3,4-DIHIDRO-BENZQrElM,31QXAZIN-2-QNAS
La presente invención se relaciona a 3,4-d?h?dro-benzo[e][1 ,3]oxaz?n-2-onas, por ejemplo, las cuales son mediadores de la actividad del factor inhibidor de migración (MIF) de macrófago humano El MIF es una citosina con una amplia variedad de actividades celulares y biológicas (véase por ejemplo, Opta at al , Curr Pharm. Desig 8 1297-1317, 2002, Nishihira, J Interferon Cytokine Res 20 751-762, 2000, Swope & Lohs, Rev Physiol Biochem Pharmacol 139 1-32, 1999, Metz & Bucala, Adv Immunol 66 197-223, 1997, y Bucala, FASEB J 14 1607-1613, 1997) La estructura de cristal tridimensional del MIF humano revela que la proteína existe como un homotrímero (por ejemplo, Lol is et al , Proc Ass Am Phys 108 415-419, 1996) Se encontró que el MIF inhibe la migración aleatoria de macrófagos, y que se asocia con reacciones de hipersensibihdad de tipo retardado (véase por ejemplo, George & Vaughan, Proc Soc Exp Biol Med 111 514-521, 1961, Weiser et al , J Immunol 126'1958-1962, 1981, Bloom & Bennett, Science, 153-80-82, 1966; David, Proc. Nati Acad Sci USA 56 72-77, 1966) Se mostró que el MIF también mejora la adherencia de macrófagos, fagocitosis y actividad tumopcida (véase por ejemplo, Nathan et al , J Exp Med 137 275-288, 1973, Nathan et al , J Exp Med 133 1356-1376, 1971, Churchill et al , J Immunol 115 781-785, 1975) El MIF humano recombinante se clono originalmente de una biblioteca de célula T humana (véase por ejemplo, Weiser et al , Proc Nati Acad Sci USA 86 7522-7526, 1989), y demostró que activa macrofagos derivados de sangre que eliminan parásitos intracelulares y células tumorales m vitro, que estimula expresión de IL-1ß y TFNcx y que induce síntesis de oxido nítrico (véase por ejemplo, Weiser et al , J Immunol 147 2006-2011, 1991, Pozzi et al , Cellular Immunol 146 372-379, 1992, Weiser et al , Proc Nati Acad Sci USA 89 8049-8052, 1992, Cunha et al , J Immunol 150 1908-1912, 1993) Más recientemente, se ha encontrado que el MIF no es sólo un producto de citosina del sistema inmune, sino también es un producto similar a hormona del sistema endocrino, particularmente a la glándula pituitaria Este trabajo ha acentuado la actividad potente del MIF como un contra-regulador de los efectos anti-inflamatopos de los glucocorticoides (tanto aquellos endógenamente liberados y aquellas terapéuticamente administrados), con el efecto que las actividades normales de glucocorticoides que limitan y suprimen la severidad de respuestas inflamatorias se inhiben por MIF y la respuesta de MIF endógena puede verse asi como una causa o un factor amplificativo en una variedad de enfermedades y condiciones inflamatorias (véase por ejemplo, Donnelly y Bucala Molecular Medicine Today 3 502-507 1997) El MIF se conoce ahora por tener varias funciones biológicas mas alia de su asociación con reacciones de hipersensibi dad de tipo retardado Por ejemplo, el MIF liberado por macrófagos y células T actúa como un mediador de pituitaria en respuesta a concentraciones fisiológicas de glucocorticoides (véase por ejemplo, Bucala, FASEB J 14 1607-1613, 1996) Esto conduce a un efecto decisivo de actividad inmunosupresiva de glucocorticoides mediante alteraciones en niveles TNF-a, IL-/3, IL-6, e IL-8 Actividades biológicas adicionales incluyen la regulación de células T estimuladas (véase por ejemplo, Bacher et al , Proc Nati Acad Sci USA 93 7849-7854, 1996), el control de síntesis IgE (véase por ejemplo, Mikayama et al , Proc Nati Acad Sci USA 90 10056-60, 1993), la inactivación funcional de la proteína supresora de tumor p53 (véase por ejemplo, Hudson et al , J Exp Med 190 1375-1382, 1999), la regulación de metabolismo de glucosa y carbohidrato (véase por ejemplo, Sakaue et al , Mol Med 5 361-371, 1999), y la regulación de crecimiento de célula tumoral y de angiogénesis (véase por ejemplo, Chesney et al , Mol Med 5 181-191, 1999, Shimizu et al , Biochem Biophys Res Commun 264 751-758, 1999, Mitchell & Bucala, Cáncer Biol 10 359-366, 2000) Un papel del MIF en aterogénesis (véase por ejemplo, Lin et al , Circulation Res 8 1202-1208, 2000), en asma (véase por ejemplo, Yamaguchi et al , Clin Exp Allergy 30 1244-1249, 2000), y en malaria (véase por ejemplo, Martiney et al , Infection Immunity 68 2259-2267, 2000) ha sido también implicada Anticuerpos anti-MIF han demostrado que son activos en una variedad de modelos choque tóxico inducido por endotoxipa y exotoxina (véase por ejemplo, Bernhagen et al , Nature, 365 756-759, 1993, Kobayashi et al , Hepatology, 29 1752-1759, 1999, Calandra et al , Proc Nati Acad Sci USA , 95 11383-11388, 1998, Makita et al , Am J Respir Cpt Care Med 158 573-579, 1998, Calandra et al , Nat Med 6 164-170, 2000), activación de célula T (véase por ejemplo, Bacher et al , Proc Nati Acad Sci USA 93 7849-7854, 1996), enfermedades autoinmunes, incluyendo artritis reumatoide (véase por ejemplo, Leech et al., Arthptis Rheum , 41 1601-1608, 1999), uveoretmitis (véase por ejemplo, Kitaichi et al , Curr Eye Res , 20 109-114, 2000), glomerulonefptis (véase por ejemplo Yang et al Mol Med 4413-424, 1998), colitis (véase por ejemplo, de Jong et al , Nat Immunol 2 1061-1066, 2001, Ohkawara et al , Gastroenterol 123 256-270, 2002), esclerosis múltiple (véase por ejemplo Denkinger et al , J Immunol 170 1274-82, 2003), aterosclerosis (véase por ejemplo, Burger-Kentischer et al Atherosclerosis, 184 28-38, 2006) y destrucción de injerto de piel (véase por ejemplo, Hou et al , Transplantation 72 1890-1897, 2001) Ademas, anticuerpos anti-MIF han demostrado que inhiben crecimiento tumorales y angiogénesis (véase por ejemplo Chesney et al , Mol Med 5 181-191 1999, Ogawa et al , Cytokine 12 309-314, 2000, Mitchell & Bucala, Cáncer Biol 10 359-366, 2000) Basado en la actividad de los anticuerpos anti-MIF, el potencial terapéutico de inhibidores de MIF de bajo peso molecular es elevado MIF comparte homología de secuencia significativa (36% de identidad) con D-dopacroma tautomerasa, y tiene actividad enzimática para catalizar la tautomepzación de sustratos D-dopacroma no fisiológicos (véase por ejemplo Rosengren et al , Mol Med 2-143-149, 1996) y metiléster de D-dopacroma (véase por ejemplo, Bendrat et al , Biochemistry, 36 15356, 15362, 1997) (FIGURA 1A), Adicionalmente, el ácido fenilpirúvico y ácido p-hidroxifenilpirúvico (véase por ejemplo, Rosengren et al , FEBS Setter, 417 85-88, 1997) y 3,4-d?h?droxifen?lam?ncromo y norepinfpncromo (véase por ejemplo, Matsunaga et al., J Biol. Chem , 274 3266-3271, 1999) son sustratos de MIF Varios inhibidores de la actividad de tautomerasa de MIF se han descrito (véase por ejemplo, Opta et al , J Med Chem 44.540-547, 2001, Senter et al , Proc Nati Acad Sci (USA) 99 144-149, 2002, Dios et al , J Med Chem 45 2410-2416, 2002) Se encontró ahora sorprendentemente que una cierta clase de compuestos está mediando actividad del MIF, por ejemplo inhibiendo actividad del MIF por inhibición de la actividad de tautomerasa del MIF En un aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula
en donde R es hidrógeno, o uno o más, por ejemplo, un hidroxi, mercapto, SR3, OR3, o halógeno, R-¡ es un grupo alifático o arílico, opcionalmente heterocíchco, que comprende en caso de un grupo no he te roe ícl i co al menos 6, por ejemplo, 6 a 24 átomos de carbono, y que comprende en caso de un grupo heterocícheo al menos 6 miembros en el anillo, por ejemplo 6 a 24, por ejemplo, en donde el grupo heterocícheo incluye un anillo (sistema) heterocícheo combinado, por ejemplo, un anillo (sistema) en donde otro anillo se asegura al heterocíclico, y que comprende 1 a 6 átomos heterogéneos seleccionados de N, O, S, por ejemplo, Ri es de preferencia un grupo a Mf ático o arílico que comprende 6 a 24 átomos de carbono y que comprende un grupo cíclico, incluyendo por ejemplo -alquilo de 6 a 22 átomos de carbono, alquenilo de 6 a 22 átomos de carbono o alquinilo de 6 a 22 átomos de carbono, por ejemplo, n-hexilo, -cicloalquilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, ciclohexilo, -arilo de 6 a 18 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, incluyendo fenilo, naftilo, bifenihlo, bencilo, -cicloalquilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono o aplo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono sustituidos o sin sustituir en donde el cicloalquilo o aplo se asegura o combina opcionalmente con otro anillo (sistema), tal como se asegura o combina con un anillo (sistema) alifático o un anillo (sistema) heterocícheo alifático o aromático, en donde el aplo o cicloalquilo combinado o asegurado comprende 6 a 24 miembros en el anillo, y en donde el heterocichlo comprende 1 a 4 átomos heterogéneos, seleccionados de S, O, N, por ejemplo, aplo combinado o asegurado con un éter corona, -heterocichlalquilo de 0 a 4 átomos de carbono, en donde el hete rocí cl 11 o se asegura o combina opcionalmente con otro anillo (sistema), por ejemplo, incluyendo heterocichlo aromático y alifático que tiene 3 a 18 miembros en el anillo y 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de N, O, S,
