CN105037127A - 一种酮基布洛芬的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酮基布洛芬的制备方法，依次包括以下步骤：3-（1-氰乙基）苯甲酸甲酯制备阶段、3-（1-氰乙基）苯甲酸制备阶段、3-（1-氰乙基）苯甲酰氯制备阶段、2-（3-苯甲酰苯基）丙腈制备阶段和酮基布洛芬阶段。本发明以3-氰甲基苯甲酸甲酯为主要原料，经甲基化反应、水解反应、酰氯化反应、傅克反应和水解反应最终制成成品，其成品纯度高，收率高达90%以上。另外，本发明生产工艺简单、生产成本低、污染小。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及酮基布洛芬的制备方法。
背景技术
目前，酮基布洛芬属于芳基丙酸类新型非甾体消炎药，用于治疗各种关节炎、强直性脊柱炎引起的关节肿痛、以及痛经、牙痛、术后痛和癌性痛等，因而深受国内外专家和学者的青睐以及医药界和病人的推崇。现有技术的生产工艺复杂、生产成本高、污染大，且其成品收率低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术存在的不足，提供一种生产工艺简单、产品纯度高、收率高的酮基布洛芬的制备方法。
为解决上述技术问题，采用以下技术方案予以实现：一种酮基布洛芬的制备方法，依次包括以下步骤：
1)3-(1-氰乙基)苯甲酸甲酯制备阶段
将摩尔比为1～3∶1～20∶0.01～3的3-氰甲基苯甲酸甲酯、碳酸二甲酯、碳酸钾加入干燥高压反应釜中，搅拌，缓慢升温至100～300℃，压力控制在0.5～6MPa，保温5～50小时反应结束；反应液通过压滤、水洗至中性，然后蒸馏脱除过量的碳酸二甲酯，真空精馏得到3-(1-氰乙基)苯甲酸甲酯；
2)3-(1-氰乙基)苯甲酸制备阶段
向水解反应釜中加入重量比为1～5∶1～5的水、3-(1-氰乙基)苯甲酸甲酯，搅拌，温控0～30℃滴加重量份为1～10的液碱；滴毕，室温下反应1～5小时；加入重量份1～5的水稀释，缓慢滴加硫酸，直至PH＜5；离心、水洗得3-(1-氰乙基)苯甲酸粗品；向反应釜中加入重量份0.5～2的碳酸二甲酯重复结晶精制1～2次，离心、洗涤、干燥即得3-(1-氰乙基)苯甲酸；
3)3-(1-氰乙基)苯甲酰氯制备阶段
向酰氯化反应釜中加入重量比为1～5∶1～5∶1～10的3-(1-氰乙基)苯甲酸、苯、氯化亚砜，搅拌，缓慢升温至70～80℃，保温5～20小时反应结束；然后蒸馏脱除过量的苯和氯化亚砜，真空精馏得到3-(1-氰乙基)苯甲酰氯；
4)2-(3-苯甲酰苯基)丙腈制备阶段
向傅克反应釜中加入重量比为1～5∶0.5～2的苯、无水三氯化铝，搅拌，温控0～40℃滴加1～10重量份的3-(1-氰乙基)苯甲酰氯，缓慢升温至70～80℃，保温3～10小时反应结束；降温至40℃，用浓度为1～3％，重量份3～10的盐酸溶液水解，静置分层、有机层水洗至PH＝6～7，然后蒸馏脱除过量的苯，高真空精馏得到2-(3-苯甲酰苯基)丙腈粗品，向反应釜中加入重量份1～5的甲醇重复结晶精制3～5次，离心、洗涤、干燥即得2-(3-苯甲酰苯基)丙腈；
5)酮基布洛芬制备阶段
向水解反应釜中投入重量比为1～3∶1.5～5∶0.7～2的水、硫酸、2-(3-苯甲酰苯基)丙腈，搅拌，缓慢升温至120～140℃，保温3～10小时反应结束；降温至70℃，静置分去下层酸水，加入重量比为1～5∶1～5的甲苯∶石油醚，重复结晶精制1～2次，离心、洗涤、干燥即得酮基布洛芬成品。
