NO813446L - 1,5-bis(1,4-benzodioksin-2yl)-3-azapentan-1,5-dioler, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende disse forbindelser samt deres terapeutiske anvendelse - Google Patents
1,5-bis(1,4-benzodioksin-2yl)-3-azapentan-1,5-dioler, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende disse forbindelser samt deres terapeutiske anvendelseInfo
- Publication number
- NO813446L NO813446L NO813446A NO813446A NO813446L NO 813446 L NO813446 L NO 813446L NO 813446 A NO813446 A NO 813446A NO 813446 A NO813446 A NO 813446A NO 813446 L NO813446 L NO 813446L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzodioxin
- dihydro
- compound
- mixture
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- -1 1,4-BENZODIOXIN-2YL Chemical class 0.000 title description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- AQWBILDHBRYPRN-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)-2-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)-2-hydroxyethyl]amino]ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC2=CC=CC=C2OC1C(O)CNCC(O)C1OC2=CC=CC=C2OC1 AQWBILDHBRYPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQDIANVAWVHZIR-OWOJBTEDSA-N trans-1,4-Dichlorobutene Chemical compound ClC\C=C\CCl FQDIANVAWVHZIR-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- VUSYFNXNYLAECV-IMJSIDKUSA-N (2r,3r)-2,3-bis(chloromethyl)oxirane Chemical compound ClC[C@@H]1O[C@H]1CCl VUSYFNXNYLAECV-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBFCRVVMKUBKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentachlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl WBFCRVVMKUBKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJXRSXRKTSXOMZ-ONEGZZNKSA-N 2-[(e)-4-chlorobut-2-enoxy]benzaldehyde Chemical compound ClC\C=C\COC1=CC=CC=C1C=O UJXRSXRKTSXOMZ-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-ZDFGOMNRSA-N [2,2,3,3,4,5,5-heptadeuterio-7-methyl-6-oxo-7-(trideuteriomethyl)-1-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C12(C(=O)C(C(C(C1([2H])[2H])([2H])[2H])(C2(C([2H])([2H])[2H])C)[2H])([2H])[2H])CS(=O)(=O)O MIOPJNTWMNEORI-ZDFGOMNRSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- FIMAYKDZLLQUDW-UHFFFAOYSA-N fluoro(dioxido)borane;trimethyloxidanium Chemical compound C[O+](C)C.C[O+](C)C.[O-]B([O-])F FIMAYKDZLLQUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N trichlorosilane Chemical compound Cl[SiH](Cl)Cl ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005052 trichlorosilane Substances 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Ifølge J.Med.Chem. 13, 169 (1970) hadde man fått "forbindelse 26" med formel I
av ubestemt stereokjemisk oppbygning som "biprodukt ved fremstilling av forbindelsene 6 og 6", nemlig av erytro og treo "1-(1,4-benzodioksan-2-yl)-2-amino-etanoler". Ifølge den nevnte publikasjon øker "forbindelse 26" hjertefrekvens og den hemmer den ved isoproterenol frembragte takykardi.
Strukturformel I kan vise alle mulige stereoisomere av erytro og treo serien, nemlig (SRSR), (RSSR),(SRRS),(RRSS), (RSRR),
£RSS), ( RSSS), (SRRR), (RRRR) og (SSSS). (SRSR) og (RRSS)
isomerene er meso-forbindelser, mens de ytterligere er racemater.
Nytter man fordelen av den av søkeren funnene stereospesifike syntese av mellomprodukter (US patent 4 187 313 og 4 212 808) , så kan nu fremstilles spesifike isomere av erytro- eller treo-serien. Det ble overraskende funnet at (SRSR)-meso-forbindelsen av den nedenfor angitte formel II som tilhører erytro-serien er et fremragende antihypertensivt middel med brady-kardiske virkninger.
Oppfinnelsen vedrører det nye spesifikt stereoisomere l-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-2S-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodiok-sin-2R-yl)-3-azapentan-lR,5S-diol med formel Syreaddisjonssalter, spesielt terapeutiske anvendbare syreaddisjonsalter av denne forbindelse samt fremgangmåte til dens fremstilling, farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelser samt deres terapeutiske anvendelse.
De nevnte syreaddisjonsalter fremstilles fortrinnsvis med slike syrer eller anionutvekslere som gir terapeutiske anvendbare syreaddisjonssalter. Dannede salter kan omdannes til tilsvarende baser med formel II, f.eks. ved behandling med en sterkere base som et metallhydroksyd eller ammoniumhydroksyd, et basisk salt eller en kationutveksler, f.eks.
med et alkalimetallhydroksyd eller- karbonat. Syrer som gir terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter er f.eks. uorgan-iske syrer som halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogen-
eller bromhydrogensyre eller svovel-, fosfor-, salpeter-
eller perklorsyre, eller fortrinnsvis organiske syrer som alifatiske eller aromatiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre>ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, hydroksy-maleinsyre, pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, 4-amino-benzosyre, antranilsyre, 4-hydroksydbenzosyre, salisylsyre, 4-aminosalisylsyre, pamosyre, nikotinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalinsulfon-syre, sulfanilsyre eller cykloheksansulfaminsyre, eller ascor-binsyre. Disse eller andre salter, f.eks. pikratene kan også anvendes i rensning av den frie base. Basen overføres til dens salter, saltene utskilles og basen frigjøres fra saltene.
På gruun av det snevre forhold mellom nye forbindelser i
fri form og i form av dens salt er det i det foregående og følgende med fri forbindelse og salter også eventuelt å forstå de tilsvarende salter respektivt frie forbindelser.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen viser verdifulle farmakologiske egenskaper, i første rekke antihypertensive og massiv bradykardisk virkning. Disse farmakologiske egenskaper kan påvises i dyreforsøk, fortrinnsvis på pattedyr, som rotter eller hunder som prøveobjekter. Dyrene kan fortrinnsvis være genetisk hypertensive rotter eller renalt hypertensive hunder. De nye forbindelser kan administreres dem enteralt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt, f.eks. ved hjelp av gelatinkapsler eller i form av stivelsesholdige suspensjoner respektiv vandige oppløsninger. Den anvendte dose kan ligge i et område på omtrent mellom 0,01 og 50 mg/kg/dag, fortrinnsvis omtrent 0,1 og 25 mg/kg/dag, spesielt omtrent 1 og 10 mg/kg/dag. Den blodtrykksenkende virkning registreres enten direkte med et kateter som f.eks. er innført i en hunds femurale arterie eller direkte ved sphygmomanometri på rottehalen og et overføringsinstrument. Blodtrykket bestemmes før og etter admonistreringen av det virksomme stoff i mm Hg. Således er f.eks. 1-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2S-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2R-yl)-3-azapentan-lR,5S-diol-monomesylat eller det tilsvarende hydroklorid, typiske rep-resentanter på forbindelser ifølge oppfinnelsen, meget virksomme antihypertensive midler når man administrerer dem f.eks. oralt på spontant hypertensive rotter eller renalt .hypertensive hunder. Det viser seg med hensyn til deres antihypertensive virkning ingen tilvenning ved deres gjentatte administrering og nedsettelse av blodtrykket følges en liten ned-gang av hjertefrekvensen. Antihypertensive doser fremkaller ingen ugunstige bivirkninger i hypertensive forsøksdyr eller i høyutviklede dyreforhold-modeller. Riktignok har den nevnte nye forbindelse ifølge oppfinnelsen en g-adrenoreseptor-blokkerende virkning, dens styrke er imidlertid mindre enn for propranolol som ellers ikke viser antihypertensiv virkning på hund og bare svake virkninger på hypertensive rotter. Den antihypertensive virkning av den nye forbindelse synes derfor hovedsakelig å bero-på en annen mekanisme enn Ø-adreno-reseptor-blokkade og foreligger ingen evidens til antagelse av en cerebral lokalisert virkningsmekanisme. På den annen side blir tydeligvis en perifer vasodilatasjon nærliggende som som følge bidrar til den inntrykksfulle antihypertensive virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan derfor anvendes som antihypertensiva og som bradykardifrembringende midler, f.eks. til behandling eller håndtering av primær, sekundær eller kronisk hypertoni. De kan også anvendes som mellomprodukter til fremstilling av andre verdifulle, spesielt farmakologisk virksomme preparater .