R3 un grupo alifatico o aromático, opcionalmente heterocíchco que comprende 1 a 16 átomos de carbono, tal como 1 a 12 átomos de carbono, y en caso de OR3, en el sentido de R, R3 es adicionalmente NH2S02, por ejemplo en donde un grupo alifático o aromático, opcionalmente heterocichco incluye -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenllo de 2 a 8 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, -cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, -aplo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, bencilo, o -heterocichlalquilo de 0 a 4 átomos de carbono, sustituido o sin sustituir en donde el heterocicl i lo incluye heterociclilo aromático o alifático de 3 a 12 miembros en el anillo y 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de N, O, S, por ejemplo, en donde los sustituyentes incluyen uno o más, por ejemplo, 1 ó 2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo opcionalmente se sustituye por aplo de 6 a 18 átomos de carbono, tal como 1 -feniletilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxi, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tal como tpfluorometoxi, aplo de 6 a 18 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tal como benciloxi, halógeno, hidroxi, trialquilsihloxi de 1 a 6 átomos de carbono, tal como (di metil )(ter-but?l)s?l?lox?, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como etoxicarbonilo, halógeno o NH S03, con la condición de que los compuestos se excluyen en donde Ri es fenilo o 2-met?lfenilo si R es hidrógeno, o uno o dos de cloro o bromo En un compuesto de la fórmula I de preferencia R es hidrógeno, NHSO3, halógeno, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, en donde la parte de alquilo está sustituida o sin sustituir, por ejemplo, sustituida o sin sustituir por aplo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como benciloxi, R, es alquilo de 6 a 22 átomos de carbono, cicloalquilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como ciclohexilo, aplo de 6 a 18 átomos de carbono, tal como fenilo, naftilo, bifenihlo, fenilo asegurado o combinado con un éter corona, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 18 átomos de carbono, por ejemplo, bencilo o heterociclilo que comprende 6 a 12 miembros en el anillo y 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de N, O, S tal como una pipepdina, en donde cicloalq uilo, aplo o heterocichlo están sustituidos o sin sustituir, por ejemplo, sustituidos o sin sustituir por uno o más, por ejemplo, 1 o 2 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo se sustituye opcionalmente por aplo de 6 a 18 átomos de carbono, tal como 1 -feniletilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxi, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tal como tpfluorometoxi, aplo de 6 a 18 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tal como benciloxi, halógeno, hidroxi, tpalquilsihloxi de 1 a 6 átomos de carbono, tal como (dimetil )(ter-but?l)s?l?lox?, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como etoxicarbonilo o NH2S03, con la condición de que en donde los compuestos se excluyen Ri es fen i lo o 2-met?lfen?lo cuando R es hidrógeno o uno o dos del cloro En un compuesto de la fórmula I R está de preferencia en la posición 7 del anillo 3,4-d?h?dro-benzo[e][1 ,3]oxaz?n-2-ona En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, el cual es un compuesto de la fórmula
en donde RP es como se define para R, y R-I es como se define para R-, anteriormente, con la condición de que en donde los compuestos se excluyen R1P es fenilo o 2-met?lfen?lo cuando RP es hidrógeno, cloro o bromo En un compuesto de la formula I o de la formula lP cada sustituyente sencillo definido puede ser un sustituyente preferido, pro ejemplo, independientemente de cada sustituyente definido En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la formula I, seleccionado del grupo que consiste de 3-C?clohex?l-7-h?drox?-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-2-ona, 7-H?drox?-3-(4-metox?-fen?l)-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-2-ona, 7-H?drox?-3-(4-h?drox?-c?clohex?l)-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]-oxaz?n-2-ona, 7-H?drox?-3-fen?l-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-2-ona, 7-H?drox?-3-(3-h?drox?-fen?l)-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-2-ona, 7-H?drox?-3-(4-h?drox?-fen?l)-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-2-ona, 4-(7-h?drox?-2-oxo-4H-benzo[e][1,3]oxaz?n-3-?l)-fen?léster del ácido sulfámico, 3-[4-(ter-But?l-d?met?l-s?lan?lox?)-fenb?l]-7-h?drox?-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-2-ona, 3-(6,7,9, 10, 12,13,15,16,18,19- Decah?dro-5,8, 11,14,17 20-hexaoxa-benzoc?cloox?decen-2-?l)-7-h?drox?-3,4-d?h?dro-benzo[e]-[1 ,3]oxaz?n-2-ona, 3-Benc?l-7-h?drox?-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-2-ona, 7-H?drox?-3-(4-tr?fluorometox?-fen?l)-3,4-d?h?dro-benzo[e]-[1 ,3]oxaz?n-2-ona, 2-oxo-3-(3-sulfamo?lox?-fen?l)-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxazin-7-?l éster del ácido sulfámico, 3-(4-Metox?-fen?l)-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-2-ona, 3-c?clohex?l-2-oxo-3,4-d?h?dro-2H-benzo[3][1,3]oxaz?n-7-il éster del ácido sulfámico, 2-oxo-3-(4-sulfamo?lox?-fen?l)-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-7-il éster del ácido sulfámico, 3-B?fen?l-4-?l-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-2-ona, 3-(4-metox?-fen?l)-2-oxo-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-7-?l éster del ácido sulfámico, 2-oxo-3-fen?l-3,4-d?h?dro-benzo[e][1 ,3]oxazin-7-?l éster del ácido sulfámico, 3-hex?l-7-h?drox?-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-3-ona, 3-(4-h?droxi-fen?l)-2-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxaz?n-7-il éster del ácido sulfamico, 7-H?drox?-3-naftalen-1-?l-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-2-ona, 3-(4-Bromo-fen?l-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-2-ona, 3-benc?l-2-oxo-3,4-d?h?dro-benzo[e][1 ,3]oxaz?n-7-?l éster del ácido sulfámico, Metiléster del ácido 4-(7-Benc?lox?-2-oxo-4H-benzo[3][1,3]oxaz?n-3-?l)benzo?co, 4-(7-metox?-2-oxo-4H-benzo[e][1,3]oxaz?n-3-?l)-fen?léster del ácido sulfámico, 3-(4-H?drox?-fen?l)-7-metox?-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-2-ona, 7-Fluoro-3-(4-metox?-fen?l)-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-2-ona, 7-Fluoro-3-(3-metox?-fen?l)-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-2-ona, 3-(3-Benc?lox?-fen?l)-3,4-d?h?dro-benzo[e][1 ,3]oxaz?n-2-ona, y Etil éster del acido 4-(2-Oxo-4H-benzo[e][1 ,3]oxaz?n-3-?l)-1((R)-1-fen?l-et?l)-p?per?d?n-2-carboxíl?co, por ejemplo, incluyendo Etil éster del acido (S)-4-(2-Oxo-4H-benzo[e][1 ,3]oxaz?n-3-?l)-1((R)-1-fen?l-et?l)-p?per?d?n-2-carboxíl?co En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula
o de la fórmula
HO o un compuesto de la formula
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste de -7-Hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1 ,3]oxazin-onas, tales como
-3-alqu i lo de 6 a 12 atomos-7-h?drox?-3,4-d?h?dro-benzo[e][1 ,3]oxaz?n-onas, por ejemplo, -3-Hex?l-7-h?drox?-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-onas -3-Ar?lo de 6 a 12 átomos de carbón-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-7-h?drox?-3,4-d?h?dro-benzo[e][1 ,3]oxaz?n-onas, por ejemplo, -3-Benc?l-7-h?drox?-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-onas, 3-C?cloalqu?lo de 6 a 12 átomos de carbono-7-h?drox?-3,4-d?h?dro-benzo[e][1 ,3]oxaz?n-onas, por ejemplo, -3-(h?drox?-c?clohex?l)-7-h?drox?-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]-oxazin-onas, -3-Ar?lo de 6 a 16 átomos de carbono-7-h?drox?-3,4-d?h?dro-benzo[e][1 ,3]oxaz?n-onas, por ejemplo, -3-Naftalen?l-7-h?drox?-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-onas, -3-Fen?l-7-H?drox?-3,4-d?h? ro -benzo [e][1,3]oxaz?n-onas, tales como -3-(Tr?fluorometox?-fen?l)-7-h?drox?-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]-oxazin-onas, -3 [Tria Iq u i lo de 1 a 6 átomos de carbono-s?lan?lox?)-fen?l)-7-h?drox?-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-onas, -3-(Am?nosulfono?l-fen?l)-7-h?drox?-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]-oxazin-onas, -3-(Metox?-fen?l)-7-h?drox?-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-onas, -3-(H?drox?-fen?l)-7-h?drox?-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-onas, -3-(éter corona-fenilo comb?nado)-7-h?drox?-3,4-d?h?dro-benzo[e][1 ,3]oxaz?n-onas, -7-AIcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-dihidro-ben?o[e][1 ,3]oxazin = 2-onas, tales como -7-Metox?-3,4-d?h?dro-benzo[e][1 ,3]oxaz?n-2-onas, por ejemplo,
