50、15至40或20至35重量％的范围内。
用途
还公开了如本文中公开的剂型中包含的聚合物用作具有缓释特性并耐受乙醇影响的如公开的剂型、所述聚合物用于制备具有缓释特性并耐受乙醇影响的如公开的剂型的用途或使用所述聚合物制备具有缓释特性并耐受乙醇影响的如公开的剂型的方法，其中所述聚合物由单体混合物聚合而得，所述单体混合物包含以下单体：
(a)70至95重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C12烷基酯，优选甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸乙酯(EMA)或甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)，最优选甲基丙烯酸乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸乙酯(EMA)，
(b)2.5至25，优选2.5至15重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C6羟烷基酯，优选甲基丙烯酸2-羟乙酯，
(c)2.5至15重量％的在烷基中具有季阳离子基团的丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C8烷基酯，优选甲基丙烯酸三甲基铵-乙酯-氯化物(TMAEMC)。单体(a)、(b)和(c)可任选合计为100％。
顶涂层和底涂层
根据本发明的剂型可进一步用底涂层或顶涂层或两者涂布。
底涂层可位于芯和包含如公开的聚合物的包衣层之间。底涂层可具有将可能彼此不相容的芯的物质与控释层的物质隔开的功能。底涂层基本不影响活性成分释放特性。底涂层优选是基本水溶性的，例如其可由羟丙基-甲基-纤维素(HPMC)之类的物质作为成膜剂构成。底涂层的平均厚度非常薄，例如最多15μm，优选最多10μm。
顶涂层也优选是水溶性或基本水溶性的。顶涂层可具有将药物或营养保健品形式着色或防止受到环境影响，例如在储存过程中防潮的功能。顶涂层可由粘结剂，例如水溶性聚合物，如多糖或HPMC，或糖化合物，如蔗糖组成。顶涂层可进一步含有高数量的药物或营养保健品可接受的赋形剂，如颜料或助流剂。顶涂层基本不影响释放特性。
项目
本发明涉及下列项的技术方案。
项目1:由单体混合物聚合而得的聚合物，所述单体混合物包含
(a)70至95、72至92或70至90重量％的甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸乙酯(EMA)或甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)，最优选甲基丙烯酸乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸乙酯(EMA)，
(b)2.5至25、2.5至20、2.5至15、3至10或4至10重量％的一种或多种丙烯酸或甲基丙烯酸C2至C6或C2至C4羟烷基酯和
(c)2.5至15、3至13或4至12、4至6、大于6至9、大于9至11、大于11至14重量％的一种或多种在烷基中具有季阳离子基团，优选季铵基团的丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C8烷基酯。
项目2:如项目1中公开的聚合物，其中以5:1至1:1的重量比包含甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸乙酯(EMA)或甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)，最优选甲基丙烯酸乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸乙酯(EMA)。
项目3:如项目1或2中公开的聚合物，其中所述一种或多种丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C6羟烷基酯(b)选自甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸2-羟丙酯、甲基丙烯酸3-羟丙酯、甲基丙烯酸2,3-二羟丙酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸2-羟丙酯、丙烯酸3-羟丙酯和丙烯酸2,3-二羟丙酯或它们的任何混合物。
项目4:如项目1至3的一项或多项中公开的聚合物，其中所述一种或多种在烷基中具有季阳离子基团的丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C8烷基酯(c)是甲基丙烯酸2-三甲基铵-乙酯-氯化物(TMAEMC)或甲基丙烯酸2-三甲基铵-丙酯-氯化物(TMAPMC)或两者，或最优选甲基丙烯酸三甲基铵-乙酯-氯化物(TMAEMC)。
项目5:如项目1至4的一项或多项中公开的聚合物，其中所述单体混合物包含小于10重量％的单体(d)，其是丙烯酸或甲基丙烯酸或两者。
项目6:如项目1至5的一项或多项中公开的聚合物，其由包含(a1)、(a2)、(b)和(c)的单体混合物聚合而得，其中
(a1)40至80重量％甲基丙烯酸2-乙基己酯，
(a2)15至30重量％甲基丙烯酸2-乙酯，
(b)2.5至15重量％甲基丙烯酸2-羟乙酯，
(c)2.5至15重量％甲基丙烯酸2-三甲基铵-乙酯-氯化物和任选地
(d)0至小于10重量％丙烯酸或甲基丙烯酸
其中(a1)、(a2)、(b)和(c)和任选(d)合计为100％。
