HU187378B

HU187378B - Process for preparing 1,5-bis/1,4-benzo-dioxy-2-y1/-3-azapentane-1,5-diol

Info

Publication number: HU187378B
Application number: HU812953A
Authority: HU
Inventors: Charles F Huebner; Heinz W Gschwend
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1980-10-14
Filing date: 1981-10-13
Publication date: 1985-12-28
Also published as: ZA817048B; EP0050585B1; IL64033A0; PT73812B; KR830007618A; IE51645B1; NZ198619A; IL64033A; PT73812A; AU7629081A; ATE9694T1; US4313955A; DD201678A5; DK454181A; EP0050585A1; ES527677A0; AU548164B2; ES8600282A1; GB2085008A; ES516272A0

Description

A J. Med. Chem. 13. 169 (1970) közleménye szerint az (I) képletű meghatározatlan sztereokélíiiai szerkezetű „26 vegyület”, „melléktermékként képződik a 6 és 7 vegyületek”, nevezetesen az eritro- és treo- „l-(l,4-benzodioxán-2-il)-2-aminoetanolok” előállításakor. Az említett közlemény szerint a „26 vegyület” növeli a szív frekvenciáját és csökkenti az izoproterenollal előidézett tachycardiát.

Az I szerkezeti képlet megfelel az eritro- és a treo sorozat minden lehetséges sztereoizomerjének (SRSR), (RSSR), (SRRS), (RRSS), (RSRR), (SRSS), (RSSS), (SRRR), (RRRR), (SSSS). Az (SRSR) és az (RRSS) izomerek mezo-vegyületek, a többi racemát.

A közbenső termékeknek a 4 187 313 és 4 212 808 sz. USA-beli szabadalmi leírás szerinti sztereospecifikus szintézise által nyújtott előnyöket felhasználva előállíthatok az eritro- és a treo-sorozat specifikus izomerjei. Azt találtuk, hogy a (II) képletű, az eritro-sorozathoz tartozó (SRSR)mezo-vegyület kiváló, bradikardiás hatású vérnyomáscsökkentő. A találmány tárgya tehát eljárás a (II) képletű, új, sztereospecifikus l-(2,3-dihidro1,4-benzodioxin-2S-il)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2R-il-3-aza-pentán-lR,5S-diolnak, savaddíciós sóinak, főként a gyógyászatban alkalmazható savaddiciós sóknak és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására.

Az említett savaddiciós sókat előnyösen olyan savakkal vagy anioncserélőkkel állítjuk elő, amelyek a gyógyászatban használható savaddiciós sókat adnak. Az előállított savak a (II) képletű, megfelelő bázissá például erősebb bázissal, így fémhidroxiddal vagy ammónium-hidroxiddal, bázisos sóval vagy kationcserélővei, például alkálifémhidroxiddal vagy -karbonáttal való kezeléssel alakíthatók át. A gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sókat savakkal, például szervetlen savakkal, így hidrogén-halogenidekkel, például hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsawal, foszforsavval, salétromsavval vagy perklórsavval; vagy előnyösen szerves savakkal, mint alifás vagy aromás karbon- vagy szulfonsavakkal, például hangya-, ecet-, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, borkő-, citrom-, malein-, hidroxi-malein-, pirosszőlő-, fenil-ecet-, benzoe-, 4-aminobenzoe-, antranil-, 4-hidroxi-benzoe-, szalicil-, 4-aminoszalicil-, pamoe-, nikotin-, metánszulfon-, etánszulfon-, hidroxi-etánszulfon-, etilénszulfon-, halogénbenzolszulfon-, toluolszulfon-, naftalinszulfon-, szulfanil- vagy ciklohexil-szulfanil-sawal, vagy aszkorbinsawal állítjuk elő. Ezek vagy más sók, például a pikrátok, felhasználhatók a szabad bázis tisztítására. A bázist sójává alakítjuk, a sót leválasztjuk és a bázist a sóból felszabadítjuk.

Tekintettel a találmány szerinti eljárással előállított szabad vegyület és sói közötti szoros kapcsolatra, esetenként a szabad vegyületek és a sók alatt értelemszerűen és célszerűen az előzőekben és a következőkben a riiegfelelő sók, illetve szabad vegyületek is értendők.

A találmány tárgyát képező eljárással előállított vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságait, elsősorban vérnyomáscsökkentő és mérsékelt bradikardiás hatását igazoltuk. Ezek a farmakológiai tulajdonságok állatkísérletekben, előnyösen emlősökön, például patkányokon és kutyán, mint vizsgálati objektumokon, mutathatók ki. Az állatok előnyösen lehetnek genetikusán hypertensiv patkányok vagy renalisan hypertensiv kutyák.

A vegyületek enteralisan vagy perenteralisan, előnyösen orálisan, például zsetatinkapszulákban vagy keményítőtartalmú szuszpenziókban, illetve vizes oldatokban adhatók. Az alkalmazott adag 0,01 és 50 mg/testsúly kg/nap, előnyösen kb. 0,1 és 25 mg/testsúly kg/nap, különösen kb. 1 és 10 mg/ . testsúly kg/nap között lehet. A vérnyomáscsökkentő hatást vagy közvetlenül a kutya femoralis artériájába vezetett katéter segítségével vagy közvetlenül a patkányfarkon, sphygmomanometria és átviteli berendezés útján kísértük figyelemmel. A vérnyomást a hatóanyag beadása előtt és után Hgmmben határoztuk meg. így például az 1 -(2,3-dihidro1,4-benzodioxin-2S-il)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2R-il)-3-aza-pentán-1R, 5S-diol-monomezilát vagy e megfelelő hidroklorid, mint a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tipikus képviselői, igen hatásos vérnyomáscsökkentők, spontán hypertensiv patkányoknak vagy renalisan hypertensiv kutyáknak például orálisan adagolva. Vérnyomáscsökkentő hatás tekintetében a vegyületek ismételt adagolása esetén sem mutatkozott megszokás; a vérnyomás csökkentését a szívfrekvencia csekély csökkenése kísérte. A vérnyomáscsökkentő adagok a hypertensiv kísérleti állatokon vagy fejlett állatmagatartási modelleken semmilyen kedvezőtlen mellékhatást sem okoztak. Bár a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek jS-adrenoreceptor-bénító hatásuk van, ennek erőssége kisebb a propranolokénál, amely egyébként kutyán nem vérnyomáscsökkentő hatású, hypertensiv patkányokon pedig csak gyenge hatást fejt k . Úgy látszik tehát, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása nagyrészt a j?-adrenoreceptor-bénítástóJ különböző mechanizmuson alapszik, és nincs nyilvánvaló ok valamely cerebrálisan lokalizált hatásmechanizmus feltételezésére. Másfelől viszont valószínűsíthető a perifériás értágítás, amely lényegesen hozzájárul a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erőteljes vérnyomáscsökkentő hatásához. A találmány tárgyát képező eljárással előállított vegyületek tehát vérnyomáscsökkentőként és bradikardiát előidéző szerként alkalmazhatók például primer-, szekunder vagy idült hypertonia kezelésére. Felhasználhatók mint közbenső termékek is más értékes, különösen farmakológiai szempontból hatásos készítmények előállítására.