-3-(H?drox?-fen?l)-7-metox?-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-2-onas, -3-(Am?nosulfono?l-fen?l)-7-metox?-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]-oxaz?n-2-onas, -7-Halo-3,4-dihidro-benzo[e][1 ,3]oxazín-onas, tales como -3-a p lo de 6 a 16 átomos de carbono-7-halo-3,4-d?h?dro-benzo[e][1 ,3]oxaz?n-2-onas, por ejemplo -3-Fen?l-7-halo-3-,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-2-onas, -3-[arilo de 6 a 18 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono]-3,4-dihidro-benzo[e][1 ,3]oxazi?p-2-o?rias, tales como -3-(Benc?lox?-fen?l)- 3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-2-onas, -3-[Arilo de 12 a 18 átomos de carlbono]-3,4-d?h?dro-ben?o[e][1 ,3]oxa?in-2-onas, tales como -3-B?fen?l?l-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-2-onas, -3-[alcox¡ de 1 a 4 átomos de carbono-fenil]-3,4-dihidro-benzo[e][1 ,3]oxazin-2-onas, tales como -3-(metox?-fen?l)-3,4-d?h?dro-benzo[e][1,3]oxaz?n-2-onas, 3-Heterociclil-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxa?¡n-2-onas, por ejemplo, en donde el hete rocicl i lo tiene 6 a 18 miembros en el anillo, tal como 6, por ejemplo, incluyendo heterocichlo alifático y aromático, tal como heterocichlo alifático, por ejemplo, incluyendo sistemas en el anillo heterociclilo combinado, por ejemplo, heterociclilo asegurado con otro anillo (sistema) al if ático, aromático o heterocíchco, y anillos heterocichlo sencillos, tales como anillos heterociclilo sencillos, por ejemplo que tienen 1 a 6 átomos heterogéneos seleccionados de N, O, S, por ejemplo, uno, por ejemplo N, tal como -3-P?per?d?n?l-3,4-d?h?dro-benzo[e][1 ,3]oxaz?n-2-onas, y -2-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1 ,3]oxazi?p?-7-il esteres del ácido sulfámico, tal como -3-[c?cloalqu?lo de 6 a 12 átomos de carbono-2-oxo-3,4-d?hidro-2H-benzo[3][1 ,3]oxaz?n-7-?lésteres del ácido sulfámico, por ejemplo, 3-benc?l-2-oxo-3,4-d?h?dro-2H-benzo[e][1,3]oxaz?n-7-?l esteres del ácido sulfámico, 3-(c?cloalqu?lo de 6 a 12 átomos de carbono)-2-oxo-3,4-d?h?dro-2H-benzo[e][1 ,3]oxaz?n-7-?l esteres del ácido sulfámico, por ejemplo -3-c?clohex?l-2-oxo-3,4-d?h?dro-2H-benzo[e][1,3]oxaz?n-7-?l esteres del ácido sulfámico, -3-[ar? I o de 6 a 18 átomos de carbono-2-oxo-3,4-d?h?dro-2H-benzo[e][1 ,3]oxaz?n-7- il esteres del ácido sulfámico, por ejemplo, -2-oxo-3-fen?l-3,4-d?h?dro-2H-benzo[3][1 ,3]oxaz?n-7-?l esteres del ácido sulfámico -3-(h?drox?-fen?l)-2-oxo-3,4-d?h?dro-2H-benzo[e][1,3]oxaz?n-7-?l esteres del ácido sulfámico, -3-[4-alcox? de 1 a 4 átomos de carbono-fen?l]-2-oxo-3,4-d?h?dro-2H-benzo[e][1 ,3-]oxaz?n-7-?l esteres del ácido sulfámico, tal como -3-(metox?-fen?l)-2-oxo-3,4-d?h?dro-2H-benzo[3][1,3]oxaz?n-7-?l esteres del ácido sulfamico, -2-oxo-3-(sulfamo?lox?-fen?l)-3,4-d?h?dro-2H-benzo[e][1,3]-oxaz?n-7- il esteres del ácido sulfámico Cualquier grupo definido en la presente puede comprender 1 a 24 átomos de carbono Cualquier grupo definido en la presente puede estar sustituido o sin sustituir, por ejemplo, unas o más veces Las sustituyentes incluyen aquellos mencionados anteriormente en el sentido de R, RT, RP y R1P Los compuestos provistos por la presente invención se especifican más adelante como "compuesto(s) de (acuerdo con) la presente invención" Un compuesto de la fórmula I incluye un compuesto de la fórmula lP Un compuesto de la presente invención incluye un compuesto en cualquier forma, por ejemplo, en forma libre, en la forma de una sal, en la forma de un solvato y en la forma de una sal y un solvato En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención en la forma de una sal Tales sales incluyen de preferencia sales farmacéuticamente aceptables, aunque se incluyen sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo, para propósitos de preparación/aislamiento/pupficación Un compuesto de la presente invención en forma libre pueden convertirse en un compuesto correspondiente en la forma de una sal, y viceversa Un compuesto de la presente invención en forma libre o en la forma de una sal y en la forma de un solvato puede convertirse en un compuesto correspondiente en forma libre o en la forma de una sal en forma no solvatada, y viceversa Un compuesto de la presente invención puede existir en la forma de isómeros y mezclas del mismo, por ejemplo isómeros, diastereoisómeros, confórmeros cis/trans ópticos Un compuesto de la presente invención puede contener por ejemplo, átomos de carbono asimétrico y puede existir así en la forma de enantiómeros o lí
diastereoisómeros y mezclas de los mismos, por ejemplo, racematos Un compuesto de la presente invención puede presentarse en la configuración (R), (S)- ó (R,S), de preferencia en la configuración (R)- ó (S) respecto a posiciones especificadas en el compuesto Por ejemplo, un compuesto provisto por la presente invención puede estar en la configuración (R)- y (S), por ejemplo, incluyendo mezclas de la misma, respecto al sustituyente unido a un grupo cicloalq uilo o pipepdinilo, y esta de preferencia en la configuración (R)- o (S). Mezclas isoméricas pueden separarse cuando se apropiado, por ejemplo, de acuerdo a por ejemplo en forma análoga, a un método como el convencional, para obtener isómeros puros La presente invención incluye un compuesto de la presente invención en cualquier forma isomérica y en cualquier mezcla isomérica La presente invención también incluye tautómeros de un compuesto de la presente invención, en donde pueden existir tautómeros En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula I, que comprende las etapas de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
lll
en donde R y Ri son como se definen anteriormente, con carbonildnmidazol en la presente de una base, por ejemplo, tpetila mina, y aislar un compuesto de la fórmula I obtenida a partir de la mezcla de reacción Un compuesto de la fórmula lll puede por ejemplo obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de la formula
en donde R es como se define anteriormente con un compuesto de la fórmula H2N-R! y aislando un compuesto de la fórmula lll obtenida a partir de la mezcla de reacción En un intermediario de la fórmula II o de la fórmula lll (materiales de partida), grupos funcionales, si se presentan, pueden estar opcionalmente en forma protegida o en la forma de una sal, si un grupo que forma sal se presenta Los grupos de protección, presentes opcionalmente, pueden removerse en una etapa apropiada, por ejemplo, de acuerdo a por ejemplo en forma análoga, a un método como el convencional Un compuesto de la formula I así obtenido puede convertirse en otro compuesto de la formula I, por ejemplo, o un compuesto de la fórmula I obtenido en forma libre puede convertirse en una sal de un compuesto de la fórmula I y viceversa Un compuesto de la fórmula lp puede obtenerse por ejemplo por un proceso que comprende las etapas a. hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
en donde PROT es ya sea un grupo de protección tal como bencilo, o PROT es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o arilo de 6 a 18 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, X es S ó S y R' es hidrógeno o halo, con un compuesto de la fórmula H2N-R1P en donde R1P es como se define anteriormente, en la presencia de un agente de reducción, tal como NaBH , para obtener un compuesto de la fórmula
lllc en donde PROT, X y R1P es como se define anteriormente, b. haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula lllP, o IH'P obtenido en la etapa a. con carbonildiimidazol en la presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, para obtener un compuesto de la fórmula
