KR100875767B1 - Ｍｉｆ-억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 비치환 또는 치환된, (C3 -8)시클로알킬, (C1-4)알킬(C3-8)시클로알킬, (C6 -18)아릴 또는 (C6 -18)아릴(C1 -4)알킬에 의해 질소 원자에서 치환된 3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온 및 이들의 제약으로서의 용도에 관한 것이다.
MIF-억제제, MIF 매개 질환

Description

ＭＩＦ-억제제{MIF-INHIBITORS}
본 발명은 제약상 활성 제약상 활성인 화합물과 같은 MIF-억제제, 예를 들어 비치환 또는 치환된, (C3 -8)시클로알킬, (C3 -8)시클로알킬(C1 -4)알킬, (C6-18)아릴 또는 (C6 -18)아릴(C1 -4)알킬에 의해 질소 원자에서 치환된 3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온과 같은 인간 대식세포 이동 억제 인자 (MIF)의 토토머라제 활성 억제제에 관한 것이다.
MIF는 매우 다양한 세포 활성 및 생물학적 활성을 갖는 사이토킨이다 (문헌 [Calandra et al., Nat. Rev. Immunol.3:791-800. 2003; Orita at al., Curr. Pharm. Design 8:1297-1317, 2002; Nishihira, J Interferon cytokin Res 20:751-762, 2000; Swope & Lolis, Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 139:1-32, 1999; Metz & Bucala, Adv. Immunol. 66:197-223, 1997] 참조). MIF는 대식세포의 무작위적인 이동을 억제하고 지연-형 과민증 반응과 연관된 것으로 밝혀졌다 (George & Vaughan, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111:514-521, 1962; Weiser et al., J. Immunol. 126:1958-1962, 1981; Bloom & Bennett, Science, 153:80-82, 1966; David, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 56:72-77, 1966). MIF는 또한 대식세포 부착, 식세포작용 및 종양치사 활성을 향상시키는 것으로 나타났다 (Nathan et al., J. Exp. Med. 137:275-288, 1973; Nathan et al., J. Exp. Med. 133:1356-1376, 1971; Churchill et al., J. Immunol. 115:781-785, 1975).
재조합 인간 MIF는 원래 인간 T 세포 라이브러리로부터 클로닝되고 (Weiser et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 7522-7526, 1989), 세포내 기생충 및 시험관내 종양 세포를 죽이고 IL-1β 및 TNFα 발현을 자극하고 산화질소 합성을 유도하는 혈액-유래의 대식세포를 활성화시키는 것으로 나타났다 (Weiser et al., J. Immunol. 147:2006-2011, 1991; Pozzi et al., Cellular Immunol. 145:372-379, 1992; Weiser et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:8049-8052, 1992; Cunha et al., J. Immunol. 150:1908-1912, 1993).
보다 최근에는, 면역계의 사이토킨 생성물일 뿐만 아니라, 내분비계, 특히 뇌하수체의 호르몬-유사 생성물이라는 것이 밝혀졌다. 이러한 작용은 염증성 반응의 심각성을 제한하고 저해하는 글루코코르티코이드의 정상 활성이 MIF에 의해 억제되고 이에 따라 내인성 MIF 반응이 다양한 염증성 질환 및 상태에서 원인 또는 악화 인자로서 보여질 수 있다는 효과 함께, 글루코코르티코이드 (내인성으로 방출되는 것 및 치료적으로 투여되는 것 둘다)의 소염 효과의 역-조절제로서 MIF의 유력한 활성을 분명히 하였다 (문헌 [Donnelly and Bucala, Molecular Medicine Today 3:502-507, 1997]에서 검토됨).
추가 생물학적 활성은 자극된 T 세포의 조절 (Bacher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:7849-7854, 1996), IgE 합성의 조절 (Mikayama et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10056-60, 1993), p53 종양 저해 단백질의 기능적 불활성화 (Hudson et al., J. Exp. Med. 190:1375-1382, 1999), 글루코스 및 탄수화물 대사의 조절 (Sakaue et al., Mol. Med. 5:361-371, 1999) 및 종양 세포 성장 및 혈관신생의 조절 (Chesney et al., Mol Med. 5:181-191, 1999; Shimizu et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 264:751-758, 1999; Mitchell & Bucala, Cancer Biol. 10:359-366, 2000)을 포함한다. 아테롬발생 (Lin et al., Circulation Res. 8:1202-1208, 2000), 천식 (Yamaguchi et al., Clin.Exp.Allergy 30:1244-1249, 2000) 및 말라리아 (Martiney et al., Infection Immunity 68:2259-2267, 2000)에서의 MIF의 역할이 또한 관련된다.