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles etter i og for seg kjente metoder, fortrinnsvis ved at
1) forbindelsen med formel III og IV
eller hver gang antipoder eller racemater herav omsettes, og, hvis nødvendig oppdeles;, den dannede isomerblanding eller 2) ven forbindelse med formel V eller en isomerblanding som inneholder forbindelse med formel V hydrogenolyseres eller hydrolyseres, og hvori Y betyr en a-aralifatisk eller en acylrest eller forbindelser med formel V, hvor Y betyr acyl og en av hydroksygruppene er beskyttet med en acylrest, hydrolyseres og hvis nødvendig oppdeles til den dannede isomerblanding eller 3) en forbindelse med formel III eller et racemat herav oppvarmes med ammoniakk og hvis nødvendig oppdeles den dannede isomerblanding og hvis ønsket omdannes en dannet forbindelse i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen.
I fremgangsmåtealternativ 1) gjennomføres reaksjonen i et
inert oppløsningsmiddel, f.eks. en alifatisk alkohol, fortrinnsvis en laverealkanol som metanol, etanol, propanol eller isopropanol ved forhøyede temperaturer, spesielt under til-bakeløpstemperatur.
Uttrykket "lavere" definerer i det overnevnte og følgende nevnte organiske rester eller forbindelser, slike med maksimalt 7, fortrinnsvis 4, spesielt 1 eller 2 karbonatomer.
I utgangsstoffene med formel V er én a-aralifatisk amino-beskyttelsesgruppe Y fortrinnsvis en mono-, di- eller tricyklisk a-aralifatisk rest, spesielt en slik a-aralkylrest, f.eks. benzyl, a-fenyletyl, benzhydryl eller trityl hvis benzenringer kan være usubstituert eller kan være substituert med laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, laverealkoksy,
f.eks. metoksy eller etoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor eller brom eller nitro. Den nevnte acylrest Y er fortrinnsvis laverealkanoyl, f.eks. formyl, acetyl eller propionyl, laverealkoksykarbonyl eller karbobenzoksy, karbamoyl, sulfa-moyl, alifatisk eller aromatisk sulfonyl, f.eks. metansulfonyl eller toluensulfonyl eller aroyl, f.eks. usubstituert benzoyl eller med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen substituert benzoyl.
Alt etter den nøytrale sure karakter av de nevnte beskyttelses-grupper Y avspaltes de enten.ved hydrogenolyse eller ved hydrolyse. De ovenfor førstnevnte nøytrale beskyttelses-grupper avspaltes f.eks. med katalyttisk aktivert eller naskerende hydrogen, som hydrogen i nærvær av palladium eller med elektrolyttisk frembragt hydrogen. I fremgangsmåtealternativ 2) foretas hydrogenolysen i et inert oppløsnings- middel, f.eks. en laverealkankarboksylsyre eller i en laverealkanol som eddik- eller propionsyre eller metanol, etanol. propanol eller isopropanol, spesielt ved temperaturer mellom 10 og 75°C. De overnevnte acylforbindelser med formel V spaltes fortrinnsvis med vandige syrer eller baser eller slike salter, f.eks. med klorhydrogen-trigluoreddik- eller metansulfonsyre, eller med vandige alkalimetallhydroksyder eller-karbonater, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd eller-karbonat. For hydrolysen anvendes som oppløsningsmiddel fortrinnsvis en laverealkanol, f.eks. metanol, etanol, propanol eller isopropanol. Reaksjonen gjennomføres ved høyere temperaturer, spesielt ved oppløsningsmiddelts kokepunkt. For av-spaltningen av overnevnte svovelholdige acylgrupper kan det også anvendes reduksjonsmidler som komplekse lettmetallhydrider, f.eks. litiumaluminiumhydrid.
I fremgangsmåtealternativ 3) anvender man fortrinnsvis omtrent et halvt molekvivalent ammoniakk. Reaksjonen foretas i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. i en alifatisk alkohol, fortrinnsvis i en laverealkanol som metanol, etanol, propanol eller isopropanol ved forhøyede temperaturer, f.eks. mellom 50 og 150°C i et innsmeltningsrør.
Utgangsstoffene med formel III og IV kan fortrinnsvis fåes ifølge foreliggende fremgangsmåte ved følgende reaksjons-trinn: hvori M betyr et alkalimetallatom og Z betyr et halogenatom,
hvori resten av Ac betyr laverealkanoyl, halogenalkanoyl, usubstituert eller substituert benzoyl eller ftaloyl, og
c) ringslutning av nevnte oksiran med formel VII med et middel som avgir et hydroksylion. Man får etter oppdeling
av isomere ved anvendelse av diastereomere derivater forbindelsen med formel III og dens antipode som etter i og for seg kjente metoder som vist i eksemplene kan omdannes til karbinolaminer med formel IV.
På en annen måte kan forbindelsen III fremstilles ved konden-sasjon av følgende forbindelser:
hvori M og Z har overnevnte betydninger. Reaksjonen gjennom-føres fortrinnsvis i nærvær av fortynningsmidler, f.eks, laverealkylformamider eller -sulfoksider og ved temperaturer mellom omtrent 5 0 og omtrent 7 0°C.
d,£-erytro-forbindelsene med formel IV som man har dannet, idet det gås ut fra d,£-erytro-forbindelser med formel III
og som inneholderR,S- og S,R-enantiomerene kan oppdeles med optisk aktive syrer, f.eks. mandelsyre. vinsyre eller kamfer-sulfonsyre eller ved fremstilling av derivater av 1-(1-haftyl)-etylisocyanat. Slike oppdelinger kan fortrinnsvis foretas som omtalt nedenfor for forbindelsen med formel V eller
ifølge J.Org.Chem. 43, 3803 (1978).
Utgangsstoffet med formel III kan også fåes ved den i eksemplene omtalte chirale syntese hvor man anvender et assymetrisk isocyanat til fremstilling av kromatografisk skyllbare blandinger.
