JPS5855482A - 新規な２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１．４−ベンゾジオキシン誘導体および
その酸付加塩およびそれらの製造法に関する。

さらに詳しくは、一般式（１） 〔式中ｑは００又祉０１１（ＯＩＬ）をあられす。Ｒは
水素原子又はアシル基をあられす。Ｉは次Ｏ複素狽をあ
られす。

Ｒ８は水素原子又祉アシル基をあられす〕であられされ
る新規なＬ４−ベンゾジオキシン誘導体〔以下化合物（
１）という〕および七ｏｈｍ的に許容される酸付加塩お
よびその製３１１櫨に関する。

ある種の２−（Ｌ、４−ペンゾジオキｔ／−８−ｌル）
−２−ヒト四キシエチルアｔ７０１１１１１体例えば４
−ピペリジル−３−ベンズイミダゾリノン基を有する化
合物については例えばＵ、８・Ｐｓｅｔｏｓｓｏ、特開
＠４８−１！！９畠Ｏ勢に次に示す化含物勢が知られて
いる。

ペンズイきダゾリノン基と異なる基を有する１、　４−
ベンゾジオキサン化合物について検討の結果化合物（１
）が優れた薬層活性を有することを見出し本発明を完成
しえ。

化金１１１（１）の薬膳的に許容される酸付加塩として
は無機酸とＯ塩、例えば塩酸塩、臭化水嵩酸塩、菖つ化
水素酸塩、硝蒙塩、硫蒙塩、リン酸塩など、種々Ｏ有機
酸との塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレイ
ン酸塩、７ｆｆル酸塩、；ハク酸塩％纒石酸塩、クエン
酸塩、シェラ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フロパ
ンスルオン酸塩、メタンジスルホン酸塩、α、／−エタ
ンジスルホン酸塩、ペンゼ／スルホン酸塩などがあげら
れる。

本発明の化合物（１）は全ての立体異性体ならびにその
混合物即ちラセ建体を包含する。

式中翼及びＲｓＫおけるアシル基は炭素数２〜６０アシ
ル基を包含し、ア竜チル、プ四ピオニル、ブチリル等が
例示される。

本発＠Ｏ化金物は、すぐれた薬理作用、４１に抗高皇圧
作用、抗炎症作用等を有し、医薬品として有用である。

化金物（１）の製造法をｑの種類別Ｋｌ！明する。

（１）　　化金物（Ｉ）Ｏ中Ｑ＝ｍＱＱの化合物〔化金
物（Ｉ−ム）という］０１１造法。

一般式（■−ム）： （Ｘは前記と同義を示す＠） であられされる化合物は一般式（Ｉ）：（式中Ｘは前記
と同義を示す。） であられされる化合物〔化合物（璽）という〕と、一般
式（■）： （式中２はハ四ゲン原子又は脱離性基を示す。）であら
れされる化合物〔以下化合物（１）という〕とを不活性
溶媒中で反応させる仁とによって得られる。

化合物（１）は公知でその製法は例えば＃開ｍ１ｓｓ−
ｔｓｓｓｔγ号又は同５１Ｓ−８５０９４に記載されて
いる。

化金物（１）の２の定義においてハ四ゲン原子は塩素、
臭素、又は−ウ嵩を示し脱離性ａはアルキルスルホニル
オキシ基例えばメタンスルホニルオキシなト、了り−ル
スルホニルオキシ基例えばベンダンスルホニルオキシ、
パＦ）ルエンスルホニルオキシなどを示す。

化合物（璽）のクセＺ体は既知の化合物であシ″１九と
えば、ｚ＝ｎｒの化合物はＸ、Ｍ＠６゜ｏｈ＠ｍ、、１
３％、１＠９　（１９７０）に記載の方法に従って製造
できる。

化合物（１）の光学活性体は、Ｉ？規化合物であ〉、光
学活性なλ３−ジノ・イドローＬ４−ペンゾジオキクン
ー鵞−カルボン酸を出発原料とし、下記反応式で示され
る 公知０’Ｐ織（例えば、Ｊ、　Ｏｈ＠ｍ、　Ｈｏｅ、　
、　Ｑｈ・鳳ｇｏｍｍｕｎ、　、　１　Ｇ　７　＠　＊
　・１１に記載の方法）Ｋ従って得られる。即ち、光学
活性なカルボン酸４１′１□ ｔｌｌハライドに誘導し九後、ジアゾメタ／と反応させ
、ついで生成したジアゾケトン誘導体を＃１九とえば塩
蒙、＾化水嵩酸等と反応させることＫよ〉、光学活性な
化金物（１）を製造できる。

この反応Ｃ）＠料として用いられる亀３−ジヒドａ−１
．４−ベンゾジオ中シン−３−カルボン酸の光学活性体
は、同化金物Ｏツセξ体を光学分割する仁とにより得ら
れる。

化金物（厘）０光学活性体を用いることによって化食物
（■−ム）Ｏ立体異性体が得られる。

化金物（璽）と化合物（１）０反応は交換される２の反
応性に応じてＯ〜ＩＩＯ’Ｃ０１１１−好ましくは室温
ないし使用する湊媒Ｏ沸点の間で実施される。反応は通
常１〜４８時間で終了する。

不活性溶媒として杜アセトンなどＯケトン、クロロホル
ム、メチレンクロライドなどのハロゲン仕置化水素、ジ
メテルホルムア建ドなトノアミド、ベンゼン、トルエン
、り交ロペンゼ等の芳香族員化水素、メタノール、エタ
ノール、イソプロパツールなどのアルコール、及びジメ
チルスルホキナイドなどが単独もしくは組食わせて用い
られる。

