NO316990B1 - Fremgangsmate for fremstilling av en blanding av 1,4-benzodioksanderivater og et 1,4-benzodioksanderivat - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av en blanding av 1,4-benzodioksanderivater og et 1,4-benzodioksanderivat Download PDF

Info

Publication number
NO316990B1
NO316990B1 NO19974386A NO974386A NO316990B1 NO 316990 B1 NO316990 B1 NO 316990B1 NO 19974386 A NO19974386 A NO 19974386A NO 974386 A NO974386 A NO 974386A NO 316990 B1 NO316990 B1 NO 316990B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
carbon atoms
benzodioxane
Prior art date
Application number
NO19974386A
Other languages
English (en)
Other versions
NO974386D0 (no
NO974386L (no
Inventor
Yoshiro Furukawa
Kazuhiro Kitaori
Keishi Takenaka
Original Assignee
Daiso Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiso Co Ltd filed Critical Daiso Co Ltd
Publication of NO974386D0 publication Critical patent/NO974386D0/no
Publication of NO974386L publication Critical patent/NO974386L/no
Publication of NO316990B1 publication Critical patent/NO316990B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Light Receiving Elements (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en blanding av 1,4-benzodioksanderivater og et 1,4-benzodioksanderivat.
Bakgrunnsteknikk
Anvendelse av 1,4-benzodioksanderivater som mellomprodukter for fremstilling av sirkulasjonslegemidler og psykonevroselegemidler med a- og /3-adrenerg antagonistaktivitet, og de forskjellige typer av prosesser, er kjente. Fremgangsmåten ved omsetning av et katekolderivat med glysidyltosylat i nærvær av natriumhydrid (japansk patentpublikasjon nr. 9613/1994) eller fremgangsmåten ved omsetning av et katekolderivat med epiklorhydrin i nærvær av pyridin (J. Org. Chem. 46, 3846 (1981)) er kjent. Fremgangsmåten er også kjent for å danne et 1,4-benzodioksanskjelett ved omsetning av et katekolderivat med glyserol-1-tosylatacetonid, og etter fjerning av beskyttelsesgruppen, acetonidet, ved innføring av to tosylgrupper på den og deretter isolering av forbindelsen, etterfulgt av syklisering av forbindelsen (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 921 (1976)).
Blant de ovennevnte metoder, foruten metoden som omfatter anvendelse av glysidyltosylat som er kostbar på grunn av at denne forbindelse er dyr, blir epoksygrup-pen også redusert ved avbeskyttelse ved hydrogenolyse, og utbyttet minsker. Ved fremgangsmåten som omfatter anvendelse av epiklorhydrin må overskuddet av epiklorhydrin og diklorpropandiol som et biprodukt, elimineres ved avdamping av disse med xylen, og den anvendte saltsyre og eddiksyre må elimineres ved avdamping med etanol, og derfor er slike prosedyrer vanskelige. Reaksjonen utføres dessuten under tilbakeløpskoking av piperidin eller saltsyre, og derfor kan en forbindelse med ustabile substituenter overfor en syre eller en base ikke anvendes. Ved anvendelse av et optisk aktivt epiklorhydrin foregår racemisering og det optisk rene produkt kan ikke oppnås. Ved fremgangsmåten som omfatter omsetning av et katekolderivat med glyserol-1-tosylatacetonid, må det resul-terende ditosylerte produkt etter tosyleringen separeres, og derfor blir utbyttet av det ditosylerte produkt 55 % lavere. Disse fremgangsmåter har mange ulemper med hensyn til anvendelighet i industriell skala. En langt bedre fremgangsmåte har vært ønsket.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Tatt i betraktning de ovennevnte fakta har de foreliggende oppfinnere vært omfattende beskjeftiget med undersøkelse for å finne forbedret fremgangsmåte for fremstilling av et 1,4-benzodioksanderivat, og ved foreliggende oppfinnelse er det nå funnet at, etter sulfonering av fenoksypropandiolforbindelsen ved syklisering av det dannede produkt i nærvær av en base, oppnås det ønskede 1,4-benzodioksanderivat på en gunstig måte i industriell skala.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en blanding av et 1,4-benzodioksanderivat med formel(lA) og et 1,4-benzodioksan derivat med formel (IB)
hvori R er Ci-Gralkyl eller fenyl som kan være substituert med Ci-C4-alkyl, R<2>, R3 og R<4 >er hhv. hydrogen, halogen, hydroksy, nitro, cyano, formyl, karboksyl, alkoksykarbonyloksy med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, Ci-C4-halogenalkyl, N,N-di-Ci-C4-alkylamino, alkylkarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, alkoksykarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen eller fenyl som kan være substituert med Ci-C4-alkyl, eller to grupper blant R<2>, R3 og R<4> kan kombineres for å utgjøre metylendioksy på de hosliggende karbonatomer, eller to grupper blant R<2>, R3 og R4 kan kombineres for å danne fenyl på de hosliggende karbonatomer, kjennetegnet ved at en diolforbindelse med formel (2) hvori R<2>, R3 og R<4> er som definert ovenfor, R<5> er benzyl, allyl, o-nitrobenzyl, t-butyldimetylsilyl eller benzyloksykarbonyl, eller R<5> kan utgjøre metylendioksy, isopropylidendioksy, sykloheksylidendioksy eller difenylmetylendioksy sammen med oksygenatomer i hydroksylgruppen eller R<5>0-gruppen, forutsatt at når enhver av R<2>, R3 og R<4> er hydroksy så er hydroksygruppen bundet til karbonatomet ved siden av karbonatomet som er substituert med R<5>0-gruppen, omsettes med et sulfonylhalogenid i nærvær av en organisk base, for å erholde en blanding av en monosulfonert forbindelse med formel (3) og en disulfonert forbindelse med formel (4)
hvori R, R<2>, R<3>, R4 og R5 er som definert ovenfor,
og etter eliminering av beskyttelsesgruppen R<5> på de sulfonerte forbindelser, sykliseres forbindelsene ved behandling med en base.
