CN103037969A - 络合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式（1）的络合物：其中：M为钯或镍;R1和R2独立地为具有1-20个碳原子的有机基团，或R1与R2连接以与磷原子一起形成环结构;R3选自由被取代和未被取代的芳基、被取代和未被取代的杂芳基及被取代和未被取代的金属茂基组成的集合;R4为具有1-20个碳原子的有机基团;n为0、1、2、3、4或5;X为阴离子配体。本发明还提供制备所述络合物的方法及其在碳-碳或碳-氮偶联反应中的用途。
Description
本发明涉及过渡金属络合物且尤其涉及π-烯丙基络合物，诸如π-烯丙基钯和π-烯丙基镍络合物。本发明还涉及所述过渡金属络合物在偶联反应中的用途。
在许多过渡金属介导的反应中，活性催化剂通过加入诸如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3的过渡金属前体和所讨论的配体原位形成。在这些方法中，通常需要过量的配体，如果配体成本高，这可能是不利的，另外如果该配体对空气敏感，则储存和处理困难。
作为原位制备活性催化剂的替代，有可能制备包含明确限定的过渡金属原子与配体比率的预形成的过渡金属络合物。
WO99/47474和WO01/16057（两者都属于Ciba SpecialityChemi cals Holdings Inc.）描述了含有叔膦配体的各种烯丙基钯络合物。所例示的配体为三烷基膦配体。
本发明的发明人已经研发了克服与现有技术相关的问题的络合物。
发明概述
本发明人已经发现了一类π-烯丙基钯和π-烯丙基镍络合物，其可用以进行多种反应，诸如C-N和C-C键形成反应。在某些实施方案中，所述π-烯丙基络合物为高活性催化剂。在某些实施方案中，所述π-烯丙基络合物在环境温度下对空气和水分稳定。
一方面，本发明提供式（1）的络合物：
其中：
M为钯或镍，
R1和R2独立地为具有1-20个碳原子的有机基团，或R1与R2连接以与磷原子一起形成环结构，
R3选自由被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基及被取代和未被取代的金属茂基组成的集合，
R4为具有1-20个碳原子的有机基团，
n为0、1、2、3、4或5，
X为阴离子配体。
另外，下文更全面地描述制备所述π-烯丙基络合物的方法以及使用所述络合物的方法。
定义
结构部分或取代基的连接点由“-”表示。例如，-OH经由氧原子连接。
“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。在某些实施方案中，所述烷基可具有1-20个碳原子，在某些实施方案中，所述烷基可具有1-15个碳原子，在某些实施方案中，所述烷基可具有1-8个碳原子。除非另作说明，否则所述烷基可在任何合适的碳原子处连接，且如果被取代，则所述烷基可在任何合适的原子处被取代。所述烷基可为未被取代或被取代的。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
术语“环烷基”用以指示饱和碳环烃基。在某些实施方案中，所述环烷基可具有3-15个碳原子，在某些实施方案中，所述环烷基可具有3-10个碳原子，在某些实施方案中，所述环烷基可具有3-8个碳原子。除非另作说明，否则所述环烷基可在任何合适的碳原子处连接，且如果被取代，则所述环烷基可在任何合适的原子处被取代。所述环烷基可为未被取代或被取代的。典型的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“烷氧基”是指式烷基-O-或环烷基-O-的任选被取代的基团，其中烷基和环烷基如上定义。
“烷氧基烷基”是指式烷氧基-烷基-的任选被取代的基团，其中烷氧基和烷基如上定义。
“芳基”是指芳族碳环基团。所述芳基可具有单一环或多个稠环。在某些实施方案中，所述芳基可具有6-20个碳原子，在某些实施方案中，所述芳基可具有6-15个碳原子，在某些实施方案中，所述芳基可具有6-12个碳原子。所述芳基可为未被取代或被取代的。除非另作说明，否则所述芳基可在任何合适的碳原子处连接，且如果被取代，则所述芳基可在任何合适的原子处被取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基等。
“芳基烷基”是指式为芳基-烷基-的任选被取代的基团，其中芳基和烷基如上定义。
“卤基”或“卤”是指-F、-Cl、-Br和-I。
“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子被独立地置换为一个或多个杂原子（例如氮、氧、磷和/或硫原子）的直链或支链的饱和烃基。所述杂烷基可为未被取代或被取代的。除非另作说明，否则所述杂烷基可在任何合适的碳原子处连接，且如果被取代，则所述杂烷基可在任何合适的原子处被取代。杂烷基的实例包括但不限于醚、硫醚、伯胺、仲胺、叔胺等。
“杂环烷基”是指其中一个或多个碳原子被独立地置换为一个或多个杂原子（例如氮、氧、磷和/或硫原子）的饱和环状烃基。所述杂环烷基可为未被取代或被取代的。除非另作说明，否则所述杂环烷基可在任何合适的碳原子处连接，且如果被取代，则所述杂环烷基可在任何合适的原子处被取代。杂环烷基的实例包括但不限于环氧化物、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、硫杂环丙烷基（thirranyl）、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、硫代吗啉基等。
“杂芳基”是指其中一个或多个碳原子被独立地置换为一个或多个杂原子（例如氮、氧、磷和/或硫原子）的芳族碳环基团。所述杂芳基可为被取代或未被取代的。除非另作说明，否则所述杂芳基可在任何合适的碳原子处连接，且如果被取代，则所述杂芳基可在任何合适的原子处被取代。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基等。
“被取代”是指其中一个或多个氢原子各自独立地被可相同或不同的取代基（例如，1、2、3或更多个）置换的基团。取代基的实例包括但不限于-卤基、-C(卤基)3、-Ra、=O、=S、-O-Ra、-S-Ra、-NRaRb、=NRa、=N-ORa、-CN、-SCN、-NCS、-NO2、-C(O)-Ra、-COORa、-C(S)-Ra、-C(S)ORa、-S(O)2OH、-S(O)2-Ra、-S(O)2NRaRb、-O-S(O)-Ra和-CONRaRb；其中Ra和Rb独立地选自由H、烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基组成的集合，或Ra和Rb连同其所连接的原子一起形成杂环烷基，且其中Ra和Rb可未被取代或如在本文中定义被进一步取代。
“金属茂基”是指其中过渡金属原子或离子“夹”在两个原子环之间的过渡金属络合基团。所述金属茂基可为被取代或未被取代的。除非另作说明，否则所述金属茂基可在任何合适的原子处连接，且如果被取代，则所述金属茂基可在任何合适的原子处被取代。过渡金属原子或离子的实例包括但不限于铬、锰、钴、镍和铁。合适的原子环的实例为环戊二烯基环。金属茂基的实例包括但不限于二茂铁基，其包含夹在两个环戊二烯基环之间的铁(II)离子，其中各环戊二烯基环可独立地未被取代或被取代。
发明详述
一方面，本发明提供式（1）的络合物：
其中：
M为钯或镍，
R1和R2独立地为具有1-20个碳原子的有机基团，或R1与R2连接以与磷原子一起形成环结构，
R3选自由被取代和未被取代的芳基、被取代和未被取代的杂芳基及被取代和未被取代的金属茂基组成的集合，
R4为具有1-20个碳原子的有机基团，
n为0、1、2、3、4或5，
X为阴离子配体。
所述金属M为选自钯或镍的贵金属。在一个特别优选的实施方案中，M为钯。
当M为钯时，M可为Pd(II)。当M为镍时，M可为Ni(II)。