Utgangsstoffene med formel V,f.eks. hvori Y betyr benzyl,
kan lett fremstilles ved omkrystallisering av den erytro diastereomere blanding som fåes fra oksiran med formel III og dens antipoder (dvs. av den racemiske erytro oksiran) med aminet Y-NI^. Fortrinnsivs omkrystalliseres dets salter, f.eks. hydrokloridet eller maleatet. Saltene faller lett ut av løsningen mens de ikke-ønskede stereoisomere forblir i oppløsningen. Omkrystalliseringen foretas fortrinnsvis i vannfri eller vandig laveralkanoler, f.eks. etanol, n- eller isopropanol. Oppdelingen omfattes også av oppfinnelsen, fordi stereoisomere blandinger av forbindelser med Y=H ved krystall-isasjon også er vanskelig skillbare når det bare foreligger 3 isomere (nemlig SRSR, RSSR og SRRS). Sistnevnte blanding av isomere kan oppdeles kromatografisk.
Et utgangsstoff med formel V, f.eks. hvori Y betyr acyl kan fremstilles som følger: a) man omsetter aminoalkohol med formel IV, dets racemat eller dets antipoder med et acylhalogenid eller en ekvivalent forbindelse hvori acyl fortrinnsvis betyr laverealkanoyl, benzoyl eller med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen substituert benzoyl, b) behandler den dannede erytro 2-(2-acylamino-l-hydroksy-etyl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin med et dehydratiserings-middel, f.eks. tionylklorid i pyridin, c) omsetter det dannede erytro 2-(2-aryl eller laverealkyl- 4,5-dihydrooksazol-5-yl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin, hvori aryl fortrinnsvis betyr fenyl eller med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen substituert fenyl med oksiran med formel III dets racemat eller dets antipoder.
Utgangsstoffer og sluttprodukter som er isomerblandinger kan oppdeles i de enkelte isomere etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved fraksjonert destillering, krystallisering og/eller kromatografi. Racemiske produkter kan skilles i de optiske antipoder, f.eks. ved skilling av deres diastereomere salter, f.eks. ved fraksjonert krystallisering av d-eller £-tartrat.
Overnevnte reaksjoner gjennomføres etter i og for seg kjente metoder i nærvær eller fravær av fortynningsmidler, fortrinnsvis i slike som er inerte overfor reagensene og oppløser disse, katalysatorer, kondensasjons- eller andre ovenfornevnte midler og/eller i en inert atmosfære under avkjøling ved værelsetemperatur eller ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt ved normalt eller forhøyet trykk.
Oppfinnelsen vedrører likeledes modifikasjoner av foreliggende fremgangsmåte ifølge hvilket på et eller annet trinn av fremgangsmåten dannet mellomprodukt anvendes som utgangsmateriale og det gjenblivende fremgangsmåtetrinn gjennom-føres eller fremgangsmåten avbrytes på et eller annet trinn eller ifølge hvilet utgangsmateriale dannes under reaksjons-betingelsene eller hvori et utgangsstoff anvendes i form av en optisk ren antipode.
De famakologiske anvendbare forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en virksom mengde av det aktive stoff sammen eller i blanding med bærestoffer som egner seg til enteral eller parenteral administrering- Fortrinnsvis anvender man tabletter eller gelatinkapsler som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, rørsukker, mannitol,
sorbitol, cellulose og/eller glycin, og smøremidler, f.eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salter herav som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol.
Tabletter inneholder likeledes bindemidler, f.eks. magnesium-aluminiumsilikat, stivelsespasta, gelatin, tragant, metyl-cellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinyl-pyrrolidon og hvis ønsket sprengmidler, f.eks, stivelse,
agar, alginsyre eller et salt herav som natriumalginat og/ eller bruseblandinger eller adsorbsjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og søtningsmidler, Injiserbare preparater er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner og suppositorer fremstilles i første rekke av fett-emulsjoner eller- suspensjoner. De farmakologiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings- stabiliserings-, fukte- og/eller emul-geringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller puffere. 1 De foreliggende farmasøytiske preparater som hvis ønsket kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings- eller drageringsfremgangsmåter og inneholde fra ca. 0,1% til ca. 90%,spesielt fra ca. 1% til ca. 75% av det aktive stoff. Enkeltdose for pattedyr med en vekt på omtrent 50-70 kg kan inneholde mellom omtrent 10 og 100 mg av det aktive stoff.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eks-empler. Temperaturen er angitt i Celsiusgrader og angivelsen over deler vedrører vektsdeler. Hvis intet annet er angitt gjennomføres inndampning av oppløsningsmidler under nedsatt trykk, f.eks. mellom omtrent 15 og 100 mm/Hg.
Eksempel 1
En blanding av 150g 3-benzyl-l- (2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2S-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2R-yl)-3-azapentan-lR, 5S-diol, 995 ml iseddik og 7,5g 10%ig palladium-på-kull katalysator hydrogeneres ved 40°C og 3,4 atmosfære til opphør av hydrogenopptak. Blandingen filtreres, filtratet helles i 2000 ml vann, blandingen avkjøles til 10°C og gjøres basisk med 1500 ml 28%ig ammoniakk. Den dannede utfelling frafiltreres fire ganger med hver gang 500 ml vann og tørkes ved 40°C og 6 mmHg. Man får 1-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2S-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2R-yl)-3-azapentan-lR, 5S-diol. som smelter ved 139-141°C.
En suspensjon av 180g av sistnevnte forbindelse i 1230 ml vannfri etanol oppvarmes i en nitrogenatmofære til 7 8°C, idet stoffet oppløser seg.
Oppløsningen omrøres og avkjøles natten over langsomt til værelsetemperatur. De dannede krystaller adskilles, vaskes to ganger med hver gang 35 ml etanol og tørkes ved 50°C og 6 mmHg. Man får nevnte forbindelse i krystallinsk form som smelter ved 143-145°C.
Man oppløser 148,6g av sistnevnte forbindelse i 1500 ml vannfri etanol og setter til oppløsningen 43g 98%ig metansulfonsyre ved 65°C. Oppløsningen omrøres ved denne temperatur i 3 minutter. Blandingen omrøres deretter i en time og av-kjøles til 20°C, filtreres, residuet vaskes tre ganger med hver gang 8 0 ml etanol og tørkes ved 9 0°C og 0,5 mmHg. Man får monomesylat av overnevnte forbindelse. Smeltepunkt 215-217°C under spaltning.
Utgangsstoffet fremstilles ifølge den tidligere omtalte
nye fremgangsmåte som følger:
Man blander 130 liter etanol under omrøring og avkjøling først med 12,1 kg natrium-metoksyd og deretter ved 30°C med 26,5 kg salicylaldehyd. Deretter tilsetter man 33,3 kg trans-1,4-diklor-2-buten og oppvarmer blandingen 4 timer ved 68°C.