c opcionalmente, si R-?P comprende un sustituyente el cual es hidroxi, haciendo reaccionar el grupo hidroxi para obtener un grupo hidroxi sustituido con un derivado reactivo del sustituyente, por ejemplo, en caso de un sustituyente el cual es tpalquilsililoxi de 1 a 6 átomos de carbono con un tpalquilsihlhalogenuro de 1 a 6 átomos de carbono, tal como cloro, por ejemplo, en la presencia de imidazol, d desproteger opcionalmente, por removiendo PROT en un compuesto obtenido en la etapa b o etapa c , por ejemplo, por hidrogenacion catalítica, para obtener un compuesto de la formula lP en donde RP es hidrogeno o mercapto, e sulfonar opcionalmente el grupo hidroxi en la posición 7 en un compuesto de la formula IVP obtenido en la etapa d , y hacer reaccionar además con NH3, para obtener un compuesto de la fórmula I en donde RP es NH2S03, y f aislar un compuesto de la formula lp desde la mezcla de reacción 7-H?drox?-3,4-d?h?dro-[e][1 3]oxaz?n-2-onas, 7-alcox? de 1 a 6 átomos de carbono-3,4-d?h?dro-benzo[e][1 ,3]oxaz?n-2-onas, 7-halo-3,4-d?h?dro-benzo[e][1 ,3]oxaz?n-2-onas, 3-[a p lo de 6 a 18 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono]-3,4-d?h?dro-benzo[e][1 ,3]oxaz?n-2-onas, 3- [a p lo de 6 a 18 átomos de carbono]3,4-d?h?dro-benzo[e][1 ,3}oxaz?n-2-onas, 3-[alcox?fen?lo de 1 a 4 átomos de carbono]-3,4-d?h?dro-benzo[e][1 ,3]oxaz?n-2-onas, 3-heteroc?cl?l-3,4-d?h?dro-benzo[e][1 ,3]oxaz?n-2-onas, o 2-oxo-3,4-d?h?dro-2H-benzo[e][1 ,3]oxaz?n-7-?l esteres del acido sulfamico provistos por la presente invención pueden obtenerse de forma análoga a un proceso como se establece para la producción de un compuesto de la fórmula I o lP Los intermediarios (materiales de partida) de la fórmula II, llP, llp', lll, lllp, lllp', IVP o IVP' se conocen o pueden prepararse de acuerdo, por ejemplo análogamente a un método como el convencional o como se especifica en la presente Cualquier compuesto descrito en la presente, por ejemplo, un compuesto de la presente invención e intermediarios de la fórmula II, llp, llp', lll, lllp, lllp', IVP o IVP' pueden prepararse cuando sea apropiado, por ejemplo, de acuerdo a por ejemplo en forma análoga, a un método como el convencional, por ejemplo o como se especifique en la presente Los compuestos de la presente invención, por ejemplo, incluyendo un compuesto de la fórmula I, exhiben actividad farmacológica y son por lo tanto útiles como farmacéuticos Por ejemplo, se encuentra que los compuestos de la presente invención inhiben actividad MIF, por ejemplo actividad enzimática de MIF. Los sustratos naturales de la actividad enzimática de MIF no se conocen aún con certeza Sin embargo, la actividad de la tautomerasa del MIF puede demostrarse fácilmente con los sustratos D-dopacroma y p-hidroxifenilpiruvato (HPP) (véase por ejemplo, Rosengren et al Molec Med 2 143-149, 1996, Rosengren, E, FEBS Lett 417 85-88, 1997) ENSAYO de HPP El ensayo utilizado en la presente es tal ensayo de HPP adoptado al formato de placa microtituladora - La proteína de MIF humana se purifica de acuerdo a Bernhagen et al Biochemistry, 33 14144-14155, 1994 Las diluciones de la enzima se preparan en 50 mM de tampón de fosfato de sodio de 50 mM, 1 mM de EDTA, pH 6 5 - El HPP se obtiene de Aldpch. Se prepara una solución madre de 60 mM de HPP en etanol y se mantiene como máximo durante 4 horas en hielo La solución de trabajo (600 µM) del sustrato se prepara al diluir una alícuota de la solución madre con 50 mM de tampón de fosfato de sodio, 1 mM de EDTA, pH 6 5 - Se obtienen placas microtituladoras transparentes de UV (96 pozos) de Corning (Cat# 3635) Se pipetean soluciones inhibidoras y de enzima manualmente utilizando pipetas de 12 canales Eppendorf Además del sustrato para iniciar la reacción se realiza con una estación de pipeteo Igel 96 (OpalJena, Jena, Germany), la cual permite la adición simultánea de fluido a todos los 96 pozos de las placas - La densidad óptica (OD) se determina utilizando un lector
SPECTRAmax 250 (Molecular Devices) El lector se opera con el software SoftmaxPro 2 6 1 - Ensayo- Tres pozos de las placas microtituladoras se llena con tampón solamente, para permitir el blanqueamiento En la prueba, se pipetean los pozos consecutivamente.
- 50 µl de dilución inhibidora (o tampón para control), - 50 µl de dilución enzimática (55 nM, concentración final en ensayo 18 3 nM), - 50 µl de solución de trabajo de sustrato recién diluido (600 µM, concentración final 200 µM) La última etapa se realiza utilizando el dispositivo de pipeteo de 96 canales. La placa se transfiere entonces manualmente de forma inmediata (es decir en pocos segundos) al lector
SPECTRAmax 250 y la densidad óptica se determina (310 nm) De los datos obtenidos, los valores de IC50 se calculan utilizando software Excel™ y XLfit™ Los compuestos de la presente invención muestran actividad porque el ensayo de HPP es decir, los compuestos de la presente invención inhiben actividad de tautomerasa de MIF en un intervalo nanomolar hasta el intervalo micromolar bajo y se indica por lo tanto para el tratamiento de trastornos (enfermedades) mediadas por actividad de MIF Trastornos, por ejemplo, incluyendo enfermedades, mediadas por actividad de MIF y las cuales son propensas a tratarse exitosamente con antagonistas de MIF, por ejemplo, con compuestos de la presente invención, incluyen trastornos, en donde la actividad de MIF juega un papel causal o contributivo Tales trastornos (enfermedades) incluyen, pero no se limitan a
- trastornos asociados con inflamación incluyendo por ejemplo trastornos inflamatorios (crónicos), trastornos relacionados con la inflamación de los bronquios, por ejemplo, incluyendo bronquitis, cerviz, por ejemplo, incluyendo cervicitis, conjuntiva, por ejemplo, conjuntivitis, esófago, por ejemplo, esofagitis, músculo cardiaco, por ejemplo, miocarditis, recto, por ejemplo, proctitis, esclerótica, por ejemplo, escleptis, encías, que implica hueso, inflamación pulmonar (alveolitos), vías respiratorias, por ejemplo, asma, tal como asma bronquial, síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARD), trastornos cutáneos inflamatorios tales como hipersensibilidad de contacto, dermatitis atópica, enfermedad fibrotica (por ejemplo, fibrosis pulmonar), encefalitis, osteolisi inflamatoria trastornos asociados con condiciones del sistema in une, - inmune, tal como trastornos inmunes por ejemplo, incluyendo enfermedad de Graves, enfermedad de Hashimoto (tiroiditis crónica), esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis, gota, osteoartptis, escleroderma, síndromes de lupus, lupus eptematoso sistémico, síndrome de Sjgren, sopasis, enfermedad de inflamación del intestino, incluyendo enfermedad de Crohn, colitis, por ejemplo, colitis ulcerativa, sepsis, choque séptico, anemia hemolítica autoinmune (AHA), urticaria accionada por auto-anticuerpos, penfigo, nefritis, glomerulonefptis, síndrome de Goodpastur, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, polimiositis, dermatomiositis, - trastornos asociados con toxicidad mediada por citosina, incluyendo por ejemplo, toxicidad por ?nterleuc?na-2, - trastornos asociados con el ¡hueso, incluyendo por ejemplo osteoporosis, osteoartptis, - trastornos asociados con el cerebro y los nervios, trastornos neurodegerativos, incluyendo por ejemplo, incluyendo trastornos del sistema nervioso central asi como trastornos del sistema nervioso periférico, por ejemplo trastornos del SNC incluyendo infecciones nerviosas centrales, daños cerebrales, trastornos cerebrovasculares y sus consecuencias, enfermedad de Parkinson, degeneración corticobasal, enfermedad de neurona motora, demencia incluyendo ALS, esclerosis múltiple, trastornos traumáticos, incluyendo trauma y consecuencias inflamatorias de trauma, daño cerebral traumático, apoplejía, post-apoplejía, daño cerebral post-traumático, enfermedad cerebrovascular de vaso sanguíneo pequeño, trastornos de alimentación, demencias mayores, incluyendo por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal y Parkinsonismo enlazado al cromosoma 17, demencias frontotemporales, incluyendo enfermedad de Pick, parálisis nuclear progresiva, degeneración corticobasal, enfermedad de huntington, degeneración talámica, demencia de Creutzfeld Jacob, demencia por VIH, esquizofrenia con demencia, psicosis de Korsakoff, trastornos con relación cognitiva, tales como deterioro moderado cognitivo, deterioro de memoria asociado con la edad, declive cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo vascular, trastornos de déficit de atención, trastornos de hiperactividad de déficit de atención y alteraciones de memoria en niños con incapacidades de aprendizaje condiciones asociadas con el eje hipotalamico-pituitapa-adrenal, - trastornos neuronales, por ejemplo, incluyendo trastornos de migración neuronal, hipotonía (tono muscular reducido), debilidad muscular, convulsiones, retraso en el desarrollo (dificultad de desarrollo físico o mental), retraso mental, anomalía en el crecimiento, dificultades de alimentación, linfedema, microcefalia, síntomas que afectan la cabeza y el cerebro, disfunción motora, - trastornos asociados con el ojo, incluyendo por ejemplo, uveoptinitis, vitreoretinopatía, enfermedad corneal, iritis, ipdocihtis, cataratas, uveitis, retinopatía diabética, retinitis pigmentosa, conjuntivitis, - trastornos asociados con el tracto gastrointestimial incluyendo por ejemplo colitis, enfermedad de inflamación del intestino, colitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, ulceración péptica, gastritis, oseofagitis, - trastornos asociados con el corazón y condiciones vasculares incluyendo por ejemplo trastornos cardiovasculares, incluyendo por ejemplo, falla cardiaca, infarto cardiaco, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, incluyendo por ejemplo todas las formas de fallas de bombeo cardiaco tales como