上記反応を塩基の存在下にｌｌ！施すれば一般に反応を
より円滑に進めることができる。使用される塩基トリウ
ムメチラート、ナトリウムエチラートなどのアルコツー
ト、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ、炭酸ナトリ
ウム、真蹟カリウムなどの炭酸アルカリ、トリエチルア
建ン、ピリジンなどの第３級アミンなどである。

塩基の量は化金物（１）Ｋ対してＩＪ−ＩＪ倍轟量用い
られる。化金物（１）Ｏ１ｌ付加塩が用いられる場合は
酸を中和するのに必要な塩基が余分に加えられるｌつ化
カリウム等の反応促進剤の使用は反応を円滑に進行させ
る。

（２）　　化合物（Ｉ）中ｑ＝ｏｎ（ｏｎ）の化合物〔
化合４１１ｔ（１−Ｂ）という〕の製造法。

（＊−１）金属水嵩錯化合一を用いる還元方法化合物（
トｌ）は化合＃（Ｉ−ム）を濃鱒中でｉ厘★壷錨イヒ４
−＃Ｉｋ４、倒置はソジウムボロハイドライド、リチウ
ムアル建エウムハイドツイド、リチウムボーハイドライ
ド、ソジウムトリーー〇〇−プチルボｐハイドライド、
リチウムトリー−・Ｃ−ブチルポロハイド２イド、アル
１＝ウムハイドツイドなどの存在下に−ｓ・〜１００℃
、好ｔＬ＜は−・Ｏｏないし使用する溶媒の沸点０１１
１１で反応場せゐことＫよ）得られる。

溶媒はたとえばアル；−ル、ジオキナン、テトラハイド
Ｅ１７ラン等が用いられ、反応は通常１〜１２時間兜了
すゐ。

：５−Ｚ）水素化触媒を用いる還元方法化金物（１−Ｂ
）は化合物（■−ム）をパラジウムカーボン、酸化白金
、白金カーボンの１うな水素化触媒を用いて、メタノー
ル、エタノールのような低級アルコール、酢酸のような
低級１１肪酸、水、ジオキすン、ま九これらＯ混合溶媒
中で水嵩を導入しクク、接触還元するととＫよりても得
られる。

反応は通常室温〜ＳＯ℃で行われ１〜４・時間で完了す
るこの反応は開放下に行なってもよく、また密閉し九容
器内で加圧下に行なってもよい。

（２−３）化合物（Ｉ−Ｂ）は一般式（Ｉｆ）で表わさ
れる化金物Ｘ （２は前記と同義を示す、以下化金物（ＩＴ）という） 又は式（Ｖ）： で−わされる化金物と仕置−（１）とを不活性溶媒中で
反応させることによって得られる。

反応条件及び溶媒は前述の化金物（Ｉ−ム）を得る反応
におけるそれらが適用し又は用いられる。

（ｚ−４）化金物（１−Ｂ）は後述の化金物（１−０）
を脱アシル化するととによって得られる。

脱アシル化はアシル基の種１１１によって公知の適轟な
方法を選べばよい。

上ｍｅ（！−１）〜（１！−４）０１Ｍ機で得られ為化
合物（トｌ）は２債の不斉炭素を有し、それ故ζＯ仕置
物にはジアステレオマーが３種存在する。

（ｓ−ｔ）又は＜２−２’）において還元方法又は還元
剤を選択するととによって一方のジアステレオｉ−を優
先的に得ることができる。

化金物（１−Ｂ）のジアステレオ−ｖ−ｉｔ合物を調造
する丸めの出発物質は化食物（１−ム）の光学活性体を
前述の金属水素錯化合物を用いて還元することによ）得
られる。

反応はＯ℃〜室温でメタノール、エタノール、イングロ
パノール等Ｏアルコール等Ｏ博識中で行なわれる。

（３）　　化金物（１）中ｑ冨０１１（ＯＲム）（Ｉｆ
ムはアシル基を示す）の化金物〔以下化金物（１−０）
という）ＯＩＩ造法。

化食物（１−０）は化金物（Ｉ−Ｂ）をアシル化するこ
とにより得られる。

アシル化剤として紘アルカノイックアシッド宜たはその
カルボン酸の酸ハライド例えば酸クロッイド、酸ブロマ
イド等、酸無水物（純粋を九紘混合酸無水物）、ケテン
等の分子内無水物が用いられる。

不活性博識としてはクロロホルム、ジクロルメタン、ジ
メチルホルムアンドなどが用いられる。

反応は好ましくはトリエチルアミン％４−ジメチルアオ
ノビリジン、ピリジンおよびこれらを組会わせ九有機塩
基の存在下に行なわれる。

アシル化剤は原料に対し１．０〜１．１倍轟量用いられ
る。反応は０℃−皇温で行われ、約１〜２４時間で完了
する。

１九化金物（Ｉ）に於て、Ｘとしてあられされる豪嵩−
の内、酸性水素原子を有するものは、原料に対して！０
−４１倍轟量のアシル化剤を用いるととくよｐ、複嵩濃
部分も同時にアシル化された化金物（１−Ｂ）’が得ら
れる。

化金物（１）および上記中間体の単一精製は有機含酸化
学の分野で一般に使用されている方法、例えば濃縮、抽
出、再結晶、クロットゲ９フイー等によ〕行なうことが
で自る。