találmány tárgyát képező eljárással előállított vegyületek előnyösen olyan módon állíthatók elő, hogy

a) a (III) és (IV) képletű vegyületet vagy bármelyikük antipódjait vagy racemátjait egymással reagáltatjuk és szükség esetén a kapott izomerelegyet szétválasztjuk, vagy

b) valamely (V) általános képletű vegyületet, vagy olyan izomerelegyet, amelyben Y jelentése α-a ralifás- vagy acil-csoport, hidrolizálunk vagy hidrogenolizálunk vagy olyan (V) általános képletű

187 378 vegyületeket, amelyekben Y jelentése acil-csoport és az egyik hidroxil-csoport acil-csoporttal védett, hidrolizálunk és szükség esetén szétválasztjuk a képződött izomerelegyet, vagy

c) a (III) képletű vegyületet vagy racemáját ammónium-hidroxiddal hevítjük és szükség esetén szétválasztjuk a képződött izomer-keveréket, kívánt esetben pedig az a)-c) eljárások bármelyikével képződött vegyületet átalakítjuk egy savaddiciós sóvá.

Az a) eljárás szerint a reakció inért oldószerben, például alifás alkoholban, előnyösen rövidszénláncú alkanolban, így metanolban, etanolban, propanolban, izopropanolban, magasabb hőmérsékleten, különösen a visszafolyás hőmérsékletén megy végbe.

A rövidszénláncú kifejezés a fent vagy a következőkben említett szerves csoportokban legfeljebb 7, előnyösen 4, különösen 1 vagy 2 szénatomot jelent.

Az (V) általános képletű kiindulási anyagokban az Y «-aralifás amino-védőcsoport előnyösen mono-, di- vagy triciklusos α-aralifás csoport, ilyen α-aralkil-csoport például a benzil-, α-feniletil-, benzhidril- vagy tritil-csoport, amelynek benzolgyűrűin nincs helyettesítés vagy rövidszénláncú alkil-csoporttal, például metil- vagy etil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal, például metoxivagy etoxi-csoporttal, hidroxil-csoporttal, halogénatommal, például klór- vagy brómatommal, vagy nitro-csoporttal vannak helyettesítve. Az említett Y acil-csoport előnyösen rövidszénláncú alkanoilcsoport, például formil-, acetil- vagy propionilcsoport; rövidszénláncú alkoxi-karbonil- vagy benziloxi-karbonil-csoport; karbamoil-, szulfamoilcsoport; alifás vagy aromás szulfonil-, például metánszulfonil- vagy toluolszulfonil-csoport; vagy aroil-csoport, például helyettesítetlen bezoilcsoport vagy rövidszénláncú alkil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzoil-csoport.

Az említett Y védőcsoportot, aszerint, hogy semleges vagy savas jellegű-e, hidrogenolizissel vagy hidrolízissel hasítjuk le. A fent elsőként említett, semleges védőcsoportokat például katalitikusán aktivált vagy nascens hidrogénnel, például hidrogénnel palládium jelenlétében vagy elektrolitikusan fejlesztett hidrogénnel hasítjuk le. A b) eljárás szerint a hidrogenolízist inért oldószerben, például rövidszénláncú alkán-karbonsavban, így ecetsavban vagy propionsavban, vagy rövidszénláncú alkoholban, így metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban, különösen 10° és 75° közötti hőmérsékleten végezzük. A fent említett (V) általános képletű acil-vegyületeket előnyösen vizes savakkal vagy lúgokkal vagy ilyen sókkal, például hidrogén-klorid, trifluorecet- vagy metánszulfonsavval; vagy vizes alkálifém-hidroxidokkal vagy -karbonátokkal, például nátrium- vagy káliumhidroxiddal vagy -karbonáttal bontjuk el. A hidrolízis oldószerként előnyösen rövidszénláncú alkoholt, például metanolt, etanolt, propánok vagy izopropanolt használunk. A reakció magasabb hőmérsékleten, különösen az oldószer forráspontján megy végbe. A fent említett, kéntartalmú acilcsoportok lehasításához redukálószerek, így komplex könnyűfém-hidridek, például lítium-alumíniurn-hidrid, is alkalmazhatók.

A c) eljárásban előnyösen kb. egy fél mól-egyenér'.éknyi ammónium-hidroxidot használunk. A reakciót inért oldószerben, például alifás alkoholban, előnyösen rövidszénláncú alkanolban, így metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban, magasabb hőmérsékleten, például 50° és 150° között, forrasztócsőben végezzük.

A (III) és (IV) képletű vegyületeket eljárásunk szerint előnyösen az a) és a b) reakcióvázlat szerint állítjuk elő:

íz a) reakcióvázlatban a (VI) általános képletben M alkálifématomot, Z halogénatomot jelent;

i b) reakcióvázlatban Ac jelentése rövidszénláncú alkanoil-csoport vagy halogén-alkanoil-csoport, he'yettesített vagy nem helyettesített benzoil- vagy ftaloilcsoport.

A (VII) általános képletű oxirán gyűrűzárását hicroxiliont leadó szerrel végezük. Az izomereknek diasztereomer származékok segítségével való szétválasztása útján megkapjuk a (III) képletű vegyületet és annak antipódját; ezek a példákon bemutatott módszerekkel átalakíthatok a (IV) képletű karbirol-aminokká.

A (III) képletű vegyület egy másik úton is előállít! ató, a VIc és VId vegyületek kondenzálásával, amely képletekben M és Z jelentése azonos a fent megadott jelentéssel. A reakció előnyösen hígítószerek, például rövidszénláncú alkil-formamidok vafy -szulfoxidok jelenlétében és kb. 50 és kb. 70° közötti hőmérsékleten megy végbe.