PR1R2R3为单齿叔膦配体。在一个实施方案中，R1和R2独立地选自由被取代和未被取代的直链烷基、被取代和未被取代的支链烷基、被取代和未被取代的环烷基、被取代和未被取代的芳基及被取代和未被取代的杂芳基组成的集合，其中所述杂原子选自硫、氮和氧。R1和R2可独立地为被取代或未被取代的支链或直链烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或十八烷基；环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基；或芳基，诸如苯基、萘基或蒽基。在一个实施方案中，所述烷基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基诸如为卤素（F、Cl、Br或I）或烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。所述芳基可任选被一个或多个（例如1、2、3、4或5个）取代基取代，所述取代基诸如为卤素(F、Cl、Br或I）、直链或支链烷基（例如C1-C10）、烷氧基（例如C1-C10烷氧基）、直链或支链(二烷基)氨基（例如(C1-C10二烷基)氨基）、杂环烷基（例如C3-10杂环烷基，诸如吗啉基和哌啶基）或三(卤基)甲基（例如F3C-）。合适的被取代的芳基包括但不限于4-二甲基氨基苯基、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基和4-甲氧基-3,5-二甲基苯基。也可使用诸如吡啶基的被取代或未被取代的杂芳基。在一个供选的实施方案中，R1与R2连接以与磷原子一起形成环结构，优选4-7元环。优选R1与R2相同且为叔丁基、环己基、苯基或被取代的苯基。更优选R1和R2两者都为叔丁基。
R3选自由被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基及被取代和未被取代的金属茂基组成的集合。
在一个实施方案中，R3为被取代或未被取代的芳基。所述芳基可任选被一个或多个（例如1、2、3、4或5个）取代基取代，所述取代基诸如为卤素(F、Cl、Br或I）、直链或支链烷基（例如C1-C10）、烷氧基（例如C1-C10烷氧基）、被取代或未被取代的芳基、直链或支链(二烷基)氨基（例如(C1-C10二烷基)氨基）、杂环烷基（例如C3-10杂环烷基，诸如吗啉基和哌啶基）或三(卤基)甲基（例如F3C-）。在一个实施方案中，R3优选为苯基或2-二甲基氨基苯基、3-二甲基氨基苯基或4-二甲基氨基苯基。
在另一实施方案中，R3为被取代或未被取代的杂芳基，例如被取代或未被取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基或喹啉基。
在一个供选的实施方案中，R3为被取代或未被取代的金属茂基。所述金属茂基可具有式（2）的结构：
其中：
R10和R11独立地为具有1-20个碳原子的有机基团，
p为0、1、2、3或4，且
q为0、1、2、3、4或5。
式（2）的金属茂基描述在WO02/11883中，出于所有目的其全部内容以引用的方式并入本文中。
R10为具有1-20个碳原子的有机基团，优选具有1-15个碳原子的有机基团，更优选具有1-10个碳原子的有机基团且甚至更优选具有1-8个碳原子的有机基团。R10基团的数目为0-4，即，p为0、1、2、3或4。在某些实施方案中，p为0。当p为2、3或4时，R10各自可相同或不同。
R10可为被取代或未被取代的烷基、芳基、(烷基)HN-、(二烷基)N-、(二烷基)氨基烷基-或烷氧基烷基。所述被取代或未被取代的烷基可为被取代或未被取代的C1-C20烷基，优选被取代或未被取代的C1-C10烷基且更优选被取代或未被取代的C1-C8烷基，其可为支链或直链的，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或十八烷基。所述芳基可被一个或多个（例如1、2、3、4或5个）取代基取代，所述取代基诸如为卤素(F、Cl、Br或I）、直链或支链烷基（例如C1-C10）、烷氧基（例如C1-C10烷氧基）、直链或支链(二烷基)氨基（例如(C1-C10二烷基)氨基）、杂环烷基（例如C3-10杂环烷基，诸如吗啉基和哌啶基）或三(卤基)甲基（例如F3C-）。合适的芳基为苯基、萘基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基或2-卤苯基、3-卤苯基或4-卤苯基。所述被取代或未被取代的(烷基)HN-基团可为被取代或未被取代的甲基氨基、乙基氨基或丙基氨基。所述被取代或未被取代的(二烷基)N-基团可为二甲基氨基、二乙基氨基或二丙基氨基。所述被取代或未被取代的(二烷基)氨基-烷基-基团可为1-二烷基氨基乙基。所述被取代或未被取代的烷氧基烷基可为甲氧基甲基，或1-烷氧基乙基，诸如甲氧基乙基或乙氧基乙基。
R11为具有1-20个碳原子的有机基团，优选具有1-10个碳原子的有机基团且更优选具有1-8个碳原子的有机基团。R11基团的数目为0-5，即，q为0、1、2、3、4或5。在某些实施方案中，q为4或5。当q为2、3、4或5时，各R11可相同或不同。
R11可为被取代或未被取代的烷基或芳基。所述被取代或未被取代的烷基可为被取代或未被取代的C1-C20烷基，优选被取代或未被取代的C1-C10烷基且更优选被取代或未被取代的C1-C8烷基，其可为支链或直链的，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或十八烷基。所述芳基可未被取代或被一个或多个（例如1、2、3、4或5个）取代基取代，所述取代基诸如为卤素(F、Cl、Br或I）、直链或支链烷基（例如C1-C10）、烷氧基（例如C1-C10烷氧基）、直链或支链(二烷基)氨基（例如(C1-C10二烷基)氨基）、杂环烷基（例如C3-10杂环烷基，诸如吗啉基和哌啶基）或三(卤基)甲基（例如F3C-）。合适的芳基为苯基、萘基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基、2-卤苯基、3-卤苯基或4-卤苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或4-甲基苯基或2-F3C-苯基、3-F3C-苯基或4-F3C-苯基。
在一个优选的实施方案中，所述金属茂基具有式（3）的结构：
其中R11和q如上定义。在另一优选的实施方案中，R11选自由苯基、萘基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基、2-卤苯基、3-卤苯基或4-卤苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或4-甲基苯基或2-F3C-苯基、3-F3C-苯基或4-F3C-苯基组成的集合，且q为4或5。在又一优选的实施方案中，R11选自由苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或4-甲基苯基或2-F3C-苯基、3-F3C-苯基或4-F3C-苯基组成的集合，且q为4或5。
在一个特别优选的实施方案中，所述金属茂基具有式（4）的结构：
在一个特别优选的实施方案中，PR1R2R3为：
(a)有空间要求的富电子QPhos配体，即R1和R2为叔丁基且R3为式（4）的金属茂基；
(b)Amphos，即R1和R2为叔丁基且R3为4-二甲基氨基苯基；或
(c)PtBu2Ph，即R1和R2为叔丁基且R3为苯基。
在式（1）的络合物中的M原子配位到任选被取代的烯丙基。R4为具有1-20个碳原子的有机基团，优选具有1-10个碳原子的有机基团且更优选具有1-8个碳原子的有机基团。R4基团的数目为0-5，即，n为0、1、2、3、4或5。当n为2、3、4或5时，各R4可相同或不同。在某些实施方案中，当n为2、3、4或5时，各R4相同。在某些实施方案中，n为0，即所述烯丙基未被取代。在某些实施方案中，n为1。在某些实施方案中，n为2，其中各R4相同或不同。
R4可选自由被取代和未被取代的直链烷基、被取代和未被取代的支链烷基、被取代和未被取代的环烷基、被取代和未被取代的芳基及被取代和未被取代的杂芳基组成的集合，其中所述杂原子选自硫、氮和氧。在一个实施方案中，R4选自由被取代和未被取代的直链烷基、被取代和未被取代的支链烷基及被取代和未被取代的环烷基组成的集合。在另一实施方案中，R4选自由被取代和未被取代的芳基及被取代和未被取代的杂芳基组成的集合，其中所述杂原子选自硫、氮和氧。R4可为被取代或未被取代的支链或直链烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或十八烷基；环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基；或芳基，诸如苯基、萘基或蒽基。在一个实施方案中，所述烷基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基诸如为卤素（F、Cl、Br或I），烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。所述芳基可任选被一个或多个（例如1、2、3、4或5个）取代基取代，所述取代基诸如为卤素(F、Cl、Br或I）、直链或支链烷基（例如C1-C10）、烷氧基（例如C1-C10烷氧基）、直链或支链(二烷基)氨基（例如(C1-C10二烷基)氨基）、杂环烷基（例如C3-10杂环烷基，诸如吗啉基和哌啶基）或三(卤基)甲基（例如F3C-）。合适的被取代的芳基包括但不限于2-二甲基氨基苯基、3-二甲基氨基苯基或4-二甲基氨基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或4-甲基苯基、2,3-二甲基苯基或3,5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基及4-甲氧基-3,5-二甲基苯基。也可使用诸如吡啶基的被取代或未被取代的杂芳基。在一个实施方案中，各R4独立地为甲基、苯基或被取代的苯基。