Oppfinnelsen angår også fremgangsmåte for fremstilling av et 1,4-benzodioksanderivat med formel(lA)
hvori R<2>, R<3> og R<4> er henholdsvis hydrogen, halogen, hydroksy, nitro, cyano, formyl, karboksyl, alkoksykarbonyloksy med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, CrC4-alkyI, CpC4-alkoksy, Ci-C4-halogenalkyl, N,N-di-Ci-C4-alkylamino, alkylkarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, alkoksykarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen eller fenyl som kan være substituert med CyC4-alkyl, eller to grupper blant R<2>, R<3> og R4 kan kombineres for å utgjøre metylendioksy på de hosliggende karbonatomer, eller to grupper blant R<2>, R<3> og R<4 >kan kombineres for å utgjøre fenyl på de hosliggende karbonatomer, kjennetegnet ved at en diolforbindelse med formel (2) hvori R<2>, R<3> og R<4> er som definert ovenfor, R<5> er benzyl, allyl, o-nitrobenzyl, t-butyldimetylsilyl eller benzyloksykarbonyl, eller R<5> kan utgjøre metylendioksy, isopropylidendioksy, sykloheksylidendioksy eller difenylmetylendioksy sammen med oksygenatomene i hydroksy og R<5>0-gruppen, forutsatt at når enhver av R2, R<3> og R<4> er hydroksy og hydroksy er bundet til karbonatomet ved siden av karbonatomet som er substituert med R<5>0-gruppen, omsettes med et sulfonylhalogenid i nærvær av en organisk base for å erholde en monosulfonert forbindelse med formelen (3)
hvori R er Ci-C4-alkyl eller fenyl, som kan substitueres med CpQ-alkyl, R2, R3, R<4> og R<5>, er som definert ovenfor,
og etter eliminering av beskyttelsesgruppen R<5> fra den sulfonerte forbindelse, krystalliseres den avbeskyttede forbindelse ved behandling med en base.
Beste måte for utøvelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse er beskrevet i detalj som vist i det følgende reak-sjonsskjema.
hvori R, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som definert ovenfor.
Først omsettes en diolforbindelse (2) med et sulfonylhalogenid, f.eks. et arylsulfonylhalogenid som benzensulfonylklorid, toluensulfonylklorid etc, eller C1-C4-alkylsulfonylhalogenid, slik som metansulfonylklorid etc., i nærvær av en base, for å gi en monosulfonert forbindelse (3) eller en disulfonert forbindelse (4) eller en blanding av begge forbindelser. En organisk base som trietylamin, pyridin etc, anvendes som base. Denne reaksjon utføres i fravær av et løsningsmiddel eller i nærvær av et løsningsmiddel, f.eks. en eter som tetrahydrofuran, dioksan, t-butylmetyleter, dietyleter etc, en klorert forbindelse som metylenklorid, kloroform, dikloretan etc, eller et aromatisk hydrokarbon, slik som benzen, toluen etc. Reaksjonstemperaturen er 0-100 °C, fortrinnsvis 10-50 °C. Denne reaksjon utføres i fravær av katalysator, og reaksjonen akselereres ved anvendelse av N,N-dimetylaminopyridin etc, som katalysator, og utbyttet forbedres. Når blandingen av en monosulfonert forbindelse (3) og en disulfonert forbindelse (4) produseres, kan blandingen separeres ved hjelp av væskekolonnekromatografi etc.
