NO813446L - 1,5-bis(1,4-benzodioksin-2yl)-3-azapentan-1,5-dioler, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende disse forbindelser samt deres terapeutiske anvendelse - Google Patents

Description

Ifølge J.Med.Chem. 13, 169 (1970) hadde man fått "forbindelse 26" med formel I

av ubestemt stereokjemisk oppbygning som "biprodukt ved fremstilling av forbindelsene 6 og 6", nemlig av erytro og treo "1-(1,4-benzodioksan-2-yl)-2-amino-etanoler". Ifølge den nevnte publikasjon øker "forbindelse 26" hjertefrekvens og den hemmer den ved isoproterenol frembragte takykardi.

Strukturformel I kan vise alle mulige stereoisomere av erytro og treo serien, nemlig (SRSR), (RSSR),(SRRS),(RRSS), (RSRR),

£RSS), ( RSSS), (SRRR), (RRRR) og (SSSS). (SRSR) og (RRSS)

isomerene er meso-forbindelser, mens de ytterligere er racemater.

Nytter man fordelen av den av søkeren funnene stereospesifike syntese av mellomprodukter (US patent 4 187 313 og 4 212 808) , så kan nu fremstilles spesifike isomere av erytro- eller treo-serien. Det ble overraskende funnet at (SRSR)-meso-forbindelsen av den nedenfor angitte formel II som tilhører erytro-serien er et fremragende antihypertensivt middel med brady-kardiske virkninger.

Oppfinnelsen vedrører det nye spesifikt stereoisomere l-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-2S-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodiok-sin-2R-yl)-3-azapentan-lR,5S-diol med formel Syreaddisjonssalter, spesielt terapeutiske anvendbare syreaddisjonsalter av denne forbindelse samt fremgangmåte til dens fremstilling, farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelser samt deres terapeutiske anvendelse.

De nevnte syreaddisjonsalter fremstilles fortrinnsvis med slike syrer eller anionutvekslere som gir terapeutiske anvendbare syreaddisjonssalter. Dannede salter kan omdannes til tilsvarende baser med formel II, f.eks. ved behandling med en sterkere base som et metallhydroksyd eller ammoniumhydroksyd, et basisk salt eller en kationutveksler, f.eks.

med et alkalimetallhydroksyd eller- karbonat. Syrer som gir terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter er f.eks. uorgan-iske syrer som halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogen-

eller bromhydrogensyre eller svovel-, fosfor-, salpeter-

eller perklorsyre, eller fortrinnsvis organiske syrer som alifatiske eller aromatiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre>ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, hydroksy-maleinsyre, pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, 4-amino-benzosyre, antranilsyre, 4-hydroksydbenzosyre, salisylsyre, 4-aminosalisylsyre, pamosyre, nikotinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalinsulfon-syre, sulfanilsyre eller cykloheksansulfaminsyre, eller ascor-binsyre. Disse eller andre salter, f.eks. pikratene kan også anvendes i rensning av den frie base. Basen overføres til dens salter, saltene utskilles og basen frigjøres fra saltene.

På gruun av det snevre forhold mellom nye forbindelser i

fri form og i form av dens salt er det i det foregående og følgende med fri forbindelse og salter også eventuelt å forstå de tilsvarende salter respektivt frie forbindelser.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen viser verdifulle farmakologiske egenskaper, i første rekke antihypertensive og massiv bradykardisk virkning. Disse farmakologiske egenskaper kan påvises i dyreforsøk, fortrinnsvis på pattedyr, som rotter eller hunder som prøveobjekter. Dyrene kan fortrinnsvis være genetisk hypertensive rotter eller renalt hypertensive hunder. De nye forbindelser kan administreres dem enteralt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt, f.eks. ved hjelp av gelatinkapsler eller i form av stivelsesholdige suspensjoner respektiv vandige oppløsninger. Den anvendte dose kan ligge i et område på omtrent mellom 0,01 og 50 mg/kg/dag, fortrinnsvis omtrent 0,1 og 25 mg/kg/dag, spesielt omtrent 1 og 10 mg/kg/dag. Den blodtrykksenkende virkning registreres enten direkte med et kateter som f.eks. er innført i en hunds femurale arterie eller direkte ved sphygmomanometri på rottehalen og et overføringsinstrument. Blodtrykket bestemmes før og etter admonistreringen av det virksomme stoff i mm Hg. Således er f.eks. 1-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2S-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2R-yl)-3-azapentan-lR,5S-diol-monomesylat eller det tilsvarende hydroklorid, typiske rep-resentanter på forbindelser ifølge oppfinnelsen, meget virksomme antihypertensive midler når man administrerer dem f.eks. oralt på spontant hypertensive rotter eller renalt .hypertensive hunder. Det viser seg med hensyn til deres antihypertensive virkning ingen tilvenning ved deres gjentatte administrering og nedsettelse av blodtrykket følges en liten ned-gang av hjertefrekvensen. Antihypertensive doser fremkaller ingen ugunstige bivirkninger i hypertensive forsøksdyr eller i høyutviklede dyreforhold-modeller. Riktignok har den nevnte nye forbindelse ifølge oppfinnelsen en g-adrenoreseptor-blokkerende virkning, dens styrke er imidlertid mindre enn for propranolol som ellers ikke viser antihypertensiv virkning på hund og bare svake virkninger på hypertensive rotter. Den antihypertensive virkning av den nye forbindelse synes derfor hovedsakelig å bero-på en annen mekanisme enn Ø-adreno-reseptor-blokkade og foreligger ingen evidens til antagelse av en cerebral lokalisert virkningsmekanisme. På den annen side blir tydeligvis en perifer vasodilatasjon nærliggende som som følge bidrar til den inntrykksfulle antihypertensive virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan derfor anvendes som antihypertensiva og som bradykardifrembringende midler, f.eks. til behandling eller håndtering av primær, sekundær eller kronisk hypertoni. De kan også anvendes som mellomprodukter til fremstilling av andre verdifulle, spesielt farmakologisk virksomme preparater .