与M原子配位的合适的任选被取代的烯丙基显示如下：
在式（1）的络合物中，X为阴离子配体。在一个实施方案中，X为卤基，优选为Cl、Br、I且更优选为Cl。
在一个实施方案中，所述式（1）的络合物为式（1a）的络合物：
其中：
R1和R2独立地为具有1-20个碳原子的有机基团，或R1与R2连接以与磷原子一起形成环结构，
R3选自由被取代和未被取代的芳基及被取代和未被取代的杂芳基组成的集合，
R4为具有1-20个碳原子的有机基团，优选为被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基，其中所述杂原子选自硫、氮和氧，
n为0、1、2、3、4或5，优选为1、2、3、4或5，
X为阴离子配体。
R1、R2、R3、R4、n和X如上所述。
在另一实施方案中，所述式（1）的络合物为式（1b）的络合物：
其中：
R1和R2独立地为具有1-20个碳原子的有机基团，或R1与R2连接以与磷原子一起形成环结构，
R3选自由被取代和未被取代的金属茂基组成的集合，优选为式（2）的金属茂基，
R4为具有1-20个碳原子的有机基团，
n为0、1、2、3、4或5，
X为阴离子配体。
R1、R2、R3、R4、n和X如上所述。
优选的式（1）的络合物为：
另一方面，本发明提供制备式（1）的络合物的方法，
其包括使式（5）的络合物与PR1R2R3反应的步骤，
其中：
M为钯或镍，
R1和R2独立地为具有1-20个碳原子的有机基团，或R1与R2连接以与磷原子一起形成环结构，
R3选自由被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和被取代或未被取代的金属茂基组成的集合，
R4为具有1-20个碳原子的有机基团，
n为0、1、2、3、4或5，
X为阴离子配体。
M、R1、R2、R3、R4、n和X如上所述。
式（5）的络合物可根据已知方法制备（参见，例如a)Marion，N.：Navarro，O.；Mei，J.；Stevens，E.D.；Scott，N.M.；Nolan，S.P.J.Am.Chem.Soc.2006，128，4101.b)Auburn，P.R.；Mackenzie，P.B.；Bosnich，B.J.Am.Chem.Soc.1985，107，2033.c)Dent，W.I.；Long，R.；Wilkinson，G.J.Chem.Soc.1964，1585.d)Nicholson，J.K.；Powell，J.；Shaw，B.L.J.Chem.Soc.；Chem.Commun.1966，174)，出于所有目的其各自的全部内容以引用的方式并入本文中。合适的式（5）的络合物包括：
在一个实施方案中，所述式（5）的络合物包括：
式（5）的络合物和PR1R2R3可在溶剂中混合。在这种情况下，所述溶剂为任何合适的非质子溶剂或非质子溶剂的组合。非质子溶剂的实例为甲苯、苯、四氢呋喃（THF）、二氯甲烷（DCM）、二噁烷、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺（DMF）、N-甲基吡咯烷（NMP）、二甲基乙酰胺（DMAc）、甲基叔丁基醚（MTBE）、二乙醚、己烷、庚烷、戊烷或乙酸乙酯。优选的溶剂为THF、甲苯、DCM或其组合。所述式（5）的络合物在所述溶剂中的浓度优选为约0.001mol/L-约0.25mol/L且更优选为约0.03mol/L-约0.22mol/L。
可使用任何合适量的PR1R2R3，虽然优选所述式（5）的络合物:PR1R2R3的摩尔比为约1:2.0至约1:2.2。如果需要，则PR1R2R3可以以盐形式例如四氟硼酸盐形式使用。
所述反应优选在诸如氮气或氩气的惰性气氛下进行。
本发明的方法可在约-10℃至约60℃、优选约0℃至约35℃的温度下且更优选在约室温（即，约20℃至约30℃）下进行。优选保持所述温度低于分解温度，因此当已知式（5）或（1）的络合物在上文给出的温度范围内分解时，应该保持所述温度低于分解温度。
所述反应可进行约几分钟至约24小时的时间。通常，该反应在约18小时内完成。在完成时，如果需要，则在回收络合物之前，可蒸发一定比例的所述溶剂。另外，如果需要，则可使用反溶剂（例如，烷烃，诸如己烷）来使所述络合物从所述溶剂中沉淀。所述络合物产物可通过过滤、滗析或离心分离直接回收。
不管如何回收所述络合物，都可将分离的络合物洗涤且随后干燥。干燥可使用已知方法，例如在10-60℃且优选20-40℃的温度下在1-30毫巴真空下进行1小时至5天。如果需要，则可使所述络合物重结晶。
本发明的催化剂可用于碳-碳偶联反应。碳-碳偶联反应的实例包括赫克（Heck）或铃木（Suzuki）反应、酮的α-芳基化反应和醛的α-芳基化反应。本发明的催化剂也可用于碳-氮偶联反应，诸如哈特维希-布赫瓦尔德（Hartwig-Buckwald）反应。
在某些实施方案中，所述π-烯丙基络合物为高活性催化剂。在某些实施方案中，所述π-烯丙基络合物在环境温度下对空气和水分稳定。在一个优选的实施方案中，所述π-烯丙基络合物Pd(π-烯丙基)QPhosCl和Pd(π-1-巴豆基)QPhosCl显示出高活性和/或在环境温度下对空气和水分的稳定性。具体地讲，已经将Pd(π-巴豆基)QPhosCl识别为在使用芳基和从碘化物到氯化物的杂芳基卤化物的涉及伯胺和仲胺的Pd催化的C-N键形成中在低催化剂装载量和短反应时间下的高活性空气稳定的催化剂。
现在仅举例并参考以下附图描述本发明，其中：
图1为Pd(π-肉桂基)QPhosCl的X射线晶体结构。
图2为Pd(π-巴豆基)QPhosCl的X射线晶体结构。
图3为Pd(π-烯丙基)QPhosCl的X射线晶体结构。
实施例
所有溶剂和试剂都自商业来源购买并以接收原样使用。所有催化剂、配体或贵金属前体均自Johnson Matthey Catalysis或Alfa Aesar获得。快速色谱在Flashma ster Personal（Biotage）上使用预装的ISOLUTE硅胶滤芯进行。1H NMR和13C NMR光谱在Bruker400MHz光谱仪上在环境温度下在CDCl3或C6D6（Sigma Aldrich）中记录。所有反应都在单个史莱克管中在氮气气氛下进行。如通过1H NMR、GC/MS或元素分析所测定，分离的产物的纯度>95%。
实施例1
制备[Pd(任选被取代的(R
4
)
n
-烯丙基)(X)]
2
络合物的一般方法
将在三颈圆底烧瓶中的蒸馏水用氮气净化30分钟。随后向烧瓶中加入PdCl2和KCl且将溶液在室温下搅拌1小时。随后，加入任选被取代的(R4)n-烯丙基氯且将所得反应混合物在室温下搅拌过夜（18-20小时）。将反应物用氯仿萃取，且将水层用氯仿洗涤三次。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物从氯仿和甲基叔丁基醚中重结晶，且所得固体通过过滤分离并将其真空干燥。
[Pd(π-肉桂基)C l]
2
PdCl2（590mg，3.33mmol）；KCl（473mg，6.67mmol）；肉桂酰氯(1.39mL，9.99mmol）；H2O（83mL）。二聚物作为黄色固体获得（494mg，58%）。
[Pd(π-1-巴豆基)Cl]2
PdCl2（590mg，3.33mmol）；KCl（473mg，6.67mmol）；巴豆基氯（0.97mL，9.99mmol）；H2O（83mL）。二聚物作为黄色固体获得（636mg，97%）。
[Pd(π-异戊二烯基)Cl]
2
PdCl2（590mg，3.33mmol）；KCl（473mg，6.67mmol）；1-氯-3-甲基-2-丁烯（1.13mL，9.99mmol）；H2O（83mL）。二聚物作为黄色固体获得（606mg，87%）。
[Pd(π-异戊二烯基)Cl]
2
PdC l2（590mg，3.33mmo l）；KCl（473mg，6.67mmol）；3-氯-2-甲基-1-丙烯（0.98mL，9.99mmol）；H2O（83mL）。获得作为黄色固体的二聚物（269mg，41%）。
制备[Pd(π-任选被取代的(R
4
)
n
-烯丙基)(PR
1
R
2
R
3
)(X)络合物的一
般方法
