SI20625A - Matrična tableta, ki omogoča upočasnjeno sproščanje gliklazida po oralnem dajanju - Google Patents

Abstract

Izum se nanaša na matrično tableto za upočasnjeno sproščanje gliklazida, ki zagotavlja po oralnem dajanju kontinuirno in enakomerno sproščanje učinkovine, neodvisno od spreminjanja pH topilnega medija.ŕ

Description

Matrična tableta, ki omogoča upočasnjeno sproščanje gliklazida po oralnem dajanju

Predmetni izum sa nanaša na matrično tableto, ki omogoča upočasnjeno (retardirano) sproščanje gliklazida, neodvisno od spreminjanja pH medija za raztapljanje in zagotavlja enakomerne in konstantne nivoje v krvi po peroralnem jemanju (zaužitju) galenske oblike.

Gliklazid, spojina s formulo (I):

je derivat sulfonilsečnine z antidiabetičnimi lastnostmi pri dozah, ki jih običajno dajejo človeku.

Gliklazid so doslej dajali oralno v obliki tablet z dozami po 80 mg. Povprečna običajna predpisana doza je dvakrat dve tableti dnevno, vendar pa lahko variira med 1 in 4 tabletami večkrat dnevno, v odvisnosti od resnosti diabetesa.

Eden izmed ciljev predmetnega izuma je bil pridobiti oralno obliko, primerno za enkratno jemanje dnevno.To po eni strani omogoča za pacienta lažjo uporabo in po drugi strani boljšo prilagoditev terapiji.

Nadaljnji cilj izuma je bil, da bi imela ta oralna oblika upočasnjeno sproščanje. Oblika s takojšnjim sproščanjem namreč lahko privede pri nekaterih osebah do kratkotrajnih visokih koncentracij v krvi. Oblika z upočasnjenim sproščanjem pa omogoči, da se izognemo tem vršnim vrednostim v krvi in dosežemo enakomerno koncentracijo v krvi pri človeku. To omogoči zmanjšanje nezaželenih učinkov, ki bi se morebiti pojavili zaradi »vršnega efekta«, s spremljajočimi motnjami hidroelektrolitičnega in metaboličnega tipa, ki so v zvezi s spreminjanjem nivoja učinkovine v plazmi.

Glavni namen izuma pa je bil pridobiti oralno obliko, katere hitrost sproščanja učinkovine bi bila kontrolirana in ponovljiva. Dosedanja oblika dejansko kaže močno variabilnost glede raztapljanja učinkovine v odvisnosti od pH. Ta posebnost v zvezi s samim gliklazidom izzove probleme pri absorpciji učinkovine. Ta problem raztapljanja učinkovine, ki variira v odvisnosti od pH, ponazarja Slika 1 (v prilogi). Topnost je zelo šibka pri kislem pH in raste z naraščajočim pH.

Zato je bilo pomembno ustvariti za to učinkovino novo galensko obliko, ki omogoča tako sproščanje gliklazida, ki ni odvisno od pH topilnega medija.

Predmetni izum opisuje zlasti hidrofilno matriko za dajanje po oralni poti (zaužitje), ki omogoča upočasnjeno in kontrolirano sproščanje učinkovine, gliklazida, brez vpliva pH na kinetiko in vitro raztapljanja navedenega matriksa.

Ta oblika za upočasnjeno sproščanje gliklazida, ki je koristna za zdravljenje diabetesa, zagotavlja enakomernejše nivoje v plazmi, kot tudi manjše variacije Cmaks-Cmin· Hitrost sproščanja mora biti ponovljiva in v korelaciji s koncentracijami v krvi, ki jih zasledimo po dajanju.

Med mehanizmi, ki se jih da uporabiti za kontrolo difuzije topne učinkovine, je treba poudariti glavnega, in sicer difuzijo učinkovine skozi gel, tvorjen po nabrekanju hidrofilnega polimera v stiku s tekočino - topilom (in vitro), ali gastro-intestinalno tekočino (in vivo).

