PL188135B1 - Tabletka matrycowa, pozwalająca na przedłużone uwalnianie soli sodowej tianeptyny po podaniu doustnym - Google Patents
Tabletka matrycowa, pozwalająca na przedłużone uwalnianie soli sodowej tianeptyny po podaniu doustnymInfo
- Publication number
- PL188135B1 PL188135B1 PL97319627A PL31962797A PL188135B1 PL 188135 B1 PL188135 B1 PL 188135B1 PL 97319627 A PL97319627 A PL 97319627A PL 31962797 A PL31962797 A PL 31962797A PL 188135 B1 PL188135 B1 PL 188135B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tablet
- stage
- cellulose
- tianeptine
- calcium salt
- Prior art date
Links
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title abstract 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 title description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 31
- JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N 7-[(3-chloro-6-methyl-5,5-dioxido-6,11-dihydrodibenzo[c,f][1,2]thiazepin-11-yl)amino]heptanoic acid Chemical class O=S1(=O)N(C)C2=CC=CC=C2C(NCCCCCCC(O)=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229960005138 tianeptine Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 14
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 13
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 claims abstract description 9
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- -1 silicon ion Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims description 5
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 4
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1 . T abletka m atrycow a o przedluzonym uwalnianiu soli sodowej tianeptyny, znam ienna tym, ze zaw iera polim er, pochodzacy od celulozy, oraz sól wapnia, a to przedluzone uw alnianie kontroluje sie przez stosow anie polim eru, pochodzacego od celulozy, oraz soli wapnia. 6. Sposób w ytw arzania tabletki matrycowej tianepty- ny, zn am ien n y tym , ze stosuje sie obie techniki, granula- cji na m okro i bezposredniego zageszczania, które obej- m uja nastepujace etapy: - etap A: m iesza sie sól sodow a tianeptyny, diwodzian w odorofosforanu w apnia i laktoze, zwilza sie te m ieszani- ne oczyszczona w oda lub roztworem wodno-aiko- holowym , nastepnie granuluje sie w ytworzona w ilgotna mase, suszy sie i nastepnie kalibruje, z wytworzeniem granulek, których w lasciw osci fizyczne um ozliw iaja dobre napelnienie m atryc m aszyny szybko tabletkujacej, - etap B m iesza sie granulat otrzymany w etapie A z m etylohydroksypropyloceluloza, - etap C: nadaje sie w lasciw osci poslizgowe m ieszani- nie otrzym anej w etapie B, przy uzyciu krzem ionki kolo- idalnej i stearynianu m agnezu, - etap D: zageszcza sie mieszanine, posiadajaca w la- sciwosci poslizgow e, otrzym ana w etapie C, w obrotowej maszynie tabletkujacej, z wytworzeniem tabletki o tw ardo- sci m ierzonej przez zgniatanie srednicowe, wynoszace] okolo 6-12 daN Wzór 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest tabletka matrycowa pozwalająca na przedłużone uwalnianie soli sodowej tianeptyny i umożliwiająca uzyskanie jednolitego i stałego poziomu we krwi po wchłonięciu postaci galenowej drogą doustną.
Sól sodowa tianeptyny, związek o wzorze 1, jest tricyklicznym środkiem przeciwdepresyjnym. Cząsteczka stosowana do podawania człowiekowi jest solą sodową.
Sól sodową tianeptyny podawano aż do tej pory drogą doustną w postaci tabletek bezpośredniego uwalnianiu, zawierających dawki 12,5 mg. Zazwyczaj przepisuje się przeciętnie trzy dawki dziennie.
Jednakże postać bezpośredniego uwalnianiu może prowadzić, u pewnych obiektów, do uzyskania wysokiego szczytu stężenia leku we krwi. Postać o przedłużonym uwalnianiu umożliwia uniknięcie tych szczytów we krwi i uzyskanie jednolitego stężenia we krwi u człowieka. Umożliwia to zredukowanie niepożądanych skutków, które mogą potencjalnie mieć miejsce, w związku z „efektem szczytu”, któremu towarzyszą zaburzenia typu hydro188 135 elektrolitycznego i metabolitowego, związane z odchyleniami poziomów składnika aktywnego w osoczu.