rendimiento elevado y bajo rendimiento, aguda y crónica, derecha o izquierda, sistóhca o diastohca, independiente de la causa subyacente, infarto al miocardio (MI), profilaxis de Ml (prevención primaria y secundaria), tratamiento agudo de Ml, prevención de complicaciones, trastornos cardiacos, trastornos vasculares prohferativos, inflamación de vasos sanguíneos, poliarteptis nodosa, consecuencias inflamatorias de isquemia, enfermedad cardiaca isquémica, infarto al miocardio, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hipertensión pulmonar, trastornos isquémicos, incluyendo por ejemplo, isquemia miocardial, por ejemplo, angina estable angina inestable, angina de pecho, bronquitis, arritmias asintomaticas tales como todas las formas de taquiarptmias atpales y ventpculares, taquicardia atpal, palpitación atpal, f i br i la cío n atpal, taquicardia reentrable ventpcular, síndrome de pre-excitación, taquicardia ventpcular, palpitación ventpcular, f ibp lacion ventpcular, formas bradicardiacas de arritmias, arritmia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión, tal como presión sanguínea elevada sistólica o diastolica, por ejemplo, hipertensión esencial y secundaria, incluyendo por ejemplo, trastornos vasculares hipertensos, tales como primarios asi como todas las clases de hipertensión arterial secundaria, renal, endocrina, neurogénica y otras, trastornos vasculares periféricos en los cuales el flujo arterial y/o venoso se reduce resultando en un desequilibrio entre el suministro de sangre y la demanda de oxígeno en el tejido, incluyendo por ejemplo, arterosclerosis, enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD), trombosis arterial aguda y embolismo, trastornos vasculares inflamatorios, fenómeno de Raynaud y trastornos venosos, aterosclerosis, una enfermedad en la cual la pared vascular se remodela, incluyendo por ejemplo acumulación de células, tanto células musculares lisas y células inflamatorias de monocitos/macrófagos, en la envoltura interna de la pared vascular, hipotensión, - trastornos asociados con e! hígado y los riñones, incluyendo por ejemplo trastornos renales, trastornos del riñon, por ejemplo, insuficiencia renal aguda, enfermedad renal aguda, trastornos hepáticos, por ejemplo, cirrosis, hepatitis, insuficiencia hepática, colestasis, hepatitis, colangitis esclerosante, cirrosis biliar primaria , trastornos asociados con estómago o condiciones pancreáticas trastornos estomacales, por ejemplo, úlcera gástrica, úlcera gastrointestinal, trastornos pancreáticos, fatiga pancreática, - trastornos asociados con el tracto respiratorio y pulmón incluyendo por ejemplo trastornos pulmonares, enfermedad pulmonar crónica, síndrome de dificultad respiratoria aguda (adultos) (ARDS), asma, bronquitis por asma, expansión de bronquios, trastornos pulmonares intersticiales difusos, neumoconiosis, alveolitos fibrosante, fibrosis pulmonar, - trastornos asociados con la piel y condiciones de tejido conectivo incluyendo por ejemplo eczema, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, sopasis, dermatomiositis, síndrome de Sjorgen, síndrome de Churo-Strauss, quemadura por sol, cáncer de piel, cicatrización de heridas, - trastornos asociados con condiciones alérgicas, incluyendo por ejemplo hipersensibilidad de tipo retardado, conjuntivitis alérgica, alergias a fármacos, rinitis, rinitis alérgica, vasculitis, dermatitis por contacto, » trastornos asociados con angiogénesis, incluyendo por ejemplo, capacidad insuficiente para reclutar suministro sanguíneo, trastornos caracterizados por angiogénesis modificada, angiogénesis asociada con tumor, » trastornos asociados con cáncer y sobre-proliferación celular, incluyendo por ejemplo, condiciones pre-mahgnas, trastornos hiper-proliferativos, cánceres ya sea primarios o metastáticos, cáncer cervical y metastático, cáncer que se origina de proliferación celular descontrolada, tumores sólidos, tal como se describe en
WO02066019, incluyendo cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer cervical, crecimiento tumoral, hnfoma, hnfoma de célula B o célula T, tumores benignos, trastornos disproliferativos benignos, carcinoma renal, cáncer de esófago, cáncer de estómago, carcinoma renal, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de nasofapnge, osteocarcinoma, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer de próstata, cáncer de piel, leucemia, neovasculapzacion tumoral, angiomas, trastornos mielodisplasicos, falta de respuesta a señales normales que inducen muerte (inmortalizacion), motilidad celular incrementada e invasión, inestabilidad genética, expresión genética mal regulada, cáncer (neuro)endócr?no (carcinoides), cáncer de células sanguíneas, leucemias linfociticas, neuroblastoma, cáncer de tejido suave, prevención de metástatis, - trastornos asociados con condiciones diabéticas, incluyendo por ejemplo diabetes (diabetes del tipo I, diabetes del tipo II), retinopatia diabética, diabetes dependiente de insulina, diabetes melhtus, diabetes gestacional), hiposecreción de insulina, obesidad, - trastornos asociados con endometriosis, disfunciones testiculares, - trastornos asociados con trastornos infecciosos, por ejemplo con condiciones infecciosas crónicas, incluyendo por ejemplo trastornos bacteriales, otitis media, enfermedad de Lyme, tiroiditis, trastornos virales, trastornos parasíticos, trastornos fungicos, malaria, por ejemplo, anemia por malaria, sepsis, sepsis severa, choque séptico, por ejemplo, choque séptico inducido por endotoxinas, choque tóxico inducido por endotoxinas, choque infectivo (séptico real), choque séptico provocado por bacterias Gram-negativas, enfermedad inflamatoria pélvica, SIDA, enteritis, neumonía, meningitis, encefalitis, - trastornos asociados con míastenia graves, - trastornos asociados con nefritis, incluyendo por ejemplo glomerulonefptis, nefritis intersticial, granulomatosis de Wegener, - trastornos asociados con dolor, asociados por ejemplo con trastornos del SNC, tales como esclerosis múltiple, daño de médula espinal, ciática, síndrome de cirugía fallida de espalda, daño cerebral traumático, epilepsia, enfermedad de Parkinson, post-apoplej ía y lesiones vasculares en el cerebro y la médula espinal (por ejemplo, infarto, hemorragia, malformación vascular), dolor neuropático no central, por ejemplo, incluyendo aquel asociado con dolor post-mastectomía, sensación imaginaria, distrofia simpatética de reflejo (RSD), radioculopatía de neuralgia trigeminal, dolor post-quirúrgico, dolor relacionado con VIH/SIDA, dolor por cáncer, neuropatías metabolicas (por ejemplo, neuropatía diabética, neuropatía vasculítica secundaria a enfermedad de tejido conectivo), pohneuropatía paraneoplástica asociada por ejemplo con carcinoma de pulmón, o leucemia, o linfoma, o carcinoma de próstata, colon o estómago, neuralgia trigeminal, neuralgias craneales y neuralgia post-herpética, dolor asociado con daño de nervio periférico, dolor central (es decir, debido a isquemia cerebral) y diversos dolores crónicos, es decir, lumbago, dolor de espalda (dolor de espalda baja), dolor inflamatorio y/o reumático, dolor por cefalea (por ejemplo, migraña con aura, migraña común y otros trastornos por migraña), cefalea de tipo de tensión episódica y crónica, cefalea al tipo de tensión, cefalea histaminica y hemicránea paraxismal crónica, dolor visceral tal como pancreatitis, cistitis intestinal, dismenorrea, síndrome irritable del Intestino, enfermedad de Crohn, cólico biliar, cólico uretral, infarto al miocardio y síndromes de dolor de la cavidad pélvica, por ejemplo, vulvodinia, orquialgia, síndrome
