HU215955B

HU215955B - Tramadolsót tartalmazó, nyújtott hatóanyag-leadású gyógyászati készítmény

Info

Publication number: HU215955B
Application number: HU9402478A
Authority: HU
Inventors: Johannes Heinrich Antonius Bartholomäus
Original assignee: Grünenthal GmbH.
Priority date: 1993-09-03
Filing date: 1994-08-29
Publication date: 1999-03-29
Also published as: CO4290295A1; ECSP941148A; ATE166575T1; EP0642788B1; US5601842A; ES2119034T3; DE4329794C2; HU9402478D0; BR9403030A; UA26455C2; FI944035A; LT3664B; EP0642788A3; JP3954117B2; PL177315B1; UY23804A1; CN1106656A; FI113336B; DE4329794A1; IL109800A0

Abstract

A találmány tárgya hatóanyagként tramadől-hidrőklőridőt tartalmazó,tabletta főrmájú, nyújtőtt hatóanyag-leadású gyógyászati készítmény,amely gyógyászatilag alkalmas mátrixképzőként legal bb egy őlyancellűlóz-étert tartalmaz, amelynek a viszkőzitása 2 tömeg%-ős vizesőldatban, 20 řC-őn 3000 és 150 000 mPa·s közötti érték. A találmányszerinti, őrális adagőlásra alkalmas tabletta főrmában levőgyógyászati készítményből a jelen levő nedvességre nem érzékenygyógyászatilag alkalmas tramadőlsó késleltetve szabadűl fel. ŕ

Description

Találmányunk orális adagolásra alkalmas, tabletta formában levő, hatóanyagként tramadol-hidrokloridot tartalmazó gyógyászati készítményre vonatkozik, amelyből a nedvességre nem érzékeny gyógyászatilag alkalmas tramadolsó késleltetve szabadul fel, és amely legalább egy mátrixképzőként valamely, 2 tömeg%-os vizes oldatban, 20 °C-on 3000-150000 mPa s közötti viszkozitású cellulóz-étert tartalmaz.

A tramadol-hidroklorid - (17?S, 2/?S)-2-[(dimetilamino)-metil]-1 -(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol-hidroklorid - erős és közepesen erős fájdalmak esetében hatékony analgetikum. A jelenleg forgalomban levő gyógyszerkészítményekből a tramadol-hidroklorid zavartalanul, késleltetés nélkül szabadul fel, és ezért tartós fájdalom esetében megfelelő gyógyászati hatás kifejtése céljából a készítményt a betegeknek naponta 3-4szer kell beadni. A napi 1 -2 adagolás a betegek számára számottevő előnyt jelentene.

Retard készítmények előállítására a szakember számára különböző elvi lehetőségek állnak rendelkezésre, így például az 1960. április 19-én bejelentett 3 065 143 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a tabletta tömegére vonatkoztatva legalább egyharmad rész mennyiségben valamely gyógyászatilag alkalmas, vízben gyorsan abszorbeálódó és 37 °C-on duzzadó hidrofil gumit tartalmazó retard tabletták kerültek ismertetésre. Ebből a tablettából a gyomor-bél rendszer vizes közegével történő érintkezéskor a tabletta felületén lágy gél-gát képződik, amely a tabletta gyors szétesését megakadályozza, és a hatóanyag legalább 4 órán át történő lassú felszabadulását teszi lehetővé. A szabadalmi leírás példáiból azonban kitűnik, hogy a hatóanyagnak a tablettákból történő felszabadulását a pH-érték befolyásolja. Ezenkívül a szabadalmi leírás kitanítása szerint a hatóanyag felszabadulásához a külső gélréteget a gyomor-bél rendszer mozgásai lenyílják, és a hatóanyag ezáltal a gélből felszabadul. A szabad tablettafelületen egyidejűleg új gélréteg képződik. Ennek következtében a hatóanyag felszabadulását mechanikus igénybevétel befolyásolja. Az említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban továbbá azt is kifejtik, hogy a felszabadulás sebessége a hatóanyag és a gumi egymáshoz viszonyított tömegarányától, valamint a tabletta hidrofil gumitartalmától fiigg·