항-MIF 항체는 내독소- 및 외독소-유도된 독성 쇼크 (Bernhagen et al., Nature, 365:756-759, 1993; Kobayashi et al., Hepatology, 29:1752-1759, 1999; Calandra et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 95:11383-11388, 1998; Makita et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 158:573-579, 1998, Calandra et al., Nat. Med. 6:164-170, 2000), T-세포 활성화 (Bacher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93:7849-7854, 1996), 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스 관절염 (Leech et al., 관절염 Rheum., 42:1601-1608, 1999), 포도막염 (Kitaichi et al., Curr. Eye Res., 20:109-114, 2000), 사구체신염 (Yang et al., Mol.Med. 4: 413-424, 1998), 실험 급성 뇌척수염 (Denkinger et al., J. Immunol. 170: 1274-1282, 2003), 대장염 (de Jong et al., Nat.Immunol. 2:1061-1066, 2001; Ohkawara et al., Gastroenterol. 123: 256-270, 2002) 및 피부 이식편 파괴 (Hou et al., Transplantation 72: 1890-1897, 2001) 및 아테롬성 경화증 (Chen et al. Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. 24:709-714, 2004; Schober et al., Circulation 109:380-385, 2004)의 다양한 모델에서 활성인 것으로 나타난다. 또한, 항-MIF 항체는 종양 성장 및 혈관신생을 억제하는 것으로 나타났다 (Chesney et al., Mol.Med. 5:181-191, 1999; Ogawa et al., Cytokine 12:309-314, 2000; Mitchell & Bucala, Cancer Biol. 10:359-366, 2000). 항-MIF 항체의 활성에 기초하여, 저분자량 MIF-억제제의 치료 잠재성은 높다.
MIF는 D-도파크롬 토토머라제와 유의한 서열 상동성 (36％ 일치)을 공유하고, 비-생리적인 기질 D-도파크롬 (Rosengren et al., Mol. Med. 2:143-149, 1996) 및 L-도파크롬 메틸 에테르 (Bendrat et al., Biochemistry, 36:15356-15362, 1997) (FIG. 1A)의 호변이성질화를 촉매화하는 효소 활성을 갖는다. 추가로, 페닐피루브산 및 p-히드록시페닐피루브산 (Rosengren et al., FEBS Letter, 417:85-88, 1997), 및 3,4-디히드록시페닐아민크롬 및 노르에피네프린크롬 (Matsunaga et al., J. Biol. Chem., 274:3268-3271, 1999)이 MIF 기질이다. 인간 MIF의 3차원 결정 구조는 단백질이 동종삼량체로서 존재하는 것을 나타낸다 (Lolis et al., Proc. Ass. Am. Phys. 108:415-419, 1996). MIF 토토머라제 활성의 다양한 억제제가 기재된 바 있다 (예를 들어, Orita et al. J.Med.Chem. 44:540-547, 2001; Senter et al., Proc.Natl.Acad.Sci (USA) 99:144-149, 2002; Dios et al., J.Med.Chem. 45: 2410-2416, 2002; Lubetsky et al. J.Biol.Chem. 277:24976-24982, 2002).
본 발명자들은 놀랍게도 본 발명에 이르러 MIF-억제제로서 작용하는 신규 부류의 화합물을 밝혀냈다.
한 측면에서, 본 발명은
3-((C6 -12)아릴)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
예를 들어, 3-(페닐)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 3-(나프틸)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-((C3 -8)시클로알킬)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
예를 들어, 3-(시클로헥실)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-((C6 -12)아릴(C1 -4)알킬)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
예를 들어, 3-(벤질-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-((C3 -8)시클로알킬(C1 -4)알킬)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
바람직하게는
3-(페닐)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(나프틸)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(시클로헥실)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(벤질)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(페닐)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(나프틸)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(시클로헥실)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(벤질)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(페닐)-7-아미노술포닐옥시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(나프틸)-7-아미노술포닐옥시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(시클로헥실)-7-아미노술포닐옥시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온 및
3-(벤질)-7-아미노술포닐옥시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 예를 들어, 3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온을 제공한다.
Figure 112007029948115-pct00001
상기 식 중,
R1은 비치환 또는 치환된,
- (C3 -8)시클로알킬(C1 -4)알킬,
- (C6 -18)아릴(C1 -4)알킬,
- (C3 -8)시클로알킬,
- (C6 -18)아릴
이고, 예를 들어, 여기서 (C6 -18)아릴은 임의로는 또다른 고리 (계)와 융합되고, 예를 들어, 여기서 치환기로는, 예를 들어, (C6 -18)아릴, 할로겐, 히드록시, 아미노술포닐옥시, (C1 -4)알콕시, 트리(C1-6)알킬실릴옥시, 할로(C1-4)알킬 또는 할로(C1-4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이 포함되고,
R2는 수소, 또는 비치환 또는 치환된 히드록시, 예를 들어, 수소, 히드록시, 아미노술포닐옥시, (C1 -4)알콕시, 트리(C1-6)알킬실릴옥시 또는 할로(C1-4)알콕시이다.
화학식 I의 화합물에서, 바람직하게는
R1은 비치환 또는 치환된,
- 시클로헥실,
- 페닐, 나프틸,
- 또다른 고리 (계)와 융합된 페닐, 예를 들어, 크라운 에테르와 융합된 페닐,
- 페닐(C1-4)알킬
이고, 여기서 치환기로는, 예를 들어, (C6 -18)아릴, 할로겐, 히드록시, 아미노술포닐옥시, (C1 -4)알콕시, 트리(C1-6)알킬실릴옥시, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 포함되고,
R2는 수소, 히드록시, 아미노술포닐옥시, (C1 -4)알콕시, 트리(C1-6)알킬실릴옥 시, 할로(C1-4)알킬 또는 할로(C1-4)알콕시이다.