Ved omtrent 30°C blandes blandingen med 156 1 toluen, 187 1 vann og 9,4 kg 36%ig'klorhydrogensyre. Den dannede utfelling frafiltreres og vaskes med 16 1 toluen. Filtratet adskilles, det organiske sjikt vaskes tre ganger med 2 7 1 vann, inndampes, residuet destilleres og den ved 170°C/0,2 mmHg kokende fraksjon oppfanges. Man får 2-(4-klor-trans-2-butenyloksy)-benzaldehyd.
Man setter 23,0 kg av sistnevnte forbindelse til en oppløsning av 63,4 kg m-klor-perbenzosyre i 342 1 metylenklorid og holder blandingen 90 minutter ved 30-35°C. Blandingen kokes 48 timer under tilbakeløp, avkjøles til værelsetemperatur og blandes til negativ kaliumjodid/stivelsesreaksjon med 17%ig vandig natriumbisulfitoppløsning. Blandingen filtreres, residuet vaskes med 20 1 metyleklorid, filtratet adskilles og det organiske sjikt som inneholder 2-(4-klor-trans-2,3-epoksy-butyloksy)-fenol-format samles.
Det organiske sjikt fortynnes med 50 1 metylenklorid og 125 1 metanol og blandes ved 20-25°C med 16,6 kg 85%ig teknisk kaliumhydroksyd i 130 1 vann. Blandingen omrøres ved nevnte temperatur i 16 timer, det organiske sjikt adskilles og vaskes med hver gang 50 1 vann flere ganger inntil pH-verdien har nådd 6,0-7,5. Det organiske sjikt inndampes ved 40°C/20-50 mmHg og 93 kg av det rå residu oppløses i 33 1 isopropanol ved 60-70°C. Oppløsningen avkjøles til 25-28°C, blandes med krystallkimer, avkjøles trinnvist til -8°C og hensettes ved denne temperatur natten over. Den dannede utfelling frafiltreres, vaskes ved -10°C med 22 1 isopropanol og tørkes under nedsatt trykk ved værelsetemperatur. Man får d,£-erytro-2-oksiran-1,4-benzodioksan som smelter ved 50-53°C. Produktet er et racemat som består av forbindelsen med den ovenfor viste formel III og dens RS-antipoder.
Det nevnte mellomprodukt lar seg også fremstille ifølge en annen tidligere omtalt ny fremgangsmåte som følger: En opp-løsning av 7250 g måklor-perbenzosyre i 4500 ml kloroform blandes under omrøring ved værelsetemperatur under nitrogen med 4125 g trans-1,4-diklor-2-buten iløpet av 15 minutter. Etter en time kokes blandingen 48 timer under tilbakeløp
og omrøres i en time ved 10°C. Deretter filtreres residu og vaskes to ganger med hver gang 4000 ml kloroform og de forenede filtrater vaskes tre ganger med hver gang 5000 ml 0,5-normal vandig natriumhydroksydoppløsning og deretter tre ganger med hver gang 5000 ml vann. Filtratet tørkes, inndampes, residuet destilleres og fraksjonen som koker ved 87-89°C/20 mmHg oppfanges. Man får trans-2,3-bis-klormetyl-oksiran.
En oppløsning av 1390 g av sistnevnte forbindelse og 1095 g pyrokatekin i 9870 ml dimetylsulfoksid blandes under omrøring ved 8°C i en- nitrogenatomosfære med 711 g natriumhydroksyd-tabletter. Blandingen omrøres videre natten over ved værelse temperatur og blandes deretter hurtig med 49000 ml vann. Blandingen ekstraheres fire ganger med hver gang 10000 ml dietyleter, ekstraktet vaskes med 8000 ml vann, tørkes og inndampes. Den som residue dannede olje destilleres og fraksjonen som koker ved 76-102°C/0,05 mmHg oppfanges. Man får d,£-erytro-2-oksiranyl-l,4-benzodioksan, dvs. 2,3-dihydro-2-(2S-oksiranyl)-1,4-2R-benzodioksin (og dets RS-antipoder), som smelter ved 46-48°C.
Man setter på en gang 2886 g av sistnevnte forbindelse til
en oppløsning av 777 g benzylamin i 16200 ml isopropanol under omrøring i en nitrogenatmosfære ved værelsetemperatur. Blandingen omrøres 5 timer ved 98°C, avkjøles til 30°C og blandes med 678 ml kons. klorhydrogensyre. Omrøringen fortsettes natten over ved værelsetemperatur og den dannede suspensjon fortynnes med 4000 ml isopropanol. Blandingen filtreres, residuet vaskes fire ganger med hver gang 2000 ml
isopropanol og tørkes ved 50°C og 6 mmHg. Man får den rå blanding av tre isomere.
Man oppløser 2936 g av sistnevnte forbindelse i 44000 ml metanol ved 65oc og omrører oppløsningen under langsom avkjøling til værelsetemperatur natten over i nitrogenatomosfære. Den dannede utfelling adskilles, vaskes tre ganger med hver gang 1000 ml metanol og omkrystalliseres dessuten to ganger. Man får 3-benzyl-1-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2S-yl)-5-(2,3-dihydro-1,4-behzodioksin-2R-yl)-3-azapentan-lR,5S-diol-hydroklorid som smelter ved 215-217°C.
Til en suspensjon av 2602 g av sistnevnte forbindelse i 28000 ml vann setter man under omrøring ved værelsetemperatur i en nitro-genatomosf ære 4000 ml mettet vandig ammoniumhydroksyd. Etter to timer tilsetter man 46000 ml dietyleter og opphører med omrøring og adskiller det organiske sjikt. Den vandige fase ekstraheres ennu en gang med 15200 ml dietyleter. De forenede ekstrakter tørkes, filtreres og inndampes. Man får den tilsvarende fri fase som smelter ved 108-110°C.
Eksempel 2
En blanding av 3 g 3-bensyl-l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2S-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2R-yl)-3-azapentan-lR,5S-diol, 50 ml eddiksyre og 0,5 g 10%ig palladium-på-kullkatalysator hydrogeneres ved 3,0 atmosfære og 25°C til opptak av en molekvivalent hydrogen. Blandingen filtreres, inndampes, residuet gjøres basisk med vandig natriumhydroksyd-oppløsning og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet tørkes, inndampes, residuet opptas i etanol og oppløsningen surgjøres med etanolisk klorhydrogen. Man får 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-2S-yl)-5-(2,3-dyhydro-l,4-benzodioksin-2R-yl)-3-azapentan-lR,5S-diol-hydroklorid-hemihydrat som smelter under spaltning ved 150-152OC.
Tørker man saltet ved 100°C 3 dager i høyvakuum så fåes det vannfri hydroklorid. Smeltepunkt 165-166°C (under spaltning).