Opisani so številni polimeri, ki naj bi omogočali tvorbo takega gela. Glavni so celulozni derivati, zlasti celulozni etri kot hidroksipropilceluloza, hidroksietilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, in med različnimi tržnimi kakovostmi teh etrov tisti s precej veliko viskoznostjo. Pripominamo, da opisani sistemi teoretično ne dopuščajo, da bi v kinetični enačbi za sproščanje (učinkovine) dosegli red nič.

Običajno uporabljani postopki za izdelavo takih matričnih tablet so bodisi direktno stiskanje po mešanju različnih ekscipientov (dodatkov, polnil) in učinkovin(e), bodisi mokro granuliranje.

Matrična tableta gliklazida, ki je opisana v predmetnem izumu, združuje na izviren način najmanj en polimeren derivat celuloze in glukozni sirup (hidrolizat koruznega amidona), kar omogoči v popolni meri upočasnjeno in kontrolirano sproščanje učinkovine.

Kontrolirano sproščanje je linearno v teku več kot osem ur in je tolikšno, da se 50% celotne množine gliklazida sprosti med 4 in 6 urami. Po drugi strani pa matrična tableta po izumu omogoči upočasnjeno sproščanje gliklazida, kar vodi do nivojev v krvi človeka med 400 in 700 ng/ml, največ 12 ur po enkratnem oralnem dajanju tablete z dozo 30 mg gliklazida, in do nivojev v krvi med 250 in 1000 ng/ml po dajanju ene tablete z dozo 30 mg gliklazida dnevno.

Doziranje enote zdravila lahko variira v odvisnosti od starosti in mase pacienta ter narave in resnosti diabetesa. Na splošno pa je razvrščeno med 30 in 120 mg za enkratno jemanje dnevno. Odstotek gliklazida v matrični tableti znaša med 12 in 40 % celotne mase tablete. Po prednostni varianti izuma vsebuje navedena tableta dozo 60 mg gliklazida. Posebno prednostna izvedba izuma je priprava tablet z dozami po 30 mg gliklazida. Pri teh zelo prikladnih primerih izuma ustreza enkratna dnevna doza, ki je v območju 30 do 120 mg, jemanju 1 do 4 tablet z dozami po 30 mg, ali pa 1 do 2 tablet z dozami po 60 mg. Matrična tableta, kot jo opisuje prijaviteljica, daje po eni strani na voljo oralno obliko, ki se jo da dajati enkrat dnevno, po drugi strani pa na presenetljiv in zlasti ugoden način zmanjša množino učinkovine v vsaki tableti, brez modifikacij ali sprememb koncentracij gliklazida v plazmi. Dosedanja formulacija je vsebovala dozo 80 mg gliklazida.

Specifična kombinacija zgoraj opisanih sestavin nadalje presenetljivo omogoči izključitev vpliva pH na kinetiko raztapljanja navedenega matriksa in vitro, čeprav topnost učinkovine variira v odvisnosti od samega pH. To je ponazorjeno na Sliki 2 (v prilogi), ki kaže, da je tako sestavljen matriks neobčutljiv na spremembe pH v območju 6.3 do 7.4 črevesnega medija. Tako v območju pH od 6 do 8 in ustrezno coni dviga krivulje na Sliki 1 (v prilogi) ugotavljamo, da je profil sproščanja učinkovine v teku 0 do 12 ur identičen, ne glede na pH topilnega medija matrične tablete, ki obdaja navedeno učinkovino.

Tako je s karakteristično kombinacijo najmanj enega polimernega derivata celuloze in glukoznega sirupa prijaviteljica ustvarila hidrofilni matriks, ki je na izumiteljski ravni po sestavi in po delovanju, saj namreč omogoča, da se učinkovina, ki jo vsebuje, to je gliklazid, sprošča upočasnjeno in kontrolirano, ne glede na pogoje pH topilnega medija.