Postać o przedłużonym uwalnianiu soli sodowej tianeptyny umożliwia więc uzyskanie lepszego wskaźnika terapeutycznego w leczeniu lęku i depresji.
Aby tego dokonać, należy zapewnić przedłużone uwalnianie przez cały czas, w sposób dokładnie kontrolowany. Prędkość uwalnianiu powinna być powtarzalna i skorelowana ze stężeniem we krwi obserwowanym po podaniu.
Spośród mechanizmów branych pod uwagę w kontrolowaniu dyfuzji rozpuszczalnego składnika aktywnego, najważniejsza jest dyfuzja składnika aktywnego przez żel utworzony po napęcznieniu hydrofilowego polimeru skontaktowanego z cieczą rozpuszczającą (in vitro), lub z płynem żołądkowo-jelitowym (in vivo).
Opisano wiele polimerów jako zdolnych do umożliwienia wytworzenia tego żelu. Najważniejszymi są pochodne celulozy, zwłaszcza etery celulozy, takie jak hydroksypropyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, metyloceluloza, metylohydroksypropyloceluloza, oraz spośród różnych klas handlowych tych eterów, te, które posiadają możliwie wysokie lepkości. Należy zauważyć, że opisywane układy teoretycznie nie umożliwiają uzyskania rzędu zerowego w równaniu kinetyki uwalniania.
Sposobami produkcji zwykle stosowanymi w wytwarzaniu tabletek z taką matrycą są zarówno bezpośrednie zagęszczanie po zmieszaniu różnych zarobek i składnika(ów) aktywnego(ych), jak i granulacja na mokro.
Tabletka matrycowa opisana w niniejszym wynalazku łączy, w oryginalny sposób, polimer pochodzący od celulozy i sól wapniową, przy czym połączenie to umożliwia otrzymanie dokładnie kontrolowanego uwalniania składnika aktywnego. Ponadto, połączenie to odpowiada doskonale charakterystyce fizykochemicznej soli sodowej tianeptyny.
To kontrolowane uwalnianie jest praktycznie liniowe przez więcej niż osiem godzin i jest takie, że 50 procent całkowitej ilości soli sodowej tianeptyny uwalnia się między 5 a 14 godzinami. Ponadto, tabletka matrycowa według wynalazku umożliwia uzyskanie przedłużonego uwalniania tianeptyny, prowadzącego do poziomu we krwi, który wynosi u człowieka od 50 do 300 ng/ml, najwyżej 24 godziny po podaniu tabletki. Dawka jednostkowa może się przez to zmieniać, zgodnie z wiekiem i ciężarem pacjenta, charakterem i powagą jego stanu. Generalnie, zmienia się od 12,5 do 50 mg w dawce dziennej.
Stosowanym polimerem jest metylohydroksypropyloceluloza o wysokiej lepkości a solą nieorganiczną jest diwodzian wodorofosforanu wapniowego. Połączenie tych dwóch składników umożliwia uzyskanie doskonalej kontroli kinetyki uwalniania. Udział procentowy polimeru, pochodzącego od celulozy wynosi 30-50% całkowitej masy tabletki, udział procentowy soli nieorganicznej wynosi 10-60% całkowitej masy tabletki. Można dodawać różne zarobki w celu wykończenia tabletki.