Elimineringen av den beskyttende gruppe R<5> på den sulfonerte forbindelse (3) eller (4) utføres deretter. Når beskyttelsesgruppen R<5> er benzyl, allyl eller benzyloksykarbonyl, avbeskyttes beskyttelsesgruppen ved katalytisk hydrogenering med palladiumkarbon ved romtemperatur, i et organisk løsningsmiddel som metanol, etanol, etylacetat etc. Når o-nitrobenzyl anvendes som beskyttelsesgruppe elimineres gruppen ved bestrål-ing av gruppen i et organisk løsningsmiddel som metanol, etanol etc Når beskyttelsesgruppen R<5> er t-butyldimetylsilyl fjernes beskyttelsesgruppen ved anvendelse av et salt av en fluorforbindelse som natriumfluorid, kaliumfluorid eller tetrabutylammoniumfluorid, i et organisk løsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran etc, eller en blanding av det organiske løsningsmiddel og vann. Når beskyttelsesgruppen R<5> er -, metylendioksy, isopropylidendioksy, sykloheksylidendioksy eller difenylmetylendioksy, elimineres beskyttelsesgruppen under de sure betingelser som vanligvis anvendes ved avbeskyttelse av en slik beskyttelsesgruppe.
En således fremstilt forbindelse (5), en forbindelse (6) eller en blanding av disse, sykliseres ved behandling med en base for å produsere et ønsket 1,4-benzodioksanderivat (IA) (R<1>=H) og/eller (IB) (R^RSC^). Eksempler på løsningsmidler er et dipolert aprotisk løsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, sulfolan, heksametylfosforamid etc, en eter som tetrahydrofuran, dioksan, t-butylmetyleter, dietyleter etc, en klorert forbindelse som metylenklorid, kloroform, dikloretan etc. En alkohol som metanol, etanol, isopropanol, t-butanol etc, vann osv.
Eksempler på baser er et alkalimetallhydrid, et alkalimetallhydroksid, et
jordalkalimetallhydroksid, et alkalimetallkarbonat, et jordalkalimetallkarbonat, et alkali-metallsalt av C|-C4-alkanol, eller tri-Ci-C4-alkylamin. Natriumhydrid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriummetoksid, natriumetoksid, trietylamin og etyldiisopropylamin er illustrert. Mengden av basen er 1-5 mol, fortrinnsvis 1-3 mol pr. forbindelse (5) eller (6). Reaksjonstemperaturen er -20-80 °C, fortrinnsvis 0-50 °C. Det antas at det ved syklisering av en forbindelse (5) produseres et epoksid og at epoksidet deretter reagerer med en hydroksylgruppe på benzenringen for å gi den sykliserte forbindelse. I denne reaksjon er det derfor en mulighet til å produsere en 6-leddet ring og en 7-leddet ring, men den 6-leddete ring produseres fortrinnsvis.
Et således fremstilt 1,4-benzodioksanderivat (IA) (R<1>=H), omsettes med et arylsulfonylhalogenid, slik som benzensulfonylklorid, toluensulfonylklorid etc, eller et C|-C4-alkylsulfonylhalogenid som metansulfonylklorid etc, i nærvær av en base, for å produsere et 1,4-benzodioksanderivat (IB) (R<1> er RSO2, R er d-Q-alkyl, fenyl som kan være substituert med d-C4-alkyl). Når en blanding av en forbindelse (5) og en forbindelse (6) sykliseres, dannes en blanding av et 1,4-benzodioksanderivat (1) hvor R<1> er H, og et 1,4-benzodioksanderivat (1) hvor R<1> er RS02, men denne blanding underkastes den neste reaksjon med et arylsulfonylhalogenid eller et CrC4-alkylsulfonylhalogenid, ved den samme fremgangsmåte som nevnt ovenfor, for å gi kun én forbindelse hvori R<1> er RS02.
En diolforbindelse (2), som startmateriale ved foreliggende oppfinnelse, syntetiseres ved overensstemmelse med reaksjonsskjemaet som vist nedenfor
hvori R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som definert ovenfor.
Dette vil si at et katekolderivat (7) omsettes med 3-klor-l,2-propandiol (8) i nærvær av en base i et løsningsmiddel, for å produsere en diolforbindelse (2). Løsnings-midlet er et dipolart aprotisk løsningsmiddel, slik som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, sulfolan, heksametylfosforamid etc, en eter som tetrahydrofuran, dioksan, t-butylmetyleter, dietyleter etc, en klorert forbindelse som metylenklorid, kloroform, dikloretan etc, en alkohol som metanol, etanol, isopropanol, t-butanol etc, vann osv.