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles etter i og for seg kjente metoder, fortrinnsvis ved at

1) forbindelsen med formel III og IV

eller hver gang antipoder eller racemater herav omsettes, og, hvis nødvendig oppdeles;, den dannede isomerblanding eller 2) ven forbindelse med formel V eller en isomerblanding som inneholder forbindelse med formel V hydrogenolyseres eller hydrolyseres, og hvori Y betyr en a-aralifatisk eller en acylrest eller forbindelser med formel V, hvor Y betyr acyl og en av hydroksygruppene er beskyttet med en acylrest, hydrolyseres og hvis nødvendig oppdeles til den dannede isomerblanding eller 3) en forbindelse med formel III eller et racemat herav oppvarmes med ammoniakk og hvis nødvendig oppdeles den dannede isomerblanding og hvis ønsket omdannes en dannet forbindelse i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen.

I fremgangsmåtealternativ 1) gjennomføres reaksjonen i et

inert oppløsningsmiddel, f.eks. en alifatisk alkohol, fortrinnsvis en laverealkanol som metanol, etanol, propanol eller isopropanol ved forhøyede temperaturer, spesielt under til-bakeløpstemperatur.

Uttrykket "lavere" definerer i det overnevnte og følgende nevnte organiske rester eller forbindelser, slike med maksimalt 7, fortrinnsvis 4, spesielt 1 eller 2 karbonatomer.

I utgangsstoffene med formel V er én a-aralifatisk amino-beskyttelsesgruppe Y fortrinnsvis en mono-, di- eller tricyklisk a-aralifatisk rest, spesielt en slik a-aralkylrest, f.eks. benzyl, a-fenyletyl, benzhydryl eller trityl hvis benzenringer kan være usubstituert eller kan være substituert med laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, laverealkoksy,

f.eks. metoksy eller etoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor eller brom eller nitro. Den nevnte acylrest Y er fortrinnsvis laverealkanoyl, f.eks. formyl, acetyl eller propionyl, laverealkoksykarbonyl eller karbobenzoksy, karbamoyl, sulfa-moyl, alifatisk eller aromatisk sulfonyl, f.eks. metansulfonyl eller toluensulfonyl eller aroyl, f.eks. usubstituert benzoyl eller med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen substituert benzoyl.

Alt etter den nøytrale sure karakter av de nevnte beskyttelses-grupper Y avspaltes de enten.ved hydrogenolyse eller ved hydrolyse. De ovenfor førstnevnte nøytrale beskyttelses-grupper avspaltes f.eks. med katalyttisk aktivert eller naskerende hydrogen, som hydrogen i nærvær av palladium eller med elektrolyttisk frembragt hydrogen. I fremgangsmåtealternativ 2) foretas hydrogenolysen i et inert oppløsnings- middel, f.eks. en laverealkankarboksylsyre eller i en laverealkanol som eddik- eller propionsyre eller metanol, etanol. propanol eller isopropanol, spesielt ved temperaturer mellom 10 og 75°C. De overnevnte acylforbindelser med formel V spaltes fortrinnsvis med vandige syrer eller baser eller slike salter, f.eks. med klorhydrogen-trigluoreddik- eller metansulfonsyre, eller med vandige alkalimetallhydroksyder eller-karbonater, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd eller-karbonat. For hydrolysen anvendes som oppløsningsmiddel fortrinnsvis en laverealkanol, f.eks. metanol, etanol, propanol eller isopropanol. Reaksjonen gjennomføres ved høyere temperaturer, spesielt ved oppløsningsmiddelts kokepunkt. For av-spaltningen av overnevnte svovelholdige acylgrupper kan det også anvendes reduksjonsmidler som komplekse lettmetallhydrider, f.eks. litiumaluminiumhydrid.

I fremgangsmåtealternativ 3) anvender man fortrinnsvis omtrent et halvt molekvivalent ammoniakk. Reaksjonen foretas i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. i en alifatisk alkohol, fortrinnsvis i en laverealkanol som metanol, etanol, propanol eller isopropanol ved forhøyede temperaturer, f.eks. mellom 50 og 150°C i et innsmeltningsrør.

Utgangsstoffene med formel III og IV kan fortrinnsvis fåes ifølge foreliggende fremgangsmåte ved følgende reaksjons-trinn: hvori M betyr et alkalimetallatom og Z betyr et halogenatom,

hvori resten av Ac betyr laverealkanoyl, halogenalkanoyl, usubstituert eller substituert benzoyl eller ftaloyl, og

c) ringslutning av nevnte oksiran med formel VII med et middel som avgir et hydroksylion. Man får etter oppdeling

av isomere ved anvendelse av diastereomere derivater forbindelsen med formel III og dens antipode som etter i og for seg kjente metoder som vist i eksemplene kan omdannes til karbinolaminer med formel IV.

På en annen måte kan forbindelsen III fremstilles ved konden-sasjon av følgende forbindelser:

hvori M og Z har overnevnte betydninger. Reaksjonen gjennom-føres fortrinnsvis i nærvær av fortynningsmidler, f.eks, laverealkylformamider eller -sulfoksider og ved temperaturer mellom omtrent 5 0 og omtrent 7 0°C.

d,£-erytro-forbindelsene med formel IV som man har dannet, idet det gås ut fra d,£-erytro-forbindelser med formel III

og som inneholderR,S- og S,R-enantiomerene kan oppdeles med optisk aktive syrer, f.eks. mandelsyre. vinsyre eller kamfer-sulfonsyre eller ved fremstilling av derivater av 1-(1-haftyl)-etylisocyanat. Slike oppdelinger kan fortrinnsvis foretas som omtalt nedenfor for forbindelsen med formel V eller

ifølge J.Org.Chem. 43, 3803 (1978).