Niniejszy wynalazek dotyczy także wytworzenia tabletki matrycowej. Przeprowadza się granulację na mokro ze składnikiem aktywnym, solą nieorganiczną i laktozą, w celu stworzenia wokół składnika aktywnego środowiska hydrofilowego korzystnego dla jego dobrego rozpuszczania, a także po to, aby uzyskać dawkę jednostkową najbardziej jednolitą. Nie jest jednak konieczne dodanie środka wiążącego w tym preparacie, aby uzyskać jednolitą tabletkę. Po tym etapie granulacji produkuje się mieszaninę bezpośrednio zagęszczoną i następnie się ją tabletkuje.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek lecz w żaden sposób go nie ograniczają. Wytworzenie tabletek o przedłużonym uwalnianiu przeprowadza się według następującego sposobu produkcji:
Etap A:
Mieszanie soli sodowej tianeptyny, diwodzianu wodorofosforanu wapniowego i laktozy, potem zwilżenie tej mieszaniny wodą oczyszczoną lub roztworem wodno-alkoholowym. Wytworzoną wilgotną masę następnie granuluje się, suszy i kalibruje, aby uzyskać granulki, których właściwości fizyczne umożliwiają dobre napełnienie matryc maszyny szybko tabletkującej.
188 135
Etap B:
Mieszanie granulatu otrzymanego w etapie A z metylohydroksypropylocelulozą.
Etap C:
Nadawanie właściwości poślizgowych mieszaninie otrzymanej w etapie B, przy użyciu krzemionki koloidalnej i stearynianu magnezu.
Etap D:
Zagęszczanie mieszaniny, posiadającej właściwości poślizgowe, otrzymanej w etapie C, w obrotowej maszynie tabletkującej, aby uzyskać tabletki, o twardości mierzonej przez zgniatanie średnicowe, około 6-12 daN.
Przykład I:
Przykład I ukazuje wpływ składników na kinetykę uwalniania in vitro. Stosuje się plan doświadczenia, w którym ilość metylohydroksypropylocelulozy zmienia się od 80 do 120 mg na tabletkę, ilość diwodzianu wodorofosforanu wapniowego - od 0 do 146,4 mg na tabletkę i ilość laktozy - od 146,4 do 0 mg na tabletkę. Całkowita ilość rozcieńczalnika (laktoza + diwodzian wodorofosforanu wapniowego) wynosi 146,4 mg na tabletkę. Produkcję prowadzi się zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w etapach A-D.
Tabela 1:
Składy użyte do optymalizacji preparatu, w mg na tabletkę
| Składniki | Partie | |||||
| PU1 | PU2 | PU3 | PU4 | PU5 | PU6 | |
| Tianeptyna, sól Na | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| Laktoza | 0 | 0 | 0 | 146,4 | 146,4 | 146,4 |
| Diwodzian wodorofosforanu wapniowego | 146,4 | 146,4 | 146,4 | 0 | 0 | 0 |
| Metylohydroksypropyloceluloza | 100 | 80 | 120 | 100 | 80 | 120 |
| Stearynian magnezu | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Krzemionka koloidalna | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
| Masa końcowa | 300 | 280 | 320 | 300 | 280 | 320 |
| Składniki | Partie | ||||
| PU7 | PU8 | PU9 | PU10 | PU11 | |
| Tianeptyna, sól Na | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| Laktoza | 73,2 | 73,2 | 73,2 | 50 | 96,4 |
| Diwodzian wodorofosforanu wapniowego | 73,2 | 73,2 | 73,2 | 96,4 | |
| Metylohydroksypropylocelulozą | 100 | 80 | 120 | 100 | 100 |
| Stearynian magnezu | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Krzemionka koloidalna | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
| Masa końcowa | 300 | 280 | 320 | 300 | 300 |
Tabela 2 ukazuje udział procentowy rozpuszczonego składnika aktywnego w 8 godzinie, zależnie od użytego preparatu.