项目7:如项目1至6的一项或多项中公开的聚合物，其中最低成膜温度(MFFT)为35℃或更低、30℃或更低、25℃或更低、20℃或更低或15℃或更低、5至35℃、8至30℃、9至25℃或10至20℃。
项目8:如项目1至7的一项或多项中公开的聚合物，其中中点玻璃化转变温度(Tmg)在0至50、5至40、8至25或8至20℃的范围内。
项目9:如项目1至8的一项或多项中公开的聚合物，其中分子量Mw为10,000至200,000、50,000至150,000、60,000至140,000或70,000至130,000、80,000至120,000或最优选90,000至110,000道尔顿。
项目10:剂型，优选药物或营养保健品剂型，其包含含生物活性成分的芯和涂布在芯上的包衣层，其中所述包衣层包含由单体混合物聚合而得的聚合物，所述单体混合物包含以下单体：
(a)70至95、72至92或70至90重量％的一种或多种丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C12、C2至C10或C2至C8烷基酯，优选甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸乙酯(EMA)或甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)，最优选甲基丙烯酸乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸乙酯(EMA)，
(b)2.5至25、2.5至20、2.5至15、3至10或4至10重量％的一种或多种丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C6或C2至C4羟烷基酯，优选甲基丙烯酸2-羟乙酯，
(c)2.5至15、3至13或4至12、4至6、大于6至9、大于9至11、大于11至14重量％的一种或多种在烷基中具有季阳离子基团，优选季铵基团的丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C8烷基酯，优选甲基丙烯酸三甲基铵-乙酯-氯化物(TMAEMC)。
项目11:根据项目10的剂型，其中所述包衣层包含根据项目1至9的一项或多项的聚合物。
项目12:如项目10或11中公开的剂型，其中所述包衣层不含增塑剂或含有基于聚合物的重量计算小于5重量％增塑剂。
项目13:根据项目10至12的一项或多项的剂型，其用作耐受乙醇影响的口服药剂。
项目14:制备如项目1至9的一项或多项中公开的聚合物的方法，其由单体混合物在聚合引发剂和任选的链转移剂存在下通过本体聚合、悬浮聚合或乳液聚合进行。
项目15:如项目14中公开的方法，其中将相对于单体的总重量计最多5重量％的链转移剂添加到单体混合物中。
项目16:项目14或15的方法，其中所述链转移剂是巯基乙酸乙基己酯或正丁基硫醇、正十二烷基硫醇或2-巯基乙醇或它们的任何混合物。
项目17:由单体混合物聚合而得的聚合物用于制备具有缓释特性并耐受乙醇影响的如项目10至13的一项或多项中公开的剂型的用途，所述单体混合物包含以下单体：
(a)70至95、72至92或70至90重量％的一种或多种丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C12、C2至C10或C2至C8烷基酯，优选甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸乙酯(EMA)或甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)，最优选甲基丙烯酸乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸乙酯(EMA)，
(b)2.5至25、2.5至20、2.5至15、3至10或4至10重量％的一种或多种丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C6或C2至C4羟烷基酯，优选甲基丙烯酸2-羟乙酯，
(c)2.5至15、3至13或4至12、4至6、大于6至9、大于9至11、大于11至14重量％的一种或多种在烷基中具有季阳离子基团，优选季铵基团的丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C8烷基酯，优选甲基丙烯酸三甲基铵-乙酯-氯化物(TMAEMC)。
项目18:如项目17中公开的用途，其中所述聚合物是如项目1至9的一项或多项中公开的聚合物。
具体实施方式
实施例
缩写
TGEH＝巯基乙酸2-乙基己酯
EHMA＝甲基丙烯酸乙基己酯
EMA＝甲基丙烯酸乙酯
HEMA＝甲基丙烯酸羟乙酯
TMAEMC＝甲基丙烯酸三甲基铵-乙酯-氯化物
SDS＝十二烷基硫酸钠
TEC＝柠檬酸三乙酯
NM＝
Figure BDA0002468759860000301
NM，包含来自70重量％丙烯酸乙酯和30重量％甲基丙烯酸甲酯的聚合单元的共聚物
RL＝
Figure BDA0002468759860000302
RL，包含来自60重量％甲基丙烯酸甲酯、30重量％丙烯酸乙酯和10重量％甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物的聚合单元的共聚物
RS＝
Figure BDA0002468759860000311
RS，包含来自65重量％甲基丙烯酸甲酯、30重量％丙烯酸乙酯和5重量％甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物的聚合单元的共聚物。
