JPS5931753A - ３−（ウレイドシクロヘキシルアミノ）−プロパン−１，２−ジオ−ル誘導体及びその製造方法、並びに該誘導体を含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式ｌ （式中には（一環式または部分的に水素化されていでも
よい二環式）炭素環式または複素環式の置換されていて
もよい芳香族基を表わし；Ｒは水素、アルカノイルまた
はアロイルを表わし；Ｒ１およびＲ２は独立に水素また
は低級アルキルを表わし；あるいはＲ１およびＲ２は一
緒に彦って２〜４個の炭素原子により２個の窒素原子を
分離する２〜７個の炭素原子のアルキレンを表わしＳＲ
３およびＲ４は独立に水素または低級アルキルであす；
そしてＸはオキソ（０）またはチオ（Ｓ）を表わす、）
の新規な化合物およびその塩、ことに製薬学的に許容さ
れうる塩、それらの製造法、それらの化合物を含有する
製剤およびそれらの治療学的適用に関する。

Ａｒが置換されていてもよい〔フェニル、ピリジルナフ
チル、テトラヒドロナフチル、３，４−ジヒドロ−１（
２Ｈ）−す７タレノン、３．４−ジヒドロ−２（１）Ｉ
）−キノロン、３．４−ソヒドロー１（２）（）−イン
キノロン、インドリルまたは１，２．５−チアノアゾリ
ル〕を表わす前記式１の化合物およびその塩、ことに製
薬学的に許容されうる塩は好ましい。

さらに、Ｍが１−ナフチル、１（２Ｈ）−オキソ−３，
４−ジヒドロナフト−５−イル、５，６，７．８−テト
ラヒドロ−シス−６，フーシヒドロキシナフトー１−イ
ル、４−インドリル、３．４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キノロン−５−イル、３−シアノ−２−ピリジル、４−
（４−モルホリニル）　−１，２，５−チアジアゾル−
３−イルを宍わす式１の前記化合物およびその塩、こと
に＃！薬学的に許容されうる塩は好ましい。

后が低級（アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカ
ノイル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルカノ
イルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスル
ホニル、アルキルカルバモイル、アルキルスルファモイ
ル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルヌルフィニル
、アルキルスルホニル、アルケニルオキシおよびアルキ
ニルオキシ）、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ピロリ
ル、アミノ、５〜７員の（アルキレン、オキサアルキレ
ン、チアアルキレン）イミノ、ペンシルオキシ、フェニ
ル、５〜７員のシクロアルキル、カルバモイル、スルフ
ァモイル、および３〜７員のシクロアルキル−、フェニ
ル−、ヒドロキシ−１低級アルコキシー１低級アルコキ
シカルボニルアミノ−１低級アルキルチオー１低級アル
キルヌルフィニル−１低級アルキルスルホニルーおよび
カルバモイル−置換（低級アルキルおよび低級アルコキ
シ）から選ばれた１〜３員で置換されている場合がある
フェニルを表わし：Ｒが水素、低級アルカノイルまたは
アロイルを表わしＳＲ１およびＲ２が水素または低級ア
ルキルを表わし；またはＲ４およびＲ２が一緒になって
２〜５個の炭素原子のアルキレンを表わし；Ｒ及びＲ４
が水素又は低級アルキシを貴わし；そしてＸが０または
Ｓを表わす、式Ｉの化合物およびその塩、ことに製薬学
的に許容されうる塩はとくに好ましい。

Ｒが水素を表わし；Ｒ１およびＲ２が一緒になって２〜
４個の炭素原子を表わして５．６もしくは７員の環を形
成し：ＲおよびＲ４が水素または低級アルキルを表わし
；そしてＸが０またはＳを聚わす前記式１の化合物およ
びその塩、ことに製薬学的に許容されうる塩はことに好
ましい。

〔式中Ｒは水素または低級アルカノイルを表わし；Ｒ１
およびＲ２は水素を表わし；あるいはＲ１およびＲ２は
一緒に々って２〜４個の炭素原子の枝分れしてい々いア
ルキレンを表わし；Ｒ３およびＲ４は独立に水素または
低級アルキルを表わし；Ｒ５およびＲ６の各々は水素、
低級（アルキル、アルケニル、またはアルキニル）、低
級（アルコキシ、アルケニルオキシまたはアルキニルオ
キシ）、ヒドロキシ、シアン、ハロゲン、アミン、低級
（モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルカノイルア
ミノまたはアルキルスルホニルアミノ）、低級アルキル
−（チオ、ヌルフィニルマタハスルホニル）、モルホリ
ノ、１−もしくは２−ピロリル、フェニル、５〜７員の
シクロアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカ
ルボニル、カルバモイルまたはスルファモイルを独立に
表わし；Ｒ６はまた低級（アルキルまたはアルコキシ）
を表わし、ここで前記低級（アルキルまたはアルコキシ
）は３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボニ
ルアミノ、低級アルキル−（チオ、スルフィニルおよび
スルホニル）およびカルバモイルから選ばれた一員によ
ジ置換されており：ＸはＯまたはＳを表わす、〕 の化合物およびその塩、ことに製薬学的に許容されうる
塩は高度に好ましい。