Polimerni derivat celuloze uporabljen v tej hidrofilni matriki, je celulozni eter z veliko viskoznostjo. Prikladno je celulozni eter hidroksipropilmetilceluloza, prednostno pa zmes dveh hidroksipropilmetilceluloz z različnimi viskoznostmi. Druga sestavina, ki nastopa v sestavi navedene matrike, je glukozni sirup; prikladno uporabimo maltodekstrin, ki ustreza glukoznemu sirupu z vrednostjo dekstroznih ekvivalentov (DE) med 1 in 20. Povezava teh dveh kategorij spojin omogoča po eni strani pridobivanje pripravka, v katerem je profil sproščanja učinkovine neobčutljiv na spreminjanje pH topilnega medija, po drugi strani pa doseganje popolne kontrole nad kinetiko sproščanja. Odstotek polimernega derivata celuloze je med 10 in 40% celotne mase tablete, in po posebno prednostni varianti znaša med 16 in 26% celotne mase tablete. Odstotek glukoznega sirupa znaša med 2 in 20% celotne mase tablete, prednostno med 4 in 10 % celotne mase tablete.

Možno je dodajati različne ekscipiente za dokončno oblikovanje pripravka. Izmed običajno uporabljanih razredčil uporabimo prednostno dihidrat kalcijevega hidrogenfosfata, ki omogoča doseganje boljše sipkosti granul in njihovo lažje stiskanje. Vrhu tega lahko dihidrat kalcijevega hidrogenfosfata zadržuje kinetiko raztapljanja, ta značilnost pa omogoča uporabo manjših množin hidroksipropilmetilceluloze za kontrolo profila raztapljanja učinkovine. Odstotek dihidrata kalcijevega hidrogenfosfata znaša med 35 in 75% celotne mase tablete in prednostno med 45 in 60% celotne mase tablete. Med mazalnimi sredstvi naj kot primer navedemo magnezijev stearat, stearinsko kislino, glicerol behenat ali natrijev benzoat, med drsnimi sredstvi pa prednostno uporabljamo brezvodno koloidno kremenico.

Predmetni izum se nanaša tudi na izdelavo te matrične tablete. Vlažno granulacijo dosežemo s pomešanjem učinkovine, glukoznega sirupa in dihidrata kalcijevega hidrogenfosfata, in sledečim omočenjem te zmesi. Ta prva stopnja omogoči, da se okoli učinkovine ustvari hidrofilno okolje, ki je ugodno za njeno dobro raztapljanje, in prav tako pridobivanje čim enakomernejše enkratne doze. V drugi stopnji pa predhodno dobljeno granulo pomešamo s celuloznim etrom. Po želji lahko celulozni eter granuliramo direktno z učinkovino v prvi stopnji. Zatem zmes namažemo z dodatkom koloidne kremenice in magnezijevega stearata. Končni namazani sestavek nato stiskamo.

Naslednji Primeri izum pojasnjujejo, nikakor pa ne omejujejo.

Pripravo tablet s upočasnjenim sproščanjem, namenjenih za oralno dajanje, izvedemo po naslenjem proizvodnem postopku:

STOPNJA A:

Pomešanje gliklazida, maltodekstrina in dihidrata kalcijevega hidrogenfosfata, zatem pa omočenje te mešanice s prečiščeno vodo. Pripravljeno vlažno maso nato granuliramo, sušimo in zatem kalibriramo, da dobimo granulo s fizikalnimi lastnosti, ki omogočajo dobro zapolnitev matrice hitre tabletirne stiskalnice.

STOPNJA B:

Pomešanje granule, dobljene pri stopnji A, s hidroksipropilmetilcelulozo.

STOPNJA C:

Namazanje mešanice, dobljene pri stopnji B, s koloidno kremenico in magnezijevim stearatom.

STOPNJA D:

Stiskanje namazane mešanice, dobljene pri stopnji C, na rotacijskem tabletirnem stroju, da dobimo tablete s trdoto, merjeno z diametralnim drobljenjem, okoli 6 do 10 daN.