15 uretral y protatodinia, dolor agudo, por ejemplo dolor post-operativo, y dolor después de trauma, - trastornos asociados con trastornos reumáticos, Incluyendo por ejemplo, artritis, artritis reumatoide, osteoartptis, artritis psopatica, artropatías de cristal, gota, pseudos-gota, enfermedad de deposición de pirofosfato de calcio, síndromes de lupus, lupus eptematoso sistémico, esclerosis, esclerodema, esclerosis múltiple, arterosclerosis, arteriesclerosis, espondiloartropatías, esclerosis sistémica, artritis reactiva; síndrome de Reiter, espondilitis anquilosante, polimiositis, - trastornos asociados con sarcoidosis, - trastornos asociados con fransplante, incluyendo por ejemplo crisis por rechazo al transplante y otros trastornos después del trasplante, tales como rechazo de transplante de órgano o tejido, por ejemplo, para el tratamiento de receptores de por ejemplo, corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado, riñon, pancreático, piel, transplantes de córnea, enfermedad huésped contra injerto, tal como después del transplante de médula ósea, daño por repercusión esquemática Mas preferiblemente, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos (enfermedades) asociadas con inflamación, el sistema inmune, canceres, condiciones alérgicas, transplante, infecciones, tales como artritis reumatoide, enfermedad de inflamación del intestino, por ejemplo, colitis (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), dermatitis atopica, trastornos vasculares proliferativos, síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), asma, esclerosis múltiple, enfermedad huésped contra injerto, síndromes por lupus, crecimiento tumoral y angiogénesis, malaria Para uso farmacéutico un compuesto de la presente invención incluye un compuesto de la fórmula I, en donde R-i es fenilo o 2-metilfenilo si R es hidrogeno o uno o dos de cloro o bromo, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, e incluye un compuesto de la fórmula lP, en donde R1P es fenilo o 2-metilfenilo si RP es hidrogeno, cloro o bromo, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable En otro aspecto, la presente invención proporciona - Un compuesto de la presente invención para uso como un farmacéutico, para el tratamiento de trastornos mediados por actividad de MIF, - El uso de un compuesto de la presente invención como un farmacéutico, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos mediados por actividad de MIF, por ejemplo, en donde un compuesto de la presente invención incluye - un compuesto de la presente invención, - un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es fenilo o 2-metilfenilo si R es hidrogeno o uno o dos de cloro o bromo, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, o - un compuesto de la fórmula lP, en donde R1P es fen i lo o 2-metilf eni lo si RP es hidrogeno, cloro o bromo, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable Para uso farmacéutico uno o más compuestos de la presente invención pueden utilizarse, por ejemplo, uno, o una combinación de dos o más compuestos de la presente invención, de preferencia se utiliza un compuesto de la presente invención Un compuesto de la presente invención puede utilizarse como un farmacéutico en la forma de una composición farmacéutica En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención en asociación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, portador y/o diluyente apropiado, incluyendo por ejemplo, rellenos, aglutinantes, desintegradores, acondicionadores de flujo, lubricantes, azúcares o edulcorantes, fragancias, conservadores, estabilizadores, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizadores, sales para regular presión osmótica y/o reguladores de pH, por ejemplo en donde un compuesto de la presente invención incluye - un compuesto de la presente invención, - un compuesto de la formula I, en donde R, es fenilo o 2-metilfenilo si R es hidrogeno o uno o dos de cloro o bromo, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, o - un compuesto de la formula lP, en donde R?P es fenilo o 2-metilfenilo si RP es hidrogeno, cloro o bromo, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable En otro aspecto, la presente invención proporciona - una composición farmacéutica de la presente invención para uso en el tratamiento de trastornos los cuales se median por actividad de MIF - el uso de una composición farmacéutica de la presente invención para tratar trastornos los cuales se median por actividad de MIF, por ejemplo, en donde un compuesto de la presente invención incluye - un compuesto de la presente invención, - un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es fenilo o 2-metilfenilo si R es hidrogeno o uno o dos de cloro o bromo, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente, o - un compuesto de la formula lP en donde R-?P es fenilo o 2-metilfenilo si Rp es hidrogeno, cloro o bromo, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de trastornos los cuales se median por actividad de MIF, incluyendo por ejemplo, trastornos como se especifica anteriormente, cuyo tratamiento comprende administrar a un sujeto con necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, en la forma de una composición farmacéutica, por ejemplo, en donde un compuesto de la presente invención incluye - un compuesto de la presente invención, - un compuesto de la formula I, en donde R-¡ es f en i lo o 2-metilfenilo si R es hidrógeno o uno o dos de cloro o bromo, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, o - un compuesto de la fórmula lP, en donde R?P es fenilo o 2-metilfenilo si Rp es hidrógeno, cloro o bromo, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable En otro aspecto, la presente invención proporciona - Un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento, por ejemplo, una composición farmacéutica, para el tratamiento de trastornos, los cuales se median por actividad de MIF, El uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento, por ejemplo, una composición farmacéutica, para el tratamiento de trastornos, los cuales se median por actividad de M IF, por ejemplo, en donde un compuesto de la presente invención incluye - un compuesto de la presente invención, - un compuesto de la fórmula I, en donde RT es fenilo o 2-me ti If en i lo si R es hidrogeno o uno o dos de cloro o bromo, opcionalmente en la manera de una forma farmacéuticamente aceptable, o - un compuesto de la formula lP, en donde R1P es fenilo o 2-metilfenilo si RP es hidrógeno, cloro o bromo, opcionalmente en la manera de una forma farmacéuticamente aceptable El tratamiento incluye tratamiento y profilaxis (prevención) Para tal tratamiento, la dosis apropiada variará por supuesto, dependiendo de por ejemplo, la naturaleza química y los datos farmacocinéticos de un compuesto de la presente invención utilizados, el huésped individual, el modo de administración y la naturaleza y severidad de las condiciones que se tratan Sin embargo, en general, para resultados satisfactorios en mamíferos más grandes, por ejemplo, seres humanos, una dosis diaria indicada incluye un intervalo - de aproximadamente 0 001 g a aproximadamente 1 5 g, tal como 0 001 g a 1 5 g, - de aproximadamente 0 01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, tal como 0.01 mg/kg de peso corporal a 20 mg/kg de peso corporal, por ejemplo, administrada en dosis divididas hasta cuatro veces al día Un compuesto de la presente invención puede administrarse a mamíferos mas grandes, por ejemplo, seres humanos, por modos similares de administración en dosis similares que las utilizadas convencionalmente con otros mediadores, por ejemplo, inhibidores de bajo preso molecular, de actividad de MIF Un compuesto de la presente invención puede administrarse por cualquier ruta convencional, por ejemplo, de forma entérica, incluyendo por ejemplo, administración nasal, bucal, rectal, oral, parenteralmente, incluyendo por ejemplo, administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, o tópicamente, incluyendo por ejemplo, administración epicutanea, intranasal, intra-traqueal, a través de dispositivos médicos para suministro local, por ejemplo, stents, por ejemplo, en la forma de tabletas cubiertas o no recubiertas, capsulas, soluciones (inyectables), soluciones sólidas, suspensiones, dispersiones, dispersiones solidas, por ejemplo, en la forma de ampollas, frascos, en la forma de cremas, geles, pastas, polvo inhalador, espumas, pigmentos, lápiz labial, gotas, rocíos o en la forma de supositorios Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, o en forma libre, opcionalmente en la forma de un solvato Un compuesto de la presente invención en la forma de una sal y/o en la forma de un solvato exhibe el mismo orden de actividad como un compuesto de la presente invención en forma libre Un compuesto de la presente invención puede utilizarse para cualquier método o uso como se describe en la presente solo o en combinación con una o mas, al menos otra segunda sustancia del fármaco En otro aspecto, la presente invención proporciona - Una combinación de un compuesto de la presente invención con al menos una segunda sustancia del fármaco, - Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención en combinación con al menos una segunda sustancia del fármaco, - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención en combinación con al menos una segunda sustancia del fármaco y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, - Un compuesto de la presente invención en combinación con al menos una segunda sustancia del fármaco, por ejemplo en la forma de una combinación o composición farmacéutica, para uso en cualquier método como se define en la presente, por ejemplo - Una combinación, una combinación farmacéutica o una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la presente invención y al menos una segunda sustancia del fármaco para uso como un farmacéutico, - El uso como un farmacéutico de un compuesto de la presente invención en