DK161647B - Isoxazol- eller -isoxazolin-beta-carbolinderivater, laegemidler indeholdende dem og fremgangsmaade til deres fremstilling - Google Patents

Description

DK 161647 B

Opfindelsen angår hidtil ukendte β-carboli nderivater, der er substitueret i 3-stilling med isoxazol- eller isoxazolinderi-vater, en fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemiddel på basis af disse.

5 I EP-A 54.507 beskrives β-carboliner, som i 3-stilling er substitueret med isoxazolonresten. Disse forbindelser udviser ringe affinitet til benzodiazepinreceptorerne.

10 DK patentansøgning nr. 5541/81 beskriver bl.a. forbindelsen 3-(51 -(31-methy1-isoxazol)-y1)-β-carbolin, som har nyttig virkning på centralnervesystemet og er egnet til brug som psy-kofarmakum.

15 Det har nu vist sig, at /3-carbol i nerne, som ifølge opfindelsen er substitueret i 3-stilling med isoxazol- eller isoxazo-linrester, overraskende udviser en høj specifik affinitet til benzodiazepinreceptorerne, idet de fortrænger radioaktivt markeret f1unitrazepam fra benzodiazepinreceptorerne og har en 20 tydeligt forbedret affinitet til benzodiazepinreceptorerne sammenlignet med de kendte forbindelser fra DK-patentansøgning nr. 5541/81.

Forbindelserne ifølge opfindelsen har den almene formel I

25 ** R4 igcé1" - 30 N/ ^ N'

H

hvori Y er resten 35 2

DK 161647 B

/N O ✓O N

-\3 eller '/X5 a A ^ d A-

Ra pd Dc I

* «c h K R t, * R Ra Rb 5 og Ra og Rb er ens eller forskellige og betyder hydrogen, Cj.galkoxy, C3_7cykloalkyl, phenyl eventuelt med hydroxy eller Cj.galkoxy, substitueret Cj.galkyl eller C^.galkoxycarbonyl, og Rc og Rd er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller 10 Cj_galkyl eller tilsammen en binding og R4 er hydrogen, Cj.galkyl eller C^.galkoxy-C^.galkyl, og R5 er halogen, OR6 eller C1_g-alkyl, hvor R6 betyder Cj_gal-15 kyl eller en eventuelt med halogen substitueret aralkyl-, aryl- eller pyridin-, pyrimidin-, pyridazin- eller pyrazin-rest.

Substituenten R5 kan findes en eller to gan-ge i 5-, 6-, 7- 20 og/eller 8-stilling, idet substitution i 5- eller 6-stilling foretrækkes.

Ved Ci_ga1kyl menes en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopro-25 pyl, butyl, sekundær butyl, tertiær butyl, isobutyl, pentyl og hexyl, idet C^^alkyler foretrækkes.

Hvis R4 betyder en alkoxyalkylgruppe, foretrækkes Cj^alkoxy-Ci_2alkyl.

30

Som cykloalkylrest Ra, Rb og R6 skal f.eks. nævnes cyklopro-pyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl.

Ved halogen skal forstås fluor, chlor, brom eller jod, idet 35 chlor og brom foretrækkes.

Aralkylresten R6 kan have 7-10 carbonatomer og være ligekædet eller forgrenet i alkylresten. Foretrukket er Ar-Ci_2-alkyTer,

DK 161647 B

3 der i arylresten eventuelt kan være substitueret en eller to gange.

Egnede substituenter i aralkyl resten er halogen.

5

Foretrukket er Ar-C^_2-alkyler, som i arylresten kan være substitueret med 1 til 2 halogener.

Arylresten R6 kan have 6-10 carbonatomer og eventuelt være 10 substitueret en eller to gange med halogen.

Som foretrukket skal nævnes phenyl, 2-chlorphenyl, 4-chlorphe-nyl og 2,4-dichlorphenyl.

15 Hvis r6 betyder pyridin, pyrimidin, pyridazin eller pyrazin kan denne eventuelt være substitueret en til tre gange.

Egnede substituenter i heteroarylresten er de substituenter, der er nævnt for arylresten R6.