Ｒ３およびＲ４が水素を表わし；Ｒ５が水素を表わし；
Ｒ６が低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
、低級アルキル（チオ、ヌルフィニルまたはスルホニル
）、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アル
キニルオキシ、シアノ、低級アルコキシカルビニル、カ
ルバモイル、低級アルカノイルアミノ、モルホリノ、ピ
ロリル、３〜７員のシクロアルキルを表わし；Ｒ６はま
た低級（アルキルまたはアルコキシを表わし、ここで前
記低級（アルキルまたはアルコキシ）は３〜５個の炭素
原子のシクロアルキル、フェニル、低級アルコキシまた
はカルバモイルにより置換されており；Ｘは０を表わす
、式■の化合物およびその塩、ことに製薬学的に許容さ
れうる塩は好ましい。

さらに、弐■ 〔式中Ｒ３は水素または低級アルキルを表わし；馬はシ
アノ、低級アルコキシカルぎニル、ピロリル、モルホリ
ノ、３〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、３〜６個
の炭素原子のアルキニルオキシ、またはシクログロビル
で置換された１〜３個の炭素原子のアルコキシを表わす
、〕 の化合物およびその塩、ことに製薬学的に許容されうる
塩は好ましい。

式１．ＩＩおよび■の化合物は、シクロヘキサン環上の
２個の置換基（２個の１．４−シクロヘキシレン置換基
）が互いに対してシスまたはトランスである異性体の形
で存在する。さらに、本発明の化合物中のＯＲ基（ヒド
ロキシ、アルカノイルオキシまたはアロイルオキシ）を
もつ不斉炭素原子は、ＳまたはＲの立体配置で存在する
ことができる。

こうして、本発明の化合物は、立体異性体、たとえば、
幾何異性体、ラセミ体、純粋な対掌体またはそれらの混
合物の形で存在し、それらのすべては本発明の範囲内に
入る。

本発明の化合物、たとえば、２個の１．４−シクロヘキ
シレン置換基が互いに対してシスである式］、ＩＩまた
は■の化合物が好ましい。さらに、ヒドロキシ、アルカ
ノイルオキシまたはアロイルオキシ基をもつ炭素原子が
Ｓ立体配置にある対掌体が好ましい。

Ｒ５が水素を表わし、Ｒ７がアリルオキシ、ゾロパルギ
ルオキシまたはシクロゾロビルメトキシを表わす、弐■
の化合物；その立体異性体および対掌体；およびその塩
、ことに製薬学的に許容されうる塩は最も大きい重要性
をもつ。次に、シヌ立体異性体およびＳ対掌体は好まし
い。

ここで使用する一般的定義は、本発明の範囲内の次の意
味を有する。

芳香族基は、好ましくはフェニル、ナフチル、ピリジル
、キノリル、イソキノリル、インドリルおよび１，２．
５−チアジアゾリルを表わす。部分的に水素化された二
環炭素環式、または複素環式の芳香族基は好ましくはテ
トラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリルまたはテト
ラヒドロイソキノリルである。フェニル上および前述の
二環式基の７工ニレン部分上の任意の置換基は、好まし
くは低級アルコキシ、たとえば、メトキシ−低級アルキ
ル、たとえば、メチル；ハロゲン、たとえば、塩素；ヒ
ドロキシ；およびトリフルオロメチルである。二環式基
の複素環または部分的に水素化された環上の任意の置換
基は、好ましくは低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、シアン、カルバモイル、置換アミン
、（アルキレン、オキサアルキレンおよびチアアルキレ
ン）イミノ、たとえば、モルホリノ、および前述の部分
的に水素化された二環式基の場合においてオキシを包含
する。

アルケニル基は、それ自体であるいは、たとえば、アル
ケニルオキシ中に存在するとき、好ましくは７個までの
炭素原子の直鎖もしくは枝分れ鎖のアルケニル、たとえ
ば、２−ゾロベニル（アリル）、２−ブチニル、２−メ
ーＩＦ−ルー２−７’ロペニルまたは２−メチル−２−
ブチニルを表わす。

アルキニル基は、それ自体であるいは、たとえば、アル
キニルオキシ中に存在するとき、好ましくｆ′ｉ７個ま
での直鎖もしくは枝分れ鎖のアルキニル、タトエハ、２
−ｆロビニル（クロノチルギル）、２−ブチニルまたは
２−ペンチニルを表わす。

有機の基または化合物に関連して前述の及び後述する「
低級」という語は、７個まで、好ましくは４個まで、有
利には１個または２個の炭素原子をそれぞれ定義する。

低級アルキル基は、好ましくは、１〜４個の炭素原子を
含有し、そしてたとえばエチル、プロピル、エチルまた
は有利にはメチルを表わす。

低級アルコキシカルがニル基は、アルコキシ部分に好ま
しくは、１〜４個の炭素原子を含有し、そして、たとえ
ば、メトキシカルブニル、グロポキシカル？ニル、イソ
プロポキシカルビニルｔ＋は有利にはエトキシカルビニ
ルを表ワス。

低級アルキレン基は枝分れ鎖または直鎖であることがで
き、好ましくは１〜７個の炭素原子を含有し、そして有
利には１，２−エチレン、１．３−　ニア″ロビレン、
１，４−ブチレンまたＨ　１．５−ペンチレンを表わす
。

シクロアルキルは好ましくはシクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘノチルを表わす
。オキサアルキレンイミノは好ましくはモルホリノを表
わし：チオアルキレンイミノは好ましくはチオモルホリ
ノを表わし；低級アルキレンイミノは好ましくはピロリ
ジノまたはピペリジノを表わす。