또다른 측면에서, 본 발명은
R1이
- 시클로헥실,
- 히드록시시클로헥실, 예를 들어, 4-히드록시시클로헥실,
- 페닐,
- 비페닐릴, 예를 들어, 비페닐-4-일,
- 나프틸, 예를 들어, 나프트-1-일,
- 히드록시페닐, 예를 들어, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐,
- 메톡시페닐, 예를 들어, 4-메톡시페닐,
- 트리플루오로메톡시페닐, 예를 들어, 4-트리플루오로메톡시페닐,
- 브로모페닐, 예를 들어, 4-브로모페닐,
- 아미노술포닐옥시페닐, 예를 들어, 3-아미노술포닐옥시페닐, 4-아미노술포닐옥시페닐,
- (tert-부틸)(디메틸)실릴옥시페닐, 예를 들어, 4-(tert-부틸)(디메틸)실릴옥시페닐,
- 페닐메틸, 또는
- 18-크라운-6과 융합된 페닐, 예를 들어 벤조-18-크라운-6
이고,
R2가 상기 정의된 바와 같은 것인,
화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
R1이 상기 정의된 바와 같고,
R2가
- 수소,
- 히드록시,
- 아미노술포닐옥시
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I의 화합물에서, 각각의 단일 정의된 치환기, 바람직한 치환기는, 예를 들어, 서로 독립적으로 정의된 치환기일 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은
3-시클로헥실-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(4-메톡시페닐)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(4-히드록시시클로헥실-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-페닐-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(3-히드록시페닐)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(4-히드록시페닐)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(4-아미노술파닐옥시페닐)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(4-(tert-부틸)(디메틸)실릴옥시페닐)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(6.7.9.10.12.13.15.16.18.19-데카히드로-5,8,11,14,17,20-헥사옥시벤조시클로옥타데센-2-일)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(페닐메틸)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(4-트리플루오로메틸옥시페닐)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(비페닐-4-일)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(나프트-1-일)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(4-브로모페닐))-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(3-아미노술파닐옥시페닐)-7-아미노술파닐옥시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-시클로헥실-7-아미노술파닐옥시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(4-아미노술파닐옥시페닐)-7-아미노술파닐옥시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(4-메톡시페닐)-7-아미노술파닐옥시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-페닐-7-아미노술파닐옥시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(4-히드록시페닐)-7-아미노술파닐옥시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온 및
3-(페닐메틸)-7-아미노술파닐옥시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물을 제공한다.
Figure 112007029948115-pct00002
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 또한 본원에서 "본 발명의 (본 발명에 따른) 화합물(들)"을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 임의의 형태의 화합물, 예를 들어, 유리 형태, 염 형태, 용매화물 형태 및 염과 용매화물 형태의 화합물을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 염 형태의 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 염으로는, 예를 들어, 금속 염 또는 산부가염을 비롯한 제약상 허용되는 염이 포함된다. 금속 염으로는, 예를 들어 알칼리 금속 염 또는 알칼리토 금속 염이 포함되고, 산부가염으로는 유기산 및 무기산, 예를 들어, HCl과의 염이 포함된다. 유리 형태의 본 발명의 화합물은 염 형태의 상응하는 화합물로 전환될 수 있고, 그 반대로 전환될 수도 있다. 용매화물 형태의 유리 형태 또는 염 형태의 본 발명의 화합물은 비-용매화물 형태의 유리 형태 또는 염 형태의 상응하는 화합물로 전환될 수 있고, 그 반대로 전환될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 그의 이성질체 및 혼합물 형태, 예를 들어, 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 시스/트랜스 형태이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 그의 혼합물, 예를 들어, 라세미체의 형태로 존재할 수 있다. 임의의 비대칭 탄소 원자에서의 치환기는 (R)-, (S)- 또는 (R;S)-배열, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배열로 존재할 수 있다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물 중 R1의 의미에서 시클로알킬에 결합된 치환기 (예를 들어, 여기서 치환기는 시클로헥실에서 파라 이외의 다른 위치에 결합되어 있음)는 상기 시클로알킬에 또한 결합된 7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온 기에 대하여 (R)- 또는 (S)-배열에 있을 수 있다.