Primer 1:

Primer 1 kaže vpliv maltodekstrina na kinetiko sproščanja in vitro. Množina maltodekstrina variira od 7,5 do 15 mg na tableto, kar predstavlja 4 do 10% celotne mase tablete. Množina hidroksipropilmetilceluloze ostaja konstantna in množino razredčila, dihidrata kalcijevega hidrogenfosfata, nastavimo tako, da dobimo tablete s konstantno maso 160 mg. Izdelava poteka po delovnem postopku, opisanem v stopnjah A do D.

Tabela 1: Formulacija tablete (enote) (v mg na tableto) in značilnosti

	Šarži (partiji)
Sestavine	LP1	LP2
Gliklazid	30	30
Dihidrat kalcijevega hidrogenfosfata	87,4	79,9
Maltodekstrin (*)	7,5	15
Hidroksipropilmetilceluloza	34	34
Magnezijev stearat	0,8	0,8
Koloidna kremenica	0,32	0,32
Končna masa	160	160
Učinkovina, raztopljena v 8 urah (%)	73	84

(*) Množina maltodekstrina ustreza 6 do 12% množine granuliranega materiala (učinkovina + dihidrat kalcijevega hidrogenfosfata + maltodekstrin).

Slika 3 predstavlja krivulji kinetike raztapljanja za obe uporabljeni formulaciji. Slika 3 (v prilogi): predstavlja kinetiko raztapljanja in vitro za šarži LP1 in LP2 Množina maltodekstrina pri konstantni masi hidroksipropilmetilceluloze vpliva na sproščanje učinkovine v času, daljšem od 4 ur. S povečevanjem množine maltodekstrina lineariziramo krivuljo raztapljanja.

Primer 2:

Primer 2 kaže vpliv hidroksipropilmetilceluloze na kinetiko sproščanja in vitro. Množina hidroksipropilmetilceluloze variira od 26 do 42 mg, kar predstavlja 16 do 26% celotne mase tablete.

Izdelava poteka po delovnem postopku, opisanem pri stopnjah A do D.

Tabela 2: Formulacija tablete (enote) (v mg na tableto)

	Šarži (partiji)
Sestavine	LP3	LP4
Gliklazid	30	30
Dihidrat kalcijevega hidrogenfosfata	79,87	94,91
Maltodekstrin (*)	7,01	7,97
Hidroksipropilmetilceluloza	42	26
Magnezijev stearat	0,8	0,8
Koloidna kremenica	0,32	0,32
Končna masa	160	160
Učinkovina, raztopljena v 4 urah (%)	35	52

(*) Množina maltodekstrina ustreza 6% množine granuliranega materiala (učinkovina + dihidrat kalcijevega hidrogenfosfata + maltodekstrin).

Slika 4 (v prilogi) predstavlja krivulji kinetike raztapljanja za obe uporabljeni formulaciji.

Slika 4: Kinetika raztapljanja in vitro za šarži LP3 in LP4.

Množina hidroksipropilmetilceluloze v hidrofilnem matriksu močno vpliva na sproščanje učinkovine.

Primer 3:

Primer 3 kaže vpliv kakovosti hidroksipropilmetilceluloze na kinetiko sproščanja in vitro. V vsaki šarži je celotna masa hidroksipropilmetilceluloze konstantna, variiramo pa relativne množine hidroksipropilmetilceluloz z različnimi viskoznostmi, kar omogoča pripravo šarže s počasnim raztapljanjem (LP5) in šarže s hitrim raztapljanjem (LP7) z ozirom na referenčno šaržo (LP6).