20

Den heteroaromatiske gruppe kan indeholde en til to nitrogenatomer.

De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I er far-25 makologisk virksomme stoffer, der bl.a. udmærker sig ved en virkning på centralnervesystemet og især er egnede som psykofarmaka i humanmedicinen. Da forbindelserne ifølge opfindelsen ikke blot har en høj specifik affinitet til benzodiazepinreceptorerne men også en meget lav toksicitet, har de et særligt 30 gunstigt terapeutisk index. Samtidig er den metaboliske stabilitet sammenlignet med de kendte (8-carbol i ner tydeligt forbedret. På grund af den overraskende gode virkning i PTZ-krampe-prøven, egner forbindelserne ifølge opfindelsen sig især til behandling af epilepsi og angst.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes til sammensætning af farmaceutiske præparater, f.eks. til oral og parenteral anvendelse efter kendte metoder inden for galenikken.

35 4

DK 161647 B

Som hjælpestof til sammensætning af farmaceutiske præparater egner sig sådanne fysiologisk tålelige organiske og uorganiske bærerstoffer til enteral og parenteral anvendelse, der er indifferente over for forbindelserne ifølge opfindelsen.

5

Som bærerstoffer skal f.eks. nævnes vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyleret ricinusolie, gelatine, lactose, amyl ose, magniumstearat, talkum, kisel syre, i fedtsyremono- og diglycerider, pentaerythritfedtsyreester, hy-10 droxymethylcel1ulose og polyvinyl pyrrolidon.

i

De farmaceutiske præparater kan steriliseres og/eller der kan tilsættes hjælpestoffer, såsom smøremidler, konserveringsstoffer, stabilisatorer, befugtningsmidler, emulgatorer, stødpuder 15 og farvestoffer.

Til parenteral anvendelse eg.ner sig især injektionsopløsbinger eller suspensioner, især vandige opløsninger af de aktive forbindelser i polyhydroxyethyleret ricinusolie.

20

Som bærersystemer kan også anvendes grænsefladeaktive hjælpestoffer, såsom salte af galdesyre eller dyriske eller vegetabilske phospholipider, men også blandinger deraf samt liposo-mer eller deres bestanddele.

25

Til oral anvendelse egner sig især tabletter, drageer eller kapsler med talkum og/eller hydrocarbonbærere eller bindemidler som f.eks. lactose, majsstivelse eller kartoffelstivelse. Anvendelse kan også ske i flydende form, som f.eks. som saft, 30 hvortil der eventuelt sættes et sødestof.

Forbindelserne ifølge opfindelsen indføres i en dosisenhed på 0,05 til 100 mg aktivt stof i en fysiologisk anvendelig bærer.

35 Forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes i en dosis på 0,1 til 300 mg/dag, fortrinsvis 0,1 til 30 mg/dag, især 1 til 20 mg/dag.

DK 161647 B

5

Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen sker på i og for sig kendte måder.

Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I, som er ejendommelig 5 ved, at man a) cykliserer nitriloxider med den almene formel II, hvor nitrogenatomet i 9-stilling eventuelt er beskyttet 'buér-

H

15 hvori

R4 og R5 har den ovennævnte betydning, med en forbindelse med den almene formel III

20

Ra Rb \ / III, c=c c / \ d RC R° 25 hvori Ra, Rb, Rc og Rd har den ovennævnte betydning, til forbindelser med den almene formel I, hvor Y har betydningen

N — O

30 DaA K.Rd R RC R^ hvor Ra, Rb, Rc og Rd har den ovennævnte betydning, eller

b) cykliserer nitriloxider med den almene formel IV

35

Rb-CsN+-0- IV,

hvori Rb har den ovenfor anførte betydning med forbindelser med den almene formel V

DK 161647B

6 PQQ> · J l hvori

Ra, Rc, R^, R4 og R5 har den ovennævnte betydning, til forbin-10 delser med den almene formel I, hvor Y har betydningen R c' 15

hvor Ra, Rb, Rc og Rb har den ovennævnte betydning, eller 2qT c) omsætter forbindelser med den almene formel VI

R5 4 X I ° ϋυύί -

H

hvori Ra, R4 og R5 har den ovennævnte betydning til enaminonen 30 og cykliserer med hydroxyl amin-0-sulfonsyre til forbindelser med den almene formel I, hvori Y har betydningen 35

DK 161647 B

7

, O-- N

_i

Ra 5 hvori Ra har den ovennævnte betydning.