Utgangsstoffet med formel III kan også fåes ved den i eksemplene omtalte chirale syntese hvor man anvender et assymetrisk isocyanat til fremstilling av kromatografisk skyllbare blandinger.

Utgangsstoffene med formel V,f.eks. hvori Y betyr benzyl,

kan lett fremstilles ved omkrystallisering av den erytro diastereomere blanding som fåes fra oksiran med formel III og dens antipoder (dvs. av den racemiske erytro oksiran) med aminet Y-NI^. Fortrinnsivs omkrystalliseres dets salter, f.eks. hydrokloridet eller maleatet. Saltene faller lett ut av løsningen mens de ikke-ønskede stereoisomere forblir i oppløsningen. Omkrystalliseringen foretas fortrinnsvis i vannfri eller vandig laveralkanoler, f.eks. etanol, n- eller isopropanol. Oppdelingen omfattes også av oppfinnelsen, fordi stereoisomere blandinger av forbindelser med Y=H ved krystall-isasjon også er vanskelig skillbare når det bare foreligger 3 isomere (nemlig SRSR, RSSR og SRRS). Sistnevnte blanding av isomere kan oppdeles kromatografisk.

Et utgangsstoff med formel V, f.eks. hvori Y betyr acyl kan fremstilles som følger: a) man omsetter aminoalkohol med formel IV, dets racemat eller dets antipoder med et acylhalogenid eller en ekvivalent forbindelse hvori acyl fortrinnsvis betyr laverealkanoyl, benzoyl eller med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen substituert benzoyl, b) behandler den dannede erytro 2-(2-acylamino-l-hydroksy-etyl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin med et dehydratiserings-middel, f.eks. tionylklorid i pyridin, c) omsetter det dannede erytro 2-(2-aryl eller laverealkyl- 4,5-dihydrooksazol-5-yl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin, hvori aryl fortrinnsvis betyr fenyl eller med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen substituert fenyl med oksiran med formel III dets racemat eller dets antipoder.

Utgangsstoffer og sluttprodukter som er isomerblandinger kan oppdeles i de enkelte isomere etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved fraksjonert destillering, krystallisering og/eller kromatografi. Racemiske produkter kan skilles i de optiske antipoder, f.eks. ved skilling av deres diastereomere salter, f.eks. ved fraksjonert krystallisering av d-eller £-tartrat.

Overnevnte reaksjoner gjennomføres etter i og for seg kjente metoder i nærvær eller fravær av fortynningsmidler, fortrinnsvis i slike som er inerte overfor reagensene og oppløser disse, katalysatorer, kondensasjons- eller andre ovenfornevnte midler og/eller i en inert atmosfære under avkjøling ved værelsetemperatur eller ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt ved normalt eller forhøyet trykk.

Oppfinnelsen vedrører likeledes modifikasjoner av foreliggende fremgangsmåte ifølge hvilket på et eller annet trinn av fremgangsmåten dannet mellomprodukt anvendes som utgangsmateriale og det gjenblivende fremgangsmåtetrinn gjennom-føres eller fremgangsmåten avbrytes på et eller annet trinn eller ifølge hvilet utgangsmateriale dannes under reaksjons-betingelsene eller hvori et utgangsstoff anvendes i form av en optisk ren antipode.

De famakologiske anvendbare forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en virksom mengde av det aktive stoff sammen eller i blanding med bærestoffer som egner seg til enteral eller parenteral administrering- Fortrinnsvis anvender man tabletter eller gelatinkapsler som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, rørsukker, mannitol,

sorbitol, cellulose og/eller glycin, og smøremidler, f.eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salter herav som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol.

Tabletter inneholder likeledes bindemidler, f.eks. magnesium-aluminiumsilikat, stivelsespasta, gelatin, tragant, metyl-cellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinyl-pyrrolidon og hvis ønsket sprengmidler, f.eks, stivelse,

agar, alginsyre eller et salt herav som natriumalginat og/ eller bruseblandinger eller adsorbsjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og søtningsmidler, Injiserbare preparater er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner og suppositorer fremstilles i første rekke av fett-emulsjoner eller- suspensjoner. De farmakologiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings- stabiliserings-, fukte- og/eller emul-geringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller puffere. 1 De foreliggende farmasøytiske preparater som hvis ønsket kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings- eller drageringsfremgangsmåter og inneholde fra ca. 0,1% til ca. 90%,spesielt fra ca. 1% til ca. 75% av det aktive stoff. Enkeltdose for pattedyr med en vekt på omtrent 50-70 kg kan inneholde mellom omtrent 10 og 100 mg av det aktive stoff.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eks-empler. Temperaturen er angitt i Celsiusgrader og angivelsen over deler vedrører vektsdeler. Hvis intet annet er angitt gjennomføres inndampning av oppløsningsmidler under nedsatt trykk, f.eks. mellom omtrent 15 og 100 mm/Hg.

Eksempel 1

En blanding av 150g 3-benzyl-l- (2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2S-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2R-yl)-3-azapentan-lR, 5S-diol, 995 ml iseddik og 7,5g 10%ig palladium-på-kull katalysator hydrogeneres ved 40°C og 3,4 atmosfære til opphør av hydrogenopptak. Blandingen filtreres, filtratet helles i 2000 ml vann, blandingen avkjøles til 10°C og gjøres basisk med 1500 ml 28%ig ammoniakk. Den dannede utfelling frafiltreres fire ganger med hver gang 500 ml vann og tørkes ved 40°C og 6 mmHg. Man får 1-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2S-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2R-yl)-3-azapentan-lR, 5S-diol. som smelter ved 139-141°C.