与现有技术相比较，本发明的有益效果是：本发明以3-氰甲基苯甲酸甲酯为主要原料，经甲基化反应、水解反应、酰氯化反应、傅克反应和水解反应最终制成成品，其成品纯度高，收率高达90％以上。另外，本发明生产工艺简单、生产成本低、污染小。
具体实施方式
本发明各步骤的主要反应方程式为：
1)3-(1-氰乙基)苯甲酸甲酯制备阶段：
2)3-(1-氰乙基)苯甲酸制备阶段：
3)3-(1-氰乙基)苯甲酰氯制备阶段：
4)2-(3-苯甲酰苯基)丙腈制备阶段：
5)酮基布洛芬阶段：
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明：
实施例1
本实施例酮基布洛芬的制备方法，包括3-(1-氰乙基)苯甲酸甲酯制备阶段、3-(1-氰乙基)苯甲酸制备阶段、3-(1-氰乙基)苯甲酰氯制备阶段、2-(3-苯甲酰苯基)丙腈制备阶段和酮基布洛芬阶段，具体步骤如下：
1)3-(1-氰乙基)苯甲酸甲酯制备阶段
将摩尔比为3∶20∶1的3-氰甲基苯甲酸甲酯、碳酸二甲酯、碳酸钾加入干燥高压反应釜中，于搅拌下，缓慢升温至180℃，压力控制在3MPa以下，保温30小时反应结束；反应液通过压滤、水洗至中性，然后蒸馏脱除过量的碳酸二甲酯，高真空精馏得到3-(1-氰乙基)苯甲酸甲酯；
2)3-(1-氰乙基)苯甲酸制备阶段
向水解反应釜中加入重量份为1∶1的水、3-(1-氰乙基)苯甲酸甲酯，搅拌，温控20℃以下滴加重量份液碱2；滴毕，室温下反应3小时。加入重量份为1水的稀释，缓慢滴加硫酸，直至PH＜5；离心，水洗得3-(1-氰乙基)苯甲酸粗品。向反应釜中加入重量份1.5的碳酸二甲酯结晶精制1次，离心、洗涤、干燥即得3-(1-氰乙基)苯甲酸；
3)3-(1-氰乙基)苯甲酰氯制备阶段
向酰氯化反应釜中加入重量份为1∶1∶5的3-(1-氰乙基)苯甲酸、苯、氯化亚砜，于搅拌下，缓慢升温至80℃，保温15小时反应结束；然后蒸馏脱除过量的苯和氯化亚砜，高真空精馏得到3-(1-氰乙基)苯甲酰氯；
4)2-(3-苯甲酰苯基)丙腈制备阶段
向傅克反应釜中加入重量份为3∶2的苯、无水三氯化铝，于搅拌下，温控30℃以下滴加重量份1.5的3-(1-氰乙基)苯甲酰氯，缓慢升温至80℃，保温6小时反应结束；降温至40℃，用浓度为2％，重量份8的盐酸溶液水解，静置分层、有机层水洗至PH＝7，然后蒸馏脱除过量的苯，高真空精馏得到2-(3-苯甲酰苯基)丙腈粗品。向反应釜中加入重量份甲醇3重复结晶精制3次，离心、洗涤、干燥即得2-(3-苯甲酰苯基)丙腈；
5)酮基布洛芬阶段
向水解反应釜中投入重量比为2∶4∶1.5的水、硫酸、2-(3-苯甲酰苯基)丙腈，于搅拌下，缓慢升温至130℃，保温8小时反应结束；降温至70℃，静置分去下层酸水，加入重量份为3∶3的甲苯、石油醚结晶精制1次，离心、洗涤、干燥即得酮基布洛芬成品。经检测，酮基布洛芬成品的纯度高达99.5％，收率高达99％。
实施例2
本实施例酮基布洛芬的制备方法，包括3-(1-氰乙基)苯甲酸甲酯制备阶段、3-(1-氰乙基)苯甲酸制备阶段、3-(1-氰乙基)苯甲酰氯制备阶段、2-(3-苯甲酰苯基)丙腈制备阶段和酮基布洛芬阶段，具体步骤如下：
1)3-(1-氰乙基)苯甲酸甲酯制备阶段