Cykloadditionen af forbindelserne med den almene formel II og IV sker ved temperaturer på 0-40°C i et aprot opløsningsmid-10 del og er i almindelighed afsluttet efter 4-20 timer. Som aprot opløsningsmiddel egner sig alifatiske og cykliske ethe-re såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, halogenerede hydrocarboner, såsom dichlorethan, methylenchlorid, chloroform, hydrocarboner, såsom hexan, pentan og dimethylformamid, I5 dimethylsulfoxid og andre.

Hvis udgangsforbindelserne er luftformige som f.eks. acetylen, er det fordelagtigt til reaktionen at anvende de tilsvarende flydende forbindelser, der har en gruppe, som let kan fraspal-20 tes bagefter. Som let fraspaltelig gruppe egner sig f.eks.

trialkylsily1 gruppen.

Fraspaltningen sker før oparbejdning af reaktionsblandingen på kendte måder, f.eks. ved tilsætning af baser ved stuetempera-25 tur. Egnede baser er f.eks. alkalihydroxider og -alkoholater, såsom natrium- eller kaliumhydroxid, methylat eller -ethylat, eller fluorider såsom cæsiumfluorid eller tetra-n-buty1 ammoniumf 1uor id.

30 om ønsket kan der til reaktionen også anvendes de i 9-stilling med en beskyttelsesgruppe, såsom tosylgruppen, substituerede /5-carbol iner. Denne beskyttelsesgruppe fraspaltes som ovenfor beskrevet ved oparbejdning af reaktionsblandingen eller bagefter ved behandling med alkalialkoholater.

Hvis forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles ved fremgangsmåde c), kan man f.eks. gå frem på den måde, der er be- 35 8

DK 161647 B

skrevet af 0. J. Lin, S.A. Lang, J. Org. Chem. 1980, 4857, idet man først danner enaminonen, som i almindelighed uden oparbejdning cykliseres med hydroxylamin-Q-sulfonsyre. Omsætningen udføres ved stuetemperatur til 100°C med eller uden til- i 5 sætning af opløsningsmiddel. Til enaminondannelse anvender man f.eks. dialkylformamiddialkylacetal eller aminalester. Cykli-seringen kan foretages i protiske opløsningsmidler, såsom alkoholer f.eks. methanol, ethanol, propanol og andre og er afsluttet efter 1 til 24 timer.

10

Fremstillingen af udgangsforbindelserne er kendt eller sker på kendte måder.

F.eks. sker fremstillingen af ni triloxiderne ved fraspaltning 15 af halogenbrinte fra hydroxamsyrehalogeniderne med baser såsom natrium- eller kal i umal kohol ater, trialkylaminer, Hyn-igbase, DBU eller diazabicyklooctan ved stuetemperatur. Hydroxamsyrehalogeniderne får man f.eks. ved omsætning af de tilsvarende oximer med N-bromravsyreimid, N-chlorravsyreimid, tertiær but-20 oxychlorit eller Na-hypohalogenid i de førnævnte arprote opløsningsmidler (R. Annunziata med flere, J. Chem. Soc. Chem.

Comm. 1987, 529, K. Larsen med flere, Tetr. 1984, 2985).

Ni triloxiderne kan også fås ved" formeT vandfraspaltning fra de 25 tilsvarende ni troforbindelser ved omsætning med et syrechlorid eller arylisocyanat i nærværelse af en base, såsom trialkyla-min eller alkalialkoholat i de ovennævnte aprote opløsningsmidler ved temperaturer på -10 til 40°C (K. Harada med flere,

Chem. Pharm. Bull. Jpn 1980, 3296, H. Kawakami med flere Chem.