combinación con al menos una segunda sustancia del fármaco, por ejemplo, en la forma de una combinación o composición farmacéutica, - Un método para tratar trastornos mediados por actividad de MIF en un sujeto con necesidad del mismo, que comprende co-administrar, al mismo tiempo o en secuencia, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención y al menos una segunda sustancia del fármaco, por ejemplo, en la forma de una combinación o composición farmacéutica, - Un compuesto de la presente invención en combinación con al menos una segunda sustancia del fármaco, por ejemplo, en la forma de una combinación o composición farmacéutica, para uso en la preparación de un medicamento para uso en trastornos mediados por actividad de MIF, por ejemplo, en donde un compuesto de la presente invención incluye - un compuesto de la presente invención, - un compuesto de la formula I, en donde R^ es fenilo o 2-metilfenilo si R es hidrógeno o uno o dos de cloro o bromo, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, o - un compuesto de la fórmula lP, en donde R-|P es fenilo o 2-metilfenilo si RP es hidrógeno, cloro o bromo, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable Las combinaciones incluyen combinaciones fijas, en las cuales un compuesto de la presente invención y al menos una segunda sustancia del fármaco están en la misma formulación, equipos, en los cuales un compuesto de la presente invención y al menos una segunda sustancia del fármaco en formulaciones separadas se proporcionan en el mismo paquete, por ejemplo, con instrucción para co-administración, y combinaciones libres en las cuales un compuesto de la presente invención y al menos una segunda sustancia del fármaco se empacan de forma separada, pero se da instrucción para administración concomitante o secuencial En otro aspecto, la presente invención proporciona Un paquete farmacéutica que comprende una primera sustancia del fármaco la cual es un compuesto de la presente invención y al menos una segunda sustancia del fármaco, además de instrucciones para administración combinada, - Un paquete farmacéutico que comprende un compuesto de la presente invención además de instrucciones para administración combinada con al menos una segunda sustancia del fármaco, - Un paquete farmacéutico que comprende al menos una segunda sustancia del fármaco ademas de instrucciones para administración combinada con un compuesto de la presente invención, por ejemplo, en donde un compuesto de la presente invención incluye - un compuesto de la presente invención, - un compuesto de la fórmula I, en donde R-, es f en i lo o 2- metilfenilo si R es hidrogeno o uno o dos de cloro o bromo, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, o - un compuesto de la fórmula lP, en donde R1P es fenilo o 2-metilfenilo si Rp es hidrógeno, cloro o bromo, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable El tratamiento con combinaciones de acuerdo a la presente invención puede proporcionar mejoras comparadas con el tratamiento sencillo En otro aspecto, la presente invención proporciona - Una combinación farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención y una cantidad de una segunda sustancia del fármaco, en donde las cantidades son apropiadas para producir un efecto terapéutico sinerg ístico, - Un método par mejorar la utilidad terapéutica de un compuesto de la presente invención que comprende co-administrar, por ejemplo, al mismo tiempo o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención y una segunda sustancia del fármaco - Un método para mejorar la utilidad terapéutica de una segunda sustancia del fármaco que comprende co-administrar, por ejemplo, al mismo tiempo o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención y una segunda sustancia del fármaco por ejemplo, en donde un compuesto de la presente invención incluye - un compuesto de la presente invención, - un compuesto de la fórmula I, en donde R-, es fenilo o 2-metilfenilo si R es hidrógeno o uno o más de cloro o bromo, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, o - un compuesto de la fórmula lP, en donde R-,P es fenilo o 2-metilf eni lo si RP es hidrógeno, cloro o bromo, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable Una combinación de la presente invención y una segunda sustancia del fármaco como un socio de combinación pueden administrarse por cualquier ruta convencional, por ejemplo, como se establece anteriormente para un compuesto de la presente invención Un segundo fármaco puede administrarse en dosis como es apropiado, por ejemplo, en intervalos de dosis los cuales son similares a aquellos utilizados para tratamiento sencillo, o, por ejemplo, en caso de jeringa, incluso bajo intervalos de dosis convencionales Composiciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención pueden fabricarse de acuerdo, por ejemplo, en forma análoga a un método como el convencional, por ejemplo, procesos de mezclado, granulado, recubrimiento, disolución o 11 of 11 ización Las formas de dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 0 1 mg a aproximadamente 1500 mg, tal como 1 mg a aproximadamente 1000 mg Composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de la presente invención y composiciones farmacéuticas que comprenden un segundo fármaco como se describe en la presente, pueden proporcionarse como es apropiado, por ejemplo, de acuerdo a por ejemplo, en forma análoga a un método como el convencional, o como se describe en la presente para una composición farmacéutica de la presente invención Por el término "segunda sustancia del fármaco" significa un fármaco quimioterapéutico, especialmente cualquier agente quimioterapéutico, diferente de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, en donde un compuesto de la presente invención incluye - un compuesto de la presente invención, - un compuesto de la formula I, en donde R^ es fenilo o 2-metilfenilo si R es hidrógeno o uno o dos de cloro o bromo opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, o - un compuesto de la fórmula lP, en donde R-?P es fenilo o 2-metilfenilo si RP es hidrógeno, cloro o bromo, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable Por ejemplo, una segunda sustancia del fármaco como se utiliza en la presente incluye por ejemplo, fármacos anti-inflamatopos y/o inmunomoduladores, fármacos anti-cáncer, fármacos anestésicos, incluyendo por ejemplo otros (antagon?stas)agon?stas de actividad de MIF, que compuestos de las presentes invenciones, incluyendo por ejemplo, anticuerpos y compuestos de bajo peso molecular Fármacos anti-inflamatorios y/o inmunomoduladores los cuales son propensos a ser útiles en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, por ejemplo - mediadores, por ejemplo inhibidores de actividad de mTOR, incluyendo rapamicinas, por ejemplo, rapamicina de la formula
40-O-(2-h?drox?et?l)-rapam?c?na, 32-desoxorapam?c?na, rapamicinas 16-O-sust?tu?das, tales como 16-pent-2-?n?lox?-32-desoxorapamicina, 16-pent-2-?n?lox?-32 (S ó R)-d?h?drorapam?c?na, 16-pent-2-?n?lox?-32(S o R)-d?h?dro-40-O-(2-h?drox?et?l)-rapam?c?na, 40-[3-h?drox?-2-(h?drox?-met?l)-2-met?lpropanoato]-rapam?c?na (también conocida como CCI779), 40-ep?-(tetrazol?l)-rapam?c?na (también conocida como ABT578), los asi llamados rapalogos, por ejemplo, como se describe en WO9802441 , WO0114387 y WO0364383, tal como AP23573, y compuestos descritos bajo el nombre TAFA-93 y biolimus (biolimus A9), - mediadores, por ejemplo, mediadores de calcineupna, por ejemplo, ciclospopna A, FK 506, - ascomicinas que tienen propiedades inmuno-supresoras, por ejemplo, ABT-281, ASM981; - corcitoesteroides, ciclofosfamida, azatiopreno, leflunomida, mizopbina, - ácido micofenólico o sal, micofenolato de mofetilo, - 15-desoxiespergual?na o un homólogo inmunosupresivo, análogo o derivado del mismo, - mediadores, por ejemplo, inhibidores de la actividad de bcr-abl tirosina cinasa, - mediadores, por ejemplo, inhibidores de la actividad de la tirosina cinasa del receptor de equipo c, - mediadores, por ejemplo, inhibidores, de actividad de tirosina cinasa del receptor PDGF, por ejemplo, Gleevec (imatinib), - mediadores, por ejemplo, inhibidores de actividad de p38 MAP cinasa, - mediadores, por ejemplo, de la actividad de tirosina cinasa del receptor VEGF, - mediadores, por ejemplo inhibidores de actividad de PKC, por ejemplo, como se describe en WO0238561 o WO0382859, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 56 ó 70, - mediadores, por ejemplo inhibidores de actividad de JAK3 cinasa, por ejemplo, N-benc?l-3,4-d?h?drox?-benc?l?den-cianoacetamida a-c?ano-(3,4-d?h?drox?)-]N-benc?lc?namam?da
(Tyrphostin AG 490), prodigiosin 25-C (PNU146804), [4-(4'-h?drox?fen?l)-am?no-6,7-d?metox?qu?nazol?na] (WHI-P131 ), [4-(3'-bromo-4'-h?drox?fen?l)-am?no-6,7-d?metox?qu?nazolina] (WHI-P154),