Eksempler på basen er et alkalimetallhydrid, et alkalimetallhydroksid, et jordalkalimetallhydroksid, et alkalimetallkarbonat, et jordalkalimetallkarbonat, et alkali-metallsalt av C|-C4-alkanol eller tri-Ci-C4-alkylamin. Natriumhydrid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriummetoksid, natriumetoksid, trietylamin og etyldiisopropylamin er illustrert. Natriumhydroksid, natriummetoksid eller natriumetoksid blir fortrinnsvis anvendt, og natriumhydrid er det mest foretrukne blant disse. Mengden av basen er 1-4 mol, fortrinnsvis 1,1-2,5 mol pr. forbindelse (7). Reaksjonstemperaturen er-20-150 °C, fortrinnsvis 20-100 °C. Når reaksjonstemperaturen er for lav synker reaksjonshastigheten, og dette er ikke praktisk. På den annen side, når temperaturen er for høy, kan en glysidol produsert under reaksjonen polymeriseres og utbyttet blir betydelig redusert.
En diolforbindelse (2), et startmateriale anvendt ved foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles ved hjelp av en kjent metode, dvs. ved omsetning av et katekolderivat (7) med glysidol. Glysidol er ustabil og polymeriseres lett, men 3-klor-l,2-propandiol (8) er stabil og ikke kostbar, og fremgangsmåten som omfatter anvendelse av denne forbindelse (8), som nevnt ovenfor, er derfor fordelaktig i industriell skala.
Ved anvendelse av en optisk aktiv diolforbindelse (2) fremstilles også et optisk aktivt 1,4-benzodioksanderivat. En slik optisk aktiv diolforbindelse (2) fremstilles f.eks. ved omsetning av et katekolderivat (7) med optisk aktiv 3-klor-l,2-propandiol under samme betingelser som nevnt ovenfor. Når 3-klor-l,2-propandiol med høy optisk renhet anvendes som startmateriale, forekommer ingen markert racemisering under reaksjonen, og et 1,4-benzodioksanderivat kan derfor oppnås med høy optisk renhet. 3-klor-l,2-propandiol med høy optisk renhet (mer enn 98 % ee) oppnås f.eks. ved anvendelse av metoden beskrevet i japansk patentpublikasjon nr. 73998/1992 eller nr. 73999/1992.1 overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse erholdes et (S)-1,4-benzodioksanderivat fra (R)-3-klor-l,2-propandiol, og et (R)-1,4-benzodioksanderivat erholdes fra (S)-3-klor-l,2-propandiol.
Eksempel 1
( i) Fremstilling av en diolforbindelse
Natriumhydrid (2,07 g, 0,05 mol i olje (60 vekt%)) ble vasket med n-heksan, og vannfritt N,N-dimetylformamid (15 ml) ble tilsatt. Til suspensjonen ble det tildryppet 2-benzyloksyfenol (6 g, 0,03 mol) i vannfritt N,N-dimetylformamid (10 ml) under isavkjøling i løpet av 10 minutter. Etter at utviklingen av gass var over ble det til oppløs-ningen tildryppet monoklorhydrin (3,98 g, 0,036 mol) i vannfritt N,N-dimetylformamid
(5 ml) under isavkjøling. Oppløsningen ble omrørt i 3 timer ved 60 °C. Etter at reaksjonen var fullført ble det til reaksjonsblandingen tilsatt en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid (500 ml) og blandingen ble ekstrahert med etylacetat, etylacetatfasen ble vasket med mettet saltløsning og vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi et råprodukt i form av en lys gul olje. Råproduktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (kiselgel, n-heksan/etylacetat (6:1)) for å gi 3-(2-benzyloksy)fen-oksy-l,2-propandiol (7,88 g) som en fargeløs olje.
( ii) Fremstilling av en forbindelse ( 3) og en forbindelse ( 4)
Diolforbindelsen (7,88 g, 0,029 mol) erholdt ovenfor (i) ble oppløst i pyridin (10 ml), og til oppløsningen ble det tilsatt p-toluensulfonylklorid (12,16 g, 0,064 mol) under isavkjøling, og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Etter at reaksjonen var over ble det til reaksjonsblandingen tilsatt en 3 % vandig oppløsning av saltsyre (300 ml) og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket to ganger med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, for å gi 15,2 g av en blanding av en ditosylert forbindelse og en monotosylert forbindelse (forhold 6:1) som en lys gul olje.
( iii) Fremstilling av en forbindelse ( 5) og en forbindelse ( 6 )
I en blanding av etanol (600 ml) og etylacetat (100 ml) ble det oppløst 15,2 g av en blanding av ditosylert forbindelse og en monotosylert forbindelse fremstilt ovenfor (ii), og oppløsningen ble underkastet hydrogenering under hydrogen i nærvær av 10 % palladium på karbon (1 g). Etter at reaksjonen var ferdig ble palladium/karbon filtrert fra og filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi 12,9 g av en blanding av 1,2-ditosylert 3-(2-hydroksyfenoksy)-l,2-propandiol og 1-monotosylert 3-(2-hydroksyfenoksy)-l ,2-propan-diol.