例えば化合物（Ｉ）は一般に結晶性が嵐好であるので反
応終了液から溶媒を留去し、残渣を適当な溶媒から再結
晶することｋよって精製される。

化合物（Ｉ）の薬理的に許容できる酸付加塩国蚕ｔ は化合物（１）と適当な酸とも癖厳例えばエタノールな
どの中で反応させることによｐ得ることができる。

本発明によって得られる化−物（Ｉ）の具体例が第１表
に示される。

第１真に示されゐ化合物Ｏ物性ＩＩＩＩＫついて、その
１部が第［表に示され為。

１１！＊ １１１における記号は次の意義を示す。

以下に本発明Ｏ態様を実施例によって説−する。

各実施例における目的物の１部の物性は＊＊＊に示され
る。

実施例Ｌ ４−（！−オキノー＆４−ジヒドロー２Ｈ−Ｌｓ−ベン
ゾオキサジ／−３−イル）ピペリジン・塩酸塩（化合物
１−１）５１７Ｎをジメチルホルム７（）”３Ｇ−に懸
濁し、トリエチルアミンｔ！＠Ｊ、２−（α−プｐモア
セチル）−λＢ−−／ｋ）”Ｅｌ−１，４−ベンゾジオ
キシン＆１４Ｉを加えて室温下に３時閏攪、拌する。析
出し九結晶を一去し、Ｐ液を減圧下に―細し、残漬を酢
酸エチル、水で分配する。酢酸エチル層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に＠ｌａＬ、、、７．１　ｔｌｏ
ｚ−（２−Ｃ４−（ｚ−オキソ−亀４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，３−ペンジオキナジン−３−イル）ピペリジン−
１−イルツーオキソエチル１−λ３−ジヒドａ−Ｌ４−
ベンツジオキシン（化合物ｌ）を得る。

実施例１ 実施例１で得られる化合物１０也０・Ｉをエタノール５
０−に溶解し、水嵩化ホク嵩ナトリウムａｌ１７４Ｆを
少しづつ添加ｆ４゜室温−ｃｓｏ分撹拌後、減圧下に濃
縮し、残漬り二酢酸エチル、水を加えて攪拌し有機層を
分液する。有機層を硫酸ｉグネシウム上で乾燥後員細し
、ａｓｏｙｏｇ−ｔｚ−（ａ−（ｚ−ｒキソー＆４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−Ｌｍ−ベンゾオキサジン−１−イル）ピ
ペリジン−１−イルツー１−ヒトｐキシエチル１−λ３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンのエリスロ、ト
レ第１：１拠金物（化金物２）を得る。

実施例１ 実施例２の化合物８のｚｓｏＩＩをジメチルホルムアＺ
ド２０１に溶解し、４−ジメチルア電ノビリジンＬ４１
．無水酢酸龜〇−を加え、室温で約１７時間攪拌する。

反応液を減圧で濃縮し、残漬を酢酸エチル、水で分配す
る。有機層を水で洗滲し、硫酸マグネシウムで乾燥する
。濃縮後、残漬をクロロホルムを溶出液として用いてシ
リカゲルクロマトグツフィーに付して精製するｔＯｌの
２−（！−（４−（！−＃ｄｔ７−１１．４−ジヒ）’
０−４Ｈ−Ｌｓ−ぺ／ゾオキ賃ジンー３−イル）ピペリ
ジ／−１−イル）−１−アセトキシエチル）−λ３−ジ
ヒド■−Ｌ４−ベンゾジオキシンのエリスロ、トレオ約
１：１の混金物（化金物５）を得る。

夷論例表 実施例３の化合物５ｏｌｏｓを高速液体り資マドグラフ
ィー（シリカゲル５ＯＯｊ、湊出液；酢駿エチル：ｎ−
ヘキサンｇ−ｓ：ｇ）Ｋ付してエリスロ体、トレオ体を
分離する。先Ｋ１１ｌ出されてくる留分を集めて機細し
、５ｓｏｑのトレオーＸ−（＊−（＜−（意−オキソー
＆４−ジヒドロ−！ＩＩ−Ｌ３−ペンジオキナジン−３
−イル）ピペリジン−１−イルツー１−ア七トキシエチ
ル）−λ３−ジヒドａ−１．４−ベンツジオキシン（化
合轡−）を得る。

夷ｊｌｌＩｆ４翫 実施例４におけるクロマトグツフィーにおいて、後Ｋｉ
ｌ出されてくる留分を集めて員縮し、３００１１０＄す
ｘａ−ｉｌ−４２−（４−（！　−オキソ−＆４−ジヒ
ドロー２１１−Ｌ８−ベンゾオキサジン−３−イル）ピ
ペリジン−１，−イルコーン −１−アセトオ外エチル）−為１−ジヒドローＬ４−ベ
ンゾジオキシン（化金物７）を油状物として得る。

実施例亀 実施例４で得られる化合物６のｓｚｏｗＩＩをメタノー
ルＳＯ−に溶解し、水酸化ナトリウム８７１ｆを會む１
−水溶液を加え、室温下に１０分撹拌する。反応液を澁
縮し残流を酢酸エチル、水で分配する。有機層を水で洗
浄後、乾燥し、溶媒を留去する。残漬をシリカゲルクロ
マトグツフィーで精製しく溶出液；りｐロホルム：酢酸
エチル−１００：１）、３８０ｖのトレオー！−（２−
（４−（２−オキソ−亀４−ジヒドロー２Ｈ−１，３−
ベンゾオキサジン−３−イル）ピペリジン−１−イルツ
ー１−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−Ｌ４−
ベンゾジオキシン（化合物３）を得る。