En suspensjon av 180g av sistnevnte forbindelse i 1230 ml vannfri etanol oppvarmes i en nitrogenatmofære til 7 8°C, idet stoffet oppløser seg.

Oppløsningen omrøres og avkjøles natten over langsomt til værelsetemperatur. De dannede krystaller adskilles, vaskes to ganger med hver gang 35 ml etanol og tørkes ved 50°C og 6 mmHg. Man får nevnte forbindelse i krystallinsk form som smelter ved 143-145°C.

Man oppløser 148,6g av sistnevnte forbindelse i 1500 ml vannfri etanol og setter til oppløsningen 43g 98%ig metansulfonsyre ved 65°C. Oppløsningen omrøres ved denne temperatur i 3 minutter. Blandingen omrøres deretter i en time og av-kjøles til 20°C, filtreres, residuet vaskes tre ganger med hver gang 8 0 ml etanol og tørkes ved 9 0°C og 0,5 mmHg. Man får monomesylat av overnevnte forbindelse. Smeltepunkt 215-217°C under spaltning.

Utgangsstoffet fremstilles ifølge den tidligere omtalte

nye fremgangsmåte som følger:

Man blander 130 liter etanol under omrøring og avkjøling først med 12,1 kg natrium-metoksyd og deretter ved 30°C med 26,5 kg salicylaldehyd. Deretter tilsetter man 33,3 kg trans-1,4-diklor-2-buten og oppvarmer blandingen 4 timer ved 68°C.

Ved omtrent 30°C blandes blandingen med 156 1 toluen, 187 1 vann og 9,4 kg 36%ig'klorhydrogensyre. Den dannede utfelling frafiltreres og vaskes med 16 1 toluen. Filtratet adskilles, det organiske sjikt vaskes tre ganger med 2 7 1 vann, inndampes, residuet destilleres og den ved 170°C/0,2 mmHg kokende fraksjon oppfanges. Man får 2-(4-klor-trans-2-butenyloksy)-benzaldehyd.

Man setter 23,0 kg av sistnevnte forbindelse til en oppløsning av 63,4 kg m-klor-perbenzosyre i 342 1 metylenklorid og holder blandingen 90 minutter ved 30-35°C. Blandingen kokes 48 timer under tilbakeløp, avkjøles til værelsetemperatur og blandes til negativ kaliumjodid/stivelsesreaksjon med 17%ig vandig natriumbisulfitoppløsning. Blandingen filtreres, residuet vaskes med 20 1 metyleklorid, filtratet adskilles og det organiske sjikt som inneholder 2-(4-klor-trans-2,3-epoksy-butyloksy)-fenol-format samles.

Det organiske sjikt fortynnes med 50 1 metylenklorid og 125 1 metanol og blandes ved 20-25°C med 16,6 kg 85%ig teknisk kaliumhydroksyd i 130 1 vann. Blandingen omrøres ved nevnte temperatur i 16 timer, det organiske sjikt adskilles og vaskes med hver gang 50 1 vann flere ganger inntil pH-verdien har nådd 6,0-7,5. Det organiske sjikt inndampes ved 40°C/20-50 mmHg og 93 kg av det rå residu oppløses i 33 1 isopropanol ved 60-70°C. Oppløsningen avkjøles til 25-28°C, blandes med krystallkimer, avkjøles trinnvist til -8°C og hensettes ved denne temperatur natten over. Den dannede utfelling frafiltreres, vaskes ved -10°C med 22 1 isopropanol og tørkes under nedsatt trykk ved værelsetemperatur. Man får d,£-erytro-2-oksiran-1,4-benzodioksan som smelter ved 50-53°C. Produktet er et racemat som består av forbindelsen med den ovenfor viste formel III og dens RS-antipoder.

Det nevnte mellomprodukt lar seg også fremstille ifølge en annen tidligere omtalt ny fremgangsmåte som følger: En opp-løsning av 7250 g måklor-perbenzosyre i 4500 ml kloroform blandes under omrøring ved værelsetemperatur under nitrogen med 4125 g trans-1,4-diklor-2-buten iløpet av 15 minutter. Etter en time kokes blandingen 48 timer under tilbakeløp

og omrøres i en time ved 10°C. Deretter filtreres residu og vaskes to ganger med hver gang 4000 ml kloroform og de forenede filtrater vaskes tre ganger med hver gang 5000 ml 0,5-normal vandig natriumhydroksydoppløsning og deretter tre ganger med hver gang 5000 ml vann. Filtratet tørkes, inndampes, residuet destilleres og fraksjonen som koker ved 87-89°C/20 mmHg oppfanges. Man får trans-2,3-bis-klormetyl-oksiran.

En oppløsning av 1390 g av sistnevnte forbindelse og 1095 g pyrokatekin i 9870 ml dimetylsulfoksid blandes under omrøring ved 8°C i en- nitrogenatomosfære med 711 g natriumhydroksyd-tabletter. Blandingen omrøres videre natten over ved værelse temperatur og blandes deretter hurtig med 49000 ml vann. Blandingen ekstraheres fire ganger med hver gang 10000 ml dietyleter, ekstraktet vaskes med 8000 ml vann, tørkes og inndampes. Den som residue dannede olje destilleres og fraksjonen som koker ved 76-102°C/0,05 mmHg oppfanges. Man får d,£-erytro-2-oksiranyl-l,4-benzodioksan, dvs. 2,3-dihydro-2-(2S-oksiranyl)-1,4-2R-benzodioksin (og dets RS-antipoder), som smelter ved 46-48°C.