A (IV) képletnek megfelelő d,l-eritro-vegyületeí a (III) képletnek megfelelő d,l-eritro-vegyületból kiii ndulva állítjuk elő, ez az R,S és S,R enantiomert tartalmazzák, szétválaszthatjuk optikailag aktív savakkal, például mandulasavval, borkősavval vagy kánforszulfonsawal, vagy az l-(l-naftil)-etil-izocianáttal, származékaik előállításával. Ilyen szétválasztásokat a továbbiakban az (V) általános képletű vegyületekre leírt módon végezhetünk el, vagy a J. Org. Chem. 43. 3803. (1978) szerint.

A (III) képletű vegyületet megkapjuk a példákban leírt kiralis szintézissel is, amely aszimmetrikus izocianátot alkalmaz kromatográfiás módszerrel elválasztható keverékek előállítására.

Az (V) általános képletű kiindulási anyagot - amelyben Y jelentése benzil-csoport - könnyen előállíthatjuk olyan módon, hogy a (III) képletű oxiránból és antipódjából (azaz a racém eritrooxiránból) az Y-NH₂ aminnal kapott diasztereomer eritro-keveréket átkristályosítjuk. Előnyösen ezek sóit, például hidrokloridját vagy maleátját kristályosítjuk át. A sók könnyen kicsapódnak az oldg tból, a nemkívánt sztereoizomerek pedig oldatban maradnak. Az átkristályosítási előnyösen vízmentes vagy vizes rövidszénláncú alkoholokban, például etanolban, n- vagy izopropanolban végezzük. Ez a szétválasztás szintén találmányunk tárgya, mivel az Y = H vegyületek sztereoizomer keverékei kristályosítással akkor is nehezen választhatók szét, ha csak 3 izomer (nevezetesen az SRSR, az RSSR és az SRRS izomer) van jelen. A legutóbb emlí tett izomerkeverék kromatográfiás módszerrel választható szét.

187 378

Az (V) általános képletű kiindulási anyagok - amelyben Y jelentése acilcsoport - a következőképpen állíthatók elő:

a) átalakítjuk a (IV) képletű amino-alkoholt, an- _gnak racemátját vagy antipódját valamely acil-halogeniddel vagy ezzel egyenértékű vegyülettel, amelyben az acil-csoport előnyösen rövidszénláncú alkanoil-csoport, benzoil-csoport vagy rövidszénláncú alkil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzoilcsoportot jelent,

b) a képződött eritroizomer 2-(2-acilamino-lhidroxi-etil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxint dehidratálószerrel, például piridinben oldott tionil-klorid- _1gdal kezeljük,

c) a képződött eritroizomer 2-(2-aril- vagy -rövidszéniáncú-4,5-dihidro-oxazol-5-il)-2,3-dihidro1,4-benzodioxint - amely képletben az aril-csoport jelentése előnyösen fenilcsoport vagy rovidszénlán- _2Qcú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport - a (III) képletű oxiránnal, racemátjával vagy antipódjával reagáltatjuk.

Az izomerkeverékeket képező kiindulási anyagok és végtermékek ismert módszerekkel, például frakciónak desztillálással, kristályosítással és/vagy kromatografálás segítségével választhatók szét az egyes izomerekre. A racém termékek diasztereomer sóiknak elkülönítésével, például a d- vagy 1-tartarátok frakciónak kristályosításával választhatók szét optikai antipódokra.

Az említett reakciókat ismert módszerek szerint végezzük hígítószerek nélkül vagy azok jelenlétében, előnyösen olyanokéban, amelyek a reagensek- _3;kel szemben inertek és azokat oldják, továbbá katalizátorok, kondenzálószerek vagy más fent említett anyagok jelenlétében és/vagy inért atmoszférában, hűtéssel, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, légköri vagy magasabb nyomáson.

A jelen találmány tárgyát képező eljárással kapott vegyületek felhasználhatók olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a hatóanyag elegendő mennyiségét magukban vagy vivőanyagokkal együtt tartalmazzák és alkalmasak enteralis ⁴vagy parenterális adagolásra. Előnyösen készíthetők belőlük tabletták vagy zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, répacukorral, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel, továbbá sikosító anyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsawal vagy ennek sóival, így magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy poli(etilén-glikol)-lal együtt tartalmazzák; a tabletták kötőanyagokat is tartalmaznak, például magnézium-alumíniumszilikátot, keményítőpépet, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/ vagy poli(vinil-pirrolidon)-t és, kívánt esetben, duzzasztószereket, például keményítőt, agart, alginsavat vagy ennek sóját, így nátrium-alginátot és/vagy ⁵⁽pezsgőkeveréket vagy adszorbeáló anyagokat, színezéket, ízesítő- és édesítőszereket. Az injekciós készítmények előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, a végbélkúpok pedig elsősorban zsíremulziókból vagy -szuszpenziókból állítha- 6!

tők elő. A gyógyászati készítmények lehetnek sterilezve, és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/ vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisos nyomást szabályozó sókat és/ vagy puffereket. A gyógyszerkészítmények, amelyek kívánt esetben egyéb farmakoíógiai hatású anyagokat is tartalmazhatnak, ismert módon, hagyományos keverő, granuláló vagy drazsírozó eljárásokkal készülnek, és kb. 0,1 és 90% közötti, különösen kb. 1% és 75% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. 50-70 kg testsúlyú emlősök egy- . szeri adagjának hatóanyag-tartalma kb. 10 és 100 mg között van.

A következő példák szemléltetik a találmányt.

A hőmérsékletet Celsius-fokokban adjuk meg, a rész-adatok súlyrészeket jelentenek. Ha nincs egyéb meghatározás, akkor az oldószerek bepárlását csökkentett nyomáson, például kb. 15 és 100 Hgmm közt végezzük.

1. példa

150 g ' 3-benzil-1 -(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin2S-il)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2R-il)-3-azapentán-lR,5S-diol, 995 ml jégecet és 7,5 g 10%-os palládium/szén-katalizátor elegyét 40°-on és 3,4 atmoszféra nyomáson a hídrogénfeivétel megszűnéséig hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, a szüredéket 2000 ml vízbe öntjük, az elegyet ΙΟ’-ra hűtjük és 1500 ml 28%-os ammónium-hidroxiddal lúgossá tesszük. A képződött csapadékot leszűrjük, négyszer 500-500 ml vízzel átmossuk, majd 40°-on és 6 Hgmm-en megszárítjuk. Az így kapott anyag az 1-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2S-il)-5-(2,3-dihidro- 1,4-benzodioxin-2R-il)-3-aza-pentán-1 R,5Sdiol, amely 139-14Γ-οη olvad.

A képződött vegyület 180 g-jából 1230 ml vízmentes etanollal készült szuszpenziót nitrogénatmoszférában 78’-ra hevítjük; ekkor az anyag feloldódik.