実施例７゜ 実−例５で得られる化合物１の１９０１１ｇをメタノー
ル１０ｍ１ＫＩＩ解し、水酸化ナトリウム１９＃の水α
ｉｓｙ＠液を加え、ｉｉ湿温下３時間撹拌する。実施例
６と同様の後処理を行なうむとＫよって、１１ＯｑＰの
エリスロー２（２−Ｌ４−（ｘ−を雫〕−４４−Ｖヒト
Ｅｌ−！１ｌ−Ｌ８−ベンゾオキサジン−３−イル）ピ
ペリジン−１−イル）　−１−＊ビー中ジエチル）＆３
−ソ ージヒドロｍＬ４−ベンンオ命シン（化金物１）を得ゐ
。

夷論例亀 ４−（ＩＫ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジ
ン・２酢酸塩龜９Ｉをジメチルホルムアｔドｓｏ−に懸
濁し、トリエチルアミン也・−１３−（α−プｃ１毫テ
アセチル−亀３−ジｋ）’　ｏ　−Ｌ　４−ベンゾジオ
キシン龜・ｌを加え、皇亀下に３時間撹拌す為０反応波
を減圧下Ｋ１１）縮し、鴫瀘を水、酢酸エチルで分配す
る。

酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
する。Ｓ媒を留去すると１Ｌ４ｊＯ！−（！−（４−（
ＩＨ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１
−イルツー１−オキソエチル）−＆８−ジヒドローＬ４
−ベンゾージオキシン（化合物Ｓ）を得る。

実施例亀 実施例＄で得られる化金物−の＆４、ｌを用いて実施例
＝と同様０Ｊ６１１を繰返しＬＯＩｔ）冨−４２−（４
−（ＩＩＩ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジ
ン−１−イル）−１−ハイド−キシエチル）−１３−ジ
ヒ）’　Ｅ２−１．４−ベンゾジオキシンのエリスロ、
トレオ約１＝１０混舎物（化金物・）を得る。

実施例１＆ 実施例９で得られる化金物９０！ＬＯ＃をジメチルホル
ムア建ド１　ｏ　ｗｔＫｆｌｌｆｌｌし、無水酢酸Ｌ４
−１４−ジメチルア建ノビリジン？Ｉ６ｗＩを加えて、
型温でａＳ時閾撹拌する０反応液を−細し、残漬を酢酸
エチル、水で分配し良。有機層を水洗、乾燥し濃縮する
。残漬をシリカゲルクロマトグツフィーに付して精製（
ワコーシリカゲルｏｚｏｏ％淡出箪；酢酸エチル：クロ
ロホルＡ！ｓ　５　：　Ｓ　）　Ｌ％　　龜５ｉＩＩの
３−（２−（４−（１１−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）ピペリジ／−１−イル〕−１−アセトキシエチル）
−１３−ジヒドーー１．４−ベンゾジオ中シンのエリス
ロ、トレ第１　：　ｌＯ搗合物（化金物１３）を得る。

実施例１１ 実施例１０で得られる化合物１雪Ｏ龜６５１を実施例４
と同様の感層を繰返し、先ＫＩＦ出してくる留分を集め
て譲縮しＬＯＩのトレオー３−４＊−（４−（ＩＨ−ベ
ンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イルツ
ー１−ア七ト命ジエチル）−λ３−ジヒドロー１．４−
ベンゾジオキシン（化合物１３）を得る。

実施例１１ 実施５ｘｓｏクロマトダラフイーに′ｓＰいて後に滴出
されて来る留分を集めて員纏し、８１０ダのエリスａ−
２−（！−（４−（ＩＨ−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）ピペリジン−１−イル〕−１−アセトキシ□エチル
１−λ３−ジにドローＬ４−ベンゾジオキシン（化金物
１４）を得る。

実施例１１ 実施例１１で得られる化合物１１のし１０１１１をメタ
ノールｘ　ｏ　ｗｉＫｇＢ濁し、水酸化ナトリウム４９
呼０（Ｌ４１１−水溶液を加え、３時間室温下に攪拌す
る。析出している結晶を一過し、水、エタノールの順で
洗浄し硫酸ｉグネクウム上で乾燥すると３３ｓ＃のトレ
オー２−（！−（４−（ＩＩＩ−ベンゾトリアゾール−
１−イル）ピペリジン−１−イルツー１−ヒト四キシエ
チル）−λ３−ジヒドローＬ４−ペンツジオキシン（化
食物ｉｏ）を得る。

実施例１４ 実施例１ｚで得られる化合物１４０７１０ｍｌをメタノ
ール、ｎｏ−に湊解し、水酸化ナトリクム畠２啼を含有
するα８２−水溶液を加え、室温で２時間反応させる０
反応混合物を鎖縮し、残漬を酢酸エチル、水で分配する
。有機層を水洗し硫酸マグネシウム上で乾燥し譲縮し残
漬をメタノール、ｎ−ヘキサン混金溶廐中から結晶化し
、４１９啼のエリスロー！−（！−（４−（１１！−ぺ
／シトリアゾールー１−イル）ピペリジン−１−イル〕
−１−とドロ命ジエチル）−ス島−ジヒトａ−１，４−
ベンゾジオキシン（化合物ｌｔ）を得丸。