이성질성 혼합물은, 예를 들어, 통상의 방법에 따라 적절하게 분리되어 순수한 이상질체로 수득될 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 임의의 이성질성 형태 및 임의의 이성질성 혼합물로 포함한다. 본 발명은 또한 호변이성질체가 존재할 수 있는 경우 화학식 I의 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
a. 화학식 II 또는 화학식 IIA의 화합물 각각을 NaBH4와 같은 환원제의 존재하에 화학식 H2N-R1 (식중, R1은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 화학식 III 또는 화학식 IIIA의 화합물 각각을 수득하는 단계,
Figure 112007029948115-pct00003
Figure 112007029948115-pct00004
(상기 식 중, PROT는 히드록시 보호기, 예를 들어, 벤질임)
Figure 112007029948115-pct00005
Figure 112007029948115-pct00006
b. 얻어진 화학식 III 또는 화학식 IIIA의 화합물 각각을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 카르보닐디이미다졸과 반응시켜 화학식 IV 또는 화학식 IVA의 화합물 각각을 수득하는 단계,
Figure 112007029948115-pct00007
Figure 112007029948115-pct00008
c. 임의로는, R1이 히드록시 치환기를 포함하는 경우, 치환된 히드록시기를 수득하기 위해 상기 히드록시 기를 상기 치환기의 반응성 유도체와 반응시키는 단계,
예를 들어, 화학식 I의 화합물에서 R1이 트리(C1-6)알킬실릴옥시 치환기를 포함하는 경우, 예를 들어, 이미다졸의 존재하에 클로라이드와 같은 트리(C1-6)알킬실릴할로게나이드와 반응시키는 단계,
예를 들어, 화학식 I의 화합물에서 R1이 아미노술포닐옥시인 경우, 히드록시 기를 아미도클로로술폰산과 반응시키는 단계,
d. 임의로는 탈보호, 즉, 예를 들어 촉매적 수소화에 의한 보호기 PROT의 제거에 의해 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계,
e. 임의로는, 화학식 II의 화합물이 출발 물질로서 사용되는 경우, 치환된 히드록시 기를 수득하기 위해 단계 d에서 얻어진 히드록시 기를 상기 치환기의 반응성 유도체와 반응시키는 단계,
예를 들어, 화학식 I의 화합물에서 R2가 트리(C1-6)알킬실릴옥시인 경우, 단계 d에서 얻어진 히드록시 기를, 예를 들어 이미다졸의 존재하에 클로라이드 와 같은 트리(C1-6)알킬실릴할로게나이드와 반응시키는 단계,
예를 들어, R2가 아미노술포닐옥시인 경우, 단계 d에서 얻어진 히드록시 기를 아미도클로로술폰산과 반응시키는 단계, 및
e. 얻어진 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계
로 이루어진 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본원에 기재된 임의의 화합물, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 통상의 방법에 따라서, 예를 들어 이와 유사하게, 적절하게, 예를 들어 또는 본원에 특정된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 통상의 방법에 따라, 예를 들어 이와 유사하게 얻어질 수 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 시험관내 MIF의 효소 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제에 의해 MIF 억제제로서의 본 발명의 화합물을 확인하였다. MIF 효소 활성의 천연 기질은 아직 확실하게 공지되지 않았다. 그러나, MIF의 토토머라제 활성은 기질 D-도파크롬 및 p-히드록시페닐피루베이트 (HPP)를 사용하여 용이하게 증명될 수 있다 (Rosengren et al. Molec.Med. 2:143-149, 1996; Rosengren E, FEBS Lett. 417:85-88, 1997). 본원에 사용된 검사법은 미세적정 플레이트 포멧에 응용된 HPP 검사법이다:
- 인간 MIF 단백질은 문헌 [Bernhagen et al. Biochemistry, 33:14144-14155, 1994]에 따라 정제한다. 효소는 50 mM 나트륨 포스페이트 완충액, 1 mM EDTA, pH 6.5 중에 희석시켜 준비한다.
- HPP는 알드리치(Aldrich)로부터 구입한다. 에탄올 중 60 mM HPP 원액을 준비하고, 최대 4 시간 동안 얼음 상에 유지한다. 기질의 수행 용액 (600 μM)은 50 mM 나트륨 포스페이트 완충액, 1 mM EDTA, pH 6.5로 원액의 분취액을 희석시켜 준비한다.
- UV-투과성 미세적정 플레이트 (96-웰)를 코닝(Corning) (Cat# 3635)으로부터 구입한다. 억제제 및 효소 용액을 에펜도르프(Eppendorf) 12-채널 피펫을 사용하여 수동으로 피페팅한다. 플레이트의 모든 96 웰에 유체를 동시 첨가하기 위해 아이겔(Igel) 96 피페팅 스테이션 (OpalJena, Jena, Germany)을 이용하여 기질을 첨가하여 반응을 개시한다.
- 광학 밀도 (OD)를 SPECTRAmax 250 판독기 (Molecular Devices)를 이용하여 측정한다. 판독기를 SoftmaxPro 2.6.1 소프트웨어로 작동시킨다.
- 검사법: 미세적정 플레이트의 3개의 웰을 완충액 만으로 채워서 블랭크(blank)로 한다. 시험 웰에
- 억제제 희석액 50 ㎕ (또는 대조군을 위한 완충액),
- 효소 희석액 50 ㎕ (55 nM; 검사 중 최종 농도: 18.3 nM),
- 신선하게 희석된 기질 수행 용액 50 ㎕ (600 μM; 최종 농도: 200 μM)
를 계속 피페팅한다.
상기 마지막 단계는 96-채널 피페팅 장치를 사용하여 수행한다. 이어서 플레이트를 SPECTRAmax 250 판독기에 즉시 (즉, 수초 내에) 수동으로 옮기고, 광학 밀도를 측정한다 (310 nm).
얻어진 데이타로부터, IC50 값을 ExcelTM 및 XLfitTM 소프트웨어를 이용하여 계산한다.
본 발명의 화합물은, 즉 이들이 MIF-(토토머라제)-효소 활성을 억제하므로, 예를 들어, MIF 매개 질환의 치료에 대해 의약으로서의 용도를 나타내는 검사법에서 활성을 보인다. 전형적으로, 화합물은 20 nM 내지 20 μM 범위 내의 반-최대 억제 (IC50)로 MIF 토토머라제 활성을 억제한다. 바람직한 화합물은 IC50 = 20 nM를 나타내는 실시예 2의 화합물이다.
본 발명의 화합물은 MIF 매개 질환의 치료 또는 예방을 나타낸다.