アロイルは好ましくはベンゾイル；低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルの１〜３個
で置換されたベンゾイル；またはヘテロアロイル、たと
えば、ニコチノイルである。

低級アルカノイルは好ましくはアセチル、プロピオニル
またはブチリルである。

低級アルコキシは好ましくはエトキシ、プロポキシ、イ
ングロポキシまたは有利にはメトキシである。

低級アルキルチオは好ましくはエチルチオ、プロピルチ
オまたは有利にはメチルチオである。

低級アルキルスルフィニルは好ましくはエチルスルフィ
ニル、フロビルスルフィニル、有利１７１メチルヌルフ
イニルでアル。

低級アルキルスルホニルは好ましくはメチルスルホニル
、グロビルヌルホニル、有利にはメチルスルホニルであ
る。

低級アルコキシカルボニルアミノは好ましくはエトキシ
カル？ニルアミノまたはメトキシカル？ニルアミノであ
る。

ハロゲンは好ましくは弗素または塩素であるが、臭素ま
たはヨードであることもできる。

アルキルアミノは好ましくはモノ−またはジー（メチル
、エチル、プロピル）アミンである。

アルキルカルバモイルは好捷しくはモノ−また［７−Ｎ
−（メチル、エチル、プロピル）カル／Ｓモイルである
。

アルキルカルバモイルは好ましくはモノ−またはジーＮ
−（メチル、エチル、プロピル）ヌルファモイルである
。

アルカノイルアミノは好ましくはアセチルアミノまたは
プロピルアミンである。

アルキルスルホニルアミンは、好ましくはメチルスルホ
ニルアミノ、エチルヌルホニルアミンである。

式ｌの前記化合物Ｖｉ酸付加塩を形成する。酸は好まし
くは治療学的に許容されうる無機または有機の酸、たと
えは、強い鉱酸、たとえば、ノｈログン化水素酸、たと
えば、塩酸または臭化水素酸；硫酸、リン酸、硝酸また
は過塩素酸；脂肪族せたは芳香族のカルがン酸またはス
ルホン酸、たとえハ、キ酸、酢酸、プロピオン酸、グリ
コール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、クエ
ン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、フェニル酢
酸、安息香酸、４−アミノ安息香酸、アントラニル酸、
４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、４−アミンサリ
チル酸、パモン酸、ニコチン酸；メタンヌルホン酸、エ
タンヌルホン酸、ヒドロキシエタンヌルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ　−）ルエンスルホン酸、ナフタレン
スルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルスルファ
ミン酸、また１７スコルビン酸である。

前述の医薬として許容されうる塩に加えて、前薬物（ｐ
ｒｏｄｒｕｇ　）　ｎ導体、たとえば、本発明のアルコ
ールのツルポルシスまたは生理学的条件下で転化しうる
前記アルコール（Ｒが水素を表わす式１の化合物）の医
薬として許容されうるエステルは、本発明のほかの目的
を表わす。

このようなエステルは好ましくは低級アルカノイルエス
テル、たとえば、アセチルエステル、イソブチルエヌテ
ル；アロイルエステル、たとえば、ベンゾイルエステル
、ニコチノイルエステル；カルバモイルエステル、（カ
ルバメート）、タトエば、Ｎ−エチルカルバモイルエス
テル、Ｎ−メチルカルバモイルエステルでアル。

本発明の化合物は、なかでもβ−アドレナリン受容体を
抑制することにより、価値ある薬理学的性質、主として
心臓脈管の、たとえば、抗高血圧効果および心臓効果を
示す。この抑制作用は、β−アドレナリン受容体に対す
る本発明の化合物の強い親和性に帰因する。固有のβ−
刺激活性をもたないかあるいはほんのわずかにもつにす
ぎない本発明の化合物について、とのβ−受容体のアド
レナリン受容体の親和性は効力のあるアドレナリン遮断
活性を生ずる。さらに、本発明の化合物は、たとえば、
抗高血圧効果をも生じさせることができるα−アドレナ
リン遮断性を示すが、直立性血圧降下症を生じうる傾向
を実質的にもたない。

前述の性質は、生体外または生体内試験により、有利に
は哺乳動物、たとえば、ラット、ネコ、イヌまたは摘出
したそれらの器官を被験体として用いて、証明される。

動物としては正常血圧または高圧のラット、たとえば、
遺伝的に高血圧性のラット、するいは前高血圧性のラッ
トおよびイヌ、およびナトリウムに欠乏するイヌのいず
れかを使用することができる。前記化合物はそれらに経
腸的または非経口的に、有利には経口的または静脈内に
、たとえば、ゼラチンカブセルあるいはでんぷんの懸濁
物または水溶液の形で適用できる。適用量は約０．０１
〜１０　ｏｒｒＶｋｙ／日、好ましくはｏ、ｏ　５〜５
　ｏｍｙＡｖ日、有利には約０．１〜３０■／ｋｖ日の
範囲である。

血圧の生体内低下効果は、投与前後の血圧−）（ｇ）を
表わす、たとえばイヌの大腿動脈内に配置した、カテー
テルにより直接的に、あるいはラットの尾における血圧
計、およびトランスデユーサ−により間接的に、記録す
る。こうして、たとえば、明細書中の実施例によシ例示
される、本発明の化合物の代表的構成員は、高血圧性の
ラットおよびイヌにおいて１０　Ｔｎ９／に９／日程度
の低い経口的適量で非常に効果がある。