188 135
Tabela 2: Właściwości tabletek
| Parametry | Partie | |||||
| PU1 | PU2 | PU3 | PU4 | PU5 | PU6 | |
| Masa (g) | 299 | 300 | 302 | 280 | 320 | 280 |
| Składnik aktywny rozpuszczony w 8 godzinie (%) | 49 | 64 | 37 | 71 | 60 | 43 |
| Parametry | Partie | ||||
| PU7 | PU8 | PU9 | PU10 | PU11 | |
| Masa (g) | 320 | 301 | 280 | 320 | 300 |
| Twardość (dekaniutony) | 9,0 | 8,9 | 9,0 | 9,0 | 9,5 |
| Składnik aktywny rozpuszczony w 8 godzinie (%) | 40 | 49 | 51 | 44 | 44 |
Figury 1 i 2 przedstawiają krzywe kinetyki rozpuszczania dla różnych użytych preparatów. Krzywe te ukazują wyraźnie, że udział procentowy metylohydroksypropylocelulozy i diwodzianu wodorofosforanu wapnia odgrywają istotną rolę w kontroli kinetyki rozpuszczania in vitro. Zwiększenie ilości metylohydroksypropylocelulozy od 80 do 120 mg zmniejsza udział procentowy rozpuszczonego składnika aktywnego w 8 godzinie o około 7. Całkowita wymiana laktozy na diwodzian wodorofosforanu wapniowego zmniejsza ten sam udział procentowy o blisko 25.
Przykład II:
Tabletkę o przedłużonym uwalnianiu (PU12) wytwarza się, stosując skład podany w tabeli 3, zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w etapach A-D.
Tabela 3:
Skład jednostkowy tabletki PU 12
| Składniki | Ilości (mg) |
| Sól sodowa tianeptyny | 50 |
| Diwodzian wodorofosforanu wapnia | 50 |
| Monowodzian laktozy | 96,4 |
| Metylohydroksypropyloceluloza | 100 |
| Krzemionka koloidalna bezwodna | 0,6 |
| Stearynian magnezu | 3 |
| Biała polewa | 15 |
Profil rozpuszczania in vitro tej postaci (PU12) przedstawia fig. 3.
Kinetykę soli sodowej tianeptyny w osoczu mierzy się u czterech obiektów po pojedynczym podaniu jednej tabletki PU12. Średnie stężenie w osoczu podaje się w fig. 4. Krzywa ta ukazuje profil rozpuszczania typu matrycowego (ciągłe uwalnianie składnika aktywnego) z dwufazową kinetyką w osoczu (dwa szczyty w osoczu).
Przykład III:
Wytworzono dwie tabletki o przedłużonym uwalnianiu PU13 i PU14 , przy użyciu składu podanego w tabeli 2, następującym po procedurze operacyjnej opisanej w etapach A-D. Użyto dwóch typów metylohydroksypropylocelulozy, aby wytworzyć porcję wolno rozpuszczającą się i porcję szybciej rozpuszczającą się.
188 135
Tabela 4:
Skład jednostkowy tabletek PU13 i PU14
| Składniki | Tabletka PU 13 (mg) | Tabletka PU 14 (mg) |
| Sól sodowa tianeptyny | 50 | 50 |
| Diwodzian wodorofosforanu wapnia | 74 | 74 |
| Monowodzian laktozy | 74 | 74 |
| Metylohydroksypropyloceluloza 2208 40 Ps | 100 | 82 |
| Metylohydroksypropyloceluloza 2208 1 Ps | 0 | 18 |
| Krzemionka koloidalna bezwodna | 0,5 | 0,5 |
| Stearynian magnezu | 1,5 | 1,5 |
| Biała polewa | 5 | 5 |
Profil rozpuszczalności in vitro tej postaci przedstawia się w fig. 5.
Kinetykę soli sodowej tianeptyny w osoczu mierzy się u ośmiu obiektów po pojedynczym podaniu tabletki PU 13 lub PU 14 na przemian. Średnie stężenie w osoczu podano w fig. 6.
Porównanie składów PU 13 i PU 14, różniących się tylko typem użytej metylohydroksypropylocelulozy pokazuje, że kinetykę rozpuszczalności in vitro soli sodowej tianeptyny można kontrolować także w ten sposób. Pokrewieństwo z kinetyką we krwi mierzoną in vivo jest bardzo dobre. Obie kinetyki we krwi różnią się znacznie. Obserwuje się dwa szczyty uwalniania składnika aktywnego.