예를 들어, 이식을 비롯한 MIF 매개 질환, 예를 들어, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경 장애 및 암에는, 예를 들어,
- 사이토킨-매개 독성과 연관된 질환,
예를 들어, 인터루킨-2 독성,
- 골과 연관된 질환,
예를 들어, 골다공증,
- 뇌 및 신경과 연관된 질환,
예를 들어, 시상하부-뇌하수체-부신계와 연관된 상태, 신경퇴행성 질환, 뇌혈관 질환, 중추 신경 감염, 외상성 질환, 알쯔하이머(Alzheimer)병, 뇌 장애, 예를 들어 외상 및 외상의 염증성 결과,
- 눈과 연관된 질환,
예를 들어, 포도막망막병증, 유리체망막병증, 각막 질환, 홍체염, 홍체섬모체염, 백내장, 포도막염, 당뇨병성 망막증,
- 위장관과 연관된 질환,
예를 들어, 대장염, 염증성 장 질환, 대장염, 크론(Crohn)병, 궤양성 대장염, 소화성 궤양, 위염, 식도염,
- 심혈관 상태와 연관된 질환,
예를 들어, 심장 질환, 증식성 혈관 질환, 혈관염, 결절성 다발동맥염, 허혈의 염증성 결과, 허혈성 심장 질환, 심근경색증, 졸중, 말초 혈관 질환, 폐 고혈압,
- 간 및 신장과 연관된 질환,
예를 들어, 경변증, 간염, 경화성 담도염, 원발성 담즙성 경변증,
- 호흡기 및 폐와 연관된 질환,
예를 들어, 폐 질환, 만성 폐 질환, 급성 (성인) 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 천식, 천식 기관지염, 기관지확장증, 미만성 간질성 폐 질환, 진폐증, 섬유화 폐포염,
- 피부 및 결합 조직 질환과 연관된 질환,
예를 들어, 습진, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 건선, 피부근염, 쇼그렌 증후군(Sjoergen's syndrome), 처그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 일광화상, 피부 암, 상처 치유,
- 알러지성 질환과 연관된 질환,
예를 들어, 지연-형 과민증, 알러지성 비염,
- 혈관신생과 연관된 질환,
예를 들어, 변형된 혈관신생, 종양 관련 혈관신생을 특징으로 하는 질환,
- 세포 과증식과 연관된 질환,
예를 들어, 전암 병소, 과증식성 장애, 1차 또는 전이성 암, 자궁경부 및 전이성 암, 고형 종양, 종양 성장, 임파종, B-세포 또는 T-세포 임파종, 전암 병소, 양성 종양, 양성 증식이상성 장애, 신장 암종, 식도암, 위암, 신장 암종, 방광암, 유방암, 결장암, 폐암, 흑색종, 비인두암, 골암종, 난소암, 자궁암, 전립선암, 피부암, 백혈병, 종양 신혈관형성, 혈관종, 골수이형성 질환,
- 당뇨병성 질환과 연관된 질환,
예를 들어, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 인슐린-의존성 당뇨병, 진성 당뇨병,
- 자궁내막증, 고환의 기능이상과 연관된 질환,
- 전염성 질환, 예를 들어, 만성 전염성 질환과 연관된 질환,
예를 들어, 박테리아성 질환, 중이염, 라임(Lyme)병, 갑상선염, 바이러스성 질환, 기생충성 질환, 진균성 질환, 말라리아, 예를 들어, 말라리아 빈혈, 패혈증, 중증 패혈증, 패혈성 쇼크, 예를 들어, 내독소-유도성 패혈성 쇼크, 외독소-유도성 독성 쇼크, 전염성 (진패혈성) 쇼크, 그람-음성(Gram-negative) 박테리 아로 인한 패혈성 쇼크, 골반 염증성 질환, AIDS,
- 중증 근무력증과 연관된 질환,
- 신염과 연관된 질환,
예를 들어, 사구체신염, 사이질 신염, 베그너(Wegener) 육아종증,
- 동통과 연관된 질환,
- 류마티스성 질환과 연관된 질환,
예를 들어, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 관절염, 결정성 관절병증, 통풍, 가성통풍, 칼슘 피로포스페이트 침착 질환, 루프스 증후군, 전신 홍반성 루프스, 경화증, 경피증, 다발성 경화증, 아테롬성 경화증, 동맥경화증, 척추관절병증, 전신성 경화증, 반응성 관절염, 라이터(Reiter) 증후군, 강직성 척추염, 다발성근염,
- 사르코이드증과 연관된 질환,
- 이식과 연관된 질환,
예를 들어, 이식편 대 숙주 질환, 장기 이식에서 거부를 동반한 실패, 이식 거부, 이식 장기 보호
가 포함되며, 예를 들어, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경 장애 및 암, 예를 들어, 이식 후 질환의 치료 또는 예방이 포함된다.
위장관과 연관된 질환, 예를 들어 대장염, 염증성 장 질환, 크론병, 대장염 궤양성 대장염; 및 류마티스성 질환과 연관된 질환, 예를 들어 관절염, 류마티스 관절염의 치료 또는 예방에 바람직하다.
또다른 측면에서, 본 발명은 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경 장애 및 암, 예를 들어, 이식 후 질환;
예를 들어, 사이토킨-매개 독성과 연관된 질환, 골, 뇌, 신경, 눈, 위장관, 심장 및 혈관 질환, 간과 신장, 기도와 폐, 피부와 결합 조직 질환, 알러지성 질환, 혈관신생, 세포 과증식과 암, 당뇨병성 질환, 자궁내막증, 고환의 기능이상, 전염성 질환, 중증 근무력증, 신염, 통증, 류마티스성 질환, 사르코이드증의 치료 또는 예방 및 이식 후 질환의 치료 및 예방과 같은, 예를 들어, MIF 매개 질환의 제약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은, 예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 MIF 매개 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약, 예를 들어, 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을, 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 MIF 매개 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 MIF 매개 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
치료에는 치료 및 예방 (방지)가 포함된다.