将摩尔比为1∶10∶1的3-氰甲基苯甲酸甲酯、碳酸二甲酯、碳酸钾加入干燥高压反应釜中，于搅拌下，缓慢升温至130℃，压力控制在1.5MPa以下，保温50小时反应结束；反应液通过压滤、水洗至中性，然后蒸馏脱除过量的碳酸二甲酯，高真空精馏得到3-(1-氰乙基)苯甲酸甲酯；
2)3-(1-氰乙基)苯甲酸制备阶段
向水解反应釜中加入重量比为3∶2的水、3-(1-氰乙基)苯甲酸甲酯，搅拌，温控30℃以下滴加重量份5的液碱；滴毕，室温下反应5小时。加入重量份3的水稀释，缓慢滴加硫酸，直至PH＜5；离心、水洗得3-(1-氰乙基)苯甲酸粗品。向反应釜中加入重量份0.5的碳酸二甲酯重复结晶精制2次，离心、洗涤、干燥即得3-(1-氰乙基)苯甲酸；
3)3-(1-氰乙基)苯甲酰氯制备阶段
向酰氯化反应釜中加入重量比为3∶2∶10的3-(1-氰乙基)苯甲酸、苯、氯化亚砜，于搅拌下，缓慢升温至80℃，保温5小时反应结束；然后蒸馏脱除过量的苯和氯化亚砜，高真空精馏得到3-(1-氰乙基)苯甲酰氯；
4)2-(3-苯甲酰苯基)丙腈制备阶段
向傅克反应釜中加入重量比为1∶2的苯∶无水三氯化铝，于搅拌下，温控10℃以下滴加重量份5的3-(1-氰乙基)苯甲酰氯，缓慢升温至70℃，保温10小时反应结束；降温至40℃，用浓度为1％，重量份10的盐酸溶液水解，静置分层、有机层水洗至PH＝6～7，然后蒸馏脱除过量的苯，高真空精馏得到2-(3-苯甲酰苯基)丙腈粗品。向反应釜中加入重量份甲醇1重复结晶精制5次，离心、洗涤、干燥即得2-(3-苯甲酰苯基)丙腈；
5)酮基布洛芬阶段
向水解反应釜中投入重量比为1∶3∶1的水、硫酸、2-(3-苯甲酰苯基)丙腈，于搅拌下，缓慢升温至120℃，保温10小时反应结束；降温至70℃，静置分去下层酸水，加入重量比为1∶1甲苯∶石油醚重复结晶精制2次，离心、洗涤、干燥即得酮基布洛芬成品。经检测，酮基布洛芬成品的纯度高达99.7％，收率高达99％。
实施例3
本实施例酮基布洛芬的制备方法，包括3-(1-氰乙基)苯甲酸甲酯制备阶段、3-(1-氰乙基)苯甲酸制备阶段、3-(1-氰乙基)苯甲酰氯制备阶段、2-(3-苯甲酰苯基)丙腈制备阶段和酮基布洛芬阶段，具体步骤如下：
1)3-(1-氰乙基)苯甲酸甲酯制备阶段
将摩尔比为2∶8∶0.01的3-氰甲基苯甲酸甲酯、碳酸二甲酯、碳酸钾加入干燥高压反应釜中，于搅拌下，缓慢升温至300℃，压力控制在6MPa以下，保温10小时反应结束；反应液通过压滤、水洗至中性，然后蒸馏脱除过量的碳酸二甲酯，高真空精馏得到3-(1-氰乙基)苯甲酸甲酯；
2)3-(1-氰乙基)苯甲酸制备阶段
向水解反应釜中加入重量比为2∶4的水∶3-(1-氰乙基)苯甲酸甲酯，搅拌，温控5℃以下滴加重量份液碱10；滴毕，室温下反应1小时。加入重量份水5稀释，缓慢滴加硫酸，直至PH＜5；离心、水洗得3-(1-氰乙基)苯甲酸粗品。向反应釜中加入重量份碳酸二甲酯2重复结晶精制1次，离心、洗涤、干燥即得3-(1-氰乙基)苯甲酸；
3)3-(1-氰乙基)苯甲酰氯制备阶段
向酰氯化反应釜中加入重量比为2∶4∶3的3-(1-氰乙基)苯甲酸、苯、氯化亚砜，于搅拌下，缓慢升温至75℃，保温10小时反应结束；然后蒸馏脱除过量的苯和氯化亚砜，高真空精馏得到3-(1-氰乙基)苯甲酰氯；
4)2-(3-苯甲酰苯基)丙腈制备阶段