実施例ＩＬ 参考例７で得られる（２ａ）−ｚ−（α−プロ、モアセ
チル）−λ３−ジヒドローも４−ベンゾジオキシン翫ｏ
ｘ、＋−（亀ａ−ジにドローｚ（ｓｌ−キナゾリノン−
３−イル）ピペリジン塩酸塩ＪＬｌＦ及びトリエチルア
ミン４１１のジメチルホルムアミド４０１１１１の懸濁
波を室温で雪啼閑攬袢する０反応１会物に水Ｓ・−を添
加し、攪拌後、−過する。結晶を水、エタノールで洗浄
し乾燥する。粗結晶７．ＯＪＦをり四ロホルム、メタノ
ールの温舎＊ｍ中から再結晶し１起物性を有する４３１
の結晶（ｓｓ）−１−（雪−（４−（＆４−ジヒドａ−
ｓ（ｘｉｔ）−キナゾリノン−３−イル）ピペリ、ジン
−１−イル〕−１−オキソエチル１−λ３−ジヒドロ−
Ｌ４−ベンゾジオキシン（化金物ｌ１１）を得る。

融点：１４７−１５０℃（着色、分解）赤外吸収スペク
トル（０ｒす１７２９．１・−１，１４８畠、１４６６
．１２９１，１２４１０，７４１ｍ−”ＭＭＲスペクト
ル（ＯＤＯ４／ＤＭＥｉＯ−４，）　Ｓ　１４−１雪、
ユ４６．４１０，４３−４４１．４１１０−４９７．６
．８−７．鵞、＆９會 旋’ＪｔＦＩｌ　：　ｃａ’ｉ”＝　−１ａｓ　（０：
ａ、４．０Ｈａｔ、　）元素分析値二計算値０−ｉ１？
、７９劃、Ｕｌ、　Ｉ＝ＩＱ、１ｌｉｓｎ値０−６７Ｊ
Ｏ，Ｉ！＝Ｌｔ５．　］ＩＷ１０ｊＯ実施例Ｉｔ 参考例畠で得られる（ＩＲ）−２−（α−プロ篭アセチ
ル）−２，３−ジヒドロ−Ｌ４−ベンゾジオキシン’４
．０１，４−（＆４−ジヒドロー２（ロ０−キナゾリノ
ンー３−イル）ピペリジン塩−塩翫ｉｆ）リエチルアミ
ン４２１１をジメチルホルムアミド４（ｓＪ中で反応さ
せる他実施例１５の手続を繰返して粗結晶７．１１を得
る。こ□ｍ晶をクロロホルム、メタノールの混合溶媒中
から再結晶し下記物性を有するＬＯＩの結晶（２Ｒ）−
２−（意−〔４−（亀４−ジヒトａ−１（ｔｎ）−キナ
ゾリノンートイル）ピペリジン−１−イルツー１−オキ
ソエチルｌ−λ３〜ジヒドｏ−１，４−ベンゾジオキシ
ン（化合物１−）を得る。

融点：１４７−ｘｓｏｔ（着色、分解）赤外Ｗｋ収ｘへ
Ｉ　トル（ｘＢｒ）　：　１７　！　ｅ％１１１１．１
４＃ｊ１４＄６．１！１１１，１２ｉ１Ｌ７４１ｃｍ−
”Ｉ■スペクトルは実施例１５のそれと同一であり九。

旋’Ｊｔ度：Ｃａ）二ζ−１１５（ａｚａ４．ａｉａｚ
ａ　）元素分析値： 計算値　　０＝６７、’ｌ＠、　Ｒ，ｔｌ　Ｉ、　Ｉ＝
１ａｌｌ＠＠値０＝４７．６１．　］１＝ｔ８３．　Ｍ
＝＝１（Ｊ、２Ｍ夾施例１７゜ 実施例１５で得られる化合物１５の１ＬＯｊを’１０１
１１１０１ｆｉ）〜ルＫｌ！ｍし、ンジウＡ　＠　Ｅｌ
　／％イドツィド′Ｌ１１を重電て３時間かかって添加
する。さらに重電で３時間攪拌後、メタノールを留去し
、残ｆＩＩＫ水を加えて一過する。

結晶を水、エタノールの願で洗滲し乾燥して覗８２１１
のジアステレオマー混合物（化合物１７）を得る。

融　点：　２０４−２０９℃（分解） 旋光度：　（ａ）：’＝＋ｔ　ｔｏ　（０＝０．２．０
ＨＯＩｓ＞実施例１＆ 実施例１７で得られる化合物１７０表８１をシリカゲル
クロマトグラフィー（シリカゲルｏ−ｚｏｏ％溶出液、
クロロホルム−メタノール−酢酸、１０：ａ７：α１）
に付して両ジアステレオマーを分離する。先に溶出して
くる成分を集めて談細し残漬を水に溶解し、滴液ＯｐＨ
を１１．ＯＫ調整する。クロロホルムで抽出し１抽出液
を水洗、乾燥する。クロロホルムを留去し、残渣をクロ
ロホルム、メタノールＯ１ｍ合湊媒中から再結晶し、下
記物性を有する結晶（１１８）−１−１１！−（４−（
＆４−ジヒドは−１（ｘｍ）−キナゾリノン−３−イル
）ピペリジン−１−イル）−（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチル）−λ３−ジヒドロー１．４−べ／ソシオキシン
（化合物１８）のＬ６ｇを得る。