( iv) Fremstilling av et 2, 3- dihvdro- l . 4- benzodioksanderivat
Natriumhydrid (1,59 g, 0,04 mol i olje (60 vekt%)) ble vasket med n-heksan, og til denne oppløsning ble det tilsatt 10 ml vannfritt N,N-dimetylformamid. Til suspensjonen ble det tilsatt 12,9 g av en blanding av 1,2-ditosylert forbindelse og en 1-tosylert forbindelse fremstilt ovenfor (iii) i vannfritt N,N-dimetylformamid (100 ml) under en atmosfære av nitrogen under isavkjøling i løpet av 10 minutter, og blandingen ble deretter omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Til oppløsningen ble det tilsatt en mettet vandig opp-løsning av ammoniumklorid, og oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket med mettet saltløsning og vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 7,5 g av en urenset blanding av 2-tosyloksymetyl-l,4-benzodioksan og 2-hydroksymetyl-1,4-benzodioksan som en olje. Blandingen kan renses ved hjelp av kolonnekromatografi (kiselgel, n-heksan/etylacetat (3:2)), men blandingen ble anvendt i det neste trinn uten rensing.
Til 7,5 g av blandingen av 2-tosyloksymetyl-l,4-benzodioksan og 2-hyd-roksymetyl- 1,4-benzodioksan i diklormetan (15 ml) og pyridin (3,16 g, 0,04 mol) ble det tilsatt p-toluensulfonylklorid (0,76 g, 0,04 mol) under isavkjøling, og ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Etter fullførelse av reaksjonen ble en 3 % vandig løsning av saltsyre (200 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat, etylacetatfasen ble vasket to ganger med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi et råprodukt i form av en olje. Råproduktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (kiselgel, n-heksan/etylacetat (3:1)) for å gi 7,89 g 2-tosyloksymetyl-l,4-benzodioksan (utbytte 83: basert på 2-benzyloksyfenol).
Eksempel 2
Ved anvendelse av 2-benzyloksy-3-metylfenol (6,43 g) i stedet for 2-benzyloksyfenol, og ved anvendelse av optisk aktivt (R)-monoklorhydrin (optisk renhet: 99,0 % ee), i overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge eksempel 1, ble det erholdt (S)-2-tosyloksymetyl-8-metyl-l,4-benzodioksan (8,20 g, utbytte 80 %). Under reaksjonen var den optiske renhet av (S)-2-hydroksymetyl-8-metyl-l,4-benzodioksan 97,4 % ee, ved hjelp av måling ved den kirale kolonne-OD (Daisel Chemical Industries Ltd.).
Eksempel 3
Ved anvendelse av 2-benzyloksy-4,5-metylendioksyfenol (7,33 g) i stedet for 2-benzyloksyfenol ved den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, ble det erholdt 2-tosyloksymetyl-6,7-metylendioksy-l,4-benzodioksan (8,5 g, utbytte 78 %).
Eksempel 4
Ved anvendelse av 2-benzyloksy-3-metoksyfenol (6,91 g) i stedet for 2-benzyloksyfenol ved den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, ble det erholdt 2-tosyloksymetyl-8-metoksy-l,4-benzodioksan (8,51 g, utbytte 81 %).
Eksempel 5
Ved anvendelse av 2-benzyloksy-6-fluorfenol (6,55 g) i stedet for 2-benzyloksyfenol ved den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, ble det erholdt 2-tosyloksymetyl-5-fluor-l,4-benzodioksan (7,04 g, utbytte 69 %).
Eksempel 6
Ved anvendelse av 2-benzyloksy-5-nitrofenol (7,36 g) i stedet for 2-benzyloksyfenol ved den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, ble det erholdt 2-tosyloksymetyl-6-nitro-l,4-benzodioksan (7,92 g, utbytte 72 %).
Eksempel 7
Ved anvendelse av 2-benzyloksy-5-etoksykarbonylfenol (8,17 g) i stedet for 2- benzyloksyfenol ved den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, ble det erholdt 2-tosyloksymetyl-7-etoksykarbonyl-l,4-benzodioksan (8,85 g, utbytte 75 %).
Eksempel 8
Ved fremstilling av 2-tosyloksymetyl-8-hydroksy-l,4-benzodioksan ved anvendelse av 4-hydroksy-2,2-dimetyl-l,3-benzo[d]dioksol (4,98 g) i stedet for 2-benzyloksyfenol, ble målforbindelsen oppnådd i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, forutsatt at mellomprodukter (5) og (6), hvori R er p-CH3C,3H4, R2 er 3- OH, R3 og R<4> er H, ble fremstilt etter den følgende prosedyre.
En blanding (14,3 g) av en forbindelse (3) og en forbindelse (4) hvori R er p-CH3C6H4, R2 og R<5> er -OC(CH3)2-, R3 og R4 er hydrogen, ble til bake løpskokt i 6 N saltsyre i 4 timer. Etter at reaksjonen var over ble det til blandingen tilsatt metylenklorid og metylenkloridfasen ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogen-karbonat og vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 11,8 g av en blanding av forbindelse (5) og forbindelse (6).