Az oldatot keverés közben egy éjszakán át lassan szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált kristályokat elkülönítjük, kétszer 35-35 ml etanollal mossuk, majd 50°-on és 6 Hgmm-en megszárítjuk. Ilyen módon a fenti vegyületet kristályos alakban kapjuk, op.: 143-145°.

A vegyület 148,6 g-ját feloldjuk 1500 ml vízmentes etanolban és az oldathoz 65°-on 43 g 98%-os metánszulfonsavat adunk. Ezen a hőmérsékleten három percig keverjük az elegyet. Ezután még egy órán át folytatjuk a keverést, és az elegyet 20°-ra hűtjük, szűrjük, a maradékot háromszor mossuk 80-80 ml etanollal, majd ,90°-on és 0,5 Hgmm-en szárítjuk. Ekkor a fenti vegyület monomezilátját kapjuk, op.: 215-217° bomlás közben.

A kiindulási anyagot az előzőekben leírt új eljárás szerint a következőképpen állítjuk elő:

130 liter etanolhoz keverés és hűtés közben először 12,1 kg nátrium-metoxidot, majd 30’-on 26,5 kg szaliciladehidet adunk. Ezután még 33,3 kg transz-1,4-diklór-2-butént adunk hozzá és a keveréket 4 órán át 68’-on tartjuk. Kb. 30’-on 156 1 toluolt, 1871 vizet és 9,4 kg 36%-os hidrogén-klori-41

187 378 dót adunk a keverékhez. A kivált csapadékot szűrjük és 161 toluollal átmossuk. A szüredéket elkülönítjük, a szerves réteget háromszor 27-27 ml vízzel mossuk, majd bepároljuk, a maradékot desztilláljuk és felfogjuk a 170°/0,2 Hgmm-nél átmenő frakciót. Ez a frakció a 2-(4-klór-transz-2-buteníl-oxi)benzaldehid.

A kapott vegyület 23,0 kg-ját hozzáadjuk 63,4 kg m-klór-perbenzoesav 342 1 metilén-kloriddal készült oldatához és az elegyet 90 percig 30-35°-on tartjuk. Ezután 48 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a negatív kálium-jodid/keményítő-reakcíóig adagolunk hozzá 17%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot. A keveréket szüljük, a maradékot 201 metilén-kloriddal mossuk és a szüredékből elkülönítjük a szerves réteget, amely a 2-(4-klórtransz-2,3-epoxi-butil-oxi)-fenol-formiátot tartalmazza.

A szerves réteget 50 1 metilén-kloriddal és 125 1 metanollal hígítjuk és 20-25°-on 16,6 kg 130 1 vízben oldott 85%-os technikai minőségű káliumhidroxidot adunk hozzá. Az elegyet az említett hőfokon 16 órán át keverjük, a szerves réteget leválasztjuk és 50 1 vízzel többször átmossuk mindaddig, amíg pH-ja 6,0-7,5 lesz. A szerves réteget 40°/ 20-50 Hgmm-nél bepároljuk és a nyers maradék 93 kg-ját 60-70°-on feloldjuk 33 1 izopropanolban. Az oldatot lehűtjük 25-28’-ra, kristályokkal beoltjuk, fokozatosan lehűtjük - 8°-ra és ezen a hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot szűrjük, - 1 O’-on 22 1 izopropanollal mossuk és csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten szárítjuk. A csapadék a d,l-eritro-2-oxiranil-l,4benzodioxán, op.: 50-53’. A termék racemát, amely az előzőekben leírt (III) képletű vegyületből és annak RS-antipódjából áll.

Az említett közbenső tennék egy másik, az előzőekben ismertetett eljárás szerint is előállítható, a következő módon:

7250 g m-klór-perbenzoesav 4500 ml kloroformmal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában 4125 g transz-l,4-diklór-2-butént adunk 15 perc alatt. Egy óra múlva áz elegyet 48 órán át forraljuk visszafolyatós hűtő alkalmazásával, majd egy óráig keverjük 1 O’-on. Ezután szűrjük, a maradékot kétszer mossuk 4000-4000 ml kloroformmal, és az egyesített szüredéket háromszor átmossuk 5000 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd háromszor 5000 ml vízzel. A szüredéket megszárítjuk, bepároljuk, a maradékot ledesztilláljuk és felfogjuk a 87-89’/20 Hgmm-nél forró frakciót. Ez a frakció a transz-2,3-bisz-klórmetil-oxirán.

Az utóbb említett vegyületből 1390 g-ot és 1095 g pirokatechint 9870 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, az oldathoz keverés közben, 8’-on, nitrogénatmoszférában 711 g szilárd nátrium-hidroxidot adunk. Az elegyet másnapig szobahőmérsékleten továbbkeverjük, majd gyorsan 49 000 ml vizet adunk hozzá. Ezután az elegyet négyszer extraháljuk, minden alkalommal 10 000 ml dietil-éterrel, a kivonatot 8000 ml vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott olajat ledesztilláljuk és felfogjuk belőle a 76-102’ /0,05 Hgmm-nél átmenő frakciót. így megkapjuk a d,l-eritro-2oxiranil-l,4-benzodioxánt, azaz a 2,3-dihídro-2(2S-oxiranil)-l,4-2R-benzodioxÍnt (és RS-antipódját), op.: 46-48°.

Ennek a vegyületnek 2886 g-ját keverés közben, nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten egyszerre hozzáadjuk 777 g benzil-aminnak 16 200 ml izopropanollal készült oldatához. Az elegyet 98°-on 5 óra hosszat keverjük, majd 30°-ra lehűtjük és hozzáadunk 678 ml tömény hidrogén-kloridot. A keverést éjszakán át szobahőfokon folytatjuk és a képződött szuszpenziót 4000 ml izopropanollal hígítjuk. Az elegyet megszűrjük, a maradékot négyszer átmossuk 2000-2000 ml izopropanollal és 50°on, 6 Hgmm nyomásnál megszárítjuk. így megkapjuk három izomer nyers keverékét.

A legutóbb említett vegyületnek 2936 g-ját 65°on feloldjuk 44 000 ml metanolban, és az oldatot egy éjszakán át szobahőfokra való lassú hűtés közben, nitrogénatmoszférában keverjük. A képződött csapadékot leválasztjuk, 1000-1000 ml metanollal kétszer mossuk és még kétszer átkristályosítjuk. Az így kapott vegyület a 3-benzil-l-(2,3-dihídro-l,4benzodioxin-2S-il)-5-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin2R-il)-3-aza-pentán-1 R,5S-diol-hidroklorid, op.: 215-217°.