向傅克反应釜中加入重量比为5∶1的苯、无水三氯化铝，于搅拌下，温控40℃以下滴加重量份10的3-(1-氰乙基)苯甲酰氯，缓慢升温至75℃，保温4小时反应结束；降温至40℃，用浓度为3％，重量份6的盐酸溶液水解，静置分层、有机层水洗至PH＝6～7，然后蒸馏脱除过量的苯，高真空精馏得到2-(3-苯甲酰苯基)丙腈粗品。向反应釜中加入重量份甲醇5重复结晶精制3次，离心、洗涤、干燥即得2-(3-苯甲酰苯基)丙腈；
5)酮基布洛芬阶段
向水解反应釜中投入重量比为3∶5∶0.7的水、硫酸、2-(3-苯甲酰苯基)丙腈，于搅拌下，缓慢升温至140℃，保温3小时反应结束；降温至70℃，静置分去下层酸水，加入重量比为5∶5的甲苯、石油醚结晶精制1次，离心、洗涤、干燥即得酮基布洛芬成品。经检测，酮基布洛芬成品的纯度高达99.6％，收率高达99％。
上述实施例中，实施例2采用的温度、压力等参数适中，较为节能且纯度高达99.7％，为最佳的实施例。
本说明书中所描述的以上内容仅仅是对本发明所作的举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离本发明说明书的内容或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种酮基布洛芬的制备方法，其特征在于依次包括以下步骤：
1）3-（1-氰乙基）苯甲酸甲酯制备阶段
将摩尔比为1~3：1~20：0.01~3的3-氰甲基苯甲酸甲酯、碳酸二甲酯、碳酸钾加入干燥高压反应釜中，搅拌，缓慢升温至100~300℃，压力控制在0.5~6MPa，保温5~50小时反应结束；反应液通过压滤、水洗至中性，然后蒸馏脱除过量的碳酸二甲酯，真空精馏得到3-（1-氰乙基）苯甲酸甲酯；
2）3-（1-氰乙基）苯甲酸制备阶段
向水解反应釜中加入重量比为1~5：1~5的水、3-（1-氰乙基）苯甲酸甲酯，搅拌，温控0~30℃滴加重量份为1~10的液碱；滴毕，室温下反应1~5小时；加入重量份1~5的水稀释，缓慢滴加硫酸，直至PH＜5；离心、水洗得3-（1-氰乙基）苯甲酸粗品；向反应釜中加入重量份0.5~2的碳酸二甲酯重复结晶精制1~2次，离心、洗涤、干燥即得3-（1-氰乙基）苯甲酸；
3）3-（1-氰乙基）苯甲酰氯制备阶段
向酰氯化反应釜中加入重量比为1~5：1~5：1~10的3-（1-氰乙基）苯甲酸、苯、氯化亚砜，搅拌，缓慢升温至70~80℃，保温5~20小时反应结束；然后蒸馏脱除过量的苯和氯化亚砜，真空精馏得到3-（1-氰乙基）苯甲酰氯；
4）2-（3-苯甲酰苯基）丙腈制备阶段
向傅克反应釜中加入重量比为1~5：0.5~2的苯、无水三氯化铝，搅拌，温控0~40℃滴加1~10重量份的3-（1-氰乙基）苯甲酰氯，缓慢升温至70~80℃，保温3~10小时反应结束；降温至40℃，用浓度为1~3%，重量份3~10的盐酸溶液水解，静置分层、有机层水洗至PH=6~7，然后蒸馏脱除过量的苯，高真空精馏得到2-（3-苯甲酰苯基）丙腈粗品，向反应釜中加入重量份1~5的甲醇重复结晶精制3~5次，离心、洗涤、干燥即得2-（3-苯甲酰苯基）丙腈；
5）酮基布洛芬制备阶段
向水解反应釜中投入重量比为1~3：1.5~5：0.7~2的水、硫酸、2-（3-苯甲酰苯基）丙腈，搅拌，缓慢升温至120~140℃，保温3~10小时反应结束；降温至70℃，静置分去下层酸水，加入重量比为1~5：1~5的甲苯：石油醚，重复结晶精制1~2次，离心、洗涤、干燥即得酮基布洛芬成品。
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