Denne blanding ble behandlet ved hjelp av den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 for å gi målforbindelsen (6,55 g, utbytte 65 %).
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles et 1,4-benzodioksanderivat med høyt utbytte og ved hjelp av egnede prosedyrer, i industriell skala uten isolering av mellom-produktet som produseres under reaksjonen, ved anvendelse av en diolforbindelse som syntetiseres fra et katekolderivat. Spesielt er det økonomisk å fremstille en diolforbindelse ved omsetning av et katekolderivat med 3-klor-l,2-propandiol. Ved denne reaksjon, ved anvendelse av en optisk aktiv 3-klor-l,2-propandiol, kan det dessuten erholdes et 1,4-benzodioksan med høy optisk renhet uten den markerte racemisering under reaksjonen.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en blanding av et 1,4-benzodioksanderivat med formel(l A) og et 1,4-benzodioksan derivat med formel (IB)
hvori R er CrC4-alkyl eller fenyl som kan være substituert med Ci-C4-alkyl, R<2>, R3 og R<4 >er hhv. hydrogen, halogen, hydroksy, nitro, cyano, formyl, karboksyl, alkoksykarbonyloksy med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, CrC4-aIkyl, CrC4-alkoksy, CrC4-halogenalkyl, N,N-di-Ci-C4-alkylamino, alkylkarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, alkoksykarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen eller fenyl som kan være substituert med Ci.C4-alkyl, eller to grupper blant R<2>, R3 og R4 kan kombineres for å utgjøre metylendioksy på de hosliggende karbonatomer, eller to grupper blant R<2>, R<3> og R<4> kan kombineres for å danne fenyl på de hosliggende karbonatomer,karakterisert ved at en diolforbindelse med formel (2) hvori * R 2 , R 3 og R 4 er som definert ovenfor, R 5 er benzyl, allyl, o-nitrobenzyl, t-butyldimetylsilyl eller benzyloksykarbonyl, eller R<5> kan utgjøre metylendioksy, isopropyliden- dioksy, sykloheksylidendioksy eller difenylmetylendioksy sammen med oksygenatomer i c Old. hydroksylgruppen eller R O-gruppen, forutsatt at når enhver av R , R og R er hydroksy så er hydroksygruppen bundet til karbonatomet ved siden av karbonatomet som er substituert med R<5>0-gruppen, omsettes med et sulfonylhalogenid i nærvær av en organisk base, for å erholde en blanding av en monosulfonert forbindelse med formel (3) og en disulfonert forbindelse med formel (4) hvori R, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som definert ovenfor, og etter eliminering av beskyttelsesgruppen R<5> på de sulfonerte forbindelser, sykliseres forbindelsene ved behandling med en base.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av et 1,4-benzodioksanderivat med formel(lA) hvori R 2 , R 3 og R 4 er henholdsvis hydrogen, halogen, hydroksy, nitro, cyano, formyl, karboksyl, alkoksykarbonyloksy med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, CrC4-alkyl, CrC4-alkoksy, Ci-C4-halogenalkyl, N,N-di-Ci-C4-alkylamino, alkylkarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, alkoksykarbonyl med 1 -4 karbonatomer i alkyldelen eller fenyl som kan være substituert med C|-C4-alkyl, eller to grupper blant R<2>, R<3> og R4 kan kombineres for å utgjøre metylendioksy på de hosliggende karbonatomer, eller to grupper blant R<2>, R<3> og R<4> kan kombineres for å utgjøre fenyl på de hosliggende karbonatomer, karakterisert ved at en diolforbindelse med formel (2) hvori R<2>, R<3> og R<4> er som definert ovenfor, R<5> er benzyl, allyl, o-nitrobenzyl, t-butyldimetylsilyl eller benzyloksykarbonyl, eller R<5> kan utgjøre metylendioksy, isopropylidendioksy, sykloheksylidendioksy eller difenylmetylendioksy sammen med oksygenatomene i hydroksy og R<5>0-gruppen, forutsatt at når enhver av R<2>, R<3> og R<4> er hydroksy og hydroksy er bundet til karbonatomet ved siden av karbonatomet som er substituert med R<5>0-gruppen, omsettes med et sulfonylhalogenid i nærvær av en organisk base for å erholde en monosulfonert forbindelse med formelen (3) hvori R er C,-C4-alkyl eller fenyl, som kan substitueres med CrC4-alkyl, R2, R3, R<4> og R<5>, er som definert ovenfor, og etter eliminering av beskyttelsesgruppen R<5> fra den sulfonerte forbindelse, krystalliseres den avbeskyttede forbindelse ved behandling med en base.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, for fremstilling av et 1,4-benzodioksanderivat med formel (IB), karakterisert ved at blandingen fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten ifølge krav 1, eller at fremgangsmåten fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten i krav 2 ytterligere omdannes med et sulfonylhalogenid.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av et 1,4.benzo-dioksanderivat(er) ifølge krav 1-3, karakterisert ved at et optisk aktivt 1,4-benzodiksanderivat(er) fremstilles ved anvendelse av en optisk aktiv diol med formel (2).