Ez utóbbi vegyület 2602 g-jának 28 000 ml vízzel készült szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 4000 ml telített vizes ammónium-hidroxidot adunk. Két óra elteltével 46 000 ml dietil-étert adunk hozzá, abbahagyjuk a keverést és leválasztjuk a szerves réteget. A vizes fázist még egyszer extraháljuk 15 200 ml dietil-éterrel. Az egyesített kivonatokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ekkor a megfelelő szabad bázis képződik, op.: 108-110°.

2. példa g 3-benzil-l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2Sil)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2R-il)-3-azapentán-lR,5S-diol, 50 ml ecetsav és 0,5 g palládium/szén-katalizátor keverékét 3,0 atmoszféra nyomáson, 25°-on l mól hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, bepároljuk, a maradékot vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, bepároljuk, a maradékot etanollal felvesszük és az oldatot megsavanyitjuk etanolos hidrogén-kloriddal. így megkapjuk az l-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2S-ii)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2R-il)-3-aza-pentán-1 R,5S-diolhidrokloridhemihidrátot, op.: 150-152° bomlás közben.

Ha a sót 100°-on, 3 napon át erős vákuumban szárítjuk, akkor’vízmentes hidroklorid képződik. Op.: 165-166° bomlás közben.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

g d,l-eritro-2-oxiranil-l,4-benzodioxán és 2,4 g benzil-amin keverékét 3 órán át keverjük nitrogénatmoszférában, 100’-on. A lehűtött keveréket felvesszük izopropanollal, etanolos 4n hidrogénkloriddal megsavanyitjuk és 24 óra múlva feszüljük az eritro-sorozathoz tartozó mező és a racém 3í 5

187 378 benzil-1 -(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-5-(2,3dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-3-aza-pentán-1,5diol hidrokloridjának kristályos keverékét, amely 120-150°-on olvad, bomlás közben. A hidrokloridokat vízben szuszpendáljuk, a szuszpenziót 3n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot megszáritjuk, bepároljuk, a megfelelő bázisok maradékát pedig alumínium-oxidon kromatografáljuk. Negyedrészig tömény ammónium-hidroxiddal telített kloroformmal eluálunk. Az (SRSR)-mezovegyületet R_f=0,85-nél, az (RSSR, SRRS)-racemátot pedig R_f=0,55-nél kapjuk meg.

Célszerűbb módon a következőképpen járunk el: a mezovegyület és a racemát említett lúgos keverékének 14,6 g-ját feloldjuk 200 ml izopropanolban, és az oldathoz 1,4 g maleinsavat adunk. Az oldatot két héten át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Ezalatt a kívánt mezovegyület kristályos maleátja teljesen leválik. Az anyalúg tartalmazza az említett racémsót, amely az 1. példa szerint alakítható át a szabad savakká.

Az említett racém (RSSR)- és (SRRS>-báziskeveréket a fentiekben az (SRSR) mezo-bázisra megadott módon debenzilezzük. így megkapjuk a megfelelő (RSSR, SRRS) racém hidroklorid-hemihidrátot, op.: 205’ bomlás közben.

3. példa

Mint jelen szabadalmi leírásunk elején említettük, az (I) általános képlet tulajdonképpen „10 lehetséges sztereoizomerre” érvényes. A (II) képletű (SRSR), optikai izomer az egyetlen, a kívánt farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező izomer, konfigurációját a következő két eljárással mutatjuk ki:

1. A fent leírt (SRSR)-bázis 1,13 g-jának és d-10kámforszulfonsav 0,71 g-jának 10 ml izopropanollal készült forró oldatát lehűtjük szobahőmérsékletre. Az így kapott 1,4 g kristályos kámforszulfonátot nyolcszor átkrístályosítjuk izopropanolból. A nyolcadik átkristályosított termékből visszanyert bázisra: [«]d = 0’ (dimetil-szulfoxidban, DMSO, 2%). Analóg módon a fent említett (RSSR, SRRS)racemát 0,88 g-jából és 0,32 g almasavból forró izopropanollal készült oldatot is lehűtjük szobahőmérsékletre. A kivált kristályokat kétszer átkristályosítjuk izopropanolból. Az ebből a sóból regenerált bázisra: [α]θ = -7,33° (dimetil-formamidban, DMF, 3%). Ezzel igazolható, hogy az elbontható tennék a racemát és az elsőként említett vegyületnek a mezovegyűletnek kell lennie.

2. A fent említett (SRSR)-bázis 0,59 g-jából, 0,23 g 1-1-fenil-etil-izocianátból és 5 ml metilénkloridból készült elegyet nitrogénatmoszférában egy éjszakán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd bepároljuk, fgy megkapjuk a megfelelő karbamidot. A fent említett racém bázissal és 1-izocianáttal végzett párhuzamos kísérlet eredményeképpen egy másik karbamidszármazék keletkezik. A ¹³C-magrezonancia-spektrumokat Bruker-féle 90,52 MHz-es készülékkel, CDCl₃-ban méijük, standardként tetrametil-szilánt (TMS) használva. A mezovegyületből levezethető karbamid fenil-etil-amin-részében levő két alifás szénatomnak két egyvonalas szignál felel meg 52,587 és

23,197 ppm-nél.

A racemátból levezethető karbamidnak pedig két kettősvonal-szignál felel meg 52,857 és 52,776, ill. 23,152 és 23,044 ppm-nél. Ez megegyezik azzal az elvárással, hogy egy mezo-bázis és egy királis izocianát reakciójából csak egy karbamid képződik, viszont egy racém bázis egy királis izocianáttal két diasztereomer karbamid keletkezése közben . reagál.

4. példa

2,0 g 2R-( 1 S-hidroxi-2-amino-etil)-1,4-benzodioxán, 1,8 g 2S-(lR-oxiranil)-l,4-benzodioxán és 20 ml izopropanol keverékét egy éjszakán át főzzük visszafolyató hűtő alkalmazásával.