Man setter på en gang 2886 g av sistnevnte forbindelse til

en oppløsning av 777 g benzylamin i 16200 ml isopropanol under omrøring i en nitrogenatmosfære ved værelsetemperatur. Blandingen omrøres 5 timer ved 98°C, avkjøles til 30°C og blandes med 678 ml kons. klorhydrogensyre. Omrøringen fortsettes natten over ved værelsetemperatur og den dannede suspensjon fortynnes med 4000 ml isopropanol. Blandingen filtreres, residuet vaskes fire ganger med hver gang 2000 ml

isopropanol og tørkes ved 50°C og 6 mmHg. Man får den rå blanding av tre isomere.

Man oppløser 2936 g av sistnevnte forbindelse i 44000 ml metanol ved 65oc og omrører oppløsningen under langsom avkjøling til værelsetemperatur natten over i nitrogenatomosfære. Den dannede utfelling adskilles, vaskes tre ganger med hver gang 1000 ml metanol og omkrystalliseres dessuten to ganger. Man får 3-benzyl-1-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2S-yl)-5-(2,3-dihydro-1,4-behzodioksin-2R-yl)-3-azapentan-lR,5S-diol-hydroklorid som smelter ved 215-217°C.

Til en suspensjon av 2602 g av sistnevnte forbindelse i 28000 ml vann setter man under omrøring ved værelsetemperatur i en nitro-genatomosf ære 4000 ml mettet vandig ammoniumhydroksyd. Etter to timer tilsetter man 46000 ml dietyleter og opphører med omrøring og adskiller det organiske sjikt. Den vandige fase ekstraheres ennu en gang med 15200 ml dietyleter. De forenede ekstrakter tørkes, filtreres og inndampes. Man får den tilsvarende fri fase som smelter ved 108-110°C.

Eksempel 2

En blanding av 3 g 3-bensyl-l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2S-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2R-yl)-3-azapentan-lR,5S-diol, 50 ml eddiksyre og 0,5 g 10%ig palladium-på-kullkatalysator hydrogeneres ved 3,0 atmosfære og 25°C til opptak av en molekvivalent hydrogen. Blandingen filtreres, inndampes, residuet gjøres basisk med vandig natriumhydroksyd-oppløsning og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet tørkes, inndampes, residuet opptas i etanol og oppløsningen surgjøres med etanolisk klorhydrogen. Man får 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-2S-yl)-5-(2,3-dyhydro-l,4-benzodioksin-2R-yl)-3-azapentan-lR,5S-diol-hydroklorid-hemihydrat som smelter under spaltning ved 150-152OC.

Tørker man saltet ved 100°C 3 dager i høyvakuum så fåes det vannfri hydroklorid. Smeltepunkt 165-166°C (under spaltning).

Utgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding av 9 g d,£-erytro-2-oksiranyl-l,4-benzodioksan og 2,4 g benzylamin omrøres 3 timer i en nitrogenatmosfære ved 100°C. Den avkjølte blanding opptas i isopropanol, surgjøres med 4-normal etanolisk klorhydrogensyre og etter 24 timer frafiltreres den krystallinske blanding av hydrokloridsalter av meso- og racemisk 3-benzyl-1.(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzi-dioksin-2-yl)-3-azapentan-l,5-dioler av erytro-serien. Smeltepunkt 120-150°C (under spaltning). Disse hydroklorider suspenderes i vann, blandingen gjøres basisk med 3-normal vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet tørkes, inndampes og residuet av den tilsvarende

base kromatograferes på aluminiumoksyd. Man eluerer med kloroform som til en fjerdedel er mettet med konsentrert ammoniumhydroksyd. Man får (SRSR)-meso-forbindelsen ved Rf= 0,85 og (RSSR, SRRS)-racematet ved Rf= 0,55.

På en annen praktisk måte går man frem som følger: Man opp-løser 14,6 g av nevnte basiske blanding av meso-forbindelsen av racematet i 200 ml isoropanol og blander oppløsningen med 4,1 g maleinsyre. Man lar oppløsningen stå to uker ved værelsetemperatur, idet det fullstendig har adskilt seg det krystallinske maleat av den ønskede meso-forbindelse. Moder-luten inneholder det nevnte racemiske salt som ifølge eksempel 1 omdannes i den frie base.

Den nevnte racemiske (RSSR)- og (SRRS)-baseblanding debenzi-leres katalyttisk som påvist ovenfor for (SRSR) meso-basen.

Man får det tilsvarende racemiske (RSSR, SRRS) hydroklorid-hemihydrat som smelter ved 205°C under spaltning.

Eksempel 3

Som nevnt innledningsvis omfatter formel I egentlig "10 mulige stereoisomere". Konfigurasjonen av den eneste (SRSR)-optiske isomere med formel II som har de ønskede farmakologiske egenskaper påvises etter følgende to fremgangsmåter: 1) Man lar den varme oppløsning av 1,13 g av overnevnte (SRSR)-base, 0,71 g d-10-kamfersulfonsyre og 10 ml isopropanol avkjøle til værelsetemperatur. Det omkrystalliseres deretter 1,4 g av det dannede krystallinske kamfersulfonat fra isopropanol åtte ganger. Basen som gjenutvinner av det åttende omkrystalliserte produkt viser en■< .[c a]^ 25 = 0 o (2% iDMSO) (dimetylsulfoksid). Analogt lar man 0,88 g av overnevnte (RSSR, SRRS)-racemat og 0,32 av d-eplesyre i 3 ml varm isopropanol avkjøle til værelsetemperatur. De dannede krystaller omkrystalliseres to ganger fra isopropanol. Den fra dette salt degenererte base viser en [a]^<5>= -7,33° (3% i DMF) (dimetylformamid). Således er det påvist at det oppspaltbare produkt er racematet og førstnevnte forbindelse må være meso-forbindelsen. 2) En blanding av 0,59 g av overnevnte (SRSR)-base, 0,23 g £-l-fenyletylisocyanat og 5 ml metylenklorid kokes i en nitrogenatmosfære natten over under tilbakeløp og inndampes.