A 4389393 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Β 1 4,389,393 számú „Reexamination Certificate”) nedvességre érzékeny hatóanyagok feldolgozására szolgáló, szilárd adagolási egység alakjában kiképezett és préselt hordozóanyagot ismertetnek, amely a beadagolás után egyenletes és késleltetett hatóanyag-felszabadulást biztosít. A hordozóanyag egy vagy több hidroxi-propil-metil-cellulózból vagy egy vagy több hidroxi-propil-metil-cellulóz és legfeljebb 30 tömeg% metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és/vagy más cellulóz-éter keverékéből áll, mimellett legalább az egyik hidroxi-propil-metil-cellulóz esetében a metoxitartalom 16-24 tömeg%, a hidroxi-propoxi-tartalom 4-32 tömeg%, és a számszerű közepes molekulatömeg legalább 50000. A gyógyászati adagolási egység tömeg% vagy kevesebb fenti hordozóanyagot tartalmaz, és a nedvességre érzékeny hatóanyag 94,4%-ának a készítményből történő felszabadulására a beadagolás után legalább 4 órára van szükség.

Az Int. J. Pharm. Tech. és Prod. Mfr. 5, 1 (1984) irodalmi helyen ellenőrzött hatóanyag-felszabadulású, orális gyógyászati készítményekben felhasználható hidrofil mátrixokat, különösen hidroxi-propil-metil-cellulózokat írtak le. Az idézett közlemény 4-6. oldala szerint a hatóanyag felszabadulásának sebessége a polimer viszkozitásától és tömegarányától egyaránt függ. A hatóanyag felszabadulását továbbá a gyógyászati készítmény nagysága és formája is befolyásolja, míg az előállítási eljárás (granulálás vagy közvetlen tablettázás) a hatóanyag felszabadulására gyakorlatilag semmilyen hatást nem fejt ki. Ezzel szemben a készítményben levő különböző töltőanyagok a hatóanyag felszabadulását erősen befolyásolják. A 16. és 18. ábra szerint oldhatatlan segédanyagok a felszabadulást gyorsítják, és ez a hatás a szabályozott felszabadulás teljes megszűnéséhez is vezethet, függetlenül attól, hogy ezek az anyagok duzzadóképesek-e (például mikrokristályos cellulóz) vagy nem duzzadnak (például kalcium-hidrogén-foszfát).

Az Int. J. Pharm. 40, 223 (1987) közleményből ismert, hogy mátrixképzőként hidroxi-propil-metil-cellulózt tartalmazó retard tabletta esetében a hatóanyag felszabadulásának sebessége a hatóanyag és a hidroxi-metil-propil-cellulóz tömegarányától függ. Minél magasabb a hatóanyag tömegaránya, annál nagyobb a felszabadulási sebesség. A több mint 50% töltőanyagot tartalmazó készítményekben a hatóanyag felszabadulásának sebességét az alkalmazott segédanyagok típusa befolyásolja. A hidroxi-propil-metll-cellulóznak valamely töltőanyaggal történő részleges helyettesítése és ezáltal a készítmény hidroxi-propil-metil-cellulóz tartalmának csökkentése a felszabadulási sebesség növekedéséhez vezet.

A J. Pharm. Sci. 57, 1292 (1968) közleményben leírt mátrix-retard tabletták esetében a hidrofil mátrix oldható részeinek növelése a hatóanyag felszabadulási sebességének emelkedését eredményezi.

Találmányunk célkitűzése valamely nedvességre nem érzékeny, gyógyászatilag alkalmas tramadolsót tartalmazó, orális adagolásra alkalmas, tabletta formában levő gyógyászati készítmény kifejlesztése, amelyből a hatóanyag a felszabadulás környezetében levő pH-értéktől, valamint a töltőanyagok típusától és mennyiségétől függetlenül késleltetve szabadul fel. Találmányunk további célkitűzése, hogy a tabletta előre megadott tömegét és alakját figyelembe véve a felszabadulási profil a készítmény hatóanyag-tartalmától és a mátrixképző mennyiségétől független legyen. A „felszabadulási profil” kifejezésen az ossz-hatóanyagtartalomra vonatkoztatott százalékos felszabadult hatóanyagrésznek a vizsgálati idő függvényében való alakulása értendő.

Azt találtuk, hogy a tramadolsót tartalmazó retard gyógyszerkészítményekkel szemben támasztott magas követelményeket a találmányunk szerinti, valamely nedvességre nem érzékeny tramadolsót és bizonyos kiválasztott gyógyászatilag alkalmas mátrixképzőt tartal2

HU 215 955 Β mazó, tabletta formában levő gyógyászati készítmények kielégítik.