188 135
h3c
Wzór 1
188 135
Profil rozpuszczalności in vitro dla PU13 i PU14
Fig. 5
Średnie stężenie w osoczu po podaniu tabletki PU13 lub PU14
Średnie stężenie w osoczu (ng/ml)
Fig. 6
188 135
Profil rozpuszczania in vitro postaci PU12
Kinetyka soli sodowej tianeptyny po pojedynczym podaniu tabletki PU12 czterem zdrowym wolontariuszom
Średnie stężenie w osoczu (ng/ml)
188 135
Fig. 1
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Tabletka matrycowa o przedłużonym uwalnianiu soli sodowej tianeptyny, znamienna tym, że zawiera polimer, pochodzący od celulozy, oraz sól wapnia, a to przedłużone uwalnianie kontroluje się przez stosowanie polimeru, pochodzącego od celulozy, oraz soli wapnia.
- 2. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że jako polimer pochodzący od celulozy zawiera metylohydroksypropylocelulozę.
- 3. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że jako sól wapniową zawiera diwodzian wodorofosforanu wapnia.
- 4. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że udział procentowy pochodnej celulozy oraz soli wapniowej wynosi odpowiednio 30-50% oraz 10-60% całkowitej masy tabletki.
- 5. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że udział procentowy pochodnej celulozy oraz soli wapniowej pozwala na przedłużone uwalnianie tianeptyny, prowadzące do poziomu we krwi, który wynosi u człowieka od 50 do 300 ng/ml, najwyżej 24 godziny po podaniu tabletki drogą doustną.
- 6. Sposób wytwarzania tabletki matrycowej tianeptyny, znamienny tym, że stosuje się obie techniki, granulacji na mokro i bezpośredniego zagęszczania, które obejmują następujące etapy:- etap A: miesza się sól sodową tianeptyny, diwodzian wodorofosforanu wapnia i laktozę, zwilża się tę mieszaninę oczyszczoną wodą lub roztworem wodno-alkoholowym, następnie granuluje się wytworzoną wilgotną masę, suszy się i następnie kalibruje, z wytworzeniem granulek, których właściwości fizyczne umożliwiają dobre napełnienie matryc maszyny szybko tabletkującej,- etap B: miesza się granulat otrzymany w etapie A z metylohydroksypropylocelulozą,- etap C: nadaje się właściwości poślizgowe mieszaninie otrzymanej w etapie B, przy użyciu krzemionki koloidalnej i stearynianu magnezu,- etap D: zagęszcza się mieszaninę, posiadającą właściwości poślizgowe, otrzymaną w etapie C, w obrotowej maszynie tabletkującej, z wytworzeniem tabletki o twardości mierzonej przez zgniatanie średnicowe, wynoszącej około 6-12 daN.