Man får det tilsvarende urinstoff. Et parallelt forsøk med overnevnte racemiske base og £-isocyanatet gir et annet urin-stoffpreparat.<13>C-nukleær-magnetiske resonansspektere måles på et Bruker 90,52 MHz-apparat i CDC13med TMS (tetrametyl-silan) som standard. Signalene for de to alifatiske hydro-karboner av fenyletylaminådelen av det fra meso-forbindelsen avlettede urinstoff er to enkeltlinjer-signaler ved 52,587

og 23,179 ppm.

De tilsvarende signaler av det fra racematet avledede urinstoff er to dobbeltlinje-ægnaler ved 52,857, 52,775 respektiv 23,152 og 23,044 ppm- Dette er i overensstemmelse med det ventede at reaksjonen av en meso-base med chiralt isocyanat bare gir et urinstoff, mens omsetningen av racemisk base med et chiralt isocyanat gir to urinstoffer som er diastereomere isomere.

Eksempel 4

En blanding av 2,0 g 2R-(lS-hydroksy-2-aminoetyl)-1,4-benzo-dioksan, 1,8 g 2S-(lR-oksiranyl)-1,4-benzodioksan og 20 ml isopropanol kokes natten over under tilbakeløp.

Etter avkjøling surgjør man med 4-normal etanolisk klorhydrogensyre og frafiltrerer det dannede hydroklorid-hemihydrat. Smeltepunkt 150-152°C. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 2 [a]p<5>= 0° (2% i DMSO).

Utgangsstoffet fremstilles som følger: En oppløsning av 8 g tiofenol i 150 ml tetrahydrofuran avkjøles med is og blandes under omrøring i en nitrogenatmosfære med 4 g 50%ig natriumhydrid i mineralolje. Etter opphør av hydrogenutviklingen tilsetter man 12,8 g d,£-erytro-2-oksiranyl-l,4-benzodioksan og lar blandingen varmes opp til værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen kokes to timer under tilbakeløp, avkjøles, sur-gjøres med 10%ig klorhydrogensyre og inndampes. Residuet opptas i dietyleter, oppløsningen vaskes med vann og inndampes. Man får d,£-erytro-2-(2-fenyltio-l-hydroksyetyl)-1,4-benzo-dioksan- Dette opptas i 50 ml toluen, oppløsningen blandes med 14 g (R)-N-[1-(1-naftyl)-etyl]-isocyanat og 1% (den på benzodioksanforbindelsen beregnede vekt%) N,N-dimetyl-etanolamin og blandingen kokes 6 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes og residuet kromatograferes på nøytral aluminiumoksyd.

Man eluerer med heksan-metylenklorid (5:1) og kontrollerer eluatet i UV-spektrum ved 280my. Første fraksjon samles og inndampes. Man får N-[IR-(naftyl)-etyl]-IS-(1,4-benzodioksan-2R-yl)-2-fenyltioetylkarbamat. Deretter samles annen fraksjon fra kromatogrammet og inndampes. Det gir N-[IR-(1-naftyl)-etyl]-IR-(1,4-benzodioksan-2S-yl)-2-fenyltioetylkarbamat.

En oppløsning av 18,8 g av det fra nevnte første fraksjon dannede produkt i 200 ml metyleklorid og 10,2 ml trietyl-

amin blandes dråpevis med en oppløsning av 3,4 ml triklorsilan i 50 ml metylenklorid og blandingen' kokes natten over under tilbakeløp. Det avkjøles, vaskes med mettet vandig ammonium-klorid og oppløsningen inndampes. Man får erytro-2R-(2-

fenyltio-lS-hydroksyetyl)-1,4-benzodioksan.

Man oppløser sistnevnte forbindelse i 60 ml metylenklorid og blander den omrørte oppløsning med 4 g trimetyloksonium-fluoroborat. Omrøringen fortsettes inntil oppløsning av alt salt (tre timer). Deretter tilsetter man under omrøring 47 ml av en 10%ig vandig natriumhydroksydoppløsning, adskiller etter tre timer det organiske sjikt, tørker det og inndamper. Man får det ønskede 2R-(lS-oksiranyl)-1,4-benzodioksan som er tilstrekkelig rent for den videre reaksjon. En renset prøve kan fåes ved destillasjon av overnevnte materiale i et kule-rør ved 130°C og 0,1 mmHg. Dette epoksid smelter ved 65°C

og tct]p5= -48,6° (2% i kloroform).

Produktets annen fraksjon av nevnte diastereomere karbamat (

(som fåes i overnevnte kromatografi) behandles analogt. Man får 2S-(lR-oksiranyl)-1,4-benzodioksan som etter en av de overnevnte rensninger smelter ved 65° og [a]^= +48,8°.

En blanding av 10 g 2R-(lS-oksiranyl)-1,4-benzodioksan, 3 g natriumazid og 50 ml dimetylformamid omrøres ved 9 0°C i 8 timer. Den største dek av dimetylformamidet avdestilleres. Resuduet fortynnes med vann og ekstraheres med cykloheksan-Ekstraktet vaskes med vann, tørkes og inndampes og det dannede rå azid oppløses i 50 ml tetrahydrofuran. Denne oppløsning settes dråpevis til en omrørt og avkjølt oppløsning av 3 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran. Etter den avsluttede tilsetning kokes blandingen 2 timer under tilbake-løp, avkjøles i is og spaltes ved påhverandre følgende tilsetning av 3 ml vann, 3 ml 15%ig natriumhydroksydoppløsning og'9 ml vann. De organiske salter frafiltreres, vaskes med dietyleter, filtratet tørkes og inndampes. Man får 2R-(lS-hydroksy-2-aminoetyl)-1,4-benzodioksan som en tilstrekkelig ren olje.