こうして、抗高血圧効果および心搏数の減少は、自発的
高血圧のラットにおいて、ラットの尾における血圧計に
よる収縮圧の間接的測定により証明することができる。

意識のあるラットを、おだやかに加温した室内の拘束か
ご内に個々に入れる。

血圧と心搏数の対照値を得た後、試験化合物を経口的に
毎日１回連続２日間または４日間投与する。

血圧の測定は通常第１回の投与後２４時間に、およびそ
の後毎日の投与後２．０，４．０および２４時間に行い
、そして応答を処理賦形薬を投与したラットの応答と比
較する。

本発明の化合物の例示である、実施例１．２および３ｍ
の化合物は、自発的高血圧性のラットに１０ｍＶ′ｋｇ
程度に低いかあるいはさらにそれより低い量で経口的に
投与したとき、有意の抗高血圧および心搏数減少（徐搏
）効果を立証する。

また、抗高血圧および徐搏効果を、意識のある慢性的高
血圧性のイヌにおいて測定する。この高血圧は腎機能障
害により生ずる。動脈圧を直接経　゛皮的大腿動脈穿刺
によシ、トランスデユーサ−へ接続した針を用いて測定
する。対照値を収集した後、イヌを試験化合物を含有す
るカプセルで１日１回４日間経口的に処置する。血圧お
よび心搏数の測定は、各毎日の投与後１，５．３．６お
よび２４時間において行い、そして結果を処置前の対照
と比較する。

本発明の例示である、たとえば、実施例１および３ｍの
化合物は、１０１ｎ９７ｋｇの経口的投与で、平均動脈
圧の持続した減少を生成し、そして前高血圧性イヌの心
搏数を低下する。

前記の新規化合物の、β−アドレナリン調整活性、たと
えば、遮断活性を示すβ−アドレナリン受容体結合性を
、Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ−１，９９３（１９７５）
中に記載される方法の変法によシ、β−受容体結合アッ
セイにおいて生体外で測定する。

５Ｈ−ジヒドロアルプレノロールは脳膜調製物へ特異的
に結合し、そしてこのような結合は既知のβ−アドレナ
リン受容体の作用物質および拮抗物質により阻止される
。

結合アッセイにおいて、膜調製物の懸濁液の２Ｍのアリ
コート（約２０即の子牛の脳尾形核に等しい）を、０，
１％のアスコルビン酸中に新らしく溶かした試験化合物
を含むかあるいは含まない５Ｈ−ジヒドロアルプレノロ
ールを収容する水冷試験管へ加える。５Ｈ−ジヒドロア
ルプレノロールの最終濃度は、１．０ナノモルである。

試験化合物を、広い範囲の濃度にわたって検定する。試
験管は３７℃で１０分間保温し、懸濁液をガラスフィル
ターを通して直ちに真空沖過する。フィルターを１５ｍ
１の５０ミリモルのトリフ　−ＨＣノ（ｐｉ−１７，９
，２５℃）で洗浄し、１２−のシンチレーシ目ン溶液を
含むシンチレーションバイアルに入れ、まず９０分間振
盪し、次いで放射能を計数する。

ｒｃ５ｏ（！（１，０ナノモルの３Ｈ−ジヒドロアルプ
レノロールを特異的に５０％だけ抑制するために要する
試験化合物の濃度）は、グラフによシ決定する。

本発明の化合物は、５ナノモル（５Ｘ１０−９モル）以
下程度に低い工Ｃ５ｏ値でジヒドロアルプレノロールβ
−受容体の結合を阻止する。本発明の例示である、たと
えば、実施例１．２ａ、ａｂおよび３１の化合物は、そ
れぞれ約８０１５．５０および４ナノモルの■Ｃ５ｏを
有する。

本発明の化合物のβ−アドレナリン受容体拮抗活性は、
モルモットの小脳からのアデニレートシクラーゼ製剤の
エピネフリン活性化の拮抗により、生体外で証明するこ
とができる［Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ又又、
１０３１　、（１９７４））。本発明の化合物の例示で
ある、たとえば、実施例１．２ａ、３ｂの化合物は、約
３〜５ナノモル（３〜５×１０−９モル）の工Ｃ５ｏを
示し、効力のあるβ−アドレナリン遮断活性を示す。

α−受容体遮断性を示すα−アドレナリン受容体結合性
質は、たとえば、ラットの前脳からのシナプトソーム膜
調製物への既知のα−遮断物質のプロカイン（３ｕ−プ
ラグシン）の結合の生体外での阻止により、立証される
［Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈｍｌｅｄｅｂｅｒｇｓＡｒｃｈ
　Ｐｈａｒｍａａｏｌ、　３０８　＋　２２３　、　（
１９７９）：］。

本発明の例示である、たとえば、実施例１，２ａ。

３ｂおよび３ｍの化合物は、上のα−受容体結合アッセ
イにおいて活性であり、１マイクロモル（Ｉ　Ｘ　１０
−６モル）付近の工Ｃ５ｏ値をもつ。

本発明の化合物の抗緑内障効果は、哺乳動物、たとえば
、正常圧性ウサギにおいて、Ｄ、Ｅ、　Ｐｏｔｔｅｒお
よびＪ、Ｍ、Ｒｏｗｌａｎｄ、　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ
ａｌ　Ｅｙｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ２７．６１５−６２５
．（１９７８）に記載される方法に本質的に従い、証明
できる眼内圧低下効果により示される。眼内圧低下効果
は、次のようにして決定される：無菌水中の試験化合物
の種々の濃度の溶液の２×５０μノの部分を雄の二二一
ジランドのシロウサギ、体重３〜４ｋ１７．の一方の眼
へ適用し、そして２×５０μノの賦形薬を対照の役目を
する反対側の眼へ適用する。冬眠における眼内圧（ｔｔ
ａｎＨｇ　）を、処置直前と、投与後１．２および３時
間の間隔で眼圧計により測定する。処置した目と対照の
眼の眼内圧の差を測定する。