30 Lett. 1987, 85).

Fremstillingen af udgangsmateriale er f.eks. beskrevet i EP-A 54.507, EP-A.218.541, EP-A 130.140 og EP-A 237.467.

35 Opfindelsen belyses nærmere af følgende eksempler.

DK 161647 B

9

Fremstilling af udqanqsforbindel ser 6-benzyl oxy-4-methoxymethyl- /3-car bol i n-3-carba 1 dehyd.

5 Til en suspension af 24,3 g (60 mmol) 6-benzyloxy-4-methoxy-methy1-Ø-carbol i n-3-carbonsyrei sopropy 1 ester i 250 ml tør toluol sættes 15 ml chlortrimethylsilan og 48 ml triethy1 am in. Reaktionsblandingen opvarmes 1 time til 50°C og inddampes så til det halve rumfang. Derefter afkøles reaktionsblandingen 10 til -78°C, og under nitrogen tilsættes i løbet af % time 100 ml DIBAH (1M opløsning i toluen), og der omrøres i 3$ time ved -78eC. Derpå tilsættes 10 ml ethanol og opvarmes til stuetemperatur, 200 ml 0,5 M natri umhydroxi dopløsning og 200 ml ethanol tilsættes, og der omrøres natten over. Bundfaldet fra-15 filtreres, vaskes med vand, tørres og anvendes uden yderligere rensning i næste reaktionstrin.

Analogt fremstilles: ø-carbolin-3-carbaldehyd.

20 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-j8-carbol in-3-carbaldehyd-oxim.

13,5 g 6-benzy1oxy-4-methoxymethy1-β-carbolin-3-carbaldehyd opløses i 150 ml tør DMF, og der tilsættes 6 g hydroxy 1 amin-25 hydrochlorid og en opløsning af 6 g kaliumhydroxid i 30 ml ethanol. Reaktionsblandingen omrøres 1 time ved stuetemperatur, filtreres og remanensen vaskes med 2 x 20 ml DMF. Til DMF-frakt ionen sættes 200 ml isvand, bundfaldet frafi 1treres, vaskes med vand og tørres. Udbytte 9,6 g.

30

Analogt fremstilles: 6-(2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbaldehydo-xi m, 3 5 6- (4-c hl orphenoxy) - 4-methoxymethyl-Ø-carbo 1 i n-3-carbal dehyd ό χι m,

DK 161647B

10 6-{2-pyridyloxy)-4-methoxymethy 1-/3-carbol in-4-carbaldehydoxim, 6-methyl-4-methoxymethyl-β-carbol i n-4-carbaldehydoxim, 5 6- {5-brompy r i d-2-y 1) - 4-methoxymethyl -β-c ar bol i n-3-cabaldehydo- xim, 6-benzyloxy-4-methyl-β-carbol i n-3-carbaldehydoxim.

10 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbol i n-3-carbaldehyd- oxi m.

500 mg 5-benxyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carb-aldehyd opvarmes til 70°C i 15 ml ethanol, der tilsættes 84 mg 15 hydroxylaminhydrochlorid i 10 ml ethanol og opvarmes 1¾ time til 70°C. Derefter inddampes til 5 ml, og hældes på 40 ml vand og frasuges. Remanensen (450 mg) bliver efter tørring anvendt i næste trin uden yderligere rensning.

20 På analog måde fremstilles: 5-isopropoxy-4-methyl-9-tosyl-β-carbali n-3-carbaldehydoxim 5-(4-chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carb-aldehydoxim, 25 5-(2-pyrazi nyloxy)-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carboli n-3-carb- aldehydoxim, 5-(5-brom-2-pyri di nyloxy)-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carboli n- 3-carbaldehydoxim, 6,7-dimethoxy-4-ethy1-9-tosyl-β-carboli n-3-carbaldehydoxim.

30 3-acetyl-5-benzy1oxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin.