测量方法
可以例如通过在线紫外光谱法，在适合各自的活性化合物的波长下进行释放的活性成分的百分比数量的测量。HPLC测定也可行。方法是本领域技术人员熟悉的。
活性成分的释放可根据USP，特别是USP 32-NF27，总章<711>，溶出度(Dissolution)，装置2(篮)，方法<724>“Delayed Release(Enteric Coated)Articles-General,General Drug Release Standard”(延迟释放(肠溶包衣)制品-一般药物释放标准)，方法B(100rpm，37℃)，I型篮测定，采用下列修正：药物剂型使用0.1N HCl介质在pH1.2下测试前2个小时或使用磷酸盐缓冲液(European Pharmacopoeia(EP))(其相当于人工肠介质)在pH 6.8下测试。
使用在介质中40％乙醇(w/w)进行在含乙醇的水性pH 1.2介质中的测量。如果对特定的控释药物组合物适当或需要，根据包括的活性成分和释放剂型的类型和尺寸(小或大丸剂或小或大片剂)，可以使用在50、100或150rpm下的桨法代替篮法。
使用USP I(篮)装置一式三份测试来自实施例2的包衣丸剂的体外药物释放。在900mL溶出容器中在150RPM下进行测量。在含和不含40％(w/w)EtOH的0.1N HCl(pH 1.2)中2小时测试溶出度。随后，将介质完全换成pH 6.8EP缓冲液并监测药物释放另外8小时。通过UV/VIS光谱法量化API浓度。相对于在均化后各自容器中的总药物浓度，作为平均值(meanaverage)±标准偏差给出结果。
MFFT根据国际标准化组织的标准DIN ISO 2115测定，第6.1点除外，其中将最远计量点的最大差值设定为50℃。
凝胶渗透色谱法(GPC)用于根据DIN 55672-1测定实施例中的本发明聚合物的数均和重均分子量(Mn、Mw)和多分散性(D)。设备由四个PSS SDV柱(Mainz,德国)+相同类型的前置柱(柱温箱在35℃下运行)、Agilent(1100系列,Santa Clara,USA)泵+相同系列的RI检测器组成。在1mL/min的流量下使用2-(二乙基氨基)乙基胺(DEAEA)在四氢呋喃(THF)中的0.02M溶液作为洗脱剂。将样品以2mg/mL的浓度溶解在洗脱剂中。对于每次测量，注入100μL聚合物溶液。基于由聚(甲基丙烯酸甲酯)标样生成的校准曲线计算Mn和Mw的值。
使用洗脱剂N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)测量
Figure BDA0002468759860000321
参比样品。Adler M.等人(e-Polymers、ISSN(Online)1618-7229,ISSN(Print)2197-4586,DOI:https://doi.org/10.1515/epoly.2005.5.1.602)更详细描述了用于
Figure BDA0002468759860000322
RL/RS的方法。Adler M.等人(e-Polymers、ISSN(Online)1618-7229,ISSN(Print)2197-4586,DOI:https://doi.org/10.1515/epoly.2004.4.1.608)更详细描述了用于
Figure BDA0002468759860000323
NM的方法。
根据DIN EN ISO 11357-2以20℃/min的加热速率进行干聚合物物质的DSC测量。通过如DIN EN ISO 11357-2的章节10.1.2中所述的半阶高法测定中点玻璃化转变温度Tmg。
实施例1:乳液聚合
对于聚合物1(见表1)示例性描述操作程序。所有其它聚合物以相同方式制造。装置由配有盖、搅拌器、冷凝器、氮气入口和热传感器的1升反应容器构成。通过恒温控制的水浴进行加热。使用具有有机硅管的计量泵将单体乳液计量到反应混合物中。在第一步骤中，将534.0克水和6.6克十二烷基硫酸钠(SDS 15，15.0％(w/w)水溶液)计量到反应器中，用氮气吹扫，然后将该混合物加热到80℃。并行地，在单独的烧瓶中，通过将21.3克SDS 15、0.8克链转移剂(巯基乙酸2-乙基己酯，TGEH)、188.7克(67.4％(w/w))EHMA、63.3克(22.6％(w/w))EMA、14.0克(5％(w/w))HEMA和14.0克(5.0％(w/w))TMAEMC与76.0克水混合，制备单体乳液。通过搅拌20分钟，形成稳定乳液。一旦反应混合物达到目标温度(80℃)，则将6.0毫升APS引发剂(过硫酸铵，10％(w/w)水溶液)吸移到反应器中，接着供入之前制备的单体乳液。使用两种不同的速率分步进行进料(在1.5g/min下10min，接着在3.0mg/min下120min)。在计量过程中，反应温度保持恒定在80至82℃之间。在单体添加完成后，将反应混合物在80℃下搅拌30分钟，然后允许冷却到室温。使用总共28.0克SDS 15溶液(4.2g SDS，基于聚合物重量计的1.5％(w/w))。所得聚合物分散体的理论固含量为30％(w/w)。分散体最后经250um纱布过滤。收集滤液和反应器中的聚合物凝结物并干燥以进行重量分析。最终分散体的实验室固含量为29.1％(w/w)，凝结物<0.1％。
表1概括聚合物1-10(根据本发明)、聚合物11和12(对比，非根据本发明)和具有缓释特性的市售聚合物
Figure BDA0002468759860000331
RL、
Figure BDA0002468759860000332
RS和