Lehűlés után a keveréket megsavanyítjuk 4n etanolos hidrogén-kloriddal és leszűrjük a kivált hidroklorid-hemihidrátot. Op.: 150-152'. A termék azonos a 2· példa végtermékével: [«]“=0’ (DMSOban 2%).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 8 g tiofenol 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát jéggel hűtjük, és keverés közben, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 4 g, ásványolajban oldott, 50%-os nátrium-hidridet. A hidrogénfejlődés megszűnte után 12,8 g d,I-eritro-2-oxiranil-l,4benzodioxánt adunk hozzá és az egészet szobahőfokra hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet két órán át főzzük visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük, megsavanyítjuk 10%-os hidrogénkloriddal és bepároljuk. A maradékot felvesszük dietil-éterrel, az oldatot vízzel mossuk és bepároljuk. A képződött vegyület a d,l-eritro-2-(2-feniltiol-hidroxi-etil)-l,4-benzodioxán. Ezt 50 ml toluollal vesszük fel, az oldathoz pedig 14 g (R)-N-[l-(lnaftil)-etil]-izocianátot és a benzodioxán-vegyület súlyára számított 1%-nyi N,N-dimetil-etanolamint adunk, majd az elegyet 6 órán át forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával. Ezután bepároljuk és a maradékot semleges alumínium-oxidon kromatografáljuk. Az eluálást hexán és metilénklorid 5 : 1 arányú elegyével végezzük, és az eluátumot UV-spektrummal, 280 m/z-nál ellenőrizzük. Az első frakciót összegyűjtjük és bepároljuk. Ilyen módon megkapjuk az N-[lR-(l-naftil)-etil]-lS(1,4-benzodioxán-2R-il)-2-feniltio-etil-karbamátot. Ezután összegyűjtjük a kromatogrammról a második frakciót és bepároljuk. Ez adja az N-[1R(1 -naftil)-etilj-1 R-( 1,4-benzodioxán-2S-il)-2-feniltio-etil-karbamátot.

Az említett első frakcióból nyert termék

18,8 g-jának 200 ml metilén-kloriddal és 10,2 ml trietil-aminnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 3,4 ml triklór-szilán és 50 ml metilén-klorid oldatát, és az elegyet egy éjszakán át főzzük visszafolyatós hütő alkalmazásával. Ezután lehűtjük, telített vizes ammónium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. Ekkor megkapjuk az eritro-2R-(2feniltio-1 S-hidroxi-etil)-1,4-benzodioxánt.

187 378

Az utóbb említett vegyületet feloldjuk 60 ml metilén-kloridban és keverés közben hozzáadunk 4 g trímetil-oxónium-fluoroborátot. A keverést valamennyi só feloldódásáig folytatjuk (három óra). Ekkor az elegyhez keverés közben 47 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, három óra után elválasztjuk a szerves réteget, ezt megszárítjuk és bepároljuk. így képződik a kívánt 2R-(lS-oxiranil)-l,4-benzodioxán, amely a további reakcióhoz elég tiszta. Tisztított mintát állíthatunk a fenti anyag gömblombíkban való desztillálásával, 130°on, 0,1 Hgmm nyomásnál. A keletkezett epoxid op.: 65°; [α^⁵ = 48,6° (kloroformban 2%).

♦- A fent leírt diasztereomer karbamát kromatografálás útján elkülönített második frakciójának termékét analóg módon kezelve megkapjuk a 2S-0Roxiranil)-1,4-benzodioxánt, amely a fent leírt tisztítás után 65’-on olvad; [aj>⁵= +48,8’.

g 2R-(lS-oxiranil)-l,4-benzodioxán, 3 g nátrium-azid és 50 ml dimetil-formamid elegyét 90’-on 8 óra hosszat keverjük. Ezután a dimetil-formamid legnagyobb részét ledesztilláljuk. A maradékot vízzel felhígítjuk és ciklohexánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd megszárítjuk, bepároljuk és az így kapott nyers azidot feloldjuk 50 ml tetrahidrofuránban. Ezt az oldatot cseppenként, keverés közben hozzáadjuk 3 g lítium-alumíniumhidridnek 100 ml tetrahidrofuránnal készült, lehűtött oldatához. Az adagolás befejezése után az elegyet két órán át főzzük visszafolyató hűtő alkalmazásával, jég között lehűtjük, majd 3 ml víz, 3 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldat és 9 ml víz egymást követő hozzáadásával elbontjuk. A szervetlen sókat leszűrjük, dietil-éterrel mossuk; a szűredéket megszárítjuk és bepároljuk. így, elég tiszta olaj formájában, 2R-(lS-hidroxi-2-amino-etil)-1,4benzodioxánt kapunk.

5. példa g l,3-bisz-acetil-l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2S-il)-5-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2R-il)-3aza-pentán-lR,5S-diol 100 ml izopropanollal készült oldatához 15 ml tömény sósavat adunk, és az elegyet 48 órán át főzzük visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután bepároljuk, a maradékot izopropanollal trituráljuk, szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2S-il)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2R-il)3-aza-pentán-1 R,5S-diol-hidroklorid-hemihidrátot kapunk, amely 150-152’-on bomlással olvad. A termék azonos a 2. és 3. példa végtermékével.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 3 g 2R-( 1 S-hidroxi-2-amino-etil)-1,4-benzodioxán és 10 ml piridin elegyéhez szobahőmérsékleten, keverés közben 3 ml ecetsavanhidridet adunk. 6 óra múlva bepároljuk a reakcióelegyet, a maradékot felvesszük metilén-kloriddal. Az oldatot 5%-os sósavval és nátrium-hidrogén-karbonát 5%-os oldatával mossuk, megszárítjuk és bepároljuk.

A maradékként kapott bisz-acetil-származékot feloldjuk 15 ml dimetil-formamidban és az oldathoz keverés közben, szobahőfokon 0,74 g ásványolajban oldott, 50%-os nátrium-hidridet adunk.

óra múlva hozzáadunk 2,7 g 2S-(lR-oxiranil)1,4-benzodíoxánt és az egészet 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot petrotéterrel trituráljuk, vízben feloldjuk, híg sósavval semlegesítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Ekkor az l,3-bisz-acetil-l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2S-il)-5-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2R-il)-3aza-pentán-1 R,5S-diol keletkezik.

6. példa

0,5 g d,l-eritro-2-oxiranil-2,3-dihidro-l,4-benzodicxin 50 ml etanollal és 2,0 ml tömény ammónium-hidroxiddal készült oldatát forrasztócsőben 3 napon át hevítjük 100°-on. A sötét folyadékot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot,50 ml etil-acetátban oldjuk és 30 ml n hidrogén-kloriddal összerázzuk. A képződött szilárd anyagot leszűrjük és levegőn szárítjuk. Ilyen módon l-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-5-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-3-aza-pentán-1,5-diol-hidrokloridot kapunk, amely a mező- és a d,l-izomer nyers keveréke. A terméket (a 2. példa szerint 3n vizes nátriumhidroxid-oldattal) szabad bázissá alakítjuk.és fordított fázisú (reversed phase) nagynyomású, szilikagélen végzett folyadék-kromatografálás segítségével, rögzített ciánpropil-fázis mellett szétválasztjuk. Eluálószerként 80% metanolból és 20% 0,05%· os vizes ammónium-karbonát-oldatból álló elegyet használunk. A leggyorsabban vándorló komponens a mezo-ízomer, nevezetesen az l-(2,3-dihidrol,4-benzodioxin-2S-il)-5-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2R-il)-3-aza-pentán-lR,5S-diol, op.: 139-14Γ. A vegyület azonos az 1. példa termékével.