5. Fremgangsmåte for fremstilling av et l,4-benzodioksanderivat(er) ifølge krav 1-4, karakterisert ved atsulfonylhalogenidetertoluensulfonylkloridellerC]-C4-alkylsulfonylklorid.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av et 1,4-benzodioksanderivat(er) ifølge krav 5, karakterisert ved at sulfonylhalogenidet er toluensulfonylklorid.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av et l,4-benzodioksanderivat(er) ifølge ethvert av kravene 1-5, karakterisert ved at fjerningen av beskyttelsesgruppen R<5>, hvori R<5> er benzyl, allyl eller benzyloksykarbonyl, på den sulfonerte forbindelse(r), utføres ved hydrogenering med palladium/karbon i et organisk løsningsmiddel.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av et l,4-benzodioksanderivat(er) ifølge ethvert av kravene 1-7, karakterisert ved at et katekolderivat med formel (7) hvori R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som definert ovenfor, omsettes med 3-klor-l,2-propandiol med formel (8) i nærvær av en base, for å erholde en diolforbindelse med formel (2).
9. Fremgangsmåte for fremstilling av et optisk aktivt l,4-benzodioksanderivat(er) ifølge ethvert av kravene 1 - 8, karakterisert ved at et katekolderivat med formel (7) hvori R<2>, R<3>, R4 og R<5> er som definert ovenfor, omsettes med en optisk aktiv 3-kl or-1,2-propandiol med formel (8) i nærvær av en base, for å erholde den optisk aktive diolforbindelse med formel (2).
10. Fremgangsmåte for fremstilling av et 1,4-benzodioksanderivat med formel (IA) hvori R , R og R er henholdsvis hydrogen, halogen, hydroksy, nitro, cyano, formyl, karboksyl, alkoksykarbonyloksy med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, CrC4-alkyl, CrC4-alkoksy, CrC4-halogenalkyl, N,N-di-CrC4-alkylamino, alkylkarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, alkoksykarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen eller fenyl som kan være substituert med CpQ-alkyl, eller to grupper blant R<2>, R<3> og R<4> kan kombineres for å danne metylendioksy på de hosliggende karbonatomer, eller to grupper blant R<2>, R<3> og R<4>, kan kombineres for å utgjøre fenyl på de hosliggende karbonatomer, karakterisert ved at en monosulfonert forbindelse med formel (5) hvori R er CrC4-alkyl eller fenyl som kan være substituert med Ci-C4-alkyl, R<2>, R3 og R<4> er som definert ovenfor, krystalliseres ved behandling med en base.
NO19974386A 1995-03-24 1997-09-23 Fremgangsmate for fremstilling av en blanding av 1,4-benzodioksanderivater og et 1,4-benzodioksanderivat NO316990B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6627095 1995-03-24
JP03945896A JP3235448B2 (ja) 1995-03-24 1996-02-27 １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製法
PCT/JP1996/000727 WO1996030360A1 (fr) 1995-03-24 1996-03-21 Technique de production de derives de 1,4-benzodioxane

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO974386D0 NO974386D0 (no) 1997-09-23
NO974386L NO974386L (no) 1997-11-21
NO316990B1 true NO316990B1 (no) 2004-07-19

Family

ID=26378853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19974386A NO316990B1 (no) 1995-03-24 1997-09-23 Fremgangsmate for fremstilling av en blanding av 1,4-benzodioksanderivater og et 1,4-benzodioksanderivat

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5780650A (no)
EP (1) EP0841334B1 (no)
JP (1) JP3235448B2 (no)
KR (1) KR100383300B1 (no)
AT (1) ATE206417T1 (no)
AU (1) AU5013896A (no)
CA (1) CA2215604C (no)
DE (1) DE69615695T2 (no)
ES (1) ES2165489T3 (no)
NO (1) NO316990B1 (no)
TW (1) TW472052B (no)
WO (1) WO1996030360A1 (no)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE246182T1 (de) * 1997-05-12 2003-08-15 Daiso Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1,4-benzodioxan- derivaten
JP4572475B2 (ja) * 2000-03-03 2010-11-04 ダイソー株式会社 １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法
US20060167282A1 (en) * 2002-07-29 2006-07-27 Tatsuyoshi Tanaka Process for industrially producing optically active 1,4- benzodioxane derivative
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
AR049646A1 (es) * 2004-06-16 2006-08-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfamato y sulfamida utiles para el tratamiento de la epilepsia y trastornos relacionados
JP4604583B2 (ja) 2004-07-20 2011-01-05 ダイソー株式会社 １−アミド−３−（２−ヒドロキシフェノキシ）−２−プロパノール誘導体、ならびに２−アミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法
AU2005277134A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents
GT200600159A (es) * 2005-04-22 2007-03-14 Derivados benzodioxano y benzodioxolano y usos de los mismos
EA200702558A1 (ru) * 2005-05-20 2008-06-30 Янссен Фармацевтика Н. В. Способ получения производных сульфамида
US7846131B2 (en) * 2005-09-30 2010-12-07 Covidien Ag Administration feeding set and flow control apparatus with secure loading features
US8937096B2 (en) * 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US8716231B2 (en) * 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US8497298B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US20070155823A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US8492431B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity
US8691867B2 (en) * 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US20070155827A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression
AU2007253814A1 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Co-therapy for the treatment of epilepsy
KR100780538B1 (ko) 2006-08-02 2007-11-30 안국약품 주식회사 키랄 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
US20090247618A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Ballentine Scott A Process for preparation of benzo-fused heteroaryl derivatives
US20090247616A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety
EA018567B1 (ru) * 2008-06-23 2013-08-30 Янссен Фармацевтика Нв Кристаллическая форма (2s)-(-)-n-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамида
US8815939B2 (en) * 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
US8180891B1 (en) 2008-11-26 2012-05-15 Free Stream Media Corp. Discovery, access control, and communication with networked services from within a security sandbox
US20100152160A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Khamrai Uttam Novel benzodioxane and benzoxazine derivatives useful as cc chemokine receptor ligands

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3136206B2 (ja) * 1991-10-22 2001-02-19 中外製薬株式会社 ベンゾジオキサン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
KR19980703150A (ko) 1998-10-15
EP0841334A4 (en) 1998-07-08
DE69615695T2 (de) 2002-07-11
JP3235448B2 (ja) 2001-12-04
JPH08325260A (ja) 1996-12-10
US5780650A (en) 1998-07-14
CA2215604A1 (en) 1996-10-03
DE69615695D1 (de) 2001-11-08
NO974386D0 (no) 1997-09-23
ATE206417T1 (de) 2001-10-15
ES2165489T3 (es) 2002-03-16
CA2215604C (en) 2006-05-23
NO974386L (no) 1997-11-21
AU5013896A (en) 1996-10-16
EP0841334B1 (en) 2001-10-04
TW472052B (en) 2002-01-11
EP0841334A1 (en) 1998-05-13
WO1996030360A1 (fr) 1996-10-03
KR100383300B1 (ko) 2004-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO316990B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av en blanding av 1,4-benzodioksanderivater og et 1,4-benzodioksanderivat
JP4224049B2 (ja) スフィンゴシンの合成
JP3611332B2 (ja) アミド誘導体の製造方法及び中間体化合物
NO172846B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 7,8-dihalogen-3-metyl-2,3-dihydro-2m-benzoksazinderivater og propoksybenzenderivater for utoevelse av fremgangsmaaten.
JP3253634B2 (ja) グリシジルスルホナート誘導体の製造法
US6057476A (en) Process for the preparation of 3-amino-2-hydroxy-1-propyl ethers
US6194589B1 (en) Production of amide derivatives and intermediate compounds therefor
US4946974A (en) Optically active derivatives of glycidol
FI88292B (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider
JP2007297330A (ja) ２−メチルグリシジル誘導体の製造法
Martin et al. A simple and efficient synthesis of optically pure 4-alkylisoxazolidin-4-ols
NO315515B1 (no) Fremgangsmåte for stereoselektiv fremstilling av en hetero- bicyklisk alkoholenantiomer
KR100780538B1 (ko) 키랄 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법
JP3904491B2 (ja) アミド誘導体の製造方法及び中間体化合物
NO813446L (no) 1,5-bis(1,4-benzodioksin-2yl)-3-azapentan-1,5-dioler, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende disse forbindelser samt deres terapeutiske anvendelse
KR100788532B1 (ko) 항해수성 2,2-이중치환된 1,3-디옥솔란
US4992568A (en) Synthesis of benzofurans
WO1990007506A1 (en) Production of glycidyl ether
JPH07165743A (ja) 光学活性グリシジルトシレートの製法
JP2001081086A (ja) １，４−ベンゾジオキサン類の製法
US5344947A (en) Optically active derivatives of glycidol
KR20180004810A (ko) 네비볼롤 합성방법 및 그의 중간 화합물
JPH06279400A (ja) ２−アミノエタノール誘導体の立体特異的製法
FI59599C (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av i 9-staellningen eventuellt metoxisubstituerade 7h-furo(3,2-g)(1)bensopyran-7-oner
JP2001316385A (ja) １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法