- 7. Tabletka matrycowa tianeptyny określona w zastrz. 1, znamienna tym, że jest użyteczna w leczeniu depresji.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9605174A FR2747921B1 (fr) | 1996-04-24 | 1996-04-24 | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee du sel de sodium de tianeptine apres administration par voie orale |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL319627A1 PL319627A1 (en) | 1997-10-27 |
| PL188135B1 true PL188135B1 (pl) | 2004-12-31 |
Family
ID=9491549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97319627A PL188135B1 (pl) | 1996-04-24 | 1997-04-23 | Tabletka matrycowa, pozwalająca na przedłużone uwalnianie soli sodowej tianeptyny po podaniu doustnym |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5888542A (pl) |
| EP (1) | EP0803253B1 (pl) |
| JP (1) | JPH1036268A (pl) |
| CN (1) | CN1116029C (pl) |
| AT (1) | ATE205715T1 (pl) |
| AU (1) | AU719822B2 (pl) |
| CA (1) | CA2203310C (pl) |
| DE (1) | DE69706748T2 (pl) |
| DK (1) | DK0803253T3 (pl) |
| ES (1) | ES2164310T3 (pl) |
| FR (1) | FR2747921B1 (pl) |
| GR (1) | GR3037043T3 (pl) |
| HU (1) | HU224192B1 (pl) |
| NO (1) | NO315407B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ314662A (pl) |
| PL (1) | PL188135B1 (pl) |
| PT (1) | PT803253E (pl) |
| ZA (1) | ZA973495B (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2791891A1 (fr) * | 1999-04-07 | 2000-10-13 | Adir | Utilisation de la tianeptine pour l'obtention de medicaments destines au traitement des pathologies de la neurodegenerescence |
| US6683072B1 (en) | 2003-02-04 | 2004-01-27 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia |
| PT1575565E (pt) * | 2003-08-08 | 2010-03-03 | Biovail Lab Int Srl | Comprimido de libertação modificada de cloridrato de bupropiona |
| US20050227961A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of neuropathic pain, fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| US9314469B2 (en) | 2008-05-05 | 2016-04-19 | Tonix Pharma Holdings Limited | Method for treating neurocognitive dysfunction |
| US8198268B2 (en) | 2008-10-31 | 2012-06-12 | Janssen Biotech, Inc. | Tianeptine sulfate salt forms and methods of making and using the same |
| US20110237537A1 (en) * | 2009-05-29 | 2011-09-29 | Lombard Jay L | Methods for assessment and treatment of mood disorders via single nucleotide polymorphisms analysis |
| WO2010138796A2 (en) * | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Genomind, Llc | Methods for assessment and treatment of depression via utilization of single nucleotide polymorphisms analysis |
| US8355927B2 (en) | 2010-11-05 | 2013-01-15 | Genomind, Llc | Neuropsychiatric test reports |
| KR20120092993A (ko) * | 2011-02-14 | 2012-08-22 | 지엘팜텍 주식회사 | 티아넵틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구투여용 서방성 정제 |
| EP2561864B1 (en) * | 2011-08-25 | 2014-12-31 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Coated tablet comprising tianeptine and process for preparation thereof |
| KR101136976B1 (ko) * | 2011-09-06 | 2012-05-30 | 건일제약 주식회사 | 티아넵틴 또는 그의 염을 포함하는 탈모증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| GB201208315D0 (en) | 2012-05-11 | 2012-06-27 | Numedicus Ltd | Pharmaceutical methods and compositions |
| CN104031005B (zh) * | 2014-05-30 | 2016-04-27 | 济南诚汇双达化工有限公司 | 一种噻萘普汀钠中间体的制备方法 |
| KR20180101307A (ko) | 2018-09-04 | 2018-09-12 | 지엘팜텍주식회사 | 티아넵틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구투여용 서방성 정제 |
| KR20200104265A (ko) | 2020-08-21 | 2020-09-03 | 지엘팜텍주식회사 | 티아넵틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구투여용 서방성 정제 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5446070A (en) * | 1991-02-27 | 1995-08-29 | Nover Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| FR2635461B1 (fr) * | 1988-08-18 | 1992-01-17 | Adir | Utilisation de derives tricycliques pour l'obtention de medicaments destines au traitement du stress |