融点：　ｘｚ＊−ｓｓ＊ｓ”ｃｃ分解）鰺外ａ釈Ｘベク
トル（Ｉｌｌｒ）：１＄８９．１６ＳＯ（シ曹羨ダー）
、１４・・、１４７４．１２８９．１！ＩＬ　１！Ｍｏ
ａｔ−” 旋光度：　（”ａ）：”＝＋ｔ　ｔｉ　（ＯＷ＆！、　
Ｉ）１１８０）元素分析値： 計算値　　０＝ｘ６７．４＠、　Ｈａｃｌ１５．　Ｎｘ
ｌα２６夷測値　　０２６７．４　Ｓ、　１１．＝Ｕｌ
　＠、　１ｊｘｌ　ａ４１実施例１甑 実施例１８におけるクロマトグラフィーで後に溶出され
てくる成分を集めて実施例１８の後！＆塩を繰返し、下
記物性を有するａ９Ｉの結晶（ｓ　ａ）　−ｘ−（ｚ−
（４−（亀４−ジヒドロ−１（１１１）−キナゾリノン
−３−イル）ピペリジン−１−イル）−（１ｇ）−１−
ヒト窒キシエテル）−＆ｌ−ジヒドａ−Ｌ４−ベンゾジ
オキシン（化金物ｌＯ）を得る。

融点：２２６−冨３０℃（分解） 津外徴収スペクトル：１１１５９．１８５０−１＠４５
（シ曹ルダー）、１４１１０．１！６０旋光度：　（ａ
）７＝＋５ｔｓ（ｏ；ａｚ、ｎｎａｏ）元素分析値： 計算値　　０＝４１７．４　Ｌ　Ｍ＝＝Ｌ６．６５．　
Ｍ；ｌ　Ｃ１０６夷−値　　０＝６７．７１．Ｂ−＆：
１４．Ｍ２１Ｎ２０爽施例２ａ 実施例１６で得られる化合＄１＠の４０１を用いて、実
施例１７と同一の操作を行なって、ジアステレオマー混
合物（化合物２０）の表ＳＩを得る。

融点：！０７−１１１℃（分解） 旋光度：〔α）：’＝　−ｉ　ｔｏ　（ｏ　ｚ　ａ、ｚ
　、　ｏＨｏ４．　）実施例２　Ｌ− 実施例１０と同一の操作で得られるジアステレオマー混
金物表８１をシリカゲルクロマトグラライ−（シリカゲ
ルａ−ｙｔｏｏ、溶出液；クロ四ホルム：メタノール：
酢酸−ＩＥＩ（１：ａ７：　（Ｌｌ　）Ｋ通塔する。

先に溶出−ｓ′ｔして来た成分を集めて鎖縮し、実施例
ＩＳＯ後処理を繰返し、下記物性を有する１！＄１！＃
の結晶（２Ｒ）−２−（！−（４−０１−ジヒドＥｌ−
１（１１１）−キナゾリノン−３−イル）ピペリジン−
１−イル）−（１ｇ）−１−ヒドロ中ジエチル）−１１
−１）ヒドロ−１、４−ベンゾジオキシン（化合物言ｌ
）を得る。

融点：意！ｌ−１３０，５℃ 赤外徴収スペクトル（］０ｓｒ）　：　１６５　ｇ、１
１１（シ冒ルダー）、１４・・、１４１４．１３ｓ９．
１２６ｍ、１１８０ 旋光度：〔α、）Ｈｌ　＝＝−１翫０　（ｅｘａｍ、　
１Ｍ８０）元素分析値： 計ｇ値・０ｔｘｆｊ’１．４＠、ＨｇＬ＠Ｓ、Ｍｗ−Ｊ
ｏ、２ｍ夷測値０−４７．４４．　Ｉ−ｔ７Ｌ　ｍｘｔ
ａｚｅ実施例３１ 実施例３１にお社るり四マドグラフィーで後Ｋ１ｍ１出
されて来る成分を集めて実施例１８０後処理を繰返し下
記物性を有するａｓｓｙｏ結晶（２Ｒ）−ｚ−（ｚ−（
４−（亀４−ジヒド四−１（１１１）−キナゾリノン−
３−イル）ピペリジン−１−イル）−（ＩＲ）−１−ヒ
トルキシエチル）−＆３−ジヒドローＬ４−べ／ソシオ
キシン（化合物２２）を得る。

融点：　２２９−２８４℃（分解） 赤外１１駅Ｊへ／　）ル（ＫＢｒ）　：　１６５９．１
＠８Ｏ−１６４５（シｇルダー）、１４９０，１！＠０
−光度：〔α〕二”＝−４１ＬＯ（０＝ａ２．１Ｍ８０
）元素分析値： 計算値　　０＝６’１．４ｍ、　Ｈ−Ｋｉｌｌｓ、　）
ｌ＝＋−１ａＨＩ夷測値　　０＝８７．１４．　ｌ！＝
−４１，７０，ＩＩＷＩ　（ＬＳＩ夷論実施１〜２Ｌ 実施例ＩＫおける化合物（１−１’）ｔ）代シに第２表
に示す化合物■を用いる他は実施例１と同様に繰返し第
３表に示す目的化合物を得る。