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding av 9 g d,£-erytro-2-oksiranyl-l,4-benzodioksan og 2,4 g benzylamin omrøres 3 timer i en nitrogenatmosfære ved 100°C. Den avkjølte blanding opptas i isopropanol, surgjøres med 4-normal etanolisk klorhydrogensyre og etter 24 timer frafiltreres den krystallinske blanding av hydrokloridsalter av meso- og racemisk 3-benzyl-1.(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzi-dioksin-2-yl)-3-azapentan-l,5-dioler av erytro-serien. Smeltepunkt 120-150°C (under spaltning). Disse hydroklorider suspenderes i vann, blandingen gjøres basisk med 3-normal vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet tørkes, inndampes og residuet av den tilsvarende
base kromatograferes på aluminiumoksyd. Man eluerer med kloroform som til en fjerdedel er mettet med konsentrert ammoniumhydroksyd. Man får (SRSR)-meso-forbindelsen ved Rf= 0,85 og (RSSR, SRRS)-racematet ved Rf= 0,55.
På en annen praktisk måte går man frem som følger: Man opp-løser 14,6 g av nevnte basiske blanding av meso-forbindelsen av racematet i 200 ml isoropanol og blander oppløsningen med 4,1 g maleinsyre. Man lar oppløsningen stå to uker ved værelsetemperatur, idet det fullstendig har adskilt seg det krystallinske maleat av den ønskede meso-forbindelse. Moder-luten inneholder det nevnte racemiske salt som ifølge eksempel 1 omdannes i den frie base.
Den nevnte racemiske (RSSR)- og (SRRS)-baseblanding debenzi-leres katalyttisk som påvist ovenfor for (SRSR) meso-basen.
Man får det tilsvarende racemiske (RSSR, SRRS) hydroklorid-hemihydrat som smelter ved 205°C under spaltning.
Eksempel 3
Som nevnt innledningsvis omfatter formel I egentlig "10 mulige stereoisomere". Konfigurasjonen av den eneste (SRSR)-optiske isomere med formel II som har de ønskede farmakologiske egenskaper påvises etter følgende to fremgangsmåter: 1) Man lar den varme oppløsning av 1,13 g av overnevnte (SRSR)-base, 0,71 g d-10-kamfersulfonsyre og 10 ml isopropanol avkjøle til værelsetemperatur. Det omkrystalliseres deretter 1,4 g av det dannede krystallinske kamfersulfonat fra isopropanol åtte ganger. Basen som gjenutvinner av det åttende omkrystalliserte produkt viser en■< .[c a]^ 25 = 0 o (2% iDMSO) (dimetylsulfoksid). Analogt lar man 0,88 g av overnevnte (RSSR, SRRS)-racemat og 0,32 av d-eplesyre i 3 ml varm isopropanol avkjøle til værelsetemperatur. De dannede krystaller omkrystalliseres to ganger fra isopropanol. Den fra dette salt degenererte base viser en [a]^<5>= -7,33° (3% i DMF) (dimetylformamid). Således er det påvist at det oppspaltbare produkt er racematet og førstnevnte forbindelse må være meso-forbindelsen. 2) En blanding av 0,59 g av overnevnte (SRSR)-base, 0,23 g £-l-fenyletylisocyanat og 5 ml metylenklorid kokes i en nitrogenatmosfære natten over under tilbakeløp og inndampes.
Man får det tilsvarende urinstoff. Et parallelt forsøk med overnevnte racemiske base og £-isocyanatet gir et annet urin-stoffpreparat.<13>C-nukleær-magnetiske resonansspektere måles på et Bruker 90,52 MHz-apparat i CDC13med TMS (tetrametyl-silan) som standard. Signalene for de to alifatiske hydro-karboner av fenyletylaminådelen av det fra meso-forbindelsen avlettede urinstoff er to enkeltlinjer-signaler ved 52,587
og 23,179 ppm.
De tilsvarende signaler av det fra racematet avledede urinstoff er to dobbeltlinje-ægnaler ved 52,857, 52,775 respektiv 23,152 og 23,044 ppm- Dette er i overensstemmelse med det ventede at reaksjonen av en meso-base med chiralt isocyanat bare gir et urinstoff, mens omsetningen av racemisk base med et chiralt isocyanat gir to urinstoffer som er diastereomere isomere.
Eksempel 4
En blanding av 2,0 g 2R-(lS-hydroksy-2-aminoetyl)-1,4-benzo-dioksan, 1,8 g 2S-(lR-oksiranyl)-1,4-benzodioksan og 20 ml isopropanol kokes natten over under tilbakeløp.
Etter avkjøling surgjør man med 4-normal etanolisk klorhydrogensyre og frafiltrerer det dannede hydroklorid-hemihydrat. Smeltepunkt 150-152°C. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 2 [a]p<5>= 0° (2% i DMSO).
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En oppløsning av 8 g tiofenol i 150 ml tetrahydrofuran avkjøles med is og blandes under omrøring i en nitrogenatmosfære med 4 g 50%ig natriumhydrid i mineralolje. Etter opphør av hydrogenutviklingen tilsetter man 12,8 g d,£-erytro-2-oksiranyl-l,4-benzodioksan og lar blandingen varmes opp til værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen kokes to timer under tilbakeløp, avkjøles, sur-gjøres med 10%ig klorhydrogensyre og inndampes. Residuet opptas i dietyleter, oppløsningen vaskes med vann og inndampes. Man får d,£-erytro-2-(2-fenyltio-l-hydroksyetyl)-1,4-benzo-dioksan- Dette opptas i 50 ml toluen, oppløsningen blandes med 14 g (R)-N-[1-(1-naftyl)-etyl]-isocyanat og 1% (den på benzodioksanforbindelsen beregnede vekt%) N,N-dimetyl-etanolamin og blandingen kokes 6 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes og residuet kromatograferes på nøytral aluminiumoksyd.
Man eluerer med heksan-metylenklorid (5:1) og kontrollerer eluatet i UV-spektrum ved 280my. Første fraksjon samles og inndampes. Man får N-[IR-(naftyl)-etyl]-IS-(1,4-benzodioksan-2R-yl)-2-fenyltioetylkarbamat. Deretter samles annen fraksjon fra kromatogrammet og inndampes. Det gir N-[IR-(1-naftyl)-etyl]-IR-(1,4-benzodioksan-2S-yl)-2-fenyltioetylkarbamat.
En oppløsning av 18,8 g av det fra nevnte første fraksjon dannede produkt i 200 ml metyleklorid og 10,2 ml trietyl-
amin blandes dråpevis med en oppløsning av 3,4 ml triklorsilan i 50 ml metylenklorid og blandingen' kokes natten over under tilbakeløp. Det avkjøles, vaskes med mettet vandig ammonium-klorid og oppløsningen inndampes. Man får erytro-2R-(2-
fenyltio-lS-hydroksyetyl)-1,4-benzodioksan.
Man oppløser sistnevnte forbindelse i 60 ml metylenklorid og blander den omrørte oppløsning med 4 g trimetyloksonium-fluoroborat. Omrøringen fortsettes inntil oppløsning av alt salt (tre timer). Deretter tilsetter man under omrøring 47 ml av en 10%ig vandig natriumhydroksydoppløsning, adskiller etter tre timer det organiske sjikt, tørker det og inndamper. Man får det ønskede 2R-(lS-oksiranyl)-1,4-benzodioksan som er tilstrekkelig rent for den videre reaksjon. En renset prøve kan fåes ved destillasjon av overnevnte materiale i et kule-rør ved 130°C og 0,1 mmHg. Dette epoksid smelter ved 65°C
og tct]p5= -48,6° (2% i kloroform).