本発明の化合物の例示である、実施例１および２ａの化
合物はウサギの眼内圧をそれぞれ約２０ナノモルおよび
６．４ナノモルの濃度において有意に低下する。

したがって、本発明の化合物は、哺乳動物においてα−
およびβ−アドレナリン遮断剤として、心臓脈管剤、こ
とに抗高血圧および心搏数低下剤として、たとえば、心
臓脈管の状態、たとえば高血圧、ならびに心臓疾患、た
とえば心筋梗塞、不整脈およびアンギナ、および／また
はなかでもβ−アドレナリン遮断剤に応答性の他の状態
、たとえば、緊張または不安、線内症および片頭痛の処
置、管理および予防において有用である。また、本発明
の化合物は、他の価値ある生成物、ことに薬理学的に活
性彦組成物の調製におけ□る有用な中間体である。

また、本発明は、式Ｉの化合物の製造法に関する。以後
特定しないかぎシ、記号Ａｒ　ＨＲ＋　Ｒ１−Ｒ４およ
びＸは、式１の化合物について前に定義した意味を有す
る。

本発明の化合物は、 ａ）式■ １ Ａｒ０−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２−Ｚ　１（ＩＶ）の化合
物と、式Ｖ 〔両式中幕２およびｚ２の一方は反応性のニステル化し
たヒドロキシ基を表わし、他方は基ＮＨＲ４を表わし、
そしてＹｌはヒドロキシ基、アルカノイルオキシまたは
アロイルオキシを表わし；あるいはＹｌおよびｚｌ−緒
にエポキシ基を表わし、ｚ２はアミノ基ＮＴ（Ｒ４を表
わし、そしてＡｒ　ｌ　Ｒ１＊　Ｒ２ｌＲ３，Ｒ４およ
びＸは上に記載の意味を有する；〕の化合物と縮合させ
；および必要に応じて、このようにして得ることができ
る化合物を式ｌの異なる化合物に転化し；および／また
は必要に応じて、生ずる遊離化合物を垣にあるいは生ず
る塩を遊離化合物または他の塩に転化し；および／また
は必要に応じて、生ずる異性体混合物をその異性体にあ
るいは生ずるラセミ体をその対掌体に分割する、ことか
らなる方法に従って製造される。

反応性エステル化ヒドロキシル基ｚ１またはｚ２（３７
） は、強酸、ことに強無機酸、たとえば、ハロゲン化水素
酸、ことに塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、また
は硫酸により、あるいは強有機酸、゛・ことに強有機ス
ルホン酸、たとえば、脂肪族および芳香族のヌルホン酸
、たとえば、メタンスルホン酸、４−メチルフェニルヌ
ルホン酸または４−ブロモフェニルスルホン酸によジエ
ステル化すれたヒドロキシ基である。前記反応性エステ
ル化ヒドロキシ基は、ことにハロゲン、たとえば、塩素
、臭素またはヨード、または脂肪族的にもしくは芳香族
的に置換されたスルホニルオキシ、たとえば、フェニル
スルホニルオキシまたは４−メチルフェニルスルホニル
オキシ（トシルオキシ）である。

前述の反応は、それ自体既知の方法によシ、通常溶媒ま
たは溶媒の混合物の存在下に、必要に応じて、冷却また
は加熱しながら、たとえば、はぼ−２０℃〜はぼ１５０
℃の温度において開いたまたは閉じた容器内でおよび／
または不活性気体の雰囲気、たとえば、窒素の雰囲気中
で実施する。反応性のエステル化されたヒドロキシ基を
もつ出発物質を用いるとき、反応は有利には塩基性媒質
、たとえば、無機塩基、たとえば、アルカリ金属または
アルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物の存在下に、
あるいは有機塩基性媒質、たとえば、アルカリ金属低級
アルコラード、および／または過剰ｌ゛の塩基性反応成
分の存在下に、実施する。

より特定的には、式１の化合物は、弐■のオキシランを
、式■ のアミンまたはその立体異性体と縮合させることにより
製造され、ここでＲおよびＲ２は独立に水素または低級
アルキルを表わし；あるいはＲ１およびＲ２は一緒にな
って２〜４個の炭素原子によｐｌこれに結合した２個の
窒素原子を分離する２〜７個の炭素原子のアルキレンを
表わしＳＲ，およびＲ４は独立に水素または低級アルキ
ルを表わし；そしてＸはオキソまたはチオ°である。

式■の好ましい中間体は、式■ の化合物またはその立体異性体、有利にはシス異性体で
あり、ここでＲ３およびＲ４は水素または低級アルキル
である。弐■（およびたとえば■）の出発物質は文献に
おいて既知であるか、あるいはそれ自体既知の方法で、
たとえば、この明細書の実施例中に例示されているよう
に製造することができる。たとえば、ラセミ体すなわち
光学的に活性の式■の出発物質は、ます式ＡｒＯＨまた
はそのアルカリ金属誘導体を、たとえば、ラセミ体すな
わち光学的に活性なエビクロロヒドリンまたはベンジル
２．３−エポキシプロビルエーテルと反応させ、引き続
いて生ずる生成物を加水素分解、アシル化および／また
は環化することにょシ製造する。