将[Pd(π-任选被取代的(R4)n-烯丙基)Cl]2和PR1R2R3配体置于史莱克烧瓶中。将该烧瓶排气并用氮气回填三次，随后加入溶剂。将反应混合物在室温下搅拌所指示的时间且随后真空除去溶剂。将所得固体与无水己烷一起磨碎且该固体通过过滤分离且真空干燥以给出所要的钯络合物。以该方式制备的各种络合物的结构可如下表示：
Pd(π-肉桂基)(QPhos)Cl
[Pd(π-肉桂基)Cl]2（74mg，0.14mmol）；QPhos（223mg，0.31mmol）；THF（2.8mL）；18小时。产物作为粉红色固体获得（233mg，86%）；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.48-7.46(m，2H，CH2=CH-CH-C6H5)，7.37-7.35(m，3H，CH2=CH-CH-C6H5)，7.14-7.03(m，25H，H-Ar)，5.68-5.60(m，1H，CH2=CH-CH-C6H5)，5.20(dd，J13.2，9.6，1H，CH2=CH-CH-C6H5)，5.08(br s，1H，Cp-H)，4.84-4.81(m，1H，Cp-H)，4.53(表观单峰，2H，Cp-H)，4.02(br s，1H，CH2=CH-CH-C6H5)，2.79(br s，1H，CH2=CH-CH-C6H5)，1.27-1.07(m，18H，PC(CH3)3)；13C(CDCl3，100MHz)：δ136.4，135.1，132.6，128.6，128.3，127.4，126.5，107.3，87.7，68.0，53.9，30.7；31P NMR(CDCl3，162MHz)：δ67.4。元素分析，实验值：C70.39，H5.93，Cl3.52，P3.18（理论值：C70.60，H5.82，Cl3.66，P3.19）。
Pd(肉桂基)QPhosCl的单晶通过在-18℃下使40-60石油醚分别缓慢扩散到CH2Cl2溶液中获得（参见图1）。
Pd(π-巴豆基)(QPhos)Cl
[Pd(π-巴豆基)Cl]2（200mg，0.51mmol）；QPhos（798mg，1.12mmol）；THF（10mL）；18小时。所述络合物作为粉红色固体获得（891mg，96%）；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.15-7.03(m，25H，H-Ar)，5.34(br s，1H，Cp-H)，5.09-5.00(m，2H，CH2=CH-CH-CH3，Cp-H)，4.54-4.53(m，2H，Cp-H)，4.49-4.39(m，1H，CH2=CH-CH-CH3)，3.77(d，J6.4，1H，CH2=CH-CH-CH3)，2.54(d，J11.6，1H，CH2=CH-CH-CH3)，1.74(dd，J8.4，6.8，3H，CH2=CH-CH-CH3)，1.17(t，J13.2，18H，PC(CH3)3)；13C(CDCl3，100MHz)：δ135.2，132.6，127.3，126.5，113.2，103.0，102.7，87.7，80.8，80.1，52.2，37.8，30.6；31P NMR(CDCl3，162MHz)：δ65.0。元素分析，实验值：C68.90，H6.16，Cl3.77，P3.40（理论值：C68.81，H6.00，Cl3.91，P3.41）。
Pd(π-巴豆基)QPhosCl的单晶通过在-18℃下使40-60石油醚缓慢扩散到EtOAc溶液中来获得（参见图2）。
Pd(π-异戊二烯基)(QPhos)Cl
[Pd(π-异戊二烯基)Cl]2（200mg，0.48mmol）；QPhos（751mg，1.06mmol）；THF（10mL）；18小时。产物作为粉红色固体获得（867mg，98%）；1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.19-7.04(m，25H，C6H5)，5.44(br s，1H，Cp-H)，4.94-4.81(m，2H，CH2=CH-(CH3)2，Cp-H)，4.51(s，2H，Cp-H)，3.52(d，J6.8，1H CH2=CH-(CH3)2)，2.71(d，J12.0，CH2=CH-(CH3)2)，1.80(d，J8.4，3H，CH2=CH-(CH3)2)，1.62(t，J7.2，3H，CH2=CH-(CH3)2)，1.24(d，J14.4，9H，PC(CH3)3)，1.15(d，J14.4，9H，PC(CH3)3)；13C(CDCl3，100MHz)：δ135.2，132.6，127.3，126.5，121.2，106.8，87.7，80.3，47.4，37.8，30.9，30.6；31P NMR(CDCl3，162MHz)：δ68.3。元素分析，实验值：C68.81，H6.44，Cl4.57，P3.25（理论值：C69.06，H6.12，Cl3.85，P3.36）。
Pd(π-2-巴豆基)(QPhos)Cl
[Pd(π-2-巴豆基)Cl]2（200mg，0.51mmol）；QPhos（798mg，1.12mmol）；THF（5mL）；18小时。所述络合物作为粉红色固体获得（788mg，85%）；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.19-6.98(m，25H，H-Ar)，5.27(br s，1H，Cp-H)，4.93(br s，1H，Cp-H)，4.65(dd，J6.4，2.8，1H，CH2=C(CH3)-CH2)，4.55(br s，2H，Cp-H)，3.84(d，J2.8，1H，CH2=C(CH3)-CH2)，3.77(d，J8.4，1H，CH2=C(CH3)-CH2)，2.68(s，1H，CH2=C(CH3)-CH2)，1.94(s，3H，CH2=C(CH3)-CH2)，1.18(d，J14.0，9H，PC(CH3)3)，1.13(d，J14.0，9H，PC(CH3)3)；13C(CDCl3，100MHz)：δ134.5，131.9，128.6，126.7，126.6，125.9，87.1，79.4，57.2，30.0，29.9，29.6，29.5，21.8；31P NMR(CDCl3，162MHz)：δ62.0。元素分析，实验值：C69.59，H6.23，Cl3.41，P3.42（理论值：C68.81，H6.00，Cl3.91，P3.41）。
Pd(π-烯丙基)QPhosCl
[Pd(π-烯丙基)Cl]2（2.0mmol）；QPhos（4.4mmol）；THF（45mL）；18小时。产物作为粉红色固体获得（3.2g，90%）；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.17-7.01(m，25H，C6H5)，5.46-5.36(m，1H，CH2=CH-CH2)，5.33(br s，1H，Fe-H)，5.08(br s，1H，Fe-H)，4.83(t，J6.8，1H，CH2=CH-CH2)，4.56(br s，1H，Fe-H)，4.54(br s，1H，Fe-H)，4.04(d，J4.8，1H，CH2=CH-CH2)，3.87(dd，J13.6，8.4，CH2=CH-CH2)，2.78(d，J12.4，2H，CH2=CH-CH2)，1.17(d，J14.0，PC(CH3)3)；13C(CDCl3，100MHz)：δ135.2，132.7，132.5，132.1，127.3，126.5，114.2，87.8，83.5，79.7，67.1，57.5，37.8，30.5；31P NMR(CDCl3，162MHz)：δ61.8。元素分析，实验值：C68.40，H6.00，Cl3.83，P3.42（理论值：C68.54，H5.87，Cl3.97，P3.47）。
Pd(π-烯丙基)QPhosCl的单晶通过使乙醚缓慢扩散到CH2Cl2溶液中来获得（参见图3）。
Pd(π-烯丙基)QPhosCl和Pd(π-巴豆基)QPhosCl的X射线结构（参见图2）在卤素的反定向方面不同，据推测是由于Me基团在Pd(π-巴豆基)QPhosCl中的烯丙基的3-位上的空间效应引起的。
Pd(π-烯丙基)(Amphos)Cl