Produktets annen fraksjon av nevnte diastereomere karbamat (
(som fåes i overnevnte kromatografi) behandles analogt. Man får 2S-(lR-oksiranyl)-1,4-benzodioksan som etter en av de overnevnte rensninger smelter ved 65° og [a]^= +48,8°.
En blanding av 10 g 2R-(lS-oksiranyl)-1,4-benzodioksan, 3 g natriumazid og 50 ml dimetylformamid omrøres ved 9 0°C i 8 timer. Den største dek av dimetylformamidet avdestilleres. Resuduet fortynnes med vann og ekstraheres med cykloheksan-Ekstraktet vaskes med vann, tørkes og inndampes og det dannede rå azid oppløses i 50 ml tetrahydrofuran. Denne oppløsning settes dråpevis til en omrørt og avkjølt oppløsning av 3 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran. Etter den avsluttede tilsetning kokes blandingen 2 timer under tilbake-løp, avkjøles i is og spaltes ved påhverandre følgende tilsetning av 3 ml vann, 3 ml 15%ig natriumhydroksydoppløsning og'9 ml vann. De organiske salter frafiltreres, vaskes med dietyleter, filtratet tørkes og inndampes. Man får 2R-(lS-hydroksy-2-aminoetyl)-1,4-benzodioksan som en tilstrekkelig ren olje.
Eksempel 5
En oppløsning av 6 g 1,3-biacetyl-l-(2,3-dihydro)-1,4-benzo-dioksin-2S-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2R-yl)-3-aza-pentan-lR,5S-diol i 100 ml isopropanol blandes med 15 ml konsentrert klorhydrogensyre og blandingen kokes 4 8 timer under tilbakeløp. Det inndampes, residuet tritureres med isopropanol, filtreres og omkrystalliseres fra etanol. Man får l-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-2S-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2R-yl)-3-azapentan-lR,5S-diol-hydroklorid-hemihydrat som smalter ved 150-152°C under spaltning- Produktet er identisk med produktet fra eksempel 2 og 4.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding av 3 g 2R-(lS-hydroksy-2-aminoetyl)-1,4-benzodioksan og 10 ml pyridin blandes under omrøring ved værelsetemperatur med 3 ml eddiksyre-anhydrid. Reaksjonsblandingen inndampes etter 6 timer og residuet opptas i metylenklorid. Oppløsningen vaskes med 5%ig klorhydrogensyre og 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonatopp-løsning, tørkes og inndampes.
Det som residu dannede bis-acetyl-derivat oppløses i 15 ml dimetylformamid og oppløsningen blandes med 0,74 g 50%ig natriumhydrid i mineralolje under omrøring ved værelsetemperatur. Etter to timer tilsetter man 2,7 g 2S-(lR-oksiranyl)-1,4-benzo-dioksan og omrører blandingen 24 timer i en nitrogenatmosfære ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes deretter, residuet tritureres med petroleter og oppløses i vann, nøytral-iseres med fortynnet klorhydrogensyre og ekstraheres med metylenklorid. Man får 1,3-bisacetyl-l-(2,3-dihydro-l,4-benzo-dioksin-2S-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2R-yl)-3-azapen-tan-lR,5S-diol.
Eksempel 6
En oppløsning av 5,Og d, £-erytro-2-oksiranyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioksin i 50 ml etanol og 2,0 ml kons. ammoniumhydroksyd oppvarmes i et innsmeltningsrør i tre dager ved ved 100°C. Den mørke væske inndampes under nedsatt trykk, residuet oppløses i 50 ml eddiksyreetylester og rystes med 30 ml n-normal klorhydrogensyre. Det dannede faste materiale frafiltreres og tørkes i luften. Man får 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-2-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)-3-azapentan-l,5-diol-hydroklorid som består av en rå blanding av meso- og d,£-isomeren. Produktet omdannes til den frie base (ifølge eksempel 2 med 3-normal vandig natriumhydroksyd-oppløsning) og renses ved omvendt fase (reversed phase) høytrykk-væskekromatografi på silicagel med bundet cyanpropyl-fase. Som elueringsmiddel anvendes en blanding av 80% metanol og 20% 0,05%ig vandig ammoniumkarbonatoppløsning. Man får som den hurtigst andrende komponent meso-isomeren, nemlig 1-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2S-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2R-yl)-3-azapentan-lR,5S-diol som smelter ved 139-141°C. Forbindelsen er identisk med forbindelsen fra eksempel 1.
Eksempel 7
En oppløsning av 0,45 g av det rå meso- og d,£-erytro-3-benzoyl-l-(2,3-dihydro-l,4 benzodioksin-2-yl)-5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-2-yl)-3-azapentan-l,5-dioler i en oppløsning av 1 g kaliumhydroksy i 5 ml metanol og 0,5 ml vann kokes natten over under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og den oljeaktige blanding ekstraheres flere ganger med 1-normal klorhydrogensyre. Det sure vandige sjikt gjøres basisk med fortynnet vandig natriumhydroksyd opp-løsning, ekstraheres med eter og inndampes. Man får en rå olje som oppløses i 2ml isopropanol og blandes med 4-normal etanolisk klorhydrogensyre. Den faste utfelling frafiltreres. Man får 1-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)-5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-2-yl)-3-azapentan-l,5-diol-hydroklorid som er en rå blanding av meso- og d,£-isomeren- Denne omdannes i den frie base (ifølge eksempel 2) og renses ifølge eksempel 6 ved omvendt fase (reversed phase)-høytrykk-væskekromatografi-Man får meso-isomeren, nemlig 1-(2-3-dihydro-l,4-benzodioksin- 2S-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2R-yl)-3-azapentan-lR, 5S-diol. Forbindelsen er identisk med forbindelsen fra eksempel 1.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En oppløsning av 12,0 g benzylamin i 20 ml isopropanol kokes til tilbakeløp og blandes dråpevis med 10,Og d,£-erytro-2-oksiranyl-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin i 40 ml isopropanol. Oppløsningen kokes natten over under tilbakeløp og inndampes deretter under .nedsatt trykk til tørrhet- Residuet blandes med vann og den oljeaktige blanding ekstraheres flere ganger med eter. Eteroppløsningen rystes med 3-normal klorhydrogensyre, hvorpå det danner seg en utfelling. Denne frafiltreres og omkrystalliseres fra isopropanol. Man får d,&-erytro-2-(2-benzylamino-l-hydroksy-etyl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-hydroklorid som smelter ved 167-169°C.
En blanding av 5,0 g d,£-erytro-2-(2-benzylamino-l-hydroksy-etyk)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-hydroklorid i 190 ml etanol, 10 ml vann og 0,5 g 10%ig palladium-på-kull katalysator hydrogeneres ved 3,4 atmosfære. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Man får d,£-erytro-2-(2-aminp-l-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-hydroklorid som smelter ved 227-229°C. Dette omdannes ifølge eksempel 2 til den frie base.