（３９） 式■または■の出発物質ｚ２−ＮＨＲ４（式■の化合物
）は好ましくは、たとえば、式■ １ 〔式中ｚ３はＲ４ＮＨ，ニトロまたはアシル−ＮＴ（Ｒ
４を表わし；　Ｒ１ｒ　Ｒ２＋　Ｒ５＋　Ｒ４およびＸ
は上に定義した意味を有し；アシル−ＮＨＲ４はアシル
化Ｎ′ｆ（Ｒ４、たとえば、（アルコキシカルボニル−
またはアラルコキシカルボニル−１たとえばｔ−ブチル
オキシカル？ニル−、カルボベンゾキシ−；低級アルカ
ノイル−たとえばアセチル−、トリフルオロアセチル−
）置換ＮＨＲ４を表わす、〕 の化合物の水素化によシ製造される。

以下余白 （４０） 式■の化合物の水素化は、それ自体既知の方法により、
好ましくは接触的に活性化された水素、たとえば、白金
、パラジウム、ニッケル、有利にはロジウム触媒の存在
下に溶媒、たとえば、水、酢酸、エタノール中で、室温
または高温において５および大気圧または過圧、たとえ
ば、３気圧において、水素を用いて実施される。

ｚ２がアシル−ＮＨＲ４を表わす式■の化合物の水素化
によシ得られた化合物は、アシル保護基の除去によシ、
たとえば、水性塩基たとえば水酸化ナトリウム、または
水性酸たとえば塩酸を用いる加水分解によシ、あるいは
触媒たとえばパラジウムの存在下の水素を用いるヒドロ
ダノリシスによシ、式■の化合物（ｚ２がＮＨＲ４を表
わす式Ｖの化合物）に転化される。

さらに、Ｒ４が水素である式■または■の生ずる中間体
は、たとえば、反応性エステル化低級アルカノールたと
えば低級アルキルハライドを用いるアルキル化により、
あるいは、たとえば、ギ酸の存在下にホルムアルデヒド
またはシアノホウ水素化ナトリウムの存在下のアセトン
を用いる。還元性アルキル化の条件下に、Ｒ４が低級ア
ルキルである式■ｌまたは■の中間体に転化することが
できる。

式■、■または■の中間体は、シスまたはトランス異性
体としであるいはそれらの混合物として得られる。シス
およびトランス異性体の混合物が得られる場合、異性体
はこの分野で既知の方法、たとえばクロマトグラフィー
または結晶化によシ分割することができる。有利には、
本発明の好ましい化合物に導びく式■または■のアミン
のシス異性体は、遊離塩基または酸付加塩として、単離
される。

式Ｉの化合物を製造するそれ以上の可能な手順は、 ｂ）好ましくは金属塩、たとえば、そのアルカリ金属誘
導体の形の、式ＡｒＯＨの化合物を、式Ｘ（式中２は反
応性エステル化ヒドロキシであシ、そしてＹはＯＲを表
わし；あるいは２およびＹは一緒にエポキシ基を形成し
；そしてＡｒ、Ｒ。

Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＸは前に定義したとおシ
であり；そしてアミノ、ヒドロキシおよび他の官能基は
保護されていてもよい） の化合物と、あるいは式Ｘ Ｈ（”１ （式中Ｒ１〜Ｒ３およびＸは上に定義したとおシであり
、そしてヒドロキシは保護されていてもよい、） の化合物と、縮合し、そして必要に応じて、式Ｉの生ず
る化合物を本発明の他の化合物に転化する、ことから成
る。

上の縮合は、それ自体既知の条件下にかつ有利には不活
性溶媒中で室温または高温においてかつ好ましくは不活
性雰囲気中で、実施することかできる。

式Ｘの中間体は、２が反応性エステル化ヒドロキシを表
わし、Ｙがヒドロキシを宍わし、そしてＲ４が水素を表
わす、式Ｘの化合物の環化により得ることかできる。

式１の化合物を製造する他の可能な方法は、Ｃ）弐Ｍ１ １ の化合物またはＲ４が水素を表わす場合その互変異性体
を還元し、（ここでＡｒ　ｌ　Ｒ＋　Ｒ１＋　Ｒ２＋　
Ｒ５ｒＲ４およびＸは前に定義したとおシである、）式
■の化合物を生成し、そして必要に応じて、式Ｉの生ず
る化合物を本発明の他の化合物に転化することからなる
。

還元は、接触的還元、たとえば、ラネーニッケル触媒の
存在下に水素を用いて、おるいは還元剤、たとえばシア
ノホウ水素化ナトリウムを用いて、実施することができ
、この反応はこの分野でよく知られた手順により、たと
えば、溶媒たとえばエタノール中で、好１しくけ周囲温
度またはわずかに高い温度において実施する。

Ｒが水素を表わす弐刈の中間体は、式）ｌａで表わされ
る異性体の形で存在することができる。

弐■および）ｌａの中間体は、たとえば、その場で、式
ｘ■ ＯＲ Ａｒｃ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＲ４（ＸＩＩＴ）
のアミンを、弐ＸＩＶ のケトンと縮合することにより製造することかでき、こ
のよりな縮合は自発的にあるいは好ましくは脱水剤、た
とえば、三７ツ化ホウ素、硫酸マグネシウムまたはモレ
キュラーシーブの存在下に起こすことができる。