[Pd(π-烯丙基)Cl]2（311mg，0.85mmol）；Amphos（496mg，1.87mmol）；THF（17mL）；18小时。产物作为黄色固体获得（727mg，96%）；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.50(表观三重峰，J8.8，2H，H-Ar)，6.65(d，J8.0，2H，H-Ar)，5.50(七重峰，J7.2，1H，CH2=CH-CH2)，4.63(dt，J6.8，2.0，1H，CH2=CH-CH2)，3.69(dd，J13.2，9.2,1H，CH2=CH-CH2)，3.39(d，J6.0，1H，CH2=CH-CH2)，3.01(s，6H，N(CH3)2)，2.68(d，J12.0，1H CH2=CH-CH2)，1.47(d，J14.0，9H，PC(CH3)3)，1.39(d，J14.0，9H，PC(CH3)3)；13C(CDCl3，100MHz)：δ150.9，136.7，136.6，116.9，116.6，115.2，110.4，110.3，80.7，80.4，58.8，39.9，36.0，30.6，29.9；31P NMR(CDCl3，162MHz)：δ61.9。元素分析，实验值：C51.44，H7.51，Cl7.54，P6.94（理论值：C50.90，H7.42，Cl7.91，P6.91）。
Pd(π-巴豆基)(Amphos)Cl
[Pd(巴豆基)Cl]2（132mg，0.34mmol）；P(t-Bu)2(p-NMe2C6H4)（180mg，0.68mmol）；THF（3.7mL）；90分钟。产物作为黄色固体获得（263mg，85%）；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.52(t，J8.8，2H)，6.65(d，J8.0，2H)，5.25-5.17(m，1H)，4.40-4.29(m，1H)，3.21-3.19(m，1H)，3.00(s，3H)，2.47(d，J11.6，1H)，1.77(dd，J8.4，6.4，3H)，1.44(d，J13.6，9H)，1.38(d，J13.6，9H)；13C(CDCl3，100MHz)：δ150.9，149.6，136.9，136.7，117.1，116.8，114.1，110.3，99.8，99.6，53.5，40.0，35.8，30.6，29.9，17.4；31P NMR(CDCl3，162MHz)：δ65.5；元素分析，实验值：C51.93，H7.54，N2.84，P6.58（理论值：C51.96，H7.63，N3.03，P6.70)。
Pd(π-烯丙基)(Pt-Bu
2
Ph)Cl
[Pd(π-烯丙基)Cl]2（100mg，0.27mmol）；Pt-Bu2Ph.HBF4（169mg，0.55mmol）；甲苯（1.5mL），18小时。产物作为黄色固体获得（217mg，98%）；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.90-7.68(m，5H，H-Ar)，5.51-5.42(m，1H，CH2=CH-CH2)，4.12(d，J6.4，2H，CH2=CH-CH2)，3.05(d，J12.0，2H，CH2=CH-CH2)，1.55(d，J16.8，PPh(CH3)2)；13C(CDCl3，100MHz)：δ135.0，130.5，127.4，116.0，115.3，111.2，63.0，34.4，28.0；31P NMR(CDCl3，162MHz):δ44.4。
实施例2
布赫瓦尔德-哈特维希偶联反应的一般方法
将史莱克烧瓶装上催化剂、NaO tBu和芳基卤（如果是固体的话）且将该烧瓶排气并用氮气回填三次。随后，加入芳基卤（如果是液体的话）和胺在甲苯中的溶液。将所得反应混合物在氮气下在指示温度下搅拌所指示的时间，随后将混合物吸收到硅胶上且通过快速柱色谱（EtOAc/40-60石油醚洗脱剂）纯化。
Pd(π-烯丙基)QPhosCl和Pd(π-巴豆基)QPhosCl的相对活性在4-溴苯甲醚与N-甲基苯胺在室温下的模型C-N偶联反应中研究（参见表1和表2）。
表1.Pd(π-烯丙基)QPhosCl和Pd(π-巴豆基)QPhosCl的优化和活性。a
a4-溴苯甲醚（1.6mmol）、N-甲基苯胺（2.0mmol）、NaOt-Bu（2.4mmol）bGC/MS转化率。
在较低浓度（0.5摩尔%）下Pd(烯丙基)QPhosCl与Pd(π-1-巴豆基)QPhosCl相比较，给出在23小时后54%的转化率与在5小时的反应时间时100%的转化率。然而，通过保持Pd(烯丙基)QPhosCL的催化剂装载量处于0.5摩尔%，在使浓度从0.4M增加到0.8M时，在7小时内观察到93%的转化率。催化剂Pd(π-1-巴豆基)QPhosCl在1小时后给出向产物的100%转化，证明了它的优越性。
表2.Pd(π-烯丙基)QPhosCl和Pd(π-巴豆基)QPhosCl的相对活性的比较a
a芳基卤（1.6mmol）、胺（2.0mmol）、NaOt-Bu（2.4mmol）、甲苯（2.0mL）bGC/MS转化率。
实施例3
布赫瓦尔德-哈特维希偶联反应的一般方法
将史莱克烧瓶装上催化剂、NaO tBu和芳基卤（如果是固体的话）且将该烧瓶排气并用氮气回填三次。随后，加入芳基卤（如果是液体的话）和胺在甲苯中的溶液。将所得反应混合物在氮气下在指示温度下搅拌所指示的时间，随后将混合物吸收到硅胶上且通过快速柱色谱（EtOAc/40-60石油醚洗脱剂）纯化。
表3：在存在各种络合物的情况下4-溴苯甲醚与N-甲基苯胺的反应
aGC/MS转化率。分离产率在括号中示出。
为了了解本发明催化剂的相对活性，在室温下进行4-溴苯甲醚与N-甲基苯胺的C-N偶联反应。在1摩尔%的钯装载量下，基于Q-Phos的催化剂Pd(π-烯丙基)QPhosCl、Pd(π-1-巴豆基)QPhosCl和Pd(π-异戊二烯基)QPhosCl在3-18小时内全都以大于90%的转化率提供产物。Pd(巴豆基)QPhosCl络合物即使在0.1摩尔%的钯装载量下也以最高的转化率给出所要产物，而Pd(π-异戊二烯基)QPhosCl给出第二高活性。Pd(π-1-巴豆基)AmphosCl在22小时的反应时间下导致向产物的95%的转化率。
实施例4
在C-N偶联中原位和市售催化剂的比较。
在C-N偶联反应中进行原位和市售催化剂和催化体系的比较。在该反应中，使N-甲基苯胺与4-溴苯甲醚在表4中所罗列的条件下偶联以给出N-(4-溴苯基)-N-甲基-苯胺。
表4：4-溴苯甲醚和N-甲基苯胺的反应
a胺（1.0mmol）、芳基卤（0.8mmol）、NaOtBu（1.2mmol）、甲苯（2.0mL）bGC/MS转化率
c三个反应的平均值dPd-113=[Pd(μ-Br)t-Bu3P)2]ePd-116=t-Bu3P-Pd-PtBu3 fXPhos=2',4'6'-三异丙基联苯基-2-二氯己基膦
Pd(1-巴豆基)QPhos络合物显示了优于另一催化体系的活性，其中在0.5摩尔%催化剂装载量下转化率为99%且在0.1摩尔%装载量下转化率为95%。Pd(烯丙基)QPhosCl络合物也以良好的转化率提供所要产物。
然而，Pd-113显示良好的活性，在这种情况下的转化率低于Pd(1-巴豆基)QPhos和Pd(烯丙基)QPhosCl的转化率。另外，Pd-113对空气和水分敏感且必须在氮气氛下储存。
实施例5
C-N偶联的底物范围
布赫瓦尔德-哈特维希偶联反应的一般方法
将史莱克烧瓶装上催化剂、NaOt-Bu和芳基卤（如果是固体的话）且将该烧瓶排气并用氮气回填三次。随后，加入芳基卤（如果是液体的话）和胺在甲苯中的溶液。将所得反应混合物在氮气下在指示温度下搅拌所指示的时间（参见相关的表）将粗混合物吸收到硅胶（MerckSilica Gel60（0.040-0.063mm））上且通过快速柱色谱（MTBE/40-60石油醚洗脱剂）纯化。
表5：由0.5摩尔%的Pd(巴豆基)QPhosCl介导的C-N键形成a
a芳基卤（1.6mmol）、胺（2.0mmol）、NaOt-Bu（2.4mmol）、甲苯（2.0mL）b使用2摩尔%Pd(巴豆基)QPhosClc使用1摩尔%Pd(巴豆基)QPhosCld过量的二苯基胺和所要产物的分离的混合物的NMR产率e未优化的反应时间fGC/MS转化率g使用0.05摩尔%Pd(π-巴豆基)QPhosClh使用0.1摩尔%Pd(π-巴豆基)QphosCl。
Pd(π-巴豆基)QPhosCl已经在各种底物中对于使用各种芳基卤与伯胺和仲胺两者的C-N偶联进行评价（表5）。本发明人还证明了在存在氯官能团的情况下芳基溴的化学选择性胺化反应的许多实例。这根据芳基溴需要比芳基氯低的反应温度的事实来实现。另外，Pd(π-巴豆基)QPhosCl实现芳基碘的胺化，该底物芳基碘已经被视为Pd催化的C-N键形成方法中的成问题的偶联配偶体。
在由Pd(π-巴豆基)QPhosCl介导的胺化中的反应性顺序似乎与在常规Pd介导的偶联反应中所观察到的顺序相反。在这方面，与缺电子的亲电试剂相比，富电子芳基卤在较短的反应时间内以较高产率胺化。值得注意的是非常富电子的三甲氧基溴苯以65%的产率胺化。
如可从表6中见到，杂环卤化物也成功地偶联。
表6：使用由2摩尔%Pd(巴豆基)QPhosCl介导的杂环卤化物的C-N键形成a