3,3 g 5-benzy1oxy-4-methoxymethy1-9-tosyl-β-carbolin-carboxyl-syreethylester suspenderes i 26 ml absolut THF og afkøles til 35 -60°C under en N2~atmosfære. Til denne suspension dryppes 5,2 ml af en 1,5 m etherisk methyl 1ithiumopløsning og der efterrø-res i 2 timer ved -60°C. Efter opvarmning til stuetemperatur

DK 161647 B

11 bliver der til reaktionsblandingen sat mættet ammon iumch1 or id-opløsning, og der ekstraheres med eddikeester. Råproduktet renses ved kromatografi på kiselgel med toluen + eddikeester = 95 + 5.

5 3-acetyl -6-benzy1oxy-4-methoxymethyl -/3-c ar bol i n.

Til 3,70 g (22 mmol) methansulfin-p-toluidid i 100 ml tør THF dryppes ved -78°C under en ^-atmosfære 45 mmol n-butyl 1 i ti um 10 i løbet af 10 minutter. 5,58 g (10 mmol) 6-benzyloxy-4-metho-xy methyl- 9-tosyl-/3-car bol i n-3-carboxyl syre isopropyl ester op løst i 50 ml tør THF tilsættes. Reaktionsblandinge blive mørkeblå. Der efterrøres i 1 time ved -78°C, hældes i vand og ekstraheres med ether. Etheren aftrækkes og den tilbageblevne 15 olie opløses i 100 ml methanol. Derpå tilsættes 5 g KOH, og der omrøres 1 time under tilbagesvaling. Efter afkøling tilsættes isvand, og bundfaldet frafi 1treres. Udbytte 3,5 g.

Råproduktet renses ved kromatografi på kisel gel med eddi kee-20 ster. Udbytte 2,80 g.

Eksempel 1 6-benzy 1 oxy-3- (3-isoxazolyl) - 4-methoxymethy 1- /3-carbol in.

25 0,55 g (1,5 mmol) 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-/3-carbol in-3-carbaldehydoxim opløses i 30 ml tør DMF, og der tilsættes 0,3 g (1,7 mmol) N-bromravsyrei mid (opløst i 5 ml DMF). Reaktionsblandingen omrøres i 10 minutter ved stuetemperatur og derpå 30 tilsættes 1,5 ækvivalent trimethylsilylacetylen og 1 ml tri-ethylamin. Efter 4 timers omrøring ved stuetemperatur tilsættes 5 ml 1M natriumhydroxi op løsning og derefter omrøres i yderligere 1 time. Opløsningen hældes i isvand og ekstraheres med eddikeester. Den organiske fase tørres over magniumsulfat 35 og opløsningsmidlet aftrækkes. Det fremkomne produkt renses søjlekromatografisk på kiselgel med eddikeester som eluerings-middel. Smeltepunkt 123-126°C.

Eksempel 2 12

DK 16164 7 B

6-benzy loxy-3- (5-ethoxy-3-isoxazoly!) -4-methGxymethyT-£-carbo-1 in.

5 1,1 g (3,0 mmol) 6-benzyloxy-4-me-thoxymethy 1 -β-carbol in-3-carbaldehydoxim opløses i 40 ml tør DMF og der tilsættes 0,56 g (3,1 mmol) N-bromravsyreimid (opløst i 5 ml DMF). Reaktionsblandingen omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur, og derpå 10 tilsættes 1,5 ækvivalent ethoxyacety 1 en og 2 ml triethylamin. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur og derefter hældes på isvand og ekstraheres med eddikeester. Den organiske fase tørres over magniumsulfat, filtreres, opløsningsmidlet aftrækkes, og remanensen renses søjlekromatogra-15 fisk på kiselgel med eddikeester. Smeltepunkt 139-140°C.

Analogt fremstilles: 6-benzyloxy-3-(5-hydroxymethyl-3-isoxazoly1)-4-methoxymethy1-20 ø-carbolin med hydroxymethyl acetyl en. Smeltepunkt 220-221°C.

6-benzyloxy-3-(5-methoxymethyl-3-isoxazoly!)-4-methoxymethy1-β-carbolin med methoxymethylacetylen. Smeltepunkt 80-90°C.