Találmányunk tárgya hatóanyagként tramadolhidrokloridot tartalmazó, tabletta formájú, nyújtott hatóanyag-leadású gyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag alkalmas mátrixképzőként legalább egy olyan cellulóz-étert tartalmaz, amelynek a viszkozitása 2 tömeg%-os vizes oldatban, 20 °C-on 3000 és 150 000 mPa· s közötti érték.

A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények gyógyászatilag alkalmas mátrixképzőként tehát olyan cellulóz-étert tartalmaznak, amely 2 tömeg%-os vizes oldatban, 20 °C-on 10000 és 150000 mPa közötti viszkozitást mutat. Gyógyászatilag alkalmas mátrixképzőként előnyösen valamely metil-hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, metil-cellulóz, etil-cellulóz és karboxi-metil-cellulóz alkalmazható, és ezen a csoporton belül is különösen előnyösen valamely metil-hidroxi-propil-cellulóz vagy hidroxi-etilcellulóz használható.

A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények előnyösen 10-85 tömeg% késleltetve felszabadítandó hatóanyagot és előnyösen 10-40 tömeg% gyógyászatilag alkalmas mátrixképzőt tartalmaznak. Találmányunk különösen előnyös kiviteli alakja szerint a gyógyászati készítmények 25-70 tömeg% késleltetve felszabadítandó hatóanyagot és 10-40 tömeg% gyógyászatilag alkalmas mátrixképzőt tartalmaznak.

A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények további komponensként a gyógyászatban használatos segédanyagokat tartalmazhatnak. E célra például töltőanyagok (mint például laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-hidrogén-foszfát), csúsztató, valamint síkosítóanyagok és a szabadon folyást szabályozó anyagok (például nagy diszperzitásfokú szilícium-dioxid, talkum, magnézium-sztearát és/vagy sztearinsav) alkalmazhatók. E segédanyagok összmennyisége a tabletta tömegére vonatkoztatva 0-80 tömeg%, előnyösen 5-65 tömeg%.

A gyógyászati készítményekben levő hatóanyag felszabadulásának sebessége a pH-értéktől többszörösen függ. A gyógyászati készítménynek a gyomor-bél rendszerben történő áthaladása során a pH-érték 1 alatti és körülbelül 8 közötti pH-tartományban változik. Ez az ingadozás a gyógyászati készítményt elfogyasztó személyektől függően is eltérő lehet. Ezen túlmenően a gyógyszert fogyasztó egyetlen személy esetében is különböző időpontokban történő gyógyszeradagoláskor a gyomor-bél rendszerben való áthaladás során a pH-érték-idő profil eltérő lehet. Ha a hatóanyagnak a gyógyászati készítményből történő felszabadulási sebessége a pH-értéktől függ, úgy ez különböző in vivő felszabadulási sebességekhez vezethet. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti gyógyászati készítmény esetében a tramadolsó felszabadulási profilja a készítménynek a gyomor-bél rendszerben történő áthaladásakor fellépő pH-értékektől független. A felszabadulási profil 1,2, 4,0 és 6,8 pH-érték környezetben azonos, és 1,2-2,3 valamint 6,8-7,2 pH mellett a pHérték-idő profil azonosnak bizonyult.

A találmányunk szerinti készítmények esetében az irodalomban leírt készítményekkel ellentétben - a tramadolsók felszabadulási sebessége 2 tömeg%-os oldatban, 3000 és 150000 mPa közötti viszkozitást mutató mátrixképző alkalmazásakor a mátrixképző viszkozitásától, valamint a gyógyászati készítmény mátrixképző tartalmától és töltőanyag-tartalmától egyaránt független.

Ezenkívül a találmányunk szerinti, tramadolsót tartalmazó retard tabletták felszabadulási profilja szempontjából egyébként változatlan méretek és a hatóanyagra, mátrixképzőre és kívánt esetben jelen levő további komponensekre vonatkoztatott változatlan összetétel esetén teljesen közömbös, hogy a készítmény töltőanyagként vízoldható töltőanyagokat (például laktóz), oldhatatlan és vizes közegben nem duzzadó töltőanyagokat (például kalcium-hidrogén-foszfát) vagy oldhatatlan, de vizes közegben duzzadó töltőanyagokat (például mikrokristályos cellulóz) tartalmaz-e. Az összes fenti összetételű gyógyászati készítmény egymást fedő felszabadulási profillal rendelkezik.