a芳基卤（1.6mmol）、胺（2.0mmol）、NaOt-Bu（2.4mmol）、甲苯（2.0mL）b分离产率使用1摩尔%Pd(巴豆基)QPhosCl。未反应的芳基溴可在纯化之前通过TLC检测，指示不完全反应。
吡啶卤化物、嘧啶卤化物和噻吩卤化物在100℃下以良好的产率给出C-N偶联产物。已经在室温下证明了使用3-溴噻吩的反应。
产物的实验数据在表5和表6中详述。
2-CO2Me-3',4',5'-三甲氧基-二苯基胺
邻氨基苯甲酸甲酯（390μL，3.0mmol）；5-溴-1,2,3-三甲氧基苯（594mg，2.3mmol）；NaOtBu（345mg，3.6mmol）；Pd(π-巴豆基)QPhosCl（43.5mg，0.06mmol，2.0摩尔%）；甲苯（5.0mL）。一般方法提供作为灰白色固体的标题化合物（462mg，65%）；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.39(br s，1H)，7.96(dd，J4.4，1.6，1H)，7.33(dd，J6.8，1.6，1H)，7.21(d，J8.4，1H)，6.73(dd，J8.0，0.8，1H)，6.49(s，2H)，3.91(s，3H)，3.85(s，3H)，3.83(s，6H)；13C(CDCl3，100MHz)：δ169.0，153.8，148.4，136.6，134.6，134.2，131.6，116.9，114.1，111.6，100.7，61.0，56.1，51.8；元素分析，实验值：C64.30，H6.06，N4.41（理论值：C64.34，H6.03，N4.41）。
N-(2,6-二异丙基苯基)-N-(对甲氧基)胺
4-溴苯甲醚（200μL，1.6mmol）或4-氯苯甲醚（196μL，1.6mmol）；2,6-二异丙基苯胺（377μL，2.0mmol）；NaOtBu（230mg，2.4mmol）；Pd(π-巴豆基)QPhosCl（X=Br；14.4mg，0.016mmol，1.0mol%）或Pd(π-巴豆基)QPhosCl（X=C l；7.2mg，0.008mmol，0.5mol%）；甲苯（2.0mL）。该一般方法以如下产率提供标题化合物：96%产率（434mg；X=Br）和95%产率（429mg；X=Cl）；1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.29-7.19(m，3H)，6.73(d，J6.8，2H)，6.44(d，J6.8，2H)，4.95(br s，1H)，3.73(s，3H)，3.19(七重峰，J6.8，2H)，1.14(d，J7.2，12H)；13C(CDCl3，100MHz)：δ152.2，147.1，142.2，136.0，126.7，123.8，115.0，114.2，55.7，28.0，23.8；元素分析，实验值：C80.95，H9.05，N5.03（理论值：C80.52，H8.89，N4.94）。
N-(4-甲氧基苯基)吗啉
4-溴苯甲醚（200μL，1.6mmol）或4-氯苯甲醚（196μL，1.6mmol）；吗啉（175μL，2.0mmol）；NaOtBu（230mg，2.4mmol）；Pd(π-巴豆基)QPhosCl（7.2mg，0.008mmol，0.5摩尔%）；甲苯（2.0mL）。该一般方法以如下产率提供标题化合物：98%产率（302mg；X=Br）和96%产率（297mg；X=Cl）。
N-(4-甲氧基苯基)二苯基胺
4-溴苯甲醚（200μL，1.6mmol）或4-氯苯甲醚（196μL，1.6mmol）；二苯基苯胺（338mg，2.0mmol）；NaOtBu（230mg，2.4mmol）；Pd(π-巴豆基)QPhosCl（7.2mg，0.008mmol，0.5摩尔%）；甲苯（2.0mL）。该一般方法以如下产率提供标题化合物：84%产率（370mg；X=Br）和68%产率（298mg；X=Cl）。
4-甲氧基二苯基胺
4-溴苯甲醚（200μL，1.6mmol）；苯胺（182μL，2.0mmol）；NaOtBu(230mg，2.4mmol）；Pd(π-巴豆基)QPhosCl（7.2mg，0.008mmol，0.5摩尔%）；甲苯（2.0mL）。该一般方法以91%的产率给出标题化合物（288mg）。
N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基苯胺
4-溴苯甲醚（200μL，1.6mmol）、4-氯苯甲醚（196μL，1.6mmol）或4-碘苯甲醚（374mg，1.6mmol）；N-甲基苯胺（217μL，2.0mmol）；NaOtBu(230mg，2.4mmol）；Pd(π-巴豆基)QPhosCl（7.2mg，0.008mmol，0.5摩尔%）；甲苯（2.0mL）。该一般方法以如下产率得到标题化合物：93%产率（315mg；X=Br）、98%产率（335mg；X=Cl）和95%产率（325mg；X=I）。
4-氯-2-甲基二苯基-甲基胺
2-溴-5-氯甲苯（213μL，1.6mmol）；N-甲基苯胺（217μL，2.0mmol）；NaOtBu(230mg，2.4mmol）；Pd(π-巴豆基)QPhos Cl（7.2mg，0.008mmol，0.5摩尔%）；甲苯（2.0mL）。该一般方法以88%的产率给出标题化合物（324mg）；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.27(d，J2.0，1H)，7.21-7.16(m，3H)，7.07(d，J8.4，1H)，6.73(t，J7.2，1H)，6.53(d，J8.0，2H)，3.19(s，3H)，2.11(s，3H)；13C(CDCl3，100MHz)δ146.5，143.1，136.4，129.1，128.9，127.2，126.7，125.3，114.9，110.7，36.8，15.5；元素分析，实验值：C72.31，H6.13，N6.05（理论值：C72.57，H6.09，N6.04）。
3-氯-4-甲基二苯基-甲基胺
4-溴-2-氯甲苯（217μL，1.6mmol）；N-甲基苯胺（217μL，2.0mmol）；NaOtBu（230mg，2.4mmol）；Pd(π-巴豆基)QPhos Cl（7.2mg，0.008mmol，0.5摩尔%）；甲苯（2.0mL）。该一般方法以97%的产率给出标题化合物（358mg）；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.30-7.26(m，2H)，7.08(d，J8.4，1H)，7.02-6.96(m，4H)，6.79(dd，J8.4，2.4，1H)，3.27(s，3H)，2.30(s，3H)；13C(CDCl3，100MHz)：δ148.7，148.1，134.7，131.2，129.4，128.2，121.9，121.0，120.3，118.5，40.4，19.2；元素分析，实验值：C72.01，H6.04，N5.98（理论值：C72.57，H6.09，N6.04）。
N-(2,6-二异丙基苯基)-N-(邻甲苯基)胺
2-溴甲苯（274mg，1.6mmol）或2-氯甲苯（168μL，1.6mmol）；2,6-二异丙基苯胺（377μL，2.0mmol）；NaOtBu(230mg，2.4mmol）；Pd(π-巴豆基)QPhosCl（7.2mg，0.008mmol，0.5摩尔%）；甲苯（2.0mL）。该一般方法以如下产率提供标题化合物：96%产率（410mg；X=Br）和87%转化率（X=Cl）。
2-甲基二苯基胺
2-溴甲苯（274mg，1.6mmol）或2-氯甲苯（168μL，1.6mmol）；苯胺（182μL，2.0mmol）；NaOtBu（230mg，2.4mmol）；Pd(π-巴豆基)QPhosCl（7.2mg，0.008mmol，0.5摩尔%）；甲苯（2.0mL）。该一般方法以如下产率提供标题化合物：91%产率（267mg；X=Br）和83%产率（242mg；X=Cl）。
3-甲氧基二苯基胺
3-氯苯甲醚（196μL，1.6mmol）；苯胺（182μL，2.0mmol）；NaOtBu（230mg，2.4mmol）Pd(π-巴豆基)QPhosCl（14.4mg，0.016mmol，1.0摩尔%）；甲苯（2.0mL）。该一般方法以91%的产率给出作为白色固体的标题化合物（290mg）。
4-氰基二苯基胺
4-溴苯甲腈（292mg，1.6mmol）；苯胺（182μL，2.0mmol）；NaOtBu（230mg，2.4mmol）；Pd(π-巴豆基)QPhosCl（14.4mg，0.016mmol，1.0摩尔%）；甲苯（2.0mL）。该一般方法提供作为灰白色固体的标题化合物（288mg，93%）；