Figure BDA0002468759860000333
NM(对比，非根据本发明)的组成。
表1中的缩写:(％＝重量％、Da＝道尔顿、Mw＝重均分子量、Tmg＝中点玻璃化转变温度、MFFT＝最低成膜温度、D＝多分散指数)
Figure BDA0002468759860000341
实施例2:聚合物分散体成膜包衣到具有不同生物活性成分的芯上
研究三种不同的API:(1)柠檬酸咖啡因丸剂(Lee Pharma Limited,40％药物含量,通过筛析测定粒度:最多10％留在筛#14ASTM上并且最多10％穿过筛#25ASTM，约1mm平均丸粒直径)、(2)琥珀酸美托洛尔丸粒(Lee Pharma Limited,40％药物含量,通过筛析测定粒度:最多10％留在筛#16ASTM上并且最多10％穿过筛#25ASTM，约1mm平均丸粒直径)和(3)茶碱颗粒剂(BASF，纯药物，通过筛析测定粒度:最多10％留在筛#25ASTM上并且最多10％穿过筛#40ASTM，约0.5mm平均颗粒直径)。
将36克滑石(相比于干聚合物质量的100％(w/w))悬浮在204克水中并使用ultraturrax均化15分钟。随后，将制备的悬浮液与120克来自实施例1的聚合物分散体(～30％(w/w)聚合物固含量)混合并搅拌1小时。计算用于悬浮滑石的水量以产生20％(w/w)固含量的最终喷雾悬浮液。在配有ISMATEC(Wertheim,德国)MCP软管泵(有机硅管，内直径2mm)和进气除湿器的Hüttlin(Schopfheim,德国)Mycrolab(H00263)上进行包衣实验。使用0.8mm喷雾嘴。将雾化空气压力和微气候空气压力分别设定为0.6和0.4巴。产物床温度保持恒定在～30℃，空气流量为～20m3/h，喷雾速率在10至15g/min/kg之间。在所需聚合物重量增加下停止该过程。在无盖托盘中在60℃下进行固化24小时。
Figure BDA0002468759860000351
NM、
Figure BDA0002468759860000352
RL和
Figure BDA0002468759860000353
RS用于比较并以相同方式制备薄膜包衣。但是，在
Figure BDA0002468759860000354
RS的情况下，需要增塑剂才能在应用的喷涂条件下成膜。因此，在喷涂过程前将柠檬酸三乙酯(TEC，相比于干聚合物质量的20％(w/w))添加到
Figure BDA0002468759860000355
RS-滑石混合物中并搅拌1小时。所有
Figure BDA0002468759860000356
包衣剂型的固化根据Evonik标准推荐(Application Guidelines 12th ed.)在无盖托盘中在40℃下进行24小时。
实施例3:在纯介质和水醇介质中的溶出度测试
使用USP I(篮)装置一式三份测试来自实施例2的包衣丸剂的体外药物释放。在900mL溶出容器中在150RPM下进行测量。在含和不含40％(w/w)EtOH的0.1N HCl(pH 1.2)中2小时测试溶出度。随后，将介质完全换成pH 6.8EP缓冲液(无乙醇)并监测药物释放另外8小时。通过UV/VIS光谱法量化API浓度。相对于在均化后各自容器中的总药物浓度，作为平均值给出结果。
Figure BDA0002468759860000371
Figure BDA0002468759860000381
Figure BDA0002468759860000391
Figure BDA0002468759860000401

Claims (17)

1.由单体混合物聚合而得的聚合物，所述单体混合物包含
(a)70至95重量％的甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸乙酯(EMA)或甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)
(b)2.5至25重量％的一种或多种丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C6羟烷基酯，
(c)2.5至15重量％的一种或多种在烷基中具有季阳离子基团的丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C8烷基酯。
2.如权利要求1中所述的聚合物，其中该聚合物包含
(a)70至95重量％的甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸乙酯(EMA)或甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)
(b)2.5至15重量％的一种或多种丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C6羟烷基酯，
(c)2.5至15重量％的一种或多种在烷基中具有季阳离子基团的丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C8烷基酯。
3.如权利要求1或2中所述的聚合物，其中以5:1至1:1的重量比包含甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸乙酯(EMA)或甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)。