25 Med propargylsyreethylester fås- søjlekromatografisk 6-benzyl- oxy-3-(5-carbethoxy-3-isoxazoly1)-4-methoxymethyl-β-carbolin, smeltepunkt 202-203°C og 6-benzy1oxy-3-(4-carbethoxy-3-isoxazoly1)-4-methoxymethy1-β-30 carbolin, smeltepunkt 145-146eC.

6-benzy1oxy-3-(4-carbethoxy-4,5-di hydro-3-isoxazoly1)-4-meth-oxymethyl-j8-carbol in med acrylsyreethylester, smeltepunkt 183 °C.

6-benzyloxy-3-(4-carbéthoxy-4,5-di hydro-4-methyl-3-isoxazoly!)- 4-methoxymethyl-β-carbolin med methacrylsyreethylester, smeltepunkt 187-189°C.

35

DK 161647 B

13 6-ben.zyloxy-3 (5-ethoxy-4,5-dihydro-3-i soxazoly 1) -4-methoxymethyl -ø-carbolin med vinylethyleter, smeltepunkt 149-150°C.

6-benzyloxy-3- (5-methyl - 3-isoxazoly!) -4-methoxymethyl -ø-carbo-5 lin, smeltepunkt 160-162°C.

6-(2-pyrazi nyloxy)-3-(5-methoxymethy1-3-i soxazoly1)-4-methoxy-methyl-Ø-carbolin, smeltepunkt 184°C.

10 6-methyl - 3-(5-methyl -3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-0-carbol in, smeltepunkt 178°C.

6-methyl-3-(5-methoxymethy1-3-i soxazolyl)-4-methoxymethyl-0-carbolin, smeltepunkt 160°C.

15 6-(5-brompyrid-2-y1)-oxy-4-methoxymethyl-3-(3-isoxazolyl) -ø-carbolin, smeltepunkt 203°C.

6-(5-brompyrid-2-yl)-oxy-3-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4-methoxy-20 methyl-Ø-carbol in, smeltepunkt 197-198°C.

6-(5-brompyrid-2-yl)-oxy-3-(5-methoxymethy1-3-isoxazoly1)-4-methoxymethyl-/3-carbol in, smeltepunkt 164°C.

25 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-isopropyl-3-isoxazolyl)~β~ carbolin, smeltepunkt 125-i26eC (isopropanol) .

6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-cyklopentyl-3-isoxazoly1)-8” carbolin, smeltepunkt 128-129°C (isopropano1) .

30 6-benzyl oxy-4-methoxymethyl - 3- (5-phenyl - 3- i soxazolyl )-/J-oarbo-1 i n, smeltepunkt 173-175°C (methy1ench1 or id).

35

Eksempel 3

DK 161647 B

14 6-brom-3-(3-isoxazolyl)-£-carbolin.

5 1,05 g (5mmol) /3-carbo 1 in-3-carba 1 dehydoxim suspenderes i 50 ml tør THF og ved 0°C tilsættes 1,8 g N-bromravsyreimid i 20 ml tør THF. Reaktionsblandingen opvarmes til stuetemperatur, efterrøres i 95 timer og der tilsættes 1,5 ækvivalent trimeth-ylsilylacetylen og 2 ml triethylamin. Blandingen omrøres nat-10 ' ten over, hældes på isvand og ekstraheres med ether. Den orga niske fase tørres over magniumsulfat, filtreres og opløsningsmidlet aftrækkes. Den tilbageblevne olie opløses i 10 ml DMF, og der tilsættes 10 ml natriumhydroxidopløsning (1M). Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur, hældes 15 på vand og ekstraheres med eddikeester. Det fremkommende produkt renses søjlekromatografisk med eddikeester som eluerings-middel. Smeltepunkt 292-293°C.

Eksempel 4 20 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(3-isoxazolyl)-β-carbol in.