2-苯胺-吡啶
2-溴吡啶（153μL，1.6mmol）或2-氯吡啶（151μL，1.6mmol）；苯胺（182μL，2.0mmol）；NaOtBu（230mg，2.4mmol）；Pd(π-巴豆基)QPhosCl（28.8mg，0.032mmol，2.0摩尔%）；甲苯（2.0mL）。该一般方法以如下产率提供标题化合物：94%产率（257mg；X=Br）和86%产率（235mg；X=Cl）；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.20(d，J4.0，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.33(d，J4.0，4H)，7.08-7.02(m，2H)，6.89(d，J8.4，1H)，6.74-6.71(m，1H)；13C(CDCl3，100MHz)：δ156.1，148.4，140.6，137.7，132.5，129.3，122.8，120.7，120.4，115.0，108.2；元素分析，实验值：C77.11，H5.99，N16.20（理论值：C77.62，H5.92，N16.46）。
3-苯胺-吡啶
3-溴吡啶（154μL，1.6mmol）或3-氯吡啶（152μL，1.6mmol）；苯胺（182μL，2.0mmol）；NaOtBu(230mg，2.4mmol）；Pd(π-巴豆基)QPhosCl（28.8mg，0.032mmol，2.0摩尔%）；甲苯（2.0mL）。该一般方法以如下产率提供标题化合物：79%产率（215mg；X=Br）和88%产率（239mg；X=Cl）；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.38(d，J2.0，1H)，8.15(d，J4.0，1H)，7.42(d，J7.2，1H)，7.30(t，J7.6，2H)，7.16(dd，J8.0，4.4，1H)，7.08(d，J8.0，2H)，6.99(t，J7.2，1H)，6.01(br s，1H)；13C(CDCl3，100MHz)：δ142.0，141.8，140.1，139.9，129.6，123.8，123.4，122.0，118.3；元素分析，实验值：C77.19，H6.02，N15.96（理论值：C77.62，H5.92，N16.46）。
2-N-甲基苯胺-嘧啶
2-溴嘧啶（127mg，0.8mmol）；N-甲基苯胺（109μL，1.0mmol）；NaOtBu（115mg，1.2mmol）；Pd(π-巴豆基)QPhosCl（14.4mg，0.016mmol，2.0摩尔%）；甲苯（1.0mL）。该一般方法以83%的产率给出标题化合物（123mg）；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.34(d，J4.4，2H)，7.42(t，J8.0，2H)，7.32(d，J7.6，2H)，7.24-7.22(m，1H)，6.57(t，J4.8，1H)，3.53(s，3H)；13C(CDCl3，100MHz)：δ162.0，157.7，145.5，129.2，126.6，125.9，110.8，38.7；元素分析，实验值：C71.33，H6.08，N22.51（理论值：C71.33，H5.99，N22.69）。
2-(N-甲基-N-苯基氨基)噻吩
3-溴噻吩（150μL，1.6mmol）或3-氯噻吩（149μL，1.6mmol）；N-甲基苯胺（217μL，2.0mmol）；NaOtBu(230mg，2.4mmol）；Pd(π-巴豆基)QPhosCl（28.8mg，0.032mmol，2.0摩尔%）；甲苯（2.0mL）。该一般方法以如下产率提供标题化合物：90%产率（272mg；X=Br）和57%产率（172mg；X=Cl）；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.27-7.20(m，3H)；7.01(d，J7.6，2H)，6.91(t，J7.6，1H)，6.87(dd，J5.2，1.6，1H)，6.57(dd，J3.2，1.2，1H)，3.29(s，3H)；13C(CDCl3，100MHz)δ149.3，148.4，129.1，124.9，123.3，120.7，118.8，107.8，41.0；元素分析，实验值：C70.13，H5.84，N7.32（理论值：C69.80，H5.86，N7.40）。
2-氯-5-N-甲基苯胺-噻吩
2-溴-5-氯噻吩（175μL，1.6mmol）；N-甲基苯胺（217μL，2.0mmol）；NaOtBu(230mg，2.4mmol）；Pd(π-巴豆基)QPhosCl（28.8mg，0.032mmol，2.0摩尔%）；甲苯（2.0mL）；25℃；20小时。该一般方法以44%的产率提供作为灰白色油的标题化合物（155mg）；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.26-7.23(m，2H)，6.94-6.88(m，3H)，6.70(d，J4.0，1H)，6.44(d，J4.0，1H)，3.28(s，3H)；13C(CDCl3，100MHz)：δ151.3，148.8，129.1，124.6，123.3，120.3，119.1，116.1，41.8；元素分析，实验值：C59.28，H4.54，N6.29（理论值：C59.05，H4.51，N6.26）。
4-甲基二苯基-甲胺
4-溴甲苯（274mg，1.6mmol）；N-甲基苯胺（217μL，2.0mmol）；NaOtBu（230mg，2.4mmol）；Pd(π-巴豆基)QPhosCl（0.7mg，0.0008，0.05摩尔%）；甲苯（0.5mL）。该一般方法以83%的产率给出标题化合物（261mg）；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.24-7.20(m，2H)，7.11(d，J8.4，2H)，7.01-6.97(m，2H)，6.91(app.d，J7.6，2H)，6.86(app.t，J7.6，1H)，3.28(s，3H)，2.31(s，3H)；13C(CDCl3，100MHz)：δ149.4，146.6，132.1，130.0，129.1，122.6，119.8，118.2，40.4，20.8；元素分析，实验值：C85.25，H7.75，N7.29（理论值：C85.24，H7.66，N7.10）。
N-4-甲苯-2，6-二异丙基苯胺
4-溴甲苯（274mg，1.6mmol）；2,6-二异丙基苯胺（377μL，2.0mmol）；NaOtBu（230mg，2.4mmol）；Pd(π-巴豆基)QPhosCl（0.7mg，0.0008，0.05摩尔%）；甲苯（0.5mL）。该一般方法以91%的产率给出标题化合物（387mg）；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.30-7.25(m，1H)，7.22-7.19(m，2H)，6.94(d，J8.0，2H)，6.39(d，J8.4，2H)，5.02(br s，1H)，3.19(七重峰，J6.8，2H)，2.23(s，3H)，1.13(d，J6.8，12H)；13C(CDCl3，100MHz)：δ147.4，145.9，135.6，129.8，127.0，126.9，123.9，113.1，28.2，23.9，20.5；元素分析，实验值：C85.22，H9.45，N5.29（理论值：C85.34，H9.42，N5.24）。
实施例6
在低催化剂装载量的Pd(π-巴豆基)QPhosCl下的N-芳基化。
评价在更低催化剂装载量下胺的芳基化（表7）且在这方面，在0.05摩尔%或0.1摩尔%装载量下进行的反应成功地实现。
表7：在低催化剂装载量的Pd(π-巴豆基)QPhosCl下的N-芳基化a。
a芳基卤（1.6mmol）、胺（2.0mmol）、NaOt-Bu（2.4mmol）、甲苯（0.5mL）bGC/MS转化率。
对于列于表7中的产物的试验数据，参见实施例5。
实施例7
托达利普森（Toddaliopsin）框架的合成
托达利普森框架的合成通过进行并入非常富电子的芳基溴的Pd(π-1-巴豆基)QPhosCl催化的芳基胺化步骤来实现。正如可看到的，C-N偶联反应顺利地进行从而以65%产率提供所需要的产物。
实施例8
醛的α-芳基化反应的一般方法：
将史莱克烧瓶装上催化剂、Cs2CO3和芳基卤（如果是固体的话）且将该烧瓶排气并用氮气回填三次。随后，加入芳基卤（如果是液体的话）和醛在溶剂中的溶液。将所得反应混合物在氮气下在指示温度下搅拌所指示的时间，随后将混合物吸收到硅胶上且通过快速柱色谱（EtOAc/40-60石油醚洗脱剂）纯化。