Eksempel 5

En oppløsning av 6 g 1,3-biacetyl-l-(2,3-dihydro)-1,4-benzo-dioksin-2S-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2R-yl)-3-aza-pentan-lR,5S-diol i 100 ml isopropanol blandes med 15 ml konsentrert klorhydrogensyre og blandingen kokes 4 8 timer under tilbakeløp. Det inndampes, residuet tritureres med isopropanol, filtreres og omkrystalliseres fra etanol. Man får l-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-2S-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2R-yl)-3-azapentan-lR,5S-diol-hydroklorid-hemihydrat som smalter ved 150-152°C under spaltning- Produktet er identisk med produktet fra eksempel 2 og 4.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding av 3 g 2R-(lS-hydroksy-2-aminoetyl)-1,4-benzodioksan og 10 ml pyridin blandes under omrøring ved værelsetemperatur med 3 ml eddiksyre-anhydrid. Reaksjonsblandingen inndampes etter 6 timer og residuet opptas i metylenklorid. Oppløsningen vaskes med 5%ig klorhydrogensyre og 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonatopp-løsning, tørkes og inndampes.

Det som residu dannede bis-acetyl-derivat oppløses i 15 ml dimetylformamid og oppløsningen blandes med 0,74 g 50%ig natriumhydrid i mineralolje under omrøring ved værelsetemperatur. Etter to timer tilsetter man 2,7 g 2S-(lR-oksiranyl)-1,4-benzo-dioksan og omrører blandingen 24 timer i en nitrogenatmosfære ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes deretter, residuet tritureres med petroleter og oppløses i vann, nøytral-iseres med fortynnet klorhydrogensyre og ekstraheres med metylenklorid. Man får 1,3-bisacetyl-l-(2,3-dihydro-l,4-benzo-dioksin-2S-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2R-yl)-3-azapen-tan-lR,5S-diol.

Eksempel 6

En oppløsning av 5,Og d, £-erytro-2-oksiranyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioksin i 50 ml etanol og 2,0 ml kons. ammoniumhydroksyd oppvarmes i et innsmeltningsrør i tre dager ved ved 100°C. Den mørke væske inndampes under nedsatt trykk, residuet oppløses i 50 ml eddiksyreetylester og rystes med 30 ml n-normal klorhydrogensyre. Det dannede faste materiale frafiltreres og tørkes i luften. Man får 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-2-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)-3-azapentan-l,5-diol-hydroklorid som består av en rå blanding av meso- og d,£-isomeren. Produktet omdannes til den frie base (ifølge eksempel 2 med 3-normal vandig natriumhydroksyd-oppløsning) og renses ved omvendt fase (reversed phase) høytrykk-væskekromatografi på silicagel med bundet cyanpropyl-fase. Som elueringsmiddel anvendes en blanding av 80% metanol og 20% 0,05%ig vandig ammoniumkarbonatoppløsning. Man får som den hurtigst andrende komponent meso-isomeren, nemlig 1-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2S-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2R-yl)-3-azapentan-lR,5S-diol som smelter ved 139-141°C. Forbindelsen er identisk med forbindelsen fra eksempel 1.

Eksempel 7

En oppløsning av 0,45 g av det rå meso- og d,£-erytro-3-benzoyl-l-(2,3-dihydro-l,4 benzodioksin-2-yl)-5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-2-yl)-3-azapentan-l,5-dioler i en oppløsning av 1 g kaliumhydroksy i 5 ml metanol og 0,5 ml vann kokes natten over under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og den oljeaktige blanding ekstraheres flere ganger med 1-normal klorhydrogensyre. Det sure vandige sjikt gjøres basisk med fortynnet vandig natriumhydroksyd opp-løsning, ekstraheres med eter og inndampes. Man får en rå olje som oppløses i 2ml isopropanol og blandes med 4-normal etanolisk klorhydrogensyre. Den faste utfelling frafiltreres. Man får 1-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)-5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-2-yl)-3-azapentan-l,5-diol-hydroklorid som er en rå blanding av meso- og d,£-isomeren- Denne omdannes i den frie base (ifølge eksempel 2) og renses ifølge eksempel 6 ved omvendt fase (reversed phase)-høytrykk-væskekromatografi-Man får meso-isomeren, nemlig 1-(2-3-dihydro-l,4-benzodioksin- 2S-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2R-yl)-3-azapentan-lR, 5S-diol. Forbindelsen er identisk med forbindelsen fra eksempel 1.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: En oppløsning av 12,0 g benzylamin i 20 ml isopropanol kokes til tilbakeløp og blandes dråpevis med 10,Og d,£-erytro-2-oksiranyl-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin i 40 ml isopropanol. Oppløsningen kokes natten over under tilbakeløp og inndampes deretter under .nedsatt trykk til tørrhet- Residuet blandes med vann og den oljeaktige blanding ekstraheres flere ganger med eter. Eteroppløsningen rystes med 3-normal klorhydrogensyre, hvorpå det danner seg en utfelling. Denne frafiltreres og omkrystalliseres fra isopropanol. Man får d,&-erytro-2-(2-benzylamino-l-hydroksy-etyl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-hydroklorid som smelter ved 167-169°C.

En blanding av 5,0 g d,£-erytro-2-(2-benzylamino-l-hydroksy-etyk)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-hydroklorid i 190 ml etanol, 10 ml vann og 0,5 g 10%ig palladium-på-kull katalysator hydrogeneres ved 3,4 atmosfære. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Man får d,£-erytro-2-(2-aminp-l-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-hydroklorid som smelter ved 227-229°C. Dette omdannes ifølge eksempel 2 til den frie base.