4.如权利要求1至3任一项中所述的聚合物，其中丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C6羟烷基酯(b)选自甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸2-羟丙酯、甲基丙烯酸3-羟丙酯、甲基丙烯酸2,3-二羟丙酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸2-羟丙酯、丙烯酸3-羟丙酯和丙烯酸2,3-二羟丙酯或它们的任何混合物。
5.如权利要求1至4任一项中所述的聚合物，其中在烷基中具有季阳离子基团的丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C8烷基酯(c)是甲基丙烯酸2-三甲基铵-乙酯-氯化物(TMAEMC)或甲基丙烯酸2-三甲基铵-丙酯-氯化物(TMAPMC)或两者，或最优选甲基丙烯酸2-三甲基铵-乙酯-氯化物(TMAEMC)。
6.如权利要求1至5任一项中所述的聚合物，其中所述单体混合物包含小于10重量％的单体(d)，其是丙烯酸或甲基丙烯酸或两者。
7.如权利要求1至6任一项中所述的聚合物，其中该聚合物由包含(a1)、(a2)、(b)和(c)和任选(d)的单体混合物聚合而得，其中
(a1)40至80重量％甲基丙烯酸2-乙基己酯，
(a2)15至30重量％甲基丙烯酸2-乙酯，
(b)2.5至15重量％甲基丙烯酸2-羟乙酯，
(c)2.5至15重量％甲基丙烯酸2-三甲基铵-乙酯-氯化物和任选的
(d)0至小于10重量％丙烯酸或甲基丙烯酸，
其中(a1)、(a2)、(b)和(c)和任选的(d)合计为100％。
8.如权利要求1至7任一项中所述的聚合物，其中最低成膜温度(MFFT)为35℃或更低。
9.如权利要求1至8任一项中所述的聚合物，其中中点玻璃化转变温度(Tmg)在0至50℃的范围内。
10.如权利要求1至9任一项中所述的聚合物，其中重均分子量Mw为10,000至200,000道尔顿。
11.剂型，其包含含生物活性成分的芯和涂布在芯上的包衣层，其中所述包衣层包含根据权利要求1至10中一项或多项的聚合物，或包含由包含以下单体的单体混合物聚合而得到的聚合物:
(a)70至95重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C12烷基酯，
(b)2.5至25重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C6羟烷基酯
(c)2.5至15重量％的在烷基中具有季阳离子基团的丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C8烷基酯。
12.根据权利要求11的剂型，其中所述包衣层包含根据权利要求1至10中一项或多项的聚合物。
13.如权利要求11或12所述的剂型，其中所述包衣层不含增塑剂或含有基于聚合物的重量计算小于5重量％的增塑剂。
14.根据权利要求11至13中一项或多项的剂型，其用作耐受乙醇影响的口服药剂。
15.制备如权利要求1至10中任一项所述的聚合物的方法，其由单体混合物，在聚合引发剂和任选的链转移剂存在下，通过本体聚合、悬浮聚合或乳液聚合进行。
16.由单体混合物聚合而得的聚合物用于制备具有缓释特性并耐受乙醇影响的如权利要求10至13的一项或多项中所述的剂型的用途，所述单体混合物包含单体
(a)70至95重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C12烷基酯，
(b)2.5至25重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C6羟烷基酯，
(c)2.5至15重量％的在烷基中具有季阳离子基团的丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C8烷基酯。
17.如权利要求16中所述的用途，其包含由单体混合物聚合而得的聚合物，所述单体混合物包含单体
(a)70至95重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C12烷基酯，
(b)2.5至15重量％的一种或多种丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C6羟烷基酯，和
(c)2.5至15重量％的一种或多种在烷基中具有季阳离子基团的丙烯酸或甲基丙烯酸的C2至C8烷基酯。
CN201880070004.3A 2017-09-14 2018-09-04 具有缓释性质并耐受乙醇影响的聚合物和剂型 Pending CN111356709A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17191129.0 2017-09-14
EP17191129 2017-09-14
EP2018055856 2018-03-09
EPPCT/EP2018/055856 2018-03-09
PCT/EP2018/073652 WO2019052845A1 (en) 2017-09-14 2018-09-04 POLYMER AND PHARMACEUTICAL FORM WITH PROLONGED RELEASE PROPERTIES AND RESISTANCE TO THE INFLUENCE OF ETHANOL

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111356709A true CN111356709A (zh) 2020-06-30

Family