Man oppløser 2,5 g d,£erytro-2-(2-amino-l-hydroksy-etyl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin (fri base) i 25 ml pyridin og setter til den i isbad avkjølte oppløsning dråpevis 1,8 ml benzylklorid. Oppløsningen omrøres ved værelsetemperatur 3 dager og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Man får det rå produkt som smelter ved 95-115°C. Etter to omkryst-alliseringer fra etanol får man d,£-erytro-2-(2-benzoylamin-1-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin som smelter ved 145-148°C.
En blanding av 2,5 g d,£-erytro-2-(2-benzoylamin-lrhydroksy-etyl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin og 9,2 ml tionylklorid omrøres ved værelsetemperatur i tre minutter og oppvarmes deretter på dampbad i to minutter. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet, blandes med fortynnet natriumhydroksyd inntil pH-verdi 11, ekstraheres med eter og inndampes. Det dannede råprodukt omkrystalliseres fra etanol. Man får d,£-erytro-2-(2-fenyl-4,5-dihydrooksazol-5-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioksin som smelter ved 114-115°C.
En blanding av 0,3 g d,£-erytro-2-(2-fenyl-4,5-dihydrooksazol-5-yl)-2,3-dihydro-benzodioksin og 0,19 g d,£-erytro-2-oksiranyl-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin oppvarmes natten over ved 100°C. Etter avkjøling utfelles det gjenblivne utgangsmateriale ved tilsetning av eter. Filtratet som inneholder erytro-3-benzoyl-1-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzo-dioksin-2-yl)-3-azapentan-l,5-diol som blanding av meso- og d,£-isomere inndampes til tørrhet. Det dannede råmaterial anvendes direkte videre i overnevnte hydrolyse til det ønskede produkt.
Eksempel 8
Fremstilling av 1000 0 tabletter med et innhold på hver 5 mg
av aktivt stoff:
Bestanddeler:
Fremgangsmåte: Samtlige pulverformede bestanddeler siktes med en sikt av 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes det virksomme stoof med melkesukker, talkum, magnesiumstearat og med halvparten av stivelsen i en egnet blander. Den andre halvparten av stivelsen suspenderes i 40 ml vann og suspensjonen has til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 15 0 ml vann. Den dannede pasta settes til pulverene og granuleres eventuelt under tilsetning av en ytterligere vannmengde. Granulatet tørkes natten over ved 35°C, drives gjennom en sikt av 1,2 mm maskevidde og presses til tabletter med 6,4 mm diameter som har en bruddrille.
Eksempel 9
Fremstilling av 10000 kapsler med et innhold på hver 20 mg
av det aktive stoff:
Bestanddeler:
Fremgangsmåte: Samtlige pulverformede bestanddeler siktes med en sikt av 0,6 mm maskevidde, Deretter homogeniseres det virksomme stoff først med talkum og derpå med melkesukker i en egnet blander. Kapsel nr. 3 fylles med hver gang 200 mg av blandingen med en fyllmaskin.
Den gode antihypertensive virkning av den nye forbindelse
me'd formel II påvises f.eks. i form av dens hydroklorid på rotte som følger: Av en gruppe på tre spontant hypertensive rotter administreres peroralt i to dager hver en dose på 10 mg/kg av overnevnte forbindelse. De systoliske blodtrykk av forsøksdyrene måles
ved sfygmomanometri på rottehalen før første dose og i bestemte tidsintervaller etter begge doser. De ikke-narkotiserte rotter holdes i plexiglass-beholdere i et temperert rom ved 32°C.
De følgende resultater (middelverdier) hadee man etter den orale administrering av hver gang 10 mg/kg av nevnte forbindelse på to på hverandre følgende dager: Systolisk blodtrykknedgang i mmHg i timer etter første dose: Etter 24 timer = -51,0; 25 timer = -72,0; 26 timer = -55,0;
27 timer = -55,7; 48 timer = -56.0 mmHg.
I henhold til overnevnte resultater frembringer forbindelsen med formel II en varig blodtrykkssénkning.-
Claims (8)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av det nye 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-2S-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2R-yl)-3-azapentan-lR,5S-dioler med formel
og dets syreaddisjonssalter, karakterisert ved at
1) forbindelse med formel III og IV
eller eventuelle antipoder eller racemater omsettes og hvis nødvendig oppdeles den dannede isomerblanding eller
2) en forbindelse med formel V eller en isomerblanding som inneholder en forbindelse med formel V
hydrogenolyseres eller hydrolyseres, hvori Y betyr en ot-aralifatisk eller en acylrest eller forbindelse med formel V, hvori Y betyr acyl og en av hydroksygruppene er beskyttet med en acylrest, hydrolyseres og hvis nødvendig oppdeles den dannede isomerblanding eller
3) en forbindelse med formel III eller et racemat herav oppvarmes med ammoniakk og hvis nødvendig oppdeles den dannede isomerblanding,
og hvis ønskelig overføres en dannet fri forbindelse til et syreaddisjonssalt eller et annet syreaddisjonssalt til den fire forbindelse eller til et annet syreaddisjonsalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjon 1) gjennomføres ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at i reaksjons 2) hydrogenolyseres et utgangsstoff med formel V, hvori Y betyr en a-aralifatisk rest ved be-handlig med katalyttisk aktivert eller naskerende eller med hydrolyttisk frembragt hydrogen.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man i reaksjon 2) fra et utgangsstoff hvor Y betyr acyl avspalter denne acylrest med vandig syrer eller baser eller med komplekse lettmetallhydrider.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man i reaksjon 3) anvender et halv molekvivalent ammoniakk.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en dannet blanding av isomere eller deres salter oppdeles ved kromatografi eller krystallisering.
7. En isomerblanding av meso- og d,£-3-benzyl-l-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-2-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)-3-azapentan-l,5-diol fra erytro-serien og dets syreaddisjonssalter .