Minthogy különösen a tramadol-hidroklorid vizes közegben jól oldódik és az irodalom kitanítása szerint a gyógyászati készítmények oldható komponensei a felszabadulási sebességet befolyásolják, a szakember arra gondolhatott, hogy a különböző tramadolsó-tartalmú gyógyászati készítmények eltérő hatóanyag-felszabadulási profilt mutatnak. Az irodalom alapján továbbá az volt várható, hogy a tramadolsó és a mátrixképző tömegarányának változása a hatóanyag felszabadulási profiljának megváltozásához vezet. Meglepő módon azt találtuk, hogy a különböző hatóanyag-tartalmú gyógyászati készítmények, amelyekben a nedvességre nem érzékeny gyógyászatilag alkalmas tramadolsó és az oldható vagy oldhatatlan töltőanyag összmennyisége állandó, egyébként változatlan méretek, változatlan össztömeg és a mátrixképzőre és a kívánt esetben jelen levő segédanyagokra vonatkoztatott változatlan tabletta-összetétel mellett azonos hatóanyag-felszabadulási profilt mutatnak.

A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények egyszerű vagy bevonatos tabletták (például filmtabletta vagy drazsé) lehetnek. A bevonatos tabletták egy vagy több bevonatréteget tartalmazhatnak. Bevonatanyagként a találmányunk szerinti gyógyászati készítmény hatóanyag-felszabadulási profilját csak kis mértékben befolyásoló ismert metil-hidroxi-propil-cellulózok alkalmazhatók.

A szakember által ismert diffúziós bevonatok (például duzzadó, azonban vízoldhatatlan poli/met/akrilát alapú bevonatok) alkalmazása esetén a találmányunk szerinti gyógyászati készítményekből a hatóanyag még késleltetettebb formában szabadul fel. A találmányunk szerinti, késleltetett hatóanyag-felszabadulású, előnyösen 10-85 tömeg%, különösen előnyösen 25-70 tömeg% hatóanyag-tartalmú tablettamag indító dózisként nem késleltetett felszabadulású hatóanyaggal vonható be a szakember által jól ismert eljárások segítségével (például drazsírozás, oldatok vagy szuszpenziók ráporlasztása vagy különböző porfelvivő módszerek). A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények to3

HU 215 955 Β vábbi kiviteli alakjait a többrétegű és köpenyes tabletták képezik. Ezek a készítmények a többrétegű tabletta egy vagy több rétegében előnyösen 10-85 tömeg%, különösen előnyösen 25-70 tömeg%, illetve a köpenyes tabletta magjában előnyösen 10-85 tömeg%, különösen előnyösen 25-70 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak; a jelen levő legalább egy tramadolsó a készítményből egy gyógyászatilag alkalmas mátrixképző által késleltetve szabadul fel, ugyanakkor a tramadolsó felszabadulása a többrétegű tabletta egy vagy több rétegében, illetve a köpenyes tabletta külső rétegében nem késleltetett. A többrétegű és köpenyes tabletták egy vagy több hatóanyagmentes bevonatot tartalmazhatnak.

A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeket a tramadolsó-tartalom késleltetett felszabadulásának magasfokú reprodukálhatósága jellemzi. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények felszabadulási profilja legalább egy éves tárolás alatt nem változik.

A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeknek tartós erős fájdalmak esetén történő napi egyszeri vagy kétszeri beadása során jó gyógyászati hatékonyságot tapasztaltunk.

Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban használt „mátrixtabletta” kifejezés azt jelenti, hogy a találmány szerinti készítmények valamely mátrixképzőt tartalmaznak.

