JP3733140B2 - 多重作用性風邪／鼻づまり製剤 - Google Patents

Description

発明の背景
外の点ではよいが味が悪いものをよい味にしようとする多くの努力が多年にわたってなされている。多くの薬が苦いか、酸味か又は金属のような味を有する医薬の領域ではこのことは特に当てはまる。この問題は、勿論、経口投与される薬に限られ、苦味は嚥下可能な錠剤又はカプセルにおいて容易に知覚されるが、それは咀嚼可能な送り出し系、例えば咀嚼錠においてはきわめて顕著でかつ不快なものである。
不快な味又は苦味を有する薬の有効な味のマスキングは、多くの点で重要であり、なかんずく、特に小児用薬剤においては、患者のコンプライアンスの改善を確かにすることである。苦味を有する、又は望ましくない口内感覚を有する多くの薬は、処方薬、売薬共に、カプセルに入れ、全体を嚥下し、その後胃内か又は腸では小腸内で活性成分が崩壊及び吸収することができる場合には、不快さを少なくすることができる。しかし、小児は一般に錠剤又はカプセル全体を嚥下することを好まないか又は困難を覚えるので、多くの薬、特に小児用薬剤は、咀嚼型投薬形態で投与する方がよい。明らかに、薬の味が悪い場合には、錠剤を直接咀嚼することは、味蕾及び敏感な口内組織を不快な薬物に曝す程度が大きく、又期間が長くなり、それによって全体を嚥下する場合より問題を悪化させる。
特定の応用に適応させた多くの既知の味マスキング剤及び製剤がある。甘味剤、風味剤、増量剤等が味マスキング剤として長く使用されてきた。Cherukuriらの米国特許第5,013,716号参照。一般的なアプローチは、不快な味の化合物より味が強く、それによってその味を抑制する組成物を使用することである。人工の高い強度の甘味剤は、この点で特に有用であることが分かっている。
ヒュームド二酸化珪素（SiO₂）は、錠剤製造のための補助剤として製剤技術において普通使用される成分である。しかし一般に極めて低いレベルが使用され、この組成物は主担体材料としてより流動補助剤として、より多く使用される。Blumeらの米国特許第4,526,777号は、２成分として打錠の際に有用である二酸化珪素の微結晶性セルロースとの組み合わせが結合及び崩壊機能を与えると記載している。ミクロン径のシリカであるSyloide（登録商標）も流動強化剤として添加されるが、これも全錠剤組成物のかなり低い割合のものである。
Denickらの米国特許第4,578,424号は、苦味を有する鬱血除去剤、並びに二酸化珪素、酸化マグネシウム及び酸化アルミニウムよりなるコンプレックス珪酸アルミニウムよりなる医薬吸着物を開示している。吸着物は、30％までの不快な味の薬物を含有することができるが、摂取可能な組成物中に処方される場合でも実質的にその味がない。
Botzolakisらの米国特許第4,910,023号は、薬の粒子上吸着された重量で約3.0％〜約30％の二酸化珪素を使用して味がマスクされている、味がまずい吸湿性の薬物よりなる医薬製剤を開示している。全組成物の30〜70％の量で薬物が存在するとき、この医薬組成物は嚥下可能なカプセル又は錠剤として投与される。
Ghebre-Sellassieらの米国特許第4,786,508号は、（メタ）アクリル酸エステル及びジメチルアミノエチル（メタ）アクリル酸の残基とのカチオンコポリマーを含有するポリマーコーティング成分を使用する経口投薬形態の苦味を有する薬物の味のマスキングを開示している。このポリマーコーティングは、口中及び舌下領域で耐唾液性であり酸可溶性であるが、嚥下されると摂取可能である。
Petersらの米国特許第4,632,829号も、苦味を有する薬物、例えば鬱血除去剤フェニルプロパノールアミン塩酸塩、シュードエフェドリン、フェニルエフリン塩酸塩及びエフェドリンが、多種多様の隙間によって大きい表面積を有する、フレーク様構造のコンプレックストリ珪酸マグネシウム中薬物を配置することによって味をマスクされる医薬吸着物を開示している。この吸着物は、いくつかの担体投薬形態のいずれか１つで投与することができる。