7. példa

0,45 g nyers mező- és d,l-eritro-3-benzoil-1-(2,3dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-5-(2,3-dihidro-1,4benzodioxin-2-il)-3-aza-pentán-l,5-diolnak 1 g kálium· hidroxidból, 5 ml metanolból és 0,5 ml vízből álló oldattal készült oldatát egy éjszakán át főzzük visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és az olajos keveréket többször extraháljuk hidrogén-kloriddal. A savanyú, vizes réteget híg, vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, éterrel extraháljuk és bepároljuk. Nyers olajat kapunk, amelyet 2 ml izopropanolban oldunk, majd etanolos 4n hidrogén-kloridot adunk hozzá. A szilárd csapadékot leszűrjük. így 1-(2,3dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-5-(2,3-dihidro-l ,4benzodioxin-2-il)-3-aza-pentán-1,5-diol-hidrokloridot kapunk, amely a mező- és a d,l-izomer nyers keveréke. Ezt a 2. példa szerint átalakítjuk szabad bázissá, majd a 6. példa szerint tisztítjuk fordított fázisú (reversed phase), nagynyomású folyadékkromatografálás segítségével. Ekkor megkapjuk a mező-izomert, nevezetesen az l-(2,3-dihidro-l,4benzodioxin-2S-il)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin2R-il)-3-aza-pentán-lR,5S-diolt. A vegyület azonos az 1. példa végtermékével.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk

187 378 elő: 12,0 g benzil-amin 20 ml izopropanollal készült oldatát visszafolyásig melegítjük, majd cseppenként 10,0 g 40 ml izopropanolban oldott, d,l-eritro2-oxiranil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxint adunk hozzá. Az oldatot éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával főzzük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk és az olajos keveréket éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 3n hidrogén-kloriddal kirázzuk, miközben csapadék válik ki. A csapadékot leszűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. így megkapjuk a d,leritro-2-(2-benzilamíno-l-hidroxi-etil)-2,3-dihidro1,4-benzodioxin-hidrokloridot, op.: 167-169°.

5,0 g d,l-eritro-2-(2-benzilamino-l-hidroxi-etil)2.3- díhidro-l,4-benzodioxin-hidrokloridból, 190 ml etanolból, 10 ml vízből és 0,5 g 10%-os palládium/ szén-katalizátorból álló keveréket 3,4 atmoszféra nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűredéket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ekkor d,l-eritro-2-(2-amino-l-hidroxi-etil)2.3- dihidro-1,4-benzodioxin-hidrokloridot kapunk, op.: 227-229°. Ezt a 2. példa szerint alakítjuk át szabad bázissá.

2,5 g d,l-eritro-2-(2-amino-l-hidroxi-etil)-2,3-dihidro- 1,4-benzodioxint (szabad bázis) 25 ml piridínben oldunk, és a jeges fürdőben hűtött oldathoz cseppenként 1,8 ml benzoil-kloridot adunk. Az oldatot 3 napig keverjük szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ekkor 95-115°-on olvadó nyers termék képződik. Két etanolból végzett átkristályosítás után kapjuk meg a d,l-eritro-2-(2-benzoilamino-lhidroxi-etil)-2,3-dihidro- 1,4-benzodíoxint, amely 145-148°-on olvad.

2,5 g d,l-erítro-2-(2-benzoilamino-l-hidroxietil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin és 9,2 ml tionilklorid keverékét szobahőmérsékleten 3 percig keverjük, majd vízfürdőn 2 percig melegítjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, híg nátrium-hidroxidot adunk hozzá pH = 11-ig, éterrel extraháljuk és bepároljuk. Az így kapott nyers terméket etanolból átkristályositjuk. A képződő vegyület a d,l-eritro2-(2-fenil-4,5-dihidro-oxazol-5-il)-2,3-dihidro-l,4benzodioxin, amely 114-115°-on olvad.

0,3 g d,l-eritro-2-(2-fenil-4,5-dihidro-oxazol-5il)-2,3-dihidro-benzodioxin és 0,19 g d,l-eritro-2oxiranil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin keverékét egy éjszakán át 100°-on tartjuk. Lehűlés után a megmaradt kiindulási anyagot éter hozzáadásával kicsapjuk. A szűredéket, amely az eritro-3-benzoil-l-2,3dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-5-(2,3-dihidro-l,4benzodioxin-2-il)-3-aza-pentán-l,5-diolt, mint a mező- és a d,l-izomer keverékét tartalmazza, szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket a fenti hidrolízisben közvetlenül használjuk a kívánt vegyület előállításához.

A példákban a kitermelés az elméleti hozam 30-95%-a.

8. példa ,

000 tabletta készítése egyenként 5 mg hatóanyagtartalommal:

összetevők:

-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2S-il)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodíoxinI

-2R-il)-3-aza-pentán-l R,5S-diol-
-monomezilát	50 g
Tejcukor	1157 g
Kukoricakeményítő	75 g
Poli(etilén-ghkol) 6000	75 g
Talkum	75 g
Magnézium-sztearát	18 g
Ionmentesített víz	q. s.

Eljárás:

Minden poralakú alkotórészt megszitálunk 0,6 mm lyukméretű szitán. Ezután a hatóanyagot a tejcukorral, a talkummal, a magnézium-sztearáttal és a „ keményítő felével megfelelő keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót hozzáadjuk a polietilénglikol 150 ml vízzel készült, forrásban levő oldatához. Az így kapott pépet a porokhoz keverjük és esetleg további vízmennyiség hozzáadásával granuláljuk. A granulátumot éjszakán át 35°-on szárítjuk, áthajtjuk 1,2 mm lyukméretű szitán és 6,4 mm átmérőjű, osztórovátkával ellátott tablettákká préseljük.