I. példa

Alábbi összetételű mátrixtablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, tablettánként

Tramadol-hidroklorid 100 mg

Metil-hidroxi-propil-cellulóz

2208 számú típus, 100000 mPa (gyártó cég: Dow Chemical

Company, Midland USA) 85 mg

Kalcium-hidrogén-foszfát 62 mg

Magas diszperzitásfokú szilíciumdioxid 5 mg

Magnézium-sztearát 3 mg

A fenti összetételű tablettákat 200 g sarzsnagyságban a következőképpen állítjuk elő:

Az összes komponenst 0,63 mm-es szitán átvisszük, majd keverőberendezésben 10 percen át összekeverjük és Korsch EK 0 excenteres tablettaprésen 9 mm átmérőjű, 8,5 mm domborulatsugarú és 255 mg közepes tömegű tablettákká préseljük.

255 mg tömegű, alábbi összetételű mátrixtablettákat

hasonlóképpen állítunk elő.
Komponens Mennyiség, tablettánként
T amadol-hidroklorid	150 mg
Metil-hidroxi-propil-cellulóz 2208 számú típus, 100000 mPa	85 mg
Kalcium-hidrogén-foszfát	12 mg
Magas diszperzitásfokú szilíciumdioxid	5 mg
Magnézium-sztearát	3 mg

A tramadol-hidroklorid in vitro felszabadulását a fenti gyógyászati készítményből DAB 10 szerint lemezes keverőberendezésben határozzuk meg. Az oldóközeg hőmérséklete 37 °C és a keverő sebessége percenként 75 fordulat. A kísérlet kezdetekor minden tablettát 600 ml mesterséges gyomomedvbe (pH 1,2) mérünk be. A pH-t 30 perc múlva nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 2,3 értékre, további 90 perc elteltével 6,5 értékre, és újabb 60 perc múlva 7,2 értékre állítjuk be. A fent megadott időpontokban az oldóközegben levő felszabadult hatóanyag-mennyiséget spektrofotometriásán határozzuk meg. Az alábbi táblázatban megadott felszabadulási értékeket mértük (n=3 kísérlet átlagértékei):

Idő (perc)	Felszabadult rész, tömeg%, hatóanyag-tartalom
100 mg tramadol-hidroklorid	150 mg tramadol-hidroklorid
30	26	25
60	39	37
120	57	56
300	84	86
720	99	98

A 100 mg vagy 150 mg tramadol-hidrokloridot tartalmazó tabletták in vitro felszabadulási görbéjét az 1. ábrán tüntetjük fel.

2. példa

Tramadol-hidroklorid 200 mg

Metil-hidroxi-propil-cellulóz (2208 számú típus, 100 000 mPa;

gyártó cég: Shin Etsu, Tokió,

Japán) 105 mg

Kalcium-hidrogén-foszfát 36 mg

Magas diszperzitásfokú szilíciumdioxid 5 mg

Magnézium-sztearát 4 mg

A fenti összetételű tablettákat 525 g-os sarzsnagyságban a következőképpen állítjuk elő.

A tramadol-hidroklorid, metil-hidroxi-propil-cellulóz és kalcium-hidrogén-foszfát teljes mennyiségét, valamint a szilícium-dioxid és magnézium-sztearát 50%át 0,5 mm-es szitán visszük át, és keverőberendezésben 10 percen át keverjük. A kapott keverékből Korsch EK 0 excenteres tablettaprésen 20 mm átmérőjű préstesteket préselünk.

A kapott préstesteket aprítjuk, majd 1 mm-es szita segítségével a szilícium-dioxid és magnézium-sztearát másik részével összekeverjük. A kapott keverékből Korsch EK 0 excenteres tablettaprésen 10 mm átmérőjű, 8 mm domborulatsugarú és 350 mg közepes tömegű tablettákat préselünk.

A hatóanyag in vitro felszabadulását az 1. példában leírt módon határozzuk meg. A kapott felszabadulási értékeket (n=2 mérés átlagértékei) az alábbi táblázatban adjuk meg:

HU 215 955 Β

Idő (perc)	Felszabadult rész, tömeg%
30	22
60	32
120	48
300	76
720	100

3. példa

A 2. példa szerint előállított mátrixtablettákat „vurster’-eljárás segítségével alábbi összetételű szuszpenzióval vonjuk be:

Komponens Mennyiség, tömeg%

Eudragit RL30D (gyártó cég:

Rohm, Darmstadt) 18,2

Talkum 8,2

Titán-dioxid 6,5

Polietilénglikol 6000 (gyártó cég:

Hoechst AG, Frankfurt) 1,6

Trietil-citrát 1,1

Ásványianyag-mentesített víz 64,4

A tablettamagok átlagos tömegét a bevonat 20 mgmal növeli. A hatóanyagnak a filmtablettákból történő felszabadulási sebességét az 1. példában leírt módon határozzuk meg. A kapott felszabadulási értékeket (n=2 meghatározás átlagértékei) az alábbi táblázatban tüntetjük fel:

Idő (perc)	Felszabadult rész, tömeg%
30	10
60	22
120	39
300	69
720	96

4. példa

A 2. példában leírt módon 350 mg átlagos tömegű mátrixtablettákat készítünk azzal a változtatással, hogy a kalcium-hidrogén-foszfát helyett 36 mg mikrokristályos cellulózt (PH 101; gyártó cég: MC, Philadelphia, USA) és metil-hidroxil-propil-cellulózként egyik esetben 105 mg 2208 típusú, 15000 mPa viszkozitású metil-hidroxi-propil-cellulózt (gyártó cég: Shin Etsu), a másik esetben 105 mg 2208 típusú, 50000 mPa viszkozitású metil-hidroxi-propil-cellulózt (gyártó cég: Shin Etsu) alkalmazunk. A hatóanyag in vitro felszabadulását az 1. példában leírt módon határozzuk meg. A kapott felszabadulási értékeket (n=3 mérés átlagértékei) az alábbi táblázatban foglaljuk össze:

Idő (perc)	Felszabadult rész, tömeg%-ban; a tablettában levő mátrixképző viszkozitása
15000 mPa	50000mPa
30	23	23
60	35	34
120	51	50

Idő (perc)	Felszabadult rész, tömeg%-ban; a tablettában levő mátrixképző viszkozitása
15000mPa	50000 mPa
300	79	79
720	103	103

A 15 000 mPa, illetve 50000 mPa viszkozitású metil-hidroxil-propil-cellulózt tartalmazó mátrixtablettákból a hatóanyag in vitro felszabadulási görbéjét a 2. ábrán tüntetjük fel.

5. példa

A 2. példában leírt módon 350 mg közepes tömegű, alábbi összetételű mátrixtablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, tablettánként

Tramadol-hidroklorid 200 mg

Metil-hidroxi-propil-cellulóz (2208 számú típus, 50 000 mPa;

gyártó cég: Shin Etsu) 50 mg

Mikrokristályos cellulóz PH 101 91 mg

Magas diszperzitásfokú szilíciumdioxid 5 mg

Magnézium-sztearát 4 mg

A hatóanyag in vitro felszabadulását az 1. példában leírt módon határozzuk meg. A kapott felszabadulási értékeket (n=3 mérés átlagértékei) az alábbi táblázatban tüntetjük fel:

Idő (perc)	Felszabadult rész, tömeg%
30	21
60	33
120	49
300	78
720	98

Az 50 mg (14 tömeg%-nak felel meg, 5. példa) vagy 105 mg (30 tömeg%-nak felel meg, 4. példa) 50000 mPa metil-hidroxi-propil-cellulózt tartalmazó tablettákból az in vitro hatóanyag-felszabadulási görbéket a 3. ábrán tüntetjük fel.

6. példa

Tramadol-hidroklorid 100 mg

Metil-hidroxi-propil-cellulóz (2910 számú típus, 10000 mPa;

gyártó cég: Dow Chemical

Company) 40 mg

Mikrokristályos cellulóz PH 101 26 mg

Magas diszperzitásfokú szilíciumdioxid 2 mg

Magnézium-sztearát 2 mg

A fenti összetételű tablettákat a 2. példában leírt módon 510 g-os sarzsnagyságban állítjuk elő. A kapott tabletták átmérője 8 mm, domborulatsugara 7,5 mm, és közepes tömege 170 mg.