Franzの米国特許第4,609,675号は、イブプロフェンのための造粒補助剤として低レベルの二酸化珪素の使用を開示している。Quinlanの米国特許第4,442,086号は、グライダントとして低レベルのシリカの使用を開示しており、一方、Fisherの米国特許第4,356,511号は、薬物マゾールアミンの湿式造粒処理のための結合及び流動特性を助けるための1.0％未満のレベルのシリカ及びセルロースの使用を教示している。Dunnの米国特許第4,461,759号；第4,522,80４号；第4,521,402号及び’401号は、処理補助剤として水素添加植物油及びアクリル酸ポリマーと共に二酸化珪素の一般的使用を開示している。
鬱血除去剤、抗ヒスタミン剤及び場合によっては不快な味がする鎮痛剤又は鎮咳剤との組み合わせよりなる咀嚼型投薬形態の新規な二重又は三重作用を有する風邪／鼻づまり製剤を提供することが本発明の目的である。更に特定すると、ジフェンヒドラミン又はクロルフェニラミンマレイン酸塩よりなる群から選択された抗ヒスタミン剤及び鬱血除去剤、例えばシュードエフェドリンよりなる、それらによって起こされる苦い金属のような味がないばかりでなく、容易な投与のための滑らかな、噛むのに適した口内感覚を与える快適な咀嚼型風邪／鼻づまり治療剤を提供することが本発明の目的である。場合によっては、それ以外の症状軽減のために追加の活性剤、例えば鎮痛剤又は鎮咳剤を組み合わせることができる。
発明の要約
本発明は、鬱血除去剤シュードエフェドリン及び抗ヒスタミン剤、例えばクロルフェニラミンマレイン酸塩又はジフェンヒドラミン塩酸塩よりなる改良された咀嚼型風邪／鼻づまり製剤である。これらの薬物は、咀嚼錠の投薬形態での使用を妨げるそれらの苦い金属のような味及び麻痺するような口内感覚を驚く程にマスクする二酸化珪素（SiO₂）よりなる吸着物材料上に組み入れられる。外の苦味を有する活性剤、例えば鎮咳剤デキストロメトルファン臭化水素酸塩及び鎮痛剤メクロフェナム酸、アスピリン、イブプロフェン等も錠剤中組み入れてよい。
発明の詳細な説明
本発明は、他の風邪／鼻づまり製剤では従来不可能であった二重症状を軽減する２種の風邪薬の配合に関する。ジフェンヒドラミン塩酸塩（−［２−ベンズヒドリルオキシ）−N,N−ジメチルエチルアミン塩酸塩］）及びクロルフェニラミンマレイン酸塩−（４−クロロフェニル）−N,N−ジメチル−２−ピリジンプロパンアミンは、ヒスタミンの作用を遮断することによって鼻汁、なみだ眼及び鬱血副鼻洞の症状を軽減する抗ヒスタミン剤である。シュードエフェドリン塩酸塩（１−フェニル−２−メチルアミノプロパノールHClは、呼吸を容易にするために詰まるか又は腫れた鼻の通路を拡張開放することによって全身の軽快を与える鬱血除去剤である。合わせると２種の活性成分は、従来可能でなかった複雑な症状の軽快をもたらす。
場合によっては、驚くべきことに、また予期に反して、鎮咳剤、例えばデキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ−３−メトキシ−17−メチルモルフィナン臭化水素酸塩）及び（又は）鎮痛剤、例えばメクロフェナム酸（２−［（2,6−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミノ］安息香酸）を、苦い不快な味を生じることなく錠剤中に組み入れることができ、同時に真に多種の症状の軽快をもたらす。
咀嚼錠中、特に小児用投薬形態の場合、これらの成分を処方することは、これらの薬のもつ苦い味のために問題である。ヒュームドシリカ又は二酸化珪素（SiO₂）は、水及び酸に不溶性である無色、無味の不定形粉末である。これらのコロイド状シリカ粒子は、等級により、50〜400M²／ｇの表面積を有する鎖様処方物に焼結される。シュードエフェドリン及びジフェンヒドラミン塩酸塩は、当該技術中既知の単純湿式造粒法を使用して二酸化珪素上吸着される。シュードエフェドリン及びジフェンヒドラミンを最初、透明な溶液が得られるまで水に溶解する。次に二酸化珪素をプラネタリー又は高速混合機（Hobart Co.,Saddlebrook,N.J.）に添加して後、鬱血除去剤／抗ヒスタミン剤溶液を添加する。すべての成分が十分混和されて後、強制熱空気オーブン中混合物を乾燥する。次に乾燥された材料をふるいにかけ、標準錠剤圧縮操作を使用して打錠する。