8. 3-benzyl-l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2S-yl)-5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-2R-yl)-3-azapentan-lR,5S-diol og dets syreaddisjonssalter.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/196,503 US4313955A (en) | 1980-10-14 | 1980-10-14 | 1,5-Bis(1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentane-1,5-diols |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO813446L true NO813446L (no) | 1982-04-15 |
Family
ID=22725667
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO813446A NO813446L (no) | 1980-10-14 | 1981-10-13 | 1,5-bis(1,4-benzodioksin-2yl)-3-azapentan-1,5-dioler, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende disse forbindelser samt deres terapeutiske anvendelse |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4313955A (no) |
EP (1) | EP0050585B1 (no) |
JP (1) | JPS5795982A (no) |
KR (1) | KR830007618A (no) |
AR (1) | AR227441A1 (no) |
AT (1) | ATE9694T1 (no) |
AU (1) | AU548164B2 (no) |
DD (1) | DD201678A5 (no) |
DE (1) | DE3166503D1 (no) |
DK (1) | DK454181A (no) |
ES (3) | ES506212A0 (no) |
FI (1) | FI813154L (no) |
GB (1) | GB2085008B (no) |
GR (1) | GR75089B (no) |
HU (1) | HU187378B (no) |
IE (1) | IE51645B1 (no) |
IL (1) | IL64033A (no) |
NO (1) | NO813446L (no) |
NZ (1) | NZ198619A (no) |
PT (1) | PT73812B (no) |
ZA (1) | ZA817048B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4380653A (en) * | 1980-10-14 | 1983-04-19 | Ciba-Geigy Corporation | 1,5-Bis-(1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentane-1,5-diols |
US4471128A (en) * | 1981-09-08 | 1984-09-11 | Ciba-Geigy Corporation | 1,5-Bis-(1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentane-1,5-diols |
US4654362A (en) * | 1983-12-05 | 1987-03-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
CA1337429C (en) * | 1983-12-05 | 1995-10-24 | Guy Rosalia Eugene Van Lommen | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1038333A (en) * | 1963-02-13 | 1966-08-10 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
US4187313A (en) * | 1978-01-30 | 1980-02-05 | Ciba-Geigy Corporation | 2-Aminoethyl-1,4-benzodioxans |
US4261907A (en) * | 1978-01-30 | 1981-04-14 | Ciba-Geigy Corporation | Stereospecific process |
DE2827801A1 (de) * | 1978-06-24 | 1980-01-10 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue n tief 1 -benzoyl-n tief 2 -phenyl-1,3-diaminopropan-2-ole, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel |
US4212808A (en) * | 1979-03-09 | 1980-07-15 | Ciba-Geigy Corporation | 2-Oxiranyl-1,4-benzodioxans |
-
1980
- 1980-10-14 US US06/196,503 patent/US4313955A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-10-08 EP EP81810403A patent/EP0050585B1/de not_active Expired
- 1981-10-08 AT AT81810403T patent/ATE9694T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-08 DE DE8181810403T patent/DE3166503D1/de not_active Expired
- 1981-10-09 GR GR66245A patent/GR75089B/el unknown
- 1981-10-12 IL IL64033A patent/IL64033A/xx unknown
- 1981-10-12 GB GB8130712A patent/GB2085008B/en not_active Expired
- 1981-10-12 FI FI813154A patent/FI813154L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-10-13 NZ NZ198619A patent/NZ198619A/en unknown
- 1981-10-13 DK DK454181A patent/DK454181A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-10-13 NO NO813446A patent/NO813446L/no unknown
- 1981-10-13 HU HU812953A patent/HU187378B/hu unknown
- 1981-10-13 AR AR287078A patent/AR227441A1/es active
- 1981-10-13 IE IE2399/81A patent/IE51645B1/en unknown
- 1981-10-13 ZA ZA817048A patent/ZA817048B/xx unknown
- 1981-10-13 AU AU76290/81A patent/AU548164B2/en not_active Ceased
- 1981-10-13 ES ES506212A patent/ES506212A0/es active Granted
- 1981-10-13 PT PT73812A patent/PT73812B/pt unknown
- 1981-10-14 KR KR1019810003878A patent/KR830007618A/ko unknown
- 1981-10-14 DD DD81234081A patent/DD201678A5/de unknown
- 1981-10-14 JP JP56162905A patent/JPS5795982A/ja active Pending
-
1982
- 1982-10-06 ES ES516272A patent/ES8502437A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-11-30 ES ES527677A patent/ES8600282A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU187378B (en) | 1985-12-28 |
ZA817048B (en) | 1982-09-29 |
EP0050585B1 (de) | 1984-10-03 |
IL64033A0 (en) | 1982-01-31 |
PT73812B (en) | 1983-06-20 |
KR830007618A (ko) | 1983-11-04 |
IE51645B1 (en) | 1987-01-21 |
NZ198619A (en) | 1985-07-31 |
IL64033A (en) | 1984-08-31 |
PT73812A (en) | 1981-11-01 |
AU7629081A (en) | 1982-04-22 |
ATE9694T1 (de) | 1984-10-15 |
US4313955A (en) | 1982-02-02 |
DD201678A5 (de) | 1983-08-03 |
DK454181A (da) | 1982-04-15 |
EP0050585A1 (de) | 1982-04-28 |
ES527677A0 (es) | 1985-10-01 |
AU548164B2 (en) | 1985-11-28 |
ES8600282A1 (es) | 1985-10-01 |
GB2085008A (en) | 1982-04-21 |
ES516272A0 (es) | 1985-01-01 |
GR75089B (no) | 1984-07-13 |
DE3166503D1 (en) | 1984-11-08 |
ES8303403A1 (es) | 1983-02-01 |
GB2085008B (en) | 1984-04-18 |
ES8502437A1 (es) | 1985-01-01 |
FI813154L (fi) | 1982-04-15 |
JPS5795982A (en) | 1982-06-15 |
IE812399L (en) | 1982-04-14 |
ES506212A0 (es) | 1983-02-01 |
AR227441A1 (es) | 1982-10-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1263653A (en) | Tetrahydro-benzthiazoles, the preparation thereof and their use as intermediate products or as pharmaceuticals | |
CA1124241A (en) | N-alkylated aminoalcohols and their salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
FI76331B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade 4-aminometylenkromaner och kromener. | |
NO174467B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater | |
IL110689A (en) | Vasodilators containing aryloxylalkyldiamine, certain new compounds and their preparation | |
NO316990B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av en blanding av 1,4-benzodioksanderivater og et 1,4-benzodioksanderivat | |
NO167658B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive difenylpropylaminderivater. | |
CZ54095A3 (en) | Acetamides as such and for suppressing diseases, process of their preparation and their use for the preparation of medicaments, pharmaceutical preparations based thereon and process of their preparation | |
KR0150780B1 (ko) | 크로만 유도체 | |
US4187313A (en) | 2-Aminoethyl-1,4-benzodioxans | |
NO813446L (no) | 1,5-bis(1,4-benzodioksin-2yl)-3-azapentan-1,5-dioler, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende disse forbindelser samt deres terapeutiske anvendelse | |
US4397860A (en) | Benzodioxanyl imidazoline compounds, compositions and use | |
CA2722986A1 (en) | Modulators of dopamine neurotransmission | |
DE69507652T2 (de) | Alkylaminoindanverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltenden pharmazeutische Zusammenstellungen | |
NO143625B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 2-metoksy-benzamider | |
CA1185606A (en) | Benzodioxane imidazoline compounds as antihypertensives | |
US4380653A (en) | 1,5-Bis-(1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentane-1,5-diols | |
NO841661L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-tetrahydro-furano-pyridin-derivater | |
CA1263656A (en) | Aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
US4471127A (en) | 1-5-Bis-(1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentane-1,5-diols | |
CA1169079A (en) | 1,5-bis-(1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentane-1,5-diols, process for their manufacture, pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application | |
US4471128A (en) | 1,5-Bis-(1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentane-1,5-diols | |
JPH01102080A (ja) | アザクロマン誘導体 | |
NO142103B (no) | Soppdrepende middel for anvendelse i og paa landbruksprodukter | |
JPS5931753A (ja) | 3−(ウレイドシクロヘキシルアミノ)−プロパン−1,2−ジオ−ル誘導体及びその製造方法、並びに該誘導体を含有する医薬 |