式Ｘ１ｌｌの出発アミンは、式■の化合物をＲ４ＮＨ２
と標準のアミツリシス条件下に縮合させることによシ得
ることができる。次に、式ＸＩＶのケトンは、Ｔａｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　１９７６＋１６４１
に記載されているようにして、式■の化合物を、たとえ
ば、アルカリ金属次亜錨索酸塩で、好ましくは転相触媒
の条件下に、酸化することによシ製造することができる
。

さらに、本発明の化合物は、 ｄ）式Ｘ■ ■ の化合物を還元し、そして必要に応じて、式Ｉの生ずる
化合物を本発明の化合物に転化することによシ、製造す
ることができる。

この還元は、たとえば簡単なまたはコン７°レツクスの
軽金属水素化物、たとえば、アラン、ボランまたは水素
化リチウムアルミニウムを用いて、この分野でよく知ら
れた手順に従い実施する。

次に、式ＸＶの中間体は、式ｘ■ Ｒ ＡｒＯ−ＣＨ−ｂＨ−ＣＯＯＨ（Ｘ■）のＲが水素を表
わすとき、必要に応じて保護された形の酸、またはその
反応性官能性誘導体、たとえば酸クロライドまたは混合
無水物を、式■のアミンと、アミンの製造についてよく
知られた手順に従い、縮合させることによシ製造するこ
とができる。

式Ｘ■の遊離カルボン酸と式■のアミンとの縮合は、好
ましくはカップリング剤、たとえば、ジシクロへキシル
カーボ・シイミドまたは１，１′−カルボニルジイミダ
ゾールの存在下に、この分野でよく知られた手順に従い
、実施する。

（４７） 式Ｘ■の化合物の反応性官能性誘導体と式■のアミンと
の縮合は、自発的に、あるいは塩基たとえば炭酸カリウ
ム、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下に、不活
性溶媒、たとえば塩化メチレ／中で周囲温度または高温
において起こる。

式Ｘ■の酸は、本質的には、米国特許第３．６９９，０
９７号に記載されている手順により、たとえば、ＡｒＯ
Ｈをクロロ酢酸と水性水酸化ナトリウム溶液中で縮合す
ることによシ、製造することができる。

さらに、本発明による化合物は、 ｅ）式■ の化合物を還元し、そして必要に応じて、式■の生ずる
化合物を本発明の他の化合物に転化することにより、製
造することができる。

還元は、有利には、たとえばニッケル、ロジウ（４８） ムまたは白金のような触媒下に、好ましくは酢酸または
鉱酸の存在下のエタノールのような酸性媒質中で水素を
用いる選択的接触還元によｐ実施する。この還元は、Ａ
ｒが水素化条件に対して比較的抵抗性である基を表わす
とき最も有用である。

出発物質Ｘ■は、式■の化合物を２３がＲ４ＮＨを表わ
す式■の化合物と、式■の化合物と２２がＮＨＲ４を表
わす式■の化合物との縮合について説明したものに類似
する縮合条件下に、縮合することによシ製造することが
できる。

式Ｉの化合物を製造するほかの方法は、ｆ）式ｘ′ｖｍ （式中Ｘ１は水素と置換できる切）離しすることができ
る基を表わす、） の化合物中のこの置換基Ｘ、を水素で置換し、そして必
要に応じて、生ずる化合物を本発明の他の化金物に転化
することから成る。

切り離し可能な基Ｘ１は、ソルボリシス、たとえば加水
分解、アルコーリシスまたはアシドリシスによシ、ある
いは加水素分解を包含する還元により、水素で置換する
ことができる。加水素分解により切シ離すことができる
適当な基Ｘ、は、α−アリール−低級アルキル基、好ま
しくは１−フェニル−低級アルキル基、ことにベンジル
である。基Ｘ１はまたソルボリシス、たとえば加水分解
によシ、あるいはまた還元によシ切シ離すことができる
基、ことに対応するアシル基、たとえば有機カルボン酸
のアシル基、たとえば低級アルカノイル、たとえば、ア
セチル、またはアロイル、たとえば、ベンゾイル、炭酸
の半エステルのアシル基、たとえば低級アルコキシカル
ボニル、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニルま７’（ハｔａｒｔ−ブトキシカルボニル、２−
７１０一低級アルコキシカルボニル、たとえば、２，２
．２−トリクロロエトキシカルボニルまたは２−ヨード
エトキシカルボニル、置換されていてもよい１−フェニ
ル−低級アルコキシカルボニル、たとえば、ベンジルオ
キシカルボニルまたはジフェニルメトキシカルボニル、
またはアリールメトキシカルボニル、たとえば、フェナ
シルオキシカルボニル、または置換されていてもよい１
−ポリフェニル−低級アルキル基（ここで置換基、こと
にフェニル部分の置換基は、たとえば上に記載の意味を
有し、そしてことにトリチルを表わす）であることがで
きる。

加水素分解により切シ離すことができる基Ｘ１、ことに
置換されていてもよい１−フェニル−低級アルキル基、
また適当なアシル基、たとえば置換されていてもよい１
−フェニル−低級アルコキシ−カルボニルは、接触的に
活性化された水素、たとえばニッケル触媒、たとえばラ
ネーニッケル、または適当な貴金属触媒の存在下の水素
で処理することにより切シ離すことができる。