[4-(3',5'-d?bromo-4'-h?drox?fen?l)-am?no-6,7-d?metox?qu?nazol?na] WHI-P97, KRX-211, 3-((3R,4R)-4-met?l-3-[met?l-(7H-p?rrolo[2,3-d]p?r?m?d?n-4-?l)-am?no]-p?per?d?n-1 -?l}-3-oxo-prop?on?tr?lo, en forma libre o en una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo mono-citrato (también llamado CP-690,550) o un compuesto como se describe en WO2004052359 o WO2005066156, - mediadores, por ejemplo, agonistas o moduladores de la actividad receptora de S1P, por ejemplo, FTY720 opcionalmente fosfopladoo un análogo del mismo, por ejemplo, 2-am?no-2-[4-(3-benc?lox?fen?ltio)-2-clorofen?l]et?l-1,3-propand?ol opcionalmente fosfoplado o ácido 1 -{4-(1 -(4-c?clohex?l-3-tr?fluoromet?l-benc?lox??m?no)-et?l]-2-et?l-benc?l}-azet?d?n-3-carboxíl?co o sus sales farmacéuticamente aceptables, - anticuerpos monoclonales inmunosupresivos, por ejemplo, anticuerpos monoclonales a receptores de leucocito, por ejemplo, receptor Blas/BAFF, MHC, CD2.CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86, receptor IL-12, receptor IL-17, receptor IL-12 o sus gandos, - otros compuestos inmunomoduladores, pro ejemplo, una molécula de enlaza recombinante que tiene al menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo, por ejemplo, en al menos una porción extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma unido a una secuencia de proteína sin CTLA4 por ejemplo, CTLA4lg (por ejemplo, designado ATCC 68629) o un mutante del mismo, por ejemplo, LEA29Y, - mediadores, por ejemplo, inhibidores de actividades de molécula de adhesión, por ejemplo, antagonistas LFA-1, antagonistas ICAM-1 o 3, antagonistas VCAM-4 o antagonistas VLA-4, - mediadores, por ejemplo, antagonistas de actividad de CCR9, - mediadores, por ejemplo, inhibidores de actividad de MIF, los cuales son diferentes de los compuestos de la presente invención, incluyendo por ejemplo otros compuestos o anticuerpos moleculares bajos, - Agentes 5-am?nosal?c?lato (5-ASA), tales como sulfasalazina,
Azulfidine®, Asacol®, Dipentum® Pentasa®, Rowasa®, Canasa®, Colazal®, por ejemplo, fármacos que contienen mesalamina, por ejemplo, mesalazina en combinación con hepapna, - mediadores, por ejemplo inhibidores de actividad TNF-alfa, incluyendo por ejemplo, anticuerpos los cuales se enlazan a TNFalfa, por ejemplo, infhximab (Remicade®), - oxido nítrico que libera fármacos anti-inflamatopos no esferoidales (NSAIDs), incluyendo por ejemplo, fármacos no donantes que inhiben COX (CINOD), - fosforodiesterasa, por ejemplo, mediadores, por ejemplo, inhibidores de actividad de PDE4B, mediadores, por ejemplo, inhibidores de actividad de caspasa, - fármacos 'ant?-?nflamator?os multi-funcionales' (MFAIDs), por ejemplo, inhibidores de fosfolipasa A2 citosólica (cPLA2), tales como inhibidores de fosfo pasa A2 anclados a la membrana enlazados a glicosaminoghcanos, antibióticos, tales como penicilinas, cefalospopnas, eptromicinas, tetracicl mas, sulfonamidas, tales como sulfadiazina, sulfisoxazol, sulfotas, tales como dapsona, pleuromutihnas, fluoroquinolonas, por ejemplo, metronidazol, quinolonas tales como ciprofloxacino, levofloxacmo, prebióticos y bacterias comensales por ejemplo, Lactobacillus, Lactobacillus reutep, - fármacos antivirales, tales como pbivipna, vidarabina, aciclovir, ganciclovir, zanamivir, fosfato de oseltamivir, famciclovir, atazanavir, amantadita, didanosma, efavirenz, foscarnet, indinavir, lamivudina, nelfinavir, ptonavir, saquinavir, estavudina, valaciclovir, valganciclovir, zidovudina, Fármacos anticancer los cuales están propensos a ser útiles como un socio de combinación con un compuesto de la presente invención por ejemplo incluyen Oxahplatina, tpcipbina, permetrexed (Alimta®), sunitmib (SU11248), temozohdina, daunorubicina, dactinomicina, doxorubicina, bleomicina, mitomicina, mostaza de nitrógeno, clorambucilo, melfalán, ciclofosfamida, 6-mercaptopur?na, 6- tioguanina, citarabina (CA), 5-fluorourac?lo (5-FU), floxupdina (5-FUdR), metotrexato (MTX), colquicina, vincpstina, vinblastina, etoposida, teniposida, cisplastina, d ißti Ibestrol (DES), tipifamib, bortezomib y fármacos tales como los descritos como "agentes quimioterapeuticos ' en WO02066019, por ejemplo en las páginas 5 y 6 bajo i) a x) en más detalle en las páginas 6 a 11, es decir, agentes los cuales se describen para ser útiles en tratamiento de combinación en tumores solidos Los anestesíeos, los cuales son propensos a ser útiles como un socio de combinación con un compuesto de la presente invención, incluyen por ejemplo, etanol, bupivacaina, cloroprocaína, levobupivaca ina, hdocaina, mepicavacaina, procaina, ropivacama, tetracaína, desflurano, isoflurano, ketamina, propofol, sevofluorano, codeina, fentanilo, hidromorfona, marciana, mepepdina, metadona, morfina, oxicodona, remifentanilo, sufentanilo, butorphanol, nalbufma, tramadol, benzocaína, dibucaína, cloruro de etilo, xilocaina y fenazopipdina En los siguientes ejemplos, los cuales ilustran la invención las referencias a la temperatura están en grados Celsius (°C) Se utilizan las siguientes abreviaturas EJ Ejemplo EtOH etanol EtOAc acetato de etilo p f Punto de fusión TA temperatura ambiente Ejemplo 1 3 = Ciclotoexil = 7-hidroxi-3,4"dihidro-benzo[e][1,3]oxazin = 2 = ona de la
Fórmula A 3-c?clohex?l-7-metox?-3,4-d?h?dro-benzo[eU1 ,31-oxaz?n-2-ona Se agregan 40 g de ciclohexilamma a una solución de 26 g de
2-h?drox?-4-metox?-benzaldehído en 800 ml de EtOH absoluto a TA La mezcla obtenida se agita durante 1 5 horas, se enfría a OJ y se agregan en porciones 20 g de NaBH4 La mezcla obtenida se agita durante 3 horas a TA, se vierte en H20 y la mezcla obtenida se extrae con CH2CI2 Se forman dos fases y se separan La capa orgánica obtenida se seca, se agregan 42 g de carbonildnmidazol y la mezcla obtenida se agita durante 16 horas a TA A la mezcla obtenida se agregan 21 5 g adicionales de carbonil-dnmidazol, la mezcla obtenida se agita durante 3 horas, se lava con 1N HCl, una solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera, se seca y se concentra m vacuo Se obtiene 3-C?clohex?l-7-metox?-3,4-d?h?drobenzo[e][1,3]oxaz?n-2-ona P f 76-77°C, 1H-NMR (CDCI3) d 6 99 (d, J = 8 4 Hz, 1H), 6 66 (dd, J = 2 5 + 8 4 Hz, 1 H), 6 57 (d, J = 2 5 Hz, 1H), 4 30 (s, 2 H) 4 24 (tt, J = 3 5 + 11 6 Hz, 1 H ), 3 78 (s, 3 H), 1 33-1 90 (m, 9H), 1 02-1 20 (m, 1H) Una muestra del compuesto obtenida de acuerdo a a) se somete a cromatografía instantánea en gel de sílice y las fracciones que comprenden 3-c?clohex?l-7-metox?-3,4-d?h?dro-benzo[3][1 ,3]-oxaz?n-2-ona purificada se tratan con HCl Se obtiene 3-c?clohex?l-7-metox?-3,4-d?h?dro-benzo[3][1 ,3]oxaz?n-2-ona en la forma de un clorhidrato P f 169-172°, ?-NMR (CDCI3) d 6 86 (d, J = 8 25 Hz, 1H), 6 41 (d, J = 2 55 Hz, 1H), 6 33 (dd, J = 2 55 + 8 25 Hz, 1H), 3 96 (s, 2H), 3 75 (s, 3H), 2 53 (tt, J = 3 7 + 10 Hz, 1H), 1 92-2 03 (m, 2H), 1 56-1 80 (m, 3H), 1 03-1 37 (m, 5H)
B Producción de 3-C?clohex?l-7-h?drox?-3,4-d?h?dro-benzo[elM ,31-oxaz?n-2-ona Se callentan una mezcla de 66 g de 3-c?clohex?l-7-metox?-3,4-d?h?dro-benzo[e][1 ,3]oxaz?n-2-ona y 200 g de HCl de pipdinio sin solvente en un baño metálico a 220°C durante 45 minutos mientras se agitan El gas de HCl en desarrollo se aspiró La mezcla obtenida se enfría a TA, la fusión obtenida se disuelve en H2O y EtOAc y dos fases obtenidas se separan. La capa acuosa obtenida se extrae con
EtOAc y se lava con 1N HCl, se seca y se concentra in vacuo El residuo de concentración obtenida se filtra sobre gel de sílice y el residuo de filtración obtenido se concentra Se obtiene 3-c?clohex?l- 7-h?drox?-3,4-d?h?dro-benzo[3][1 ,3]oxaz?n-2-ona en forma cristalizada, p f 193-196° 1H-NMR (CDCI3) d 7 19 (s amplio, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2 4 + 8.3 Hz, 1 H), 430 (s, 2H), 4 23 (tt, J = 3 5 + 11 6 Hz,
1H), 1.30-1.90 (m, 9H), 1 02-1 20 (m, 1H) De forma análoga como se establece en el Ejemplo 1, pero utilizando materiales de partida apropiados, se obtienen compuestos de la fórmula
en donde RP es hidroxi y R1P es como se establece en la TABLA 1 teniendo el punto de fusión y/o datos de 1H-NMR (datos de 1H-NMR o datos de 13C-NMR se determinan en CDCI3, si no se indica de otra manera), como se establece en el Cuadro 1 a continuación.
CUADRO 1
Los datos de 1HNMR obtenidos para todos los compuestos listados en el Cuadro 1 confirman su estructura química. De forma análoga a un método como se describe en el Ejemplo 1, pero utilizando materiales de partida apropiados, se obtienen compuestos de la fórmula
En donde RP y R?P son como se definen en el Cuadro 2 posteriormente que tiene el punto de fusión como se establece en el Cuadro 2 a continuación. CUADRO 2
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Los datos 1HNMR obtenidos para todos los compuestos listados en el Cuadro 2 confirman su estructura química.