Til 103 mg 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-ø-carbol in-3-carboxaldehydoxim i 5 ml methylenchlorid sættes 22 mg N-chlor-25 ravsyreimid, og der omrøres 1 time ved stuetemperatur. Derefter til sættes 30 mg tri methyls ilylacetylen og 0,13 ml triethylamin og der omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Derpå tilsættes 1 ml IN natronlud og omrøres 1 time ved stuetemperatur, hældes på 25 ml vand, ekstraheres med 25 ml methylenchlorid og 30 den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Remanensen i 15 ml methanol koges under tilbagesvaling i 1¾ time med 54 mg natriummethylat. Efter inddampning optages i 25 ml vand og ekstraheres med eddikeester. Efter tørring og filtrering inddampes den organiske fase, og remanensen kromatograferes over 35 kiselgel med toluen:eddikeester = 1:1 som løbemiddel.

DK 161647 B

15 E ksagnwxe 1 5 5-benzyl oxy-4-methoxymethy 1 - 3- (5-methoxymethy 1 -.3- i soxazoly 1) -/3-carbolin, 5

Til 155 mg 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-|S-carbol in-3-carbaldoximhydrochlorid i 6 ml absolut tetrahydrofuran dryppes 1,4 ml natriumhypochloridopløsning ved stuetemperatur under en beskyttelsesgas. Man omrører indtil oximen er forsvun-10 det (DC-kontrol) 1 time ved stuetemperatur og derefter til-dryppes 210 mg methylpropargylether og omrøres natten over ved stuetemperatur. Efter afdesti1lation af opløsningsmidlet fordeles i eddikeester/vand og den organiske fase tørres over magniumsulfat, filtreres og inddampes. Remanensen opløses i 8 15 ml methanol, der tilsættes 54 mg natriummethylat og opvarmes 1 time under tilbagesvaling. Efter inddampning og fordeling i eddikeester/koncentreret kogsaltopløsning tørres den organiske fase, filtreres og- inddampes. Remanensen kromatograferes over kiselgel med to 1uen:eddikeester = 1:1. De ønskede fraktioner 20 samles og krystallises af eddikeester. Man får 70 mg med smeltepunkt 133-135°C (eddikeester).

Analogt fremstilles: 2 5 5-(4-chlorphenoxy)-4-methoxymethy1-3-(5-methoxymethy1-3-i soxa- zolyl)-/S-carbolin med smeltepunkt 176-177°C {isopropanol).

5-isopropoxy-4-methyl - 3- (5-methoxymethy 1-3-i soxazoly!) -j8-car-bolin.

30 6,7-dimethoxy-4-ethyl - 3- (5-methoxymethy 13-i soxazoly!)-/3-c ar bolin .

5-(2-pyrazi nyloxy)-4-methoxymethy1-3-(5-methoxymethy1-3-isoxa-35 zolyl)-Ø-carbol in.

5-(5-brom-2-pyridinyloxy)-4-methoxymethyl-3-(5-methoxymethyl- 3-isoxazolyl)-p-carbolin.

Eksempel 6

DK 161647 B

16 6-benzyloxy-3-(3-methyl-5-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-β-carbo-li n .

5

Til 340 mg nitroethan i 20 ml tør dimethylacetamid sættes 4,5 ml methanolisk IN natriummethylatopløsning, og der afkøles i isbad til 5eC. Hertil sættes i rækkefølge 0,32 ml acetylchlo-rid og 510 ml 6-benzyloxy-4-methoxy-methyl-3-ethinyl-/3-carbo-10 lin.

Efter 16 timers omrøring ved stuetemperatur tilsættes yderligere 3 ækvivalenter methanolisk IN natriummethylatopløsning, nitroethan og acetylchlorid og omrøres i 16 timer ved stue-15 temperatur. Denne tilsætning gentages, og efter i alt 3 dage tilsættes 100 ml vand og omrøres igen natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen ekstraheres med eddikeester. Den organiske fase fraskilles, tørres, filtreres og inddampes.

20 Efter kromatografi over kiselgel med eddikeester får man 130 ml 6-benzy1oxy-3-(3-methyl-5-isoxazolyl)-4-methoxymethy1-β-carbolin med smeltepunkt 202-203°C.