9. példa

1000 kapszula elkészítése 20 mg hatóanyagtartalommal:

Összetevők:

-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2S-il)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzo-dioxin-2R-il)-3-aza-pentán-1 R,5S-diol

-hidroklorid-hemihidrát 200 g

Tejcukor 1800 g

Talkum 100 g

Eljárás:

Valamennyi poralakú összetevőt áthajtjuk 0,6 mm lyukméretű szitán. Ezután a hatóanyagot először a talkummal, majd a tejcukorral megfelelő keverőben homogenizáljuk. A keverék 200 mg-os mennyiségeit töltőgép segítségével 3 sz. kapszulákba töltjük.

A találmány tárgyát képező eljárással előállított, (II) általános képletű, például hidroklorid formájában alkalmazott vegyület jó vérnyomáscsökkentő hatását patkányokon a következőképpen mutattuk ki:

Három spontán hypertensiv patkánynak két napon át adtuk be orálisan a fenti vegyület 10 mg/ testsúly kg-os adagját. A kísérleti állatok szisztolés vérnyomását sphygmomanometria segítségével mértük a patkányok farkán, az adagolás előtt és a két adag beadása után, meghatározott időközönként. A nemnarkotizált állatokat plexiüveg ládákban, 32° hőmérsékletű térben tartottuk.'

Az említett vegyület 10 mg/testsúly kg-os adagjainak két egymásutáni napon történt orális beadása után a következő eredményeket (átlagértékeket) kaptuk:

Szisztolés vémyomáscsökkenés Hgmm-ben, az első adag után:

24^h után= - 51,0; 25^h után™ - 72,0;

26^h után™ - 55,0; 27^h után™ - 55,7;

48^h után™-56,0

A fenti eredmények alapján a (II) képletű vegyület állandó vémyomáscsökkenést okoz.

187 378

Claims

Szabadalmi igénypontok i

1. Eljárás a (II) képletű, új 1-(2,3-dihidro-1,4benzodioxin-2S-il)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin2R-il)-3-aza-pentán-lR,5S-diol és savaddíciós sói ⁵előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) a (III) és (IV) képletű vegyületet vagy ezek antipódjait vagy racemátjait egymással reagáltatjuk és szükség esetén a kapott izomerelegyet szétválasztjuk vagy ¹

b) valamely (V) általános képletű vegyületet vagy olyan izomerelegyet, amely az (V)’általános képletű vegyületet tartalmazza - amely képletben Y jelentése α-aralifás-csoport vagy acilcsoport - hidrogenolizálunk vagy hidrolizálunk; vagy egy olyan (V) ¹általános képletű vegyületet - ahol Y jelentése acilcsoport és a hidroxilcsoportok egyike acilcsoporttal védett - hidrolizálunk és szükség esetén a kapott izomerelegyet szétválasztjuk, vagy

c) a (III) képletű vegyületet vagy ennek racemát- ²ját ammónium-hidroxiddal melegítjük és szükség esetén a kapott izomerelegyet szétválasztjuk és kívánt esetben valamely a) vagy b) eljárással kapott szabad vegyületet savaddíciós sóvá vagy valamely kapott savaddíciós sót szabad vegyületté -²vagy egy más savaddíciós sóvá alakítunk át.

(Elsőbbsége: 1981. október 13.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén végezzük el. ³ (Elsőbbsége: 1981. október 13.)
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás azzal jellemezve, hogy az olyan (V) általános képletű kiindulási anyagot ahol Y jelentése α-aralifás-csoport ka-, talitikusan aktivált hidrogénnel vagy nascens vagy ³elektrolitikus úton előállított hidrogénnel hidrogenolizáljuk.

(Elsőbbsége: 1981. október 13.)
4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás azzal jellemezve, hogy az olyan kiindulási anyagot ahol Y je- ⁴lentése acilcsoport, ezt az acilcsoportot vizes savval vagy bázissal vagy komplex könnyűfém-hidriddel hasítjuk le.

(Elsőbbsége: 1981. október 13.)
5. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás azzal jelle- 4 mezve, hogy fél mólekvivalens ammónium-hidroxidot alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1981. október 13.)
6. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás azzal jellemezve, hogy a kapott izomerelegyet vagy ⁵a sók izomerelegyét kromatográfiásan vagy kristályosítással választjuk szét.

(Elsőbbsége: 1981. október 13.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az új l-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2S-il)-5-(2,3-dihidro-1,4- ⁵ banzodioxin-2R-il)-3-aza-pentán-1R, 5S-diol és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) az 1. igénypont szerinti (III) és (IV) képletű vegyületet vagy ezek antipódjait egymással reagáltatjuk, vagy

b) az 1. igénypont szerinti (V) általános képletű vegyületet hidrogenolizáljuk vagy hidrolizáljuk és k'vánt esetben valamely a) vagy b) eljárással kapott szabad vegyületet savaddíciós sóvá vagy valamely kapott savaddíciós sót szabad vegyületté vagy egy más savaddíciós sóvá alakítunk.

(Elsőbbsége: 1980. október 14.)
8. A 7. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén végezzük el.

(Elsőbbsége: 1980. október 14.)
9. A 7. igénypont szerinti b) eljárás azzal jellemezve, hogy az olyan (V) általános képletű kiindulási anyagot, ahol Y jelentése a-aralifás-csoport, katalitikusán aktivált vagy nascens vagy elektrolitikus úton előállított hidrogénnel hidrogenolizáljuk.

(Elsőbbsége: 1980. október 14.)
10. A 7. igénypont szerinti b) eljárás azzal jellemezve, hogy az olyan kiindulási anyag, ahol Y jelentése acilcsoport, acilcsoportját vizes savval vagy bázissal vagy komplex könnyűfém-hidriddel hasítjuk le.

(Elsőbbsége: 1980. október 14.)
11. Eljárás vérnyomáscsökkentő és bradikardiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-6. igénypontok bármelyike szerint előállított (II) képletű 1-(2,3-dihidro-1,4be nzodioxin-2S-il)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin2R-il)-3-aza-pentán-lR,5S-diolt vagy gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóit önmagában vagy a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal együtt, adott esetben más hasonló hatású, a (II) képletű vegyülettel szinergetikus hatást ne τι mutató szerekkel együtt gyógyszerkészítményekké alakítjuk.

/Elsőbbsége: 1981. október 13.)
12. Eljárás vérnyomáscsökkentő és bradikardiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 7-10. igénypontok bármelyike szerint előállított 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin2S -il)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2R-il)-3-azapentán-lR,5S-diolt vagy gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóit önmagában vagy a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal együtt, adott esetben más hasonló hatású, a (II) képletű vegyülettel szinergetikus hatást nem mutató szerekkel együtt gyógyszerkészítményekké alakítjuk.