商品名Cab-o-Sile（登録商標）（Cabot Corp.,Kokoma,Ind.）で販売されているヒュームドシリカは、焼結されたとき基剤に大きい表面積を与える多くの微細なフレーク様構造物よりなる。シリカ粉末が溶解した薬物と混合されるとき、抗ヒスタミン剤及び鬱血除去剤は、比較的容易に担体中に負荷されるか又はそれに吸収される。ヒュームドシリカは、重量で全薬物吸着製剤の約５〜約95％を構成してよい。好ましくは、シリカは、重量で製剤の約50〜90％の量で用いられる。活性剤に関するこれらの高い比例量は、薬剤の投与の間苦味を有する薬物の味をマスクするため、かつ許容し得る咀嚼感触を錠剤に与えるため共に必要であることが分かっている。
活性剤、シュードエフェドリン、HCl、ジフェンヒドラミンHCl又はクロルフェニラミンマレイン酸塩は、用量によって約30：１〜約１：30（鬱血除去剤：抗ヒスタミン剤）の比で一緒に添加され、錠剤処方物の全重量の約1.0〜約99％を構成することができる。好ましくは、鬱血除去剤及び抗ヒスタミン剤は、約１：１の比で組み合わされ、重量で全風邪／鼻づまり製剤の約15％〜約40％を構成する。所望により活性剤、例えば鎮咳剤デキストロメトルファン臭化水素塩及びメクロフェナム酸等の鎮痛剤も同様の比で添加され、好ましくは抗ヒスタミン剤及び鬱血除去剤と等量で配合される。
上に論じたとおり、本発明の風邪／鼻づまり製剤は、湿式造粒法を用いてヒュームド二酸化珪素粒子上に活性剤を吸着させることを含む。好ましくは、特に小児用製品が製造されるときには、他の賦形剤も添加される。場合によっては薬物がシリカ吸収物に一層浸透できるようにする賦形剤としてラウリル硫酸ナトリウムを添加してよい。上記賦形剤には、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、バインダー、例えばポヴィドン、ヒドロキシメチルセルロース及び澱粉、ワックス、例えばカルナウバ及びカンデリラ、緩衝剤、例えばそれぞれの酸単独との組み合わせか又は他の酸味剤、例えば酒石酸又はクエン酸等との組み合わせで燐酸ナトリウム又はクエン酸ナトリウムが包含される。打錠及び経口投与工程をそれぞれ助けるために崩壊剤、例えば微結晶セルロースその他のセルロース誘導体を添加することができる。果実香味料、例えばグレープ、チェリー、オレンジ、レモン等、ミント香味料、例えばスペアミント、ペパーミント等及び標準香味料、例えばバニラ又はチョコレートを全部組み入れて味を更に魅力的にすることができる。食品着色剤、増量剤、抗酸化剤及び甘味剤も、当該技術で知られているように打錠の前に添加してよい。
本発明は、快い咀嚼錠投薬形態中抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤を共に、そして場合によっては鎮咳剤及び（又は）疼痛軽減のための鎮痛剤よりなる多重軽減風邪／鼻づまり製剤である。活性剤ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩及びシュードエフェドリンの苦い金属のような味が克服されなければならないのみならず、錠剤は、咀嚼、嚥下されるとき滑らかな好ましい口内感覚も与えなければならない。これらの機能が共にないと、消費者の受け入れ、したがって特に小児において、風邪／鼻づまり製剤を摂取する際の患者のコンプライアンスは大きくなりそうもない。その外の苦味を有する活性剤、たとえばデキストロメトルファン臭化水素塩及びメクロフェナム酸が添加されるときには、勿論、この問題は複雑になる。それらは、それ以外のものがなくても、これらの組成物のいやな風味を強くする。