Eksempel 7 2 5 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-isoxazolyl)^-carbolin.

500 mg 3-acetyl-6-benzyloxy-4-methoxymethy1-β-carbolin omrøres natten over ved 100°C i 5 ml N,N-dimethy1formamiddiethylace-30 tal. Efter inddampning optages uden yderligere rénsning i 20 ml absolut ethanol, der tilsættes 600 mg hydroxylamin-0-sul-fonsyre i 5 ml methanol og omrørés i 5 timer ved stuetemperatur. Efter neutralisation med triethylamin omrøres reaktionsblandingen natten over, indføres i vand-og ekstraheres med ed-35 dikeester. Den organiske fase tørres over magniumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografi over kiselgel med ace-tone/triethylamin = 10:1 som elueringsmiddel får man 130 mg 6- 5

DK 161647 B

17 benzy1oxy-4-methoxymethyl - 3-(5-isoxazoly1 ) - /3-carbo 1 i n med smeltepunkt 125-126°C.

10 15 2 0 25 30 35 18

DK 1616 4 7 B

Sammenlignelige resultater over H3-f1unitrazepam-binding.

R4 ? R* RC Rb

H

10 P— --—-,----- 5 4 3 .

R R H -Flunitrazepam-Binding in vitro in vivo

Na-Ι,μ JC5Q ng / ml DE5Q mg/kg

Rb CH20CH3 5-(4-Cl-Phenoxy) CH2OCH.3 - 0.7 '1 -“-----““ H 5-Benzyloxy CH2OCH3 0,35 0,61 CH.3 6-CH3 CH 0CH3 0,29 1,5 CH 6-(5-Br-Pyridyloxy) CH20CH3 0,15 1,1 _H 6 - 8 r__H__3^7__9_^6__ 20 CH2CCH3 5-Isopropoxy CH3 1,0 2,1 CH^CH 6-Benzyloxy CHCCII 0,35 30 o----- i‘ 25 | _ » ---- -r-----r------P***— ...... I 1 —

Ra RC Rb 6-Benzyloxy CH„0CH 2.9 30

C 0 C „ H CH., H

C C D__J __ ^ H QCjiy 6-Benzyloxy CH20CH3 1,0 14 EP-54507 156 100 35 DK 5541/81 ' - ; 3-(5'-(3'-Methylisoxazol)- yl)-B-carbolin ' ? 90 ί !_I__I_;_1_

Claims (3)

1. 3. Lægemiddel på basis af forbindelser ifølge krav 1 og 2.
2. 4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den al mene formel I, kendetegnet ved, at man a) cykliserer nitriloxider med den almene formel II, hvor nitrogenatomet i 9-stilling eventuelt er beskyttet ' ^fcér"- 30 j H hvori R4 og R5 har den ovennævnte betydning, med en forbindelse med den almene formel III 35 DK 161647 B 21 o® „b \ / c=c III, *c/ XBd 5 hvori Ra, Rb, Rc og Rd har den ovennævnte betydning, til forbindelser med den almene formel I, hvor v har betydningen ~ir+. Ra c t, »d RC R° 15 hvor Ra, Rb, Rc og Rd har den ovennævnte betydning, eller b) cykl i serer nitriloxider med den almene formel IV Rb-csN+-0- IV, 20 hvori Rb har den ovenfor anførte betydning med forbindelser med den almene formel V ‘ 't§cår:: - N N/ H 30 hvori Ra, Rc, Rd, R4 og R5 har den ovennævnte betydning, til forbindelser med den almene formel I, hvor Y har betydningen 35 DK 161647 B 22
3. 4-I RC . R3 R6 5 hvor Ra, Rb, Rc og R^ har den ovennævnte betydning, eller c) omsætter forbindelser med den almene formel VI 1° r5 r4 8 dra 15 H hvori Ra, R4 og r5 har den ovennævnte betydning til enaminonen og cykliserer med hydroxylamin-O-sulfonsyre til forbindelser 20 med den almene formel I, hvori Y har betydningen ✓ o n x_I 25 hvori Ra har den ovennævnte betydning. 30 35