实施例9
酮的α-芳基化反应的一般方法：
将史莱克烧瓶装上催化剂、NaOtBu和芳基卤（如果是固体的话）且将该烧瓶排气并用氮气回填三次。随后，经由注射器加入芳基卤（如果是液体的话），接着加入酮和溶剂。将所得反应混合物在氮气下在指示温度下搅拌18小时，随后将混合物吸收到硅胶上且通过快速柱色谱（MTBE/40-60石油醚洗脱剂）纯化。
表8：酮的α-芳基化
a转化率使用GC/MS得到。分离产率在括号中b全部起始材料都已消耗cPd-118=二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)]二茂铁合钯(II)
从在上表中的结果可以看出Pd(π-1-巴豆基)QPhosCl预催化剂在该α-芳基化反应中提供最好的结果。此外，与原位产生的基于QPhos的催化剂相比较，预形成的络合物显示出相当或优异的活性。
实施例10
用于酮的α-芳基化的底物范围
据证实苯丙酮的单芳基化使用各种富电子且“中性”的芳基卤和Pd(π-1-巴豆基)QPhosCl催化剂顺利地进行。容许取代基在芳基结构部分的邻位和间位以及对位。
表9：用于酮的α-芳基化的底物范围
a产物与苯并酮共同运行。所给出的产率为得自产物和苯丙酮的分离混合物的NMR产率b得自三个反应的平均产率
实施例11
1-四氢萘酮的α-芳基化
一般方法
将史莱克烧瓶装上Pd(X)LCl（0.05摩尔%，0.001mmol）和NaOt-Bu（365mg，3.8mmol）。将该烧瓶排气且用氮气回填三次，随后加入二噁烷（2.0ml）、4-氯苯甲醚（245μl，2.0mmol）和α-四氢萘酮（266μl，2.0mmol）。将反应混合物搅拌16小时，随后移出等分试样以便通过GC/MS分析。
带有QPhos的π-烯丙基催化剂和P(t-Bu)2(p-NMe2C6H4)配体的活性在环酮1-四氢萘酮的π-芳基化中评价。Pd(烯丙基)QPhosCl在3小时的反应时间之后以80%的转化率提供产物，而在相同时间之后Pd(烯丙基)P(t-Bu)2(p-NMe2C6H4)Cl给出96%的转化率（表10，条目1和2）。在使用催化剂装载量低至0.05摩尔%的Pd(烯丙基)P(t-Bu)2(p-NMe2C6H4)Cl的过夜反应之后以91%的产率分离出产物（条目3）。
表10：使用0.05摩尔%的Pd装载量的1-四氢萘酮的α-芳基化a
a4-氯苯甲醚（2.0mmol）、1-四氢萘酮（2.0mmol）、NaOt-Bu（3.8mmol）、二噁烷（2.0mL）。bGC/MS转化率。两次试验的平均值。分离产率在括号中。
实施例12
铃木偶联反应
铃木反应的一般方法：
将史莱克烧瓶装上催化剂、KOtBu（1.2当量）、硼酸（1.1当量）和芳基卤（1.0当量）（如果是固体的话），且将该烧瓶排气并用氮气回填三次。随后，经由注射器加入芳基卤（如果是液体的话）和溶剂。将所得反应混合物在氮气下在指示温度下搅拌，随后将粗反应混合物通过GC/MS分析。
表11：铃木偶联反应
a至产物的转化率，考虑所形成的脱硼产物。
Pd(巴豆基)Q-PhosCl的高活性随后在溴均三甲苯与1-萘硼酸的有空间挑战性的铃木反应中证明。该偶联在环境温度下在45分钟的反应时间内以100%GC转化率和86%的分离产率进行。
实施例13
在铃木偶联中的芳基氯
将底物的范围扩展到芳基氯，使用与对于芳基溴相同的反应条件，但在80℃下，4-氯苯甲醚与4-叔丁基苯硼酸的偶联产物给出90%的转化率（表12，条目1）。本发明的发明人还决定研究底物的作用且使用π-烯丙基催化剂的杂环氯化物的用途与如由Guram(Guram等，Org.Lett.，2006，8，1787)所报道的PdCl2(P(t-Bu)2(p-NMe2C6H4))2的用途相比较。使用Pd(巴豆基)QPhosCl与Pd(烯丙基)P(t-Bu)2(p-NMe2C6H4)Cl两者，在4-氯苯甲醚的情况下用K2CO3替代KOt-Bu以相对低的转化率提供偶联产物（条目2和3）。然而，在铃木反应中使用2-氯噻吩，对于PdCl2(P(t-Bu)2(p-NMe2C6H4))2和新Pd(烯丙基)P(t-Bu)2(p-NMe2C6H4)Cl，发现产物的产率与Guram条件相当（条目4-5、6-7、8-9），证明1:1的Pd:L比率足以有效反应。使用对于芳基溴研发的反应条件，在用Pd(巴豆基)QPhosCl催化剂的情况下，2-氯噻吩与4-叔丁基-苯硼酸偶联以获得52%的产率（条目10）。在Guram条件下，该反应给出较低产率（33%）（条目11）。对于氯吡啶底物，Pd(π-烯丙基)AmphosCl给出73%的产率（条目13）。
在铃木偶联中的芳基氯的所述研究说明了仔细选择催化剂和反应条件以得到优化产物的重要性。
表12：在铃木偶联中的芳基氯a
a条件A：芳基氯（1.6mmol）、硼酸（1.76mmol）、KOt-Bu（1.92mmol）、甲苯（1.8mL）、水（0.2mL）、80℃。条件B：芳基氯（1.0mmol）、硼酸（1.2mmol）、K2CO3（2.0mmol）、甲苯（5.0mL）、水（0.5mL）、100℃。分离产率。bGC/MS转化率。cPd-132；PdCl2[P(t-Bu)2(p-NMe2C6H4)]2。
在铃木偶联反应中，本发明发明人最先证明了K2CO3可结合π-烯丙基预催化剂而作为底物使用。
Claims (17)
1.式（1）的络合物：
其中：
M为钯或镍，
R1和R2独立地为具有1-20个碳原子的有机基团，或R1与R2连接以与磷原子一起形成环结构，
R3选自由被取代和未被取代的芳基、被取代和未被取代的杂芳基及被取代和未被取代的金属茂基组成的集合，
R4为具有1-20个碳原子的有机基团，
n为0、1、2、3、4或5，
X为阴离子配体。
2.权利要求1的络合物，其中M为钯。
3.权利要求1或2的络合物，其中R1和R2独立地选自由被取代和未被取代的直链烷基、被取代和未被取代的支链烷基、被取代和未被取代的环烷基、被取代和未被取代的芳基及被取代和未被取代的杂芳基组成的集合，其中所述杂原子选自由硫、氮和氧组成的集合。
4.上述权利要求中任一项的络合物，其中R3为苯基或二甲基氨基苯基。
5.权利要求1-3任一项的络合物，所述所述被取代或未被取代的金属茂基具有式（2）的结构：
其中：
R10和R11独立地为具有1-20个碳原子的有机基团，
p为0、1、2、3或4，且
q为0、1、2、3、4或5。
6.权利要求5的络合物，其中R10为被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的(烷基)HN-、被取代或未被取代的(二烷基)N-、被取代或未被取代的(二烷基)氨基-烷基或被取代或未被取代的烷氧基烷基。
7.权利要求5或6的络合物，其中R11为被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的芳基。
8.权利要求5-7中任一项的络合物，其中所述金属茂基具有式（3）的结构：
其中R11为具有1-20个碳原子的有机基团，且q为0、1、2、3、4或5。
9.权利要求5-8中任一项的络合物，其中R11选自由苯基、萘基、甲氧基苯基、卤苯基、甲基苯基和F3C-苯基组成的集合，且q为4或5。
10.权利要求5-9中任一项的络合物，其中R11选自由苯基、甲氧基苯基、甲基苯基和F3C-苯基组成的集合，且q为4或5。
11.权利要求5-10中任一项的络合物，其中所述金属茂基具有式（4）的结构：
12.上述权利要求中任一项的络合物，其中R4选自由被取代和未被取代的直链烷基、被取代和未被取代的支链烷基、被取代和未被取代的环烷基、被取代和未被取代的芳基及被取代和未被取代的杂芳基组成的集合，其中所述杂原子选自由硫、氮和氧组成的集合。
13.上述权利要求中任一项的络合物，其中X为卤基。
14.上述权利要求中任一项的络合物，其中所述式（1）的络合物选自由以下各物组成的集合：
15.制备式（1）的络合物的方法，
其包括使式（5）的络合物与PR1R2R3反应的步骤，
其中：
M为钯或镍，
R1和R2独立地为具有1-20个碳原子的有机基团，或R1与R2连接以与磷原子一起形成环结构，
R3选自由被取代和未被取代的芳基、被取代和未被取代的杂芳基及被取代和未被取代的金属茂基组成的集合，
R4为具有1-20个碳原子的有机基团，
n为0、1、2、3、4或5，
X为阴离子配体。
16.权利要求1-14中任一项的式（1）的络合物作为碳-碳偶联反应或碳-氮偶联反应的催化剂的用途。
17.在催化剂存在下进行碳-碳偶联反应或碳-氮偶联反应的方法，所述方法包括使用权利要求1-14中任一项的式（1）的络合物作为所述催化剂。
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