ＸＡ％ＸＤ％ＸＢ　１Ｘｙは第２表に示されるそれらと
同意義を示す。目的化金物の物性は第２１１に示される
。

実施例２７゜ 化合物２＆３α３１３６Ｌについて実施例２と同様に繰
返しそれぞれ化合物２４．３１．３λ３７゜を得る。物
性は第２１１１Ｋ示される。

実施例２＆ 化金物！！４．３７について実施例３と同様に繰返′し
それぞれ化合物２７．４０を得る。

実施例２９゜ ７ 化合物、４０について実施例す又は４と同様△ に繰返して化合物２８．３會及び化合物４１．４２を得
、これらを実施例７又は６と同様に繰返して化合物２６
．２６及び化金物３８．３９を得る。

実施例３α 化合物３３について酢酸エチルを博識として再結晶を行
い結晶部分に化合物３５を得、母液の＃ｉ１媒を留去し
て化合物３４を得る。

参考例１゜ （２Ｂ）−２−（Ｎ−（・Ｄ−憧２−ハイドロオキシー
１−フェニルエチル）カルバモイル〕−λ３−ジヒドロ
−１，４−べ／ゾジオキシンの合成。

Ｄ−α−フェニルグリシノール４ａ４Ｆ、）リエテルア
建ン３４１Ｆのメチレンクロライドゾ゛ 癖液に０℃で４３−ジヒドロ−１，４−ペン口シオ中シ
ンー２−カルボン駿クロライド°（ラセミ体）＄２ｆを
添加する。１２時間皇温で攪拌後反応波を換纏し残漬を
酢鐵エテル、水で分配する。有機層をα６Ｎ塩酸水、水
、飽和型１水、水の順で洗滌する。乾燥後、ｍ媒を留去
し残漬をクロマトグラフィー（ボリゴシル＠Ｏ−１！５
４へ展ｇ＊；酢酸エテｓｒ　：　！ｌ　−ヘｑｇｙｘ＝
　ｓ　：　１　）に付してジアステレオ！−を分離する
。

りＩ２マトグフフイーで先に溶出されてくる留分を集め
て濃縮し、３＆７ｆの（ｚｓ）−２−（Ｎ−（Ｄ−２−
ハイドロオキシ−１−７エエルエチル）カルバモイル）
−＆３−ジヒドローＬ４−ベンゾジオキシンを得る。

融　点：１１４５〜１１！！’Ｃ 旋光［：　（１”；＝　−ｚｙ、１ｏ（ｏ＝ｔ、ｏ、ｃ
ａｃｊ、）ｌ１ 元素分−二 計算値　Ｃ＝６＆ｊｌ、ａ＝ｔｙ　ｓ、ｓ：＝ｔｓｓ夷
−値　Ｃ＝６＆２４、Ｈ＝翫７４．１Ｊｓ＝４Ｌ７１参
考例λ （２Ｒ）−２−（Ｎ−（Ｄ−ｚ−ハイドロオキシ−１−
フェニルエチル）カルバ峰イル〕−λ３−ジヒドローＬ
４−ペンゾジオキタ７Ｃ）金８参考例１におけるクロマ
トグラフィーで後Ｋｉｌ出されてくる留分を集めて濃縮
し、３５１ｆＯ（２Ｒ）　−１−［Ｎ−（Ｄ−２−ハイ
ドロオキシ−１−フェニルエチル）カルバモイル３１３
−ジヒド０−１．４−ベンゾジオキシンを得る。

−点； 旋光度： 元素分析： 計算値　Ｃ＝６＆２１、Ｈ＝翫７３　　Ｎ、＝４１１８
夷糊値　Ｃ−１＆０９．Ｈ＝！Ｌ７２　　Ｎ＝表８１１
３７Ｊ−１３１１℃ 〔α片＝＋８α７　Ｂ　（０＝１．０．　ｃｎｃｊ、）
参考何区 参考例１で得られた生成４１１１！１３７．７Ｆ、２Ｎ
−硫１１１１２８１１ｊ、ジオｌ？ナン１２ｇＩＩｊの
滴液を９０℃で１＠時間加熱する。減圧でジオキサンを
留去し、残漬を水、酢酸エチルで分配する。有機層を水
洗、硫酸マグネシクム上で乾燥し、＊ｍを留去し、ｌｓ
筐を飽和型１水Ｋｍ解せしめ、溶液をエーテルと共に分
配する。水層を分液し、水層のＩ）Ｈを３Ｎ−塩酸で１
．８に調整する。酢酸エチルで抽出し、抽出波を水洗、
乾燥し溶媒を留去し、残漬をＦルエン、ｎ−へキナンの
温合溶媒中から再結晶して１７．８９の（ｚｓ）−嶌３
−ジヒ）’Ｅ２−１．４−ベンゾジオ中シン−雪−カル
ボ／酸の結晶を得る。

融点：　９１１−９９℃ 旋光度：　〔α）　、　＝−６！Ｌ３　（ｏ＝ｔｏ、　
ｃＨｃｊ、）参考倒置 参考例２で得られた生成物３４Ｌ２Ｆを２Ｎ−硫酸１１
　’Ｉｄと共にジオキをン１，１７−中で参考例３と同
様に反応させ、１！Ｌ４ｔの結晶、（ｔＲ）−＆３−ジ
ヒドローＬ４−ベンゾジオキシン−２−カルボ／酸を得
る。

融点：９７−９８℃ 旋光［：（α〕１さ＝＋６表６（ｏ冨１．０、ＣＨＣｌ
、　）参考例翫 参考例３で得られた生成物１１０Ｆ、デオ具ルクーライ
′ド３６ｄ、乾燥ベンゼｙｌｏｍＯ溶液を２時間ｓｏ′
ｃｉｃｔＸＪ熱する０反応液を賦圧下に−細し、残漬を
ｎ−ヘキサン中から再結晶し、ｔｓｓｒの（２Ｂ）−＄
８−ジヒドａ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボ
／ＩＩＮクロッイドＯ結晶を得る。