ID=63371711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880070004.3A Pending CN111356709A (zh) 2017-09-14 2018-09-04 具有缓释性质并耐受乙醇影响的聚合物和剂型

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20200289423A1 (zh)
EP (1) EP3681918B1 (zh)
JP (1) JP2020533468A (zh)
KR (1) KR20200057019A (zh)
CN (1) CN111356709A (zh)
BR (1) BR112020004997A2 (zh)
CA (1) CA3075204A1 (zh)
ES (1) ES2909605T3 (zh)
HU (1) HUE057718T2 (zh)
IL (1) IL273197A (zh)
MX (1) MX2020002790A (zh)
PL (1) PL3681918T3 (zh)
SI (1) SI3681918T1 (zh)
WO (1) WO2019052845A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113631154A (zh) * 2019-03-11 2021-11-09 赢创运营有限公司 包含聚合物基质的剂型

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61152757A (ja) * 1984-12-26 1986-07-11 Dainippon Toryo Co Ltd カチオン性水性分散体及びその製造方法
CN103501768A (zh) * 2011-06-17 2014-01-08 赢创罗姆有限公司 具有抗乙醇影响抗性的抗胃酸的药物或营养组合物
WO2016193034A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-08 Evonik Röhm Gmbh Pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol
CN107072957A (zh) * 2014-11-26 2017-08-18 赢创罗姆有限公司 具有抵抗乙醇影响的药物或保健品组合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3438291A1 (de) 1984-10-19 1986-04-24 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Verfahren zur herstellung einer waessrigen ueberzugsmitteldispersion und ihre verwendung zum ueberziehen von arzneimitteln
CA2699227C (en) 2007-09-21 2014-12-02 Evonik Roehm Gmbh Ph-dependent controlled release pharmaceutical opioid composition with resistance against the influence of ethanol
JP5204846B2 (ja) 2007-09-21 2013-06-05 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング エタノールの影響に対して耐性を有する非オピオイド薬のｐＨ依存性制御放出医薬組成物
EP2326313B1 (en) 2008-09-24 2015-03-04 Evonik Röhm GmbH Ph-dependent controlled release pharmaceutical composition for non-opioids with resistance against the influence of ethanol
SI2341899T1 (sl) 2008-09-24 2015-04-30 Evonik Roehm Gmbh Od pH odvisen opioidni farmacevtski sestavek z nadzorovanim sproščanjem z odpornostjo na vpliv etanola
CN102365083A (zh) 2009-03-18 2012-02-29 赢创罗姆有限公司 采用包含聚合物混合物和赋形剂的包衣的具有耐乙醇影响的控释药物组合物
WO2010105672A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Evonik Röhm Gmbh Controlled release pharmaceutical composition with resistance against the influence of ethanol employing a coating comprising neutral vinyl polymers and excipients
WO2013080964A1 (ja) 2011-11-30 2013-06-06 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 カラーフィルタ用着色組成物、およびカラーフィルタ
