CN104031005B - 一种噻萘普汀钠中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种噻萘普汀钠中间体3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-(6H)-酮5,5-二氧化物的方法，以4-氯-2-(N-甲基-N-苯基-胺磺酰基)-苯甲酸甲酯为原料一步合成噻萘普汀钠关键中间体，其合成方法较现有技术更简便，具有更好的经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的制备技术领域，特别是涉及一种噻萘普汀钠中间体的制备方法。
背景技术
噻奈普汀是一种抗抑郁药，其不良反应明显比三环类抗抑郁药少。对动物具有如下作用特点：增加海马区锥状细胞的自发性活动，加速功能抑制后的恢复，加快大脑皮质和海马区神经元摄取5-羟色胺的速度。噻奈普汀对人体具有如下作用特点：对心境紊乱的作用，在镇静性和兴奋性抗抑郁药的二种分类之中，本药作用介于二者之中。对躯体不适症状具有显著作用，特别是对与焦虑和心境紊乱有关的胃肠道不适症状。对酒精依赖病人在戒断过程中出现的性格和行为异常有缓解作用。
2001年由法国施维雅在国内上市。其合成方法文献报道不多，其中间体A的制备方法多以中间体B原料，经过多步反应来制备：其中需经强碱高温长时间水解或高危险氢化钠水解、氯化亚砜酰化、再经路易酸(如三氯化铝)催化来获得，大批量生产时，能耗高，污染严重，废水量巨大。
发明内容
本发明的目的就是针对上述存在的缺陷而提供一种噻萘普汀钠中间体的制备方法。本发明方法安全可靠，成本低，是一种重现性好，纯度高的，三废少或无三废的、高收率的、高纯度的、简便的制备噻萘普汀钠中间体的方法。
本发明的一种噻萘普汀钠中间体的制备方法技术方案为，以中间体B:4-氯-2-(N-甲基-N-苯基-胺磺酰基)-苯甲酸甲酯为原料，在酸催化下通过控温反应一步合成噻萘普汀钠关键中间体A：3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-(6H)-酮5,5-二氧化物；中间体A的分子式C14H10ClNO3S，分子量307.75，CAS号26638-53-9，反应方程式为：。
所述的酸为强酸。
所述的酸为硫酸或多聚磷酸。
酸的用量按重量比为中间体B的1-6倍。
所述控温反应的反应温度为50℃-80℃。
所述的一种噻萘普汀钠中间体的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）将中间体B置于反应釜内，以酸做溶剂并做催化剂；
（2）反应釜通蒸汽加热；
（3）温度升至40度时，开启搅拌；
（4）继续升温至反应温度，控温反应；
（5）控温的反应结束后，降温至30度，打入冰水搅拌，并打开外循环降温系统；
（6）析晶充分后，离心甩料得到固体粗品；
（7）所得固体粗品经醇精制纯化得成品；
（8）离心母液加碱处理回收副产品无机盐。
步骤（4）反应时间为4-6小时。
步骤（7）精制过程所用醇为95%乙醇或甲醇。
步骤(7)中醇用量为固体粗品(湿品干失<30%)重量的2-6倍。
本发明的有益效果为：本发明方法安全可靠，成本低，是一种重现性好，纯度高的，三废少或无三废的、高收率的、高纯度的、简便的制备噻萘普汀钠中间体的方法。
本发明通过中间体B与酸反应直接制取中间体A，只需一步付克反应即可获得A，制备路线短，从三步反应缩短为一步反应，可以避免使用高污染的氯化亚砜及三氯化铝的使用，大大环保压力，有效降低产品成本，收率从现有技术的不足70%提高至95%以上，实现了绿色生产，无三废排放。
附图说明：
图1所示为本发明制备的中间体A的MS图谱；
图2所示为本发明制备的中间体A的HNMR图谱；
图3所示为本发明制备的中间体A的HNMR图谱的部分放大。
具体实施方式：
为了更好地理解本发明，下面用具体实例来详细说明本发明的技术方案，但是本发明并不局限于此。
实施例1
多聚磷酸催化制备中间体A
将339KG中间体B加入2000L反应釜内中，缓慢加入多聚磷酸700KG，开通蒸汽加热至40度左右，打开搅拌，升温至75度反应4小时。液相监控中间体B转化完全，降温至30度，打入冰水800KG，继续降温至10度，保温析晶2小时，离心得白色固体湿重386KG，HPLC：98.2%。
将所得固体转至反应釜内，釜内存有预先打入的95%乙醇1300KG，加热溶解完全后，降温至5度析晶4小时，离心得精品60度烘干共得成品292KG，收率95.1%，HPLC：99.8%
精制母液进行蒸馏浓缩回收乙醇再利用；反应母液经氢氧化钠调PH至6.8后浓缩析晶回收磷酸钠副产品。
MS及HNMR确认图谱如说明书附图所示。
实施例2
硫酸催化制备中间体A
将339KG中间体B，加入存有浓硫酸780KG的反应釜内，升温至40度，开启搅拌，继续升温至65度，反应5小时。高效液相监控中间体B转化完全，降温至20度，将反应液缓慢转至存有1000KG的冰水的反应釜内，外通冰盐水降温，控温不高50度。转移完毕后，降温至8度析晶3小时，离心得白色固体湿重389KG，HPLC：98.8%
将所得固体转至反应釜内，釜内存有预先打入的甲醇1400KG，加热溶解完全后，降温至6度析晶6小时，离心得精品60度烘干共得成品296KG，收率96.4%，HPLC：99.9%。