| FR2716623B1 (fr) * | 1994-02-25 | 1996-08-23 | Adir | Utilisation d'un dérivé tricyclique pour l'obtention de médicaments destinés au traitement des troubles mnémo-cognitifs. |
-
1996
- 1996-04-24 FR FR9605174A patent/FR2747921B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-04-14 JP JP9095589A patent/JPH1036268A/ja active Pending
- 1997-04-22 AU AU19041/97A patent/AU719822B2/en not_active Ceased
- 1997-04-22 CA CA002203310A patent/CA2203310C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-23 NO NO19971860A patent/NO315407B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-04-23 ES ES97400911T patent/ES2164310T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-23 US US08/844,942 patent/US5888542A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-23 DE DE69706748T patent/DE69706748T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-23 ZA ZA9703495A patent/ZA973495B/xx unknown
- 1997-04-23 CN CN97110799A patent/CN1116029C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-23 PT PT97400911T patent/PT803253E/pt unknown
- 1997-04-23 DK DK97400911T patent/DK0803253T3/da active
- 1997-04-23 EP EP97400911A patent/EP0803253B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-23 PL PL97319627A patent/PL188135B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-23 NZ NZ314662A patent/NZ314662A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-23 AT AT97400911T patent/ATE205715T1/de active
- 1997-04-24 HU HU9700806A patent/HU224192B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-30 GR GR20010401915T patent/GR3037043T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0803253A1 (fr) | 1997-10-29 |
| ES2164310T3 (es) | 2002-02-16 |
| EP0803253B1 (fr) | 2001-09-19 |
| HUP9700806A3 (en) | 2000-01-28 |
| ZA973495B (en) | 1997-11-18 |
| US5888542A (en) | 1999-03-30 |
| HU224192B1 (hu) | 2005-06-28 |
| CA2203310A1 (fr) | 1997-10-24 |
| HUP9700806A2 (hu) | 1998-10-28 |
| PT803253E (pt) | 2001-12-28 |
| CN1116029C (zh) | 2003-07-30 |
| HU9700806D0 (en) | 1997-06-30 |
| JPH1036268A (ja) | 1998-02-10 |
| FR2747921B1 (fr) | 1998-10-30 |
| NO315407B1 (no) | 2003-09-01 |
| AU1904197A (en) | 1997-10-30 |
| PL319627A1 (en) | 1997-10-27 |
| DE69706748D1 (de) | 2001-10-25 |
| DE69706748T2 (de) | 2002-07-04 |
| NO971860D0 (no) | 1997-04-23 |
| DK0803253T3 (da) | 2001-11-19 |
| ATE205715T1 (de) | 2001-10-15 |
| NZ314662A (en) | 1998-12-23 |
| CN1168792A (zh) | 1997-12-31 |
| CA2203310C (fr) | 2001-10-23 |
| AU719822B2 (en) | 2000-05-18 |
| FR2747921A1 (fr) | 1997-10-31 |
| NO971860L (no) | 1997-10-27 |
| GR3037043T3 (en) | 2002-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100491600B1 (ko) | 경구 투여된 후 글리클라지드를 조절 방출시키기 위한코어 정제 | |
| PL188135B1 (pl) | Tabletka matrycowa, pozwalająca na przedłużone uwalnianie soli sodowej tianeptyny po podaniu doustnym | |
| US7125562B2 (en) | Rapidly disintegrating methylcellulose tablets | |
| US6103260A (en) | Simethicone/anhydrous calcium phosphate compositions | |
| US5334392A (en) | Matrix tablet permitting the sustained release of indapamide after oral administration | |
| KR19990044486A (ko) | 고용량의 불용성 약물용 서방성 매트릭스 | |
| PL191166B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny zawierający klodronian, sposób jego wytwarzania i zastosowanie krzemionkowanej celulozy mikrokrystalicznej | |
| KR20010101295A (ko) | 디발프로엑스 나트륨의 조절-방출성 제형물 | |
| Ferdous et al. | In vitro release kinetic study of gliclazide from Methocel K 100 MCR and Methocel K100 LVCR matrix tablets | |
| AU2013228315A1 (en) | Sustained release oral solid preparation | |
| MXPA01007378A (en) | Core tablet for controlled release of gliclazide after oral administration | |
| SI20625A (sl) | Matrična tableta, ki omogoča upočasnjeno sproščanje gliklazida po oralnem dajanju | |
| CA2550041A1 (en) | Rapidly disintegrating methylcellulose tablets | |
| MXPA01002469A (en) | Lipstatin derivative-soluble fiber tablets |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140423 |