WO2014151797A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Mylan, Inc. Extended release formulations resistant to alcohol dose dumping
US9895318B2 (en) 2014-02-17 2018-02-20 Evonik Roehm Gmbh Pharmaceutical or nutraceutical composition with sustained release characteristic and with resistance against the influence of ethanol
JP6511898B2 (ja) 2015-03-24 2019-05-15 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 固体撮像素子用感光性着色組成物、固体撮像素子用カラーフィルタ、及び固体撮像素子

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61152757A (ja) * 1984-12-26 1986-07-11 Dainippon Toryo Co Ltd カチオン性水性分散体及びその製造方法
CN103501768A (zh) * 2011-06-17 2014-01-08 赢创罗姆有限公司 具有抗乙醇影响抗性的抗胃酸的药物或营养组合物
CN107072957A (zh) * 2014-11-26 2017-08-18 赢创罗姆有限公司 具有抵抗乙醇影响的药物或保健品组合物
WO2016193034A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-08 Evonik Röhm Gmbh Pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol

Also Published As

Publication number Publication date
MX2020002790A (es) 2020-08-20
EP3681918A1 (en) 2020-07-22
IL273197A (en) 2020-04-30
US20200289423A1 (en) 2020-09-17
CA3075204A1 (en) 2019-03-21
KR20200057019A (ko) 2020-05-25
HUE057718T2 (hu) 2022-06-28
EP3681918B1 (en) 2022-01-12
WO2019052845A1 (en) 2019-03-21
ES2909605T3 (es) 2022-05-09
PL3681918T3 (pl) 2022-04-19
JP2020533468A (ja) 2020-11-19
BR112020004997A2 (pt) 2020-09-24
SI3681918T1 (sl) 2022-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2720682B1 (en) Coating composition suitable for pharmaceutical or nutraceutical dosage forms
EP2720681B1 (en) Coating composition suitable for pharmaceutical or nutraceutical dosage forms
MX2015002582A (es) Composicion farmaceutica o nutraceutica con liberacion sostenida caracteristica y con resistencia conta la influencia del etanol.
MX2015002583A (es) Composicion farmaceutica o nutraceutica de resistencia gastrica con resistencia contra la influencia de etanol.
MX2013001824A (es) Formulacion farmaceutica o nutraceutica resistente a fluidos gastricos que comprende una o mas sales de acido alginico.
KR101902602B1 (ko) 에탄올의 영향에 대해 내성을 갖는 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물
CA2939018C (en) Pharmaceutical or nutraceutical composition with sustained release characteristic and with resistance against the influence of ethanol
CN111356709A (zh) 具有缓释性质并耐受乙醇影响的聚合物和剂型
CN112469399A (zh) 耐受乙醇影响的聚合物混合物
WO2020182596A1 (en) Dosage form comprising a polymeric matrix
EP2720683B1 (en) Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20230224