이러한 치료를 위해, 적절한 투여량은 물론, 예를 들어 사용된 본 발명의 화합물의 화학적 본질 및 약동학적 데이타, 개체 숙주, 투여 방법 및 치료하고자 하는 질환의 본질 및 심각도에 따라 다양해질 것이다.
본원에 사용된 "제약상 유효량"은 MIF 방출 및 생성을 특징으로 하는 질환의 발병 또는 심각성을 감소시키는 본 발명의 화합물의 특정 양을 의미한다. 이러한 화합물의 독성 및 치료 효율은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 제약, 약리학 및 독물학 절차, 예를 들어, LD50 (집단 50％에 대한 치사량) 및 ED50 (집단 50％에서 치료상 효과적인 투여량)을 측정하기 위한 절차에 의해 측정될 수 있고, 예를 들어, 세포 배양 분석법 또는 동물 연구로부터 얻어진 데이타는 인간에서 사용하기 위한 투여량 결정에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED50 (또는 ED99)을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여는 적용되는 투여 형태 및 투여 경로에 따라 의존적일 수 있다. 정확한 제약 조성물, 투여 경로 및 투여량은 환자 상태에 따라 개개의 의사에 의해 선택될 수 있다. (예를 들어, 문헌 [Fingl et al., 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1] 참조).
투여량 및 투여 간격은 목적하는 활성, 또는 최소 억제 농도 (MIC)를 유지하기에 충분한 활성 잔기의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. MIC는 각각의 화합물에 대하여 다양할 수 있지만, 시험관내 데이타, 예를 들어, MIF-활성의 50 내지 97％ 억제를 달성하는 데 필수적인 농도로부터 평가될 수 있다. MIC를 달성하기 위해 필요한 투여량은 개체의 특성 및 투여 경로에 의존적일 것이다. 그러나, HPLC 검사법, 생체검사법 또는 면역검사법을 이용하여 혈장 농도를 측정할 수 있다. 투여량 간격은 또한 MIC 값을 이용하여 결정될 수도 있다. 화합물은 소정 시간의 10 내지 90％, 바람직하게는 30 내지 90％, 가장 바람직하게는 50 내지 90％ 동안 MIC 초과의 혈장 농도를 유지하는 투여섭생을 이용하여 투여 되어야 한다.
그러나, 일반적으로, 더 큰 포유동물, 예를 들어 인간에 대한 만족스러운 결과를 위해 나타난 일일 투여량은, 예를 들어 하루 1 내지 4회의 분리 투여량으로, 편리하게 투여되는 본 발명의 활성 화합물의 약 0.5 mg 내지 1000 mg의 범위 (예를 들어, 약 0.00625 mg/kg 내지 약 12.5 mg/kg)이다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상의 경로, 예를 들어 장으로, 예를 들어, 코, 구강, 직장, 경구 투여에 의해; 비경구적으로, 예를 들어, 혈관내, 근육내, 피하 투여에 의해; 또는 국소적으로, 예를 들어, 피내, 비내, 기도내 투여에 의해; 예를 들어, 코팅 또는 코팅되지 않은 정제, 캡슐제, 주사가능한 용액제 또는 현탁액제의 형태로, 예를 들어, 앰플, 바이알의 형태로, 크림제, 겔제, 페이스트제, 흡입용 산제 발포제, 팅크제(tincture), 립스틱, 적하제, 스프레이제의 형태로, 또는 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 산부가염 또는 금속 염의 형태로, 또는 유리 형태로; 임의로는 용매화물의 형태로 투여될 수 있다. 염 형태의 본 발명의 화합물은 유리 형태, 임의로는 용매화물 형태의 본 발명의 활성 화합물과 동일한 활성 정도를 나타낸다.
또다른 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 제약 부형제, 예를 들어, 적절한 담체 및/또는 희석제, 예를 들어, 충전제, 결합제, 붕해제, 흐름 조절제, 활제, 당 및 감미제, 방향제, 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 에멀젼화제, 가용화제, 삼투압 및/또는 완충 조절을 위한 염과 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성 물을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 제약 조성물로 가공하는 것을 용이하게 하는 담체, 희석제 및 보조제를 포함하는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 사용하여, 예를 들어, 혼합, 용해, 당의정-제조, 부유화, 에멀젼화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정의 통상의 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제제화 및 투여에 유용한 기술은, 예를 들어, 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Co., Easton, Pa., latest addition]에서 발견할 수 있다
제약 조성물은, 예를 들어, 하기 형태의 제약 조성물을 포함한다.
- 경구 투여, 예를 들어 정제, 환제, 당의정, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 경구 섭취용 현탁액제.
- 구강 투여, 예를 들어, 정제 또는 로젠지제 형태의 구강 투여.
- 흡입 투여, 예를 들어, 여기서 본 발명의 화합물은 통상적으로, 예를 들어, 적합한 추진제를 사용하는 가압 팩 또는 네불라이저(nebulizer)로부터의 에어로졸 분무 형태로, 또는 예를 들어, 락토스 또는 전분과 같은 적합한 산제 기재와 상기 화합물의 산제 믹스를 함유하여 제제화될 수 있는, 흡입기 또는 취입기용 젤라틴의 캡슐제 및 카트리지의 형태로 전달된다.
- 주사에 의한 비경구 투여, 예를 들어, 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중-투여 컨테이너 중, 예를 들어, 볼루스(bolus) 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여, 여기서, 본 발명의 제약 조성물은, 임의로는 현탁화제, 안정화 제 및/또는 분산제와 같은 추가 제제화제를 포함하는, 예를 들어, 유성 또는 수성 비히클 중, 예를 들어 현탁액제, 용액제 또는 에멀젼제이고; 다르게는 활성 성분이 적합한 비히클(액체), 예를 들어 물로 사용전에 구성되는 산제 형태일 수 있다.