融点：５１℃ 旋光度：　〔α〕πｘ−４＆Ｏ（’＝α２、ＣＣＩ　、
）参考何区 参考例４で得られ九生成物９ｆをチオニルクロライド８
６ｄと乾燥ベンゼン９０ａｌ中、参考例５と同様に反応
させて、ＩＬ１６ｆの（ｚｕ）　−λ３−ジヒドローＬ
４−ペンゾジオキ７ノー２−カルボン酸り冒ライドの結
晶を得る。

一点：５αＢ−５１’Ｃ 旋光度：　　＋４７．５　（ａｘｏ、ｚ、ＣＣ４４）参
考例７゜ Ｎ−メテルーニトーソ尿素４５ｔと５０−水酸化カリウ
ム２５ｄから発生させ九ジアゾメ！ンのエーテル溶液を
−ＸＯＣＫ冷却し、攪拌下に参考例Ｓで得られ九生成−
龜ｓｓｙを添加する。添加後さらに１時間攪拌後、ｓｏ
ｂ臭化水素酸酢酸濤液滴液２　Ｓｄを一２０℃で加える
。１時間同温度で攪拌した後、溶液のＰＨをｙ、　ＯＫ
調整し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗後乾燥す
る。溶媒を留去し残漬をエタノール、ｎ−へ中サンの混
合Ｉｌｓ中から再結晶し、ｆＬ２ｆの（２Ｂ）−２−（
α−プａモアセチＡ−）　−１ｓ−ジヒドロー１．４−
ベンゾジオキシンＯ結晶を得る。

融　点：９６−９＆ＢＣ 旋光度ニー５ａｏ（ｃ＝ｏＴｚ、ＣＣＪ、）碩 元素分析Ａ゛ 計算値　Ｃ＝４１Ｌ７！、　Ｈ＝１５３夷欄値　Ｃ＝４
＆５７、　Ｈ＝龜４０ 参考例＆ Ｎ−メチル−ニトロン尿素４器ｆと５０９１水酸化＊ｙ
ウム２ＳＭＩから発生させたジアゾメタンのエーテル溶
液に参考例６で得られた生成物＆１１１Ｆを添加し、参
考例７と同一条件下に反応させて＆３ｆの（２Ｒ）−２
−（α−ブロモアセチル）−ＺＳ＝−ジヒト：ロー１．
４−ペンロジオキシンを得る。

融　　点　：　　９！Ｌ５−１１１℃ 旋光度：　＋ｌｌ＆Ｏ（０＝（Ｌ２、ＣＣｌ４）元素分
析値： 計算値　　Ｃ＝４＆７２、　）！−４５８爽測値　　Ｃ
−４４Ｌ８０．　　Ｈ＝１４３特許出願人（ＩＨ）協和
醗酵工業株式秦社代表者　木　下゛　祝　１つ 第１頁の続き ＱＩｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号（Ｃ
０７Ｄ　４０５／１４ １１１００ ３３１００ ３１９１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０５／１４ １１１００ ３９１００ ３１９１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０５／１４ １１１００ ４９１００ ３１９１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１３／１４ １１１００ ６３１００ ３１９１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１７／１４ １１１００ ８５１００ ３１９１００　） ０発　明　者　小場瀬宏之 町田市中町３−９−９ ０発　明　者　高井春樹 川崎市多摩区高石２１０−１３ ０発　明　者　野本裕二 町田市旭町３−６−６ ０発　明　者　周藤勝− 静岡県駿東郡長泉町納米里４１〇 １ ０発　明　者　唐沢啓 静岡県駿東郡下長窪４１１−３ ０発　明　者　粕谷豊 川崎市幸区小向西町１の６１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（１） 〔式中Ｑｄ０Ｏ又はｏｘ（ｏｎ）をあらゎす。Ｒは水嵩
   原子又はアシル基をあられすｅｘＦｉ次の複嵩濃をあら
   れす。 Ｒ３は水嵩原子又はアシル基をあられす〕であられされ
   る新規な１，４−ベンゾジオキシン誘導体およびその薬
   理的に許容される酸付加塩。 ２）一般式（１）： （式中Ｘｄ特許請求ＯＳｍ第４項記載のＸと同義を示す
   ）で表わされる化金物と一般式（）： （式中２はハロゲ／Ｊ［子又は脱離性基を示す）で表わ
   畜れる化金物とを反応させることを特徴とする一般式（
   Ｉ−ム）： （式中Ｘは前記と同義を示す）で表わされる化合物の製
   法 Ｓ）一般式（夏−ム）： （式中Ｘｄ特許請求の範Ｉ１第１項記載□Ｘと同義を示
   す）で表わされる化金物を還元することを特徴とする一
   般式（ｌ−１ｌ）。 （式中Ｉは前記と同義を示す）で表わされる化金物の製
   造法。 ４）一般式（１−Ｂ）： （式中Ｘは譬許請求０１１１１１第１項記載のＸと同義
   を示す）で表わされ為化合物をアシル化するヒとを特徴
   とする一般式（１−０）：（式中Ｘは前述と同義を示し
   、Ｒ４はアシル基を示す）で表わされる化金物の製造法