Tabela 3: Formulacija tablete (enote) (v mg na tableto)

	Šarže (partije)
Sestavine	LP5	LP6	LP7
Gliklazid	30	30	30
Dihidrat kalcijevega hidrogenfosfata	83,64	83,64	83,64
Maltodekstrin (*)	11,24	11,24	11,24
Hidroksipropilmetilceluloza 4000 mPas	24	16	8
Hidroksipropilmetilceluloza 100 mPas	10	18	26
Magnezijev stearat	0,8	0,8	0,8
Koloidna kremenica	0,32	0,32	0,32
Končna masa	160	160	160
Učinkovina, raztopljena v 4 urah (%)	33	46	58

(*) Množina maltodekstrina ustreza 9% množine granuliranega materiala (učinkovina + dihidrat kalcijevega hidrogenfosfata + maltodekstrin).

Slika 5 (v prilogi) predstavlja krivulje kinetike raztapljanja za vse tri uporabljene formulacije.

Slika 5 (v prilogi): Kinetika raztapljanja in vitro za šarže LP5 do LP7

Te krivulje jasno kažejo, da na kinetiko raztapljanja učinkovine ne vpliva samo celotna množina hidroksipropilmetilceluloze, vključene v hidrofilni matriks, ampak prav tako kakovost uporabljene hidroksipropilmetilceluloze.

Kinetiko gliklazida v plazmi smo merili pri 12 osebah po enkratnem dajanju tablete LP6. Srednja koncentracija v plazmi je podana na Sliki 6.

Slika 6 (v priogi): Kinetika gliklazida v plazmi

Srednja vrednost za koncentracije gliklazida (v pg/mL) v krvi po oralnem dajanju tablete po izumu z doziranjem 30 mg gliklazida pri 12 zdravih prostovoljcih.

-1010

Ta krivulja kaže profil raztapljanja matričnega tipa (kontinuirno sproščanje učinkovine) z monofazno kinetiko plazme.

Primer 4:

Primer 4 kaže, da je kinetika sproščanja in vitro pri tableti z dozo po 60 mg podobna, kot pri tableti z dozo 30 mg (šarža LP6) za matrične tablete, dozirane na identičen način s hidroksipropilmetilcelulozo in maltodekstrinom.

Tabela 4: Formulacija tablete (enote) (v mg)

	Šarža (partija) LP8
Sestavine
Gliklazid	60
Dihidrat kalcijevega hidrogenfosfata	53,64
Maltodekstrin (*)	11,24
Hidroksipropiimetilceluloza	34
Brezvodna koloidna kremenica	0,32
Magnezijev stearat	0,8
Končna masa	160 mg
Učinkovina, raztopljena v 4 urah (%)	45

Slika 7 (v prilogi): Kinetika raztapljanja in vitro šarže LP8

Claims (20)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Matrična tableta za upočasnjeno sproščanje gliklazida, značilna po tem, da vsebuje najmanj kombinacijo polimernega celuloznega derivata in glukoznega sirupa, pri čemer navedena kombinacija zagotavlja kontrolo podaljšanega sproščanja gliklazida in neobčutljivost kinetike raztapljanja gliklazida na variacije pH.
2. 2. Matrična tableta gliklazida po zahtevku 1, značilna po tem, da polimerni celulozni derivat obstaja iz vsaj ene hidroksipropilmetilceluloze,
3. 3. Matrična tableta gliklazida po kateremkoli izmed zahtevkov 1 in 2, značilna po tem, da polimerni celulozni derivat obstaja iz zmesi dveh hidroksipropilmetilceluloz z različnima viskoznostima.
4. 4. Matrična tableta gliklazida po kateremkoli izmed zahtevkov 1 do 3, značilna po tem, da polimerni celulozni derivat obstaja iz zmesi hidroksipropilmetilceluloze z viskoznostjo 4000 mPas in hidroksipropilmetilceluloze z viskoznostjo 100mPas.
5. 5. Matrična tableta gliklazida po zahtevku 1, značilna po tem, da glukozni sirup obstaja iz maltodekstrina.
6. 6. Matrična tableta gliklazida po kateremkoli izmed zahtevkov 1 do 4, značilna po tem, da je odstotek polimernega celuloznega derivata v območju 10 do 40% celotne mase navedene tablete.
7. 7. Matrična tableta gliklazida po kateremkoli izmed zahtevkov 1, 2, 3, 4 in 6, značilna po tem, da je odstotek polimernega celuloznega derivata v območju 16 do 26% celotne mase navedene tablete.
8. 8. Matrična tableta gliklazida po kateremkoli izmed zahtevkov 1 in 5, značilna po tem, da je odstotek glukoznega sirupa v območju 2 do 20% celotne mase navedene tablete.
9. 9. Matrična tableta gliklazida po kateremkoli izmed zahtevkov 1, 5 in 8, značilna po tem, da je odstotek glukoznega sirupa v območju 4 do 10% celotne mase navedene tablete.
10. 10. Matrična tableta gliklazida po zahtevku 1, značilna po tem, da uporabimo dihidrat kalcijevega hidrogenfosfata kot razredčilo.