精制母液进行蒸馏浓缩回收甲醇再利用；反应母液经氢氧化钠调PH至7.0后浓缩析晶回收硫酸钠副产品。
MS及HNMR确认图谱如说明书附图所示。
Claims (5)
1.一种噻萘普汀钠中间体的制备方法，其特征在于，以中间体B:4-氯-2-(N-甲基-N-苯基-胺磺酰基)-苯甲酸甲酯为原料，在酸催化下通过控温反应一步合成噻萘普汀钠关键中间体A：3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-(6H)-酮5,5-二氧化物；中间体A的分子式C14H10ClNO3S，分子量307.75，CAS号26638-53-9，反应方程式为：；
所述的酸为硫酸或多聚磷酸；
酸的用量按重量比为中间体B的1-6倍；
所述控温反应的反应温度为50℃-80℃。
2.根据权利要求1所述的一种噻萘普汀钠中间体的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
（1）将中间体B置于反应釜内，以酸做溶剂并做催化剂；
（2）反应釜通蒸汽加热；
（3）温度升至40℃时，开启搅拌；
（4）继续升温至反应温度，控温反应；
（5）控温的反应结束后，降温至30℃以下，打入冰水搅拌，并打开外循环降温系统；
（6）析晶充分后，离心甩料得到固体粗品；
（7）所得固体粗品经醇精制纯化得成品；
（8）离心母液加碱处理回收副产品无机盐。
3.根据权利要求2所述的一种噻萘普汀钠中间体的制备方法，其特征在于，步骤（4）反应时间为4-6小时。
4.根据权利要求2所述的一种噻萘普汀钠中间体的制备方法，其特征在于，步骤（7）精制过程所用醇为95%乙醇或甲醇。
5.根据权利要求2所述的一种噻萘普汀钠中间体的制备方法，其特征在于，步骤(7)中醇用量为固体粗品重量的2-6倍。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Ge Zhengquan Inventor after: Hu Junfeng Inventor after: Wang Tingjian Inventor after: Yang Yanjun Inventor after: Liao Guozhi Inventor before: Ge Zhengquan Inventor before: Hu Junfeng Inventor before: Wang Tingjian Inventor before: Yang Yanjun |
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| COR | Change of bibliographic data | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20160830 Address after: 253100 Shandong Dezhou Plain Economic Development Zone north two Ring Road West first northbound Shandong Yunjia Pharmaceutical Co. Ltd. Patentee after: SHANDONG CHENGHUI SHUANGDA PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Address before: 2350 250101, Pioneer Road, hi tech Zone, Shandong, Ji'nan Patentee before: JINAN CHENGHUISHUANGDA CHEMICAL INDUSTRY Co.,Ltd. |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A preparation method of intermediate of thianapeptine sodium Effective date of registration: 20220616 Granted publication date: 20160427 Pledgee: Shandong Pingyuan Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: SHANDONG CHENGHUI SHUANGDA PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2022980007784 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20230726 Granted publication date: 20160427 Pledgee: Shandong Pingyuan Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: SHANDONG CHENGHUI SHUANGDA PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2022980007784 |