- 직장 투여, 예를 들어 좌제 또는, 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상의 좌제 기재를 함유한 정체 관장.
- 국소 투여, 예를 들어, 겔제, 크림제를 비롯한 국소 투여.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 본 발명에 따른 제약 치료제로서 단독으로 또는 하나 이상의 기타 제약상 활성 제제와 함께 사용될 수 있다.
기타 제약 제제로는 MIF 매개 질환의 치료에 유용한 것과 같은 제제, 예를 들어, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경 장애 및 암, 예를 들어 이식 후 질환의 치료에 유용한 제제가 포함된다. 이러한 기타 제약상 활성 제제로는, MIF-항체, 기타 MIF-LMW 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 피브레이트-형 고지혈증 치료제, 항암제, 또는 예를 들어 면역저해제를 비롯한 면역조절 화합물 등의 세포내 또는 세포외 MIF의 내인성 양을 감소시키는, 예를 들어, 스테로이드, 글루코코르티코이드, 기타 염증성 사이토킨의 억제제 (예를 들어, 항-TNF-알파 항체, 항-IL-1 항체, 항-IFN-γ 항체), 또는 기타 사이토킨, 예를 들어 IL-1RA 또는 IL-10, 기타 제제; 또는, 예를 들어 상기 언급된 바와 같은 개별 제제의 조합물이 포함된다.
상기 면역조절 화합물로는, 예를 들어, 코르티코스테로이드; 아자티오프렌; 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린, 예를 들어, 시클로스포린 A; mTOR-억제제, 예를 들어 라파마이신, 예를 들어, 라파마이신, 32-데옥소라파마이신, 16-펜트 -2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로-라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로-40-0-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 40-0-(2-히드록시에틸)-라파마이신 (에베롤리무스), CCI779, AP23573, AP22549, 효소 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 (IMPDH)의 억제제, 예를 들어 염 형태의 미코페놀산을 비롯한 미코페놀산, 예를 들어, 미코페놀레이트 모페틸; 아스코마이신과 같은 마크로필린-12 결합 화합물, 예를 들어, FK506 (타크롤리무스), S1P 수용체 조절제, 예를 들어 FTY720 및 면역저해제 항체, 예를 들어, 면역저해성 모노클로날 항체, 예를 들어, CD3, CD4, CD25, CD28 또는 CD45에 대한 모노클로날 항체; 또는 기타 면역조절 화합물을 비롯한 면역저해제가 포함된다.
조합물로는 2개 이상의 제약상 활성 제제가 동일 제제 내에 있는 고정 조합물; 별도 제제에서 2개 이상의 제약상 활성 제제를, 예를 들어 공동-투여용 지침과 함께 동일 패키지로 판매하는 키트; 및 제약상 활성 제제가 개별적으로 포장되어 있지만 동시 또는 순차 투여용 지침이 제공되는 자유 조합물이 포함된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 기타 제약상 활성 제제, 예를 들어 스테로이드, 글루코코르티코이드, 다른 염증성 사이토킨의 억제제 (예를 들어, 항-TNF-알파 항체, 항-IL-1 항체, 항-IFN-γ 항체), IL-1RA 또는 IL-10과 같은 다른 사이토킨, MIF-항체, 기타 MIF-LMW 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 피브레이트-형 고지혈증 치료제, 항암제 또는 면역조절 화합물과 같은 세포내 또는 세포외 MIF의 내인성 양을 감소시키는 기타 제제; 또는, 예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 개별 제제의 조합물, 예를 들어, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께인 조 합물로 이루어진 군으로부터 선택된 기타 제약상 활성 제제를, 예를 들어, 고정 조합물, 키트 및 유리 조합물을 비롯한 조합물에서 1종 이상의 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 비치환 또는 치환된 (C3 -8)시클로알킬, (C1 -4)알킬(C3-8)시클로알킬, (C6 -18)아릴 또는 (C6 -18)아릴(C1 -4)알킬에 의해 질소 원자에서 치환된 7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 예를 들어, 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112007029948115-pct00009
상기 식 중, R1은 비치환 또는 치환된 (C3 -8)시클로알킬, (C1 -4)알킬(C3 -8)시클로알킬, (C6 -18)아릴, (C6 -18)아릴(C1 -4)알킬이고, 여기서 (C6 -18)아릴은 또다른 고리 (계)와 임의로 융합되고, 여기서 치환기는 비치환 및 치환된 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
예를 들어, R1은 시클로헥실, 히드록시시클로헥실, 페닐, 히드록시페닐, 메톡시페닐, 아미노술포닐옥시페닐, (tert-부틸)(디메틸)실릴옥시페닐, 페닐메틸 또는 18-크라운-6과 융합된 페닐, 예를 들어 벤조-18-크라운-6이다.
본 발명을 설명하는 하기 실시예에서, 온도에 대한 참조는 섭씨 온도 (℃)이고 보정하지 않았다.
하기 약어를 사용하였다.