    -1212
11. 11. Matrična tableta gliklazida po kateremkoli izmed zahtevkov 1 in 10, značilna po tem, da je odstotek razredčila med 35 in 75% celotne mase navedene tablete.
12. 12. Matrična tableta gliklazida po kateremkoli izmed zahtevkov 1, 10 in 11, značilna po tem, da je odstotek razredčila med 45 in 60% celotne mase navedene tablete.
13. 13. Matrična tableta gliklazida po zahtevku 1, značilna po tem, da je množina gliklazida med 12 in 40 % celotne mase navedene tablete.
14. 14. Matrična tableta gliklazida po kateremkoli izmed zahtevkov 1 in 13, značilna po tem, da vsebuje celotno množino gliklazida 30 mg.
15. 15. Matrična tableta gliklazida po kateremkoli izmed zahtevkov 1 in 13, značilna po tem, da vsebuje celotno množino gliklazida 60 mg.
16. 16. Matrična tableta gliklazida po zahtevku 1, značilna po tem, da odstotki polimernega celuloznega derivata in glukoznega sirupa omogočajo konstanten profil sproščanja gliklazida pri pH raztapljanja, ki vaiira med 6 in 8.
17. 17. Matrična tableta gliklazida po zahtevku 1, značilna po tem, da odstotki polimernega celuloznega derivata in glukoznega sirupa omogočajo sproščanje 50% celotne množine gliklazida v časovnem intervalu 4 do 6 ur.
18. 18. Matrična tableta gliklazida po zahtevku 1, značilna po tem, da odstotki polimernega celuloznega derivata in glukoznega sirupa omogočajo upočasnjeno sproščanje gliklazida, kar vodi do nivojev v krvi človeka v območju 400 do 700 ng/ml_, največ 12 ur po enkratnem oralnem dajanju človeku.
19. 19. Postopek za pripravo matrične tablete po zahtevku 1, značilen po tem, da uporabimo istočasno tehniko mokre granulacije in direktnega stiskanja, ki obsega naslednje stopnje:

    stopnjo Α):

    pomešanje gliklazida, maltodekstrina in dihidrata kalcijevega hidrogenfosfata, zatem omočenje te mešanice s prečiščeno vodo, da dobimo vlažno maso, ki jo granuliramo, sušimo in zatem kalibriramo, da dobimo granulo s fizikalnimi lastnosti, ki omogočajo dobro zapolnitev matrice hitre stiskalnice;

    -1313 stopnjo B)::

    pomešanje granule, dobljene pri stopnji A), s hidroksipropilmetilcelulozo; stopnjo C):

    namazanje mešanice, dobljene pri stopnji B), s koloidno kremenico in magnezijevim stearatom; stopnjo D):

    stiskanje namazane mešanice, dobljene pri stopnji C), na rotacijskem tabletirnem stroju, da dobimo tablete s trdoto, merjeno z diametralnim drobljenjem, okoli 6 do 10 daN.
20. 20. Matrična tableta gliklazida po zahtevku 1, značilna po tem, da je uporabna v zdravilu proti diabetesu.