HU 215 955 Β

A hatóanyag in vitro felszabadulását az 1. példában leírt módon határozzuk meg. A kapott felszabadulási értékeket (n=2 mérés átlagértékei) az alábbi táblázatban tüntetjük fel:

Idő (perc)	Felszabadult rész, tömeg%
30	25
60	40
120	59
300	89
720	100

7. példa

Tramadol-hidroklorid 150 mg

Hidroxi-propil-cellulóz

000 mPa (Klucel® HXF; gyártó cég: Hercules Düsseldorf) 105 mg

Mikrokristályos cellulóz PH 101 86 mg

Magas diszperzitásfokú szilíciumdioxid 5 mg

Magnézium-sztearát 4 mg

A fenti komponensekből 350 g sarzsnagyságban készítünk a 2. példában leírt módon tablettákat. A hatóanyag in vitro felszabadulását az 1. példában leirt módon határozzuk meg. A kapott eredményeket (n=2 mérés átlagértékei) az alábbi táblázatban tüntetjük fel:

Idő (perc)	Felszabadult rész, tömeg%
30	25
60	35
120	50
300	75
720	100

8. példa

Tramadol-hidroklorid 150 mg

Hidroxi-etil-cellulóz 100000 mPa;

(Natrosol® HHX; gyártó cég:

Hercules, Düsseldorf) 105 mg

Mikrokristályos cellulóz PH 101 86 mg

Magas diszperzitásfokú szilíciumdioxid 5 mg

Magnézium-sztearát 4 mg

A fenti komponensekből a 2. példában leírt módon 350 g-os sarzsnagyságban tablettákat készítünk. A hatóanyag in vitro felszabadulását az 1. példában leirt módon határozzuk meg. A kapott eredményeket (n=2 mérés átlagértékei) az alábbi táblázatban tüntetjük fel:

Idő (perc)	Felszabadult rész, tömeg%
30	20
60	32

Idő (perc)	Felszabadult rész, tömeg%
120	48
300	75
720	100

9. példa

A 2. példában ismertetett eljárás szerint alábbi összetételű mátrixtablettákat készítünk. A hatóanyag in vitro felszabadulását az 1. példában leírtak szerint vizsgáljuk.

Komponens Mennyiség, tablettánként

Tramadol-hidroklorid 35 mg

Metil-hidroxi-propil-cellulóz,

2208 típus, 100000 mPas 105 mg

Mikrokristályos cellulóz 201 mg

Magas diszperzitású cellulóz 5 mg

Magnézium-sztearát 4 mg

10. példa

Komponens Mennyiség, tablettánként

Tramadol-hidroklorid 100 mg

Metil-hidroxi-propil-cellulóz,

2208 típus, 100 000 mPa s (gyártó cég: Shin Etsu, Tokio, Japán) 35 mg

Mikrokristályos cellulóz 206 mg

Magas diszperzitású cellulóz 5 mg

Magnézium-sztearát 4 mg

11. példa

Komponens Mennyiség, tablettánként

Tramadol-hidroklorid 245 mg

Metil-hidroxi-propil-cellulóz,

2208 típus, 100 000 mPa · s 96 mg

Magas diszperzitású kovasav 5 mg

Magnézium-sztearát 4 mg

12. példa

Komponens Mennyiség, tablettánként

Tramadol-hidroklorid 280 mg

Metil-hidroxi-propil-cellulóz,

2208 típus, 100 000 mPa · s 67 mg

Magnézium-sztearát 3 mg

A tramadol in vitro felszabadulását az 1. példában ismertetett módon vizsgálva az alábbi táblázatban megadott eredményeket kapjuk.

HU 215 955 Β

Táblázat

	Felszabadult hatóanyag része %-ban
Idő (perc)	9. példa	10. példa	11. példa	12. példa
30	20	24	22	24
60	30	37	33	36
120	44	54	48	52
300	70	81	77	82
720	100	100	98	100

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Hatóanyagként tramadol-hidrokloridot tartalmazó, tabletta formájú, nyújtott hatóanyag-leadású gyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag alkalmas mátrixképzőként legalább egy olyan cellulózétert tartalmaz, amelynek a viszkozitása
2 tömeg%-os vizes oldatban, 20 °C-on, 3000 és 150000 mPa-s közötti érték.

5 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag alkalmas mátrixképzőként az alábbi csoportokba tartozó anyagok közül legalább egyet tartalmaz: valamely metil-hidroxi-propil-cellulóz és hidroxi-etil-cellulóz.

10
3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely 10-85 tömeg% késleltetve felszabadítandó hatóanyagot és 10-40 tömeg% gyógyászatilag alkalmas mátrixképzőt tartalmaz.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyó15 gyászati készítmény, amely 25-70 tömeg% késleltetve felszabadítandó hatóanyagot és 10-40 tömeg% gyógyászatilag alkalmas mátrixképzőt tartalmaz.