次の実施例は、本発明の特定の実施態様及び本発明の咀嚼型風邪／鼻づまり錠剤を製造する方法を示す。実施例は例示のためのみであることに留意しなければならず、これらの処方を少し変える何らかの改変及び変更を行ってよいことが認められる。このような改変は、後の請求項によって示される本発明の精神及び範囲内に入ると考えられる。
実施例Ｉ
本発明の鬱血除去剤／抗ヒスタミン剤吸着物を、それぞれの量の次の成分を使用して製造した：

十分溶解するまで水中ジフェンヒドラミン塩酸塩及びシュードエフェドリン塩酸塩を混合した。Cab-o-sil MS（登録商標）（二酸化珪素）をプラネタリー混合機中に注ぎ、これに溶解した薬物の溶液を添加し、遅い速度で混合する。これを、溶液及びCab-o-sil（登録商標）が完全に混合されるまで５分間継続した。全組成物を強制熱空気オーブン中７時間50℃において乾燥した。組成物はLOD 1.0％まで乾燥された。次に乾燥した材料を30号米国標準メッシュふるいを通し、常用の錠剤手動プレスを使用して1.0ｇの錠剤に圧縮し、各々は50mgのジフェンヒドラミン塩酸塩及び120mgのシュードエフェドリン塩酸塩の力価を有していた。
錠剤は次に専門家の味パネルに提出され、嗜好性を決定するために咀嚼された。サンプラーは誰も、薬物及び担体を単独で咀嚼する場合に予想される苦い金属のような味の検出を示さず、錠剤は咀嚼されるとき滑らかなチョーク質（粉っぽい）でないテクスチャーを与えることが見いだされ、咀嚼が完了すると容易に嚥下された。
実施例II
本発明の鬱血除去剤／抗ヒスタミン剤吸着物を、それぞれの量の次の成分を使用して製造した：

十分溶解するまで水中ジフェンヒドラミン塩酸塩及びシュードエフェドリン塩酸塩を混合した。Cab-o-sil MS（登録商標）（二酸化珪素）をプラネタリー混合機中に注ぎ、これに溶解した薬物の溶液を添加し、遅い速度で混合する。これを、溶液及びCab-o-sil（登録商標）が完全に混合されるまで５分間継続した。吸着物を強制熱空気オーブン中５時間、LOD 2.0％未満まで乾燥した。次に滑剤としてステアリン酸マグネシウムを添加し、酸味剤として酒石酸を添加した。次に賦形剤を十分混合し、全組成物を常用の錠剤手動プレスを使用して1.0ｇの錠剤に圧縮し、各々は4.0mgのクロルフェニラミンマレイン酸塩及び120mgのシュードエフェドリン塩酸塩の力価を有していた。
実施例Ｉの処方と同様、香味料又は甘味料の添加がなくても、活性成分の苦い金属のような味は、完全とはいえないが実質的に低下した。
実施例III
小児用処方の咀嚼型風邪／鼻づまり製剤を次の成分を使用して製造した。

はじめシュードエフェドリン塩酸塩及びジフェンヒドラミン塩酸塩を水中混和し、次に実施例Ｉと同様Cab-o-sil（登録商標）に添加し、乾燥して薬吸着物約250ｇを得た。次にこれをツインシェルブレンダー（Fitzpatrick-Kelly Co,,Plainfield,N.J.）中に注ぎ、コーンシロップ増量剤Emdex（登録商標）と混合した。次に酒石酸、グレープ香味料及びパープル食品着色料を添加し、約10分間全組成物を混合した。甘味料増強剤モノアンモニウムグリシリジネート及び周知の強力甘味料アスパルテームを添加し、更に５分間混合した。最後に、打錠過程を助けるために滑済ステアリン酸マグネシウムを添加した。混合を更に３分間継続した。成分が十分混和されたら、混合物を混和機から取り出し、前と同様ここでも標準打錠圧縮装置を使用して1.0ｇの錠剤に圧縮した。この咀嚼に適したグレープ風味の錠剤は味パネルによって評価され、すぐれた素直なグレープの味を有し、不快な苦い後味はなく、滑らかなチョーク質でないテクスチャーを持つことが分かった。上記の錠剤は、患者に12.5mgのジフェンヒドラミン塩酸塩及び30.0mgのシュードエフェドリンを与える。
実施例IV
本発明の鬱血除去剤／抗ヒスタミン剤／鎮咳剤吸着物を、それぞれの量の次の成分を使用して製造した：