Man oppløser 2,5 g d,£erytro-2-(2-amino-l-hydroksy-etyl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin (fri base) i 25 ml pyridin og setter til den i isbad avkjølte oppløsning dråpevis 1,8 ml benzylklorid. Oppløsningen omrøres ved værelsetemperatur 3 dager og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Man får det rå produkt som smelter ved 95-115°C. Etter to omkryst-alliseringer fra etanol får man d,£-erytro-2-(2-benzoylamin-1-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin som smelter ved 145-148°C.

En blanding av 2,5 g d,£-erytro-2-(2-benzoylamin-lrhydroksy-etyl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin og 9,2 ml tionylklorid omrøres ved værelsetemperatur i tre minutter og oppvarmes deretter på dampbad i to minutter. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet, blandes med fortynnet natriumhydroksyd inntil pH-verdi 11, ekstraheres med eter og inndampes. Det dannede råprodukt omkrystalliseres fra etanol. Man får d,£-erytro-2-(2-fenyl-4,5-dihydrooksazol-5-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioksin som smelter ved 114-115°C.

En blanding av 0,3 g d,£-erytro-2-(2-fenyl-4,5-dihydrooksazol-5-yl)-2,3-dihydro-benzodioksin og 0,19 g d,£-erytro-2-oksiranyl-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin oppvarmes natten over ved 100°C. Etter avkjøling utfelles det gjenblivne utgangsmateriale ved tilsetning av eter. Filtratet som inneholder erytro-3-benzoyl-1-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzo-dioksin-2-yl)-3-azapentan-l,5-diol som blanding av meso- og d,£-isomere inndampes til tørrhet. Det dannede råmaterial anvendes direkte videre i overnevnte hydrolyse til det ønskede produkt.

Eksempel 8

Fremstilling av 1000 0 tabletter med et innhold på hver 5 mg

av aktivt stoff:

Bestanddeler:

Fremgangsmåte: Samtlige pulverformede bestanddeler siktes med en sikt av 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes det virksomme stoof med melkesukker, talkum, magnesiumstearat og med halvparten av stivelsen i en egnet blander. Den andre halvparten av stivelsen suspenderes i 40 ml vann og suspensjonen has til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 15 0 ml vann. Den dannede pasta settes til pulverene og granuleres eventuelt under tilsetning av en ytterligere vannmengde. Granulatet tørkes natten over ved 35°C, drives gjennom en sikt av 1,2 mm maskevidde og presses til tabletter med 6,4 mm diameter som har en bruddrille.

Eksempel 9

Fremstilling av 10000 kapsler med et innhold på hver 20 mg

av det aktive stoff:

Bestanddeler:

Fremgangsmåte: Samtlige pulverformede bestanddeler siktes med en sikt av 0,6 mm maskevidde, Deretter homogeniseres det virksomme stoff først med talkum og derpå med melkesukker i en egnet blander. Kapsel nr. 3 fylles med hver gang 200 mg av blandingen med en fyllmaskin.

Den gode antihypertensive virkning av den nye forbindelse

me'd formel II påvises f.eks. i form av dens hydroklorid på rotte som følger: Av en gruppe på tre spontant hypertensive rotter administreres peroralt i to dager hver en dose på 10 mg/kg av overnevnte forbindelse. De systoliske blodtrykk av forsøksdyrene måles

ved sfygmomanometri på rottehalen før første dose og i bestemte tidsintervaller etter begge doser. De ikke-narkotiserte rotter holdes i plexiglass-beholdere i et temperert rom ved 32°C.

De følgende resultater (middelverdier) hadee man etter den orale administrering av hver gang 10 mg/kg av nevnte forbindelse på to på hverandre følgende dager: Systolisk blodtrykknedgang i mmHg i timer etter første dose: Etter 24 timer = -51,0; 25 timer = -72,0; 26 timer = -55,0;

27 timer = -55,7; 48 timer = -56.0 mmHg.

I henhold til overnevnte resultater frembringer forbindelsen med formel II en varig blodtrykkssénkning.-

Claims (8)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av det nye 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-2S-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2R-yl)-3-azapentan-lR,5S-dioler med formel

og dets syreaddisjonssalter, karakterisert ved at

1) forbindelse med formel III og IV

eller eventuelle antipoder eller racemater omsettes og hvis nødvendig oppdeles den dannede isomerblanding eller

2) en forbindelse med formel V eller en isomerblanding som inneholder en forbindelse med formel V

hydrogenolyseres eller hydrolyseres, hvori Y betyr en ot-aralifatisk eller en acylrest eller forbindelse med formel V, hvori Y betyr acyl og en av hydroksygruppene er beskyttet med en acylrest, hydrolyseres og hvis nødvendig oppdeles den dannede isomerblanding eller

3) en forbindelse med formel III eller et racemat herav oppvarmes med ammoniakk og hvis nødvendig oppdeles den dannede isomerblanding, og hvis ønskelig overføres en dannet fri forbindelse til et syreaddisjonssalt eller et annet syreaddisjonssalt til den fire forbindelse eller til et annet syreaddisjonsalt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjon 1) gjennomføres ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at i reaksjons 2) hydrogenolyseres et utgangsstoff med formel V, hvori Y betyr en a-aralifatisk rest ved be-handlig med katalyttisk aktivert eller naskerende eller med hydrolyttisk frembragt hydrogen.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man i reaksjon 2) fra et utgangsstoff hvor Y betyr acyl avspalter denne acylrest med vandig syrer eller baser eller med komplekse lettmetallhydrider.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man i reaksjon 3) anvender et halv molekvivalent ammoniakk.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en dannet blanding av isomere eller deres salter oppdeles ved kromatografi eller krystallisering.

7. En isomerblanding av meso- og d,£-3-benzyl-l-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-2-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl)-3-azapentan-l,5-diol fra erytro-serien og dets syreaddisjonssalter .

8. 3-benzyl-l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2S-yl)-5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-2R-yl)-3-azapentan-lR,5S-diol og dets syreaddisjonssalter.