EX.: 실시예 EtOH: 에탄올
m.p.: 융점 RT: 실온
실시예 1
하기 화학식의 3-시클로헥실-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온의 제조
Figure 112007029948115-pct00010
A. 3-시클로헥실-7-메톡시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
시클로헥실아민 40 g을 실온에서 무수 EtOH 800 ml 중 2-히드록시-4-메톡시-벤즈알데히드 26 g의 용액에 가하였다. 얻어진 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 0°로 냉각시키고, NaBH4 20 g을 부분씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하고, H2O에 붓고, 얻어진 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 2개의 상을 형성하고 분리하였다. 얻어진 유기 층을 건조시키고, 카르보닐-디이미다졸 42 g을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 카르보닐-디이미다졸 추가 21.5 g을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 1N HCl, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 진공하에 건조시키고, 농축하였다. 3-시클로헥실-7-메톡시-3,4-디히드로벤조[e][1,3]-옥사진-2-온을 수득하였다. m.p.: 76-77°.
Figure 112007029948115-pct00011
단계 A에 따라 얻어진 화합물의 샘플을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 상에 적용시키고, 정제된 3-시클로헥실-7-메톡시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온을 포함한 분획을 HCl로 처리하였다. 히드로클로라이드 형태의 3-시클로헥실-7-메톡시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온을 수득하였다. m.p.: 169-172°
Figure 112007029948115-pct00012
B. 3-시클로헥실-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온의 제조
3-시클로헥실-7-메톡시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온 66 g과 피리디늄 HCl 200 g의 혼합물을 용매 없이 금속조에서 220°까지 45 분 동안 교반하면서 가열하였다. 방출된 HCl 기체를 흡수시켰다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얻어진 용융물을 H2O와 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 2 개의 상을 얻고, 분리하였다. 얻어진 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 1N HCl로 세척하고, 진공하에 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상에서 여과하고, 얻어진 여과 잔사를 농축하였다. 3-시클로헥실-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온을 결정질 형태로 수득하였다. m.p. 193-196°.
Figure 112007029948115-pct00013
실시예 2
하기 표 1에서 실시예 17의 화합물의 제조 방법
3-시클로헥실-7-아미노술포닐옥시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온의 제조
3-시클로헥실-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온 22.5 g을 용매 없이 아미도클로로술폰산 42.3 g으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 60°에서 감압 (100 mbar)하에 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 그 혼합물을 추출하였다. 얻어진 유기 층을 진공하에 건조 및 농축하였다. 3-시클로헥실-7-아미노술포닐옥시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온을 수득하였다.
Figure 112007029948115-pct00014
실시예 1 및 임의로는 실시예 2에 설정된 것과 유사하게, 그러나 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
<화학식 I>
Figure 112007029948115-pct00015
상기 식 중,
R1 및 R2는 융점 ("F.p.") 및/또는 "1H-NMR-데이타" (1H-NMR-데이타는 달리 나타내지 않는 한 CDCl3 중에서 측정됨)를 갖는, 표 1에 기재된 바와 같다.
Figure 112007029948115-pct00016
Figure 112007029948115-pct00017
Figure 112007029948115-pct00018

Claims (11)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112008041325434-pct00019
    상기 식 중,
    R1은 비치환 또는 치환된,
    - 시클로헥실,
    - 페닐, 나프틸,
    - 또다른 고리(계)와 융합된 페닐, 또는
    - 페닐(C1-4)알킬
    이고, 여기서 치환기는 (C6-18)아릴, 할로겐, 히드록시, 아미노술포닐옥시, (C1-4)알콕시, 트리(C1-6)알킬실릴옥시, 할로(C1-4)알킬 및 할로(C1-4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는 수소, 히드록시 또는 아미노술포닐옥시이다.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이
    - 시클로헥실,
    - 히드록시시클로헥실,
    - 페닐,
    - 비페닐릴,
    - 나프틸,
    - 히드록시페닐,
    - 메톡시페닐,
    - 트리플루오로메톡시페닐,
    - 브로모페닐,
    - 아미노술포닐옥시페닐,
    - (tert-부틸)(디메틸)실릴옥시페닐, 또는
    - 18-크라운-6과 융합된 페닐
    이고,
    R2가 제2항에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    R1이 제2항 또는 제3항에 정의된 바와 같고,
    R2가
    - 수소,
    - 히드록시,
    - 아미노술포닐옥시
    인 화합물.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서, 화학식
    Figure 112008041325434-pct00020
    의 화합물.
  6. 제2항 또는 제3항에 있어서, 염 형태의 화합물.
  7. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    3-시클로헥실-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
    3-(4-메톡시페닐)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
    3-(4-히드록시시클로헥실-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
    3-페닐-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
    3-(3-히드록시페닐)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
    3-(4-히드록시페닐)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
    3-(4-아미노술파닐옥시페닐)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
    3-(4-(tert-부틸)(디메틸)실릴옥시페닐)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
    3-(6,7,9,10,12,13,15,16,18,19-데카히드로-5,8,11,14,17,20-헥사옥시벤조시클로옥타데센-2-일)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
    3-(페닐메틸)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
    3-(4-트리플루오로메틸옥시페닐)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
    3-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
    3-(비페닐-4-일)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
    3-(나프트-1-일)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
    3-(4-브로모페닐)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
    3-(3-아미노술파닐옥시페닐)-7-아미노술파닐옥시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
    3-시클로헥실-7-아미노술파닐옥시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
    3-(4-아미노술파닐옥시페닐)-7-아미노술파닐옥시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
    3-(4-메톡시페닐)-7-아미노술파닐옥시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
    3-페닐-7-아미노술파닐옥시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
    3-(4-히드록시페닐)-7-아미노술파닐옥시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 및
    3-(페닐메틸)-7-아미노술파닐옥시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
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