十分溶解するまで水中クロルフェニラミンマレイン酸塩、デキストロメトルファンHBr及びシュードエフェドリン塩酸塩を混合した。Cab-o-sil（登録商標）MS（二酸化珪素）をプラネタリー混合機中に注ぎ、これに溶解した薬物の溶液を添加し、遅い速度で混合する。これを、溶液及びCab-o-sil（登録商標）が完全に混合されるまで継続した。全組成物を強制熱空気オーブン中７時間50℃において乾燥した。組成物はLOD 1.25％まで乾燥された。次に乾燥した材料を30号米国標準メッシュふるいを通した。前記の賦形剤を添加し、常用の錠剤手動プレスを使用して1.0ｇの錠剤に圧縮し、各々は４mgのクロルフェニラミンマレイン酸塩及び60mgのシュードエフェドリン塩酸塩及び30mgのデキストロメトルファンHBrの力価を有していた。
錠剤は次に専門家の味パネルに提出され、嗜好性を決定するために咀嚼された。サンプラーは誰も、実質的に予想される程度の苦い金属のような味の検出を示さず、咀嚼されるとき滑らかなチョーク質でないテクスチャーを与えることが分かり、咀嚼が完了すると容易に嚥下された。

Claims (20)

1. 二酸化珪素よりなる担体中の抗ヒスタミン剤及び鬱血除去剤よりなる、有効量の苦味を有する活性成分の混合物を含む不快な味がほとんどない乃至全くない多症状軽減用咀嚼型風邪／鼻づまり製剤。
2. 該鬱血除去剤がシュードエフェドリンよりなる群から選択される請求項１記載の風邪／鼻づまり製剤。
3. 抗ヒスタミン剤がジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩及びそれらの混合物よりなる群から選択される請求項２記載の風邪／鼻づまり製剤。
4. 二酸化珪素が重量で全風邪／鼻づまり製剤の５％〜95％の量で存在する請求項３記載の風邪／鼻づまり製剤。
5. 二酸化珪素が重量で吸着物製剤の50％〜95％の量で存在する請求項３記載の風邪／鼻づまり製剤。
6. 該鬱血除去剤及び該抗ヒスタミン剤が30：１〜１：30の比で組み合わされる請求項５記載の風邪／鼻づまり製剤。
7. 該鬱血除去剤及び該抗ヒスタミン剤が１：３〜３：１の比で組み合わされる請求項６記載の風邪／鼻づまり製剤。
8. 該シュードエフェドリン及び該ジフェンヒドラミン又はクロルフェニラミンマレイン酸塩が重量で全組成物の１％〜90％を構成する請求項７記載の風邪／鼻づまり製剤。
9. 該シュードエフェドリン及び該ジフェンヒドラミン又はクロルフェニラミンマレイン酸塩が重量で全組成物の15％〜40％を構成する請求項８記載の風邪／鼻づまり製剤。
10. 該ジフェンヒドラミン及びシュードエフェドリンがその塩酸塩である請求項９記載の風邪／鼻づまり製剤。
11. 該シュードエフェドリン、ジフェンヒドラミン及び該クロルフェニラミンマレイン酸塩が二酸化珪素材料上に吸着される請求項10記載の風邪／鼻づまり製剤。
12. 更に鎮咳剤を含有する請求項11記載の風邪／鼻づまり製剤。
13. 該鎮咳剤がデキストロメトルファン臭化水素酸塩よりなる群から選択される請求項12記載の風邪／鼻づまり製剤。
14. 更に鎮痛性痛み軽減組成物よりなる請求項13記載の風邪／鼻づまり製剤。
15. 該鎮痛剤がメクロフェナム酸、イブプロフェン、アスピリン及びそれらの混合物よりなる群から選択される請求項14記載の風邪／鼻づまり製剤。
16. 香味料、甘味料、抗ケーキング剤、打錠剤、安定剤、造粒剤及びそれらの混合物を更に含有する請求項15記載の風邪／鼻づまり製剤。
17. 咀嚼錠として製造される請求項16記載の風邪／鼻づまり製剤。
18. 該打錠剤が微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、他のセルロース誘導体、シュクロース、マンニトール、ラクチトール、ソルビトール、マルチトール及びそれらの混合物よりなる群から選択される請求項17記載の風邪／鼻づまり製剤。
19. 該香味料が果実香味料、ミント香味料、バニラ、チョコレート及びそれらの混合物よりなる群から選択される請求項18記載の風邪／鼻づまり製剤。
20. 該造粒剤がポビドン、高フラクトースコーンシロップ、セルロース誘導体及びそれらの混合物よりなる群から選択される請求項19記載の風邪／鼻づまり製剤。