加水分解によシ切シ離すことができる基Ｘ１、たとえば
有機カルボン酸のアシル基、たとえば低級アルカノイル
、および炭酸の半エステルのアシル基、たとえば低級ア
ルコキシカルボニル、マタたとえばトリチル基は、この
ような基の性質に依存して、酸性または塩基性の条件下
に、たとえば鉱酸、たとえば塩酸または硫酸、あるいは
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または
炭酸塩、あるいはアミン、たとえばイングロビルアミン
の存在下に水で処理することにより、切り離すことがで
きる。

アシドリシスによシ切シ離すことができる基Ｘ１は、こ
とに炭酸の半ニス°チルのある種のアシル基、たとえば
、　　ｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニルまたは置換
されていてもよいジフェニルメトキシカルボニル基、お
よびまたｔｅｒｔ−低級アルキル基であシ；このような
基は適当な強有機カルボン酸、たとえば、ハロゲン、こ
とにフッ素で置換されていてもよいアルカンカルボン酸
あるいはことにトリフルオロ酢酸（必要に応じて活性化
剤、たとえばアニソールの存在下に）で、およびギ酸で
、処理することによシ切シ離すことができる。

還元によシ切シ離すことができる基Ｘ、は、また、化学
的還元剤（ことに還元性金属または還元性金属化合物）
で処理するとき、切り離される基を包含する。このよう
な基はことに２−ハロー低級アルコキシカルボニルまた
はアリールメトキシカルボニルであシ、これらは、たと
えば、亜鉛のような還元性重金属で、あるいはクロム（
ＩＩ）塩、たとえば塩化クロムまたは酢酸クロムのよう
な還元性重金属で、通常有機カルボン酸、たとえばギ酸
または酢酸、および水の存在下に、処理することによシ
、切シ離すことができる。

成鳥の出発物質は、前述の変法に類似するようにして、
たとえば、式ＡｒＯＨまたはその塩を、式Ｘａλ （式中２は反応性エステル化ヒドロキシル基を表わし、
そして官能基は保護されていてもよい、）の化合物で処
理することによシ、製造することができる。

式■の新規な化合物は、同様に、 ｇ）式ＸｌＸ １１ のシックの塩基を還元し、そして必要に応じて、生ずる
化合物を本発明の他の化合物に転化することにより、製
造することができる。

式Ｘ■の出発物質中の窒素−炭素の二重結合の窒素−炭
素の単結合への還元は、それ自体既知の方法において、
たとえば、接触的に活性化された水素、たとえば適当な
水素化触媒、たとえばニッケル、白金または・千うノウ
ム触媒の存在下の水素で処理することによ妬実施するこ
とができる。あるいは、この反応は適当な水素化物還元
剤、たとえば、アルカリ金属ホウ水素化物、たとえばホ
ウ水素化ナトリウムを用いて実施する。水素化物還元剤
を用いるとき、基ＯＲ中の酸素へ結合したカルボン酸、
たとえば、酢酸のアシル基も同じ操作で切シ離されるこ
とがある。

式ＸｆＸの出発物質は、それ自体既知の方法で、必要に
応じてその場で、すなわち、記載した方法の条件下に製
造することができる。こうして、式％式％（） の化合物を、式ＸＩＸｂ ■ のアミンと反応させて、式Ｘ■の出発物質を生成するこ
とができる。

式Ｉの化合物を製造するほかの方法は、ｈ）式ＸＸ （式中Ｙ２は２個の水素原子と置換されうる２価の基を
表わす、） の化合物中の基Ｙ２を切り離し、そして必要に応じて、
生ずる化合物を本発明の他の化合物に転化することにあ
る。

基Ｙ２は、ことに加水素分解によシ切シ離すことができ
る基、たとえば、置換されていてもよい１−フェニル−
（低級アルキリデン）（ここで置換基、ことにフェニル
部分の置換基は、たとえば、低級アルキル、たとえばｔ
ｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲ
ンおよび／またはニトロでおる）およびことにベンジリ
デンであシ；またソルボリシスによシ、ことに加水分解
によ）切υ離すことができる基、たとえば、低級アルキ
リデンたとえばメチレンまたはイングロピリデン、また
はシクロアルキリデン、たとえばシクロヘキシリデンで
ある。ほかの基Ｙ２は炭酸またはチオ炭酸のノアシル基
、すなわち、カルボニルまたはチオカルボニル基である
。

塩の形成において有用である出発物質は、主として、鉱
酸およびまた有機酸との、酸付加塩の形で使用される。

基Ｙ２の切）離しは、上の方法ｆ）について記載した反
応に類似するように実施する。

式ＸＸの出発物質は、それ自体既知の方法によシ、たと
えば前述の方法ｂ）に類似する反応に従い、すなわち、
式ＡｒＯＨの化合物を、式ＸＸ＆Ｒ １ （式中２は反応性エステル化ヒドロキ７基であシ、そし
て官能基は保護されていてもよい、）の化合物と縮合さ
せることによシ、得ることかできる。

式■の新規な化合物は、同様に、 （式中２４は基Ｏ２５と一緒に水素原子を表わし、ここ
で２５は切り離し可能な基であシ、あるいはＺ４は酸素
原子である。） の化合物中において、この２４をヒドロキシルと一緒に
水素に転化し、そして必要に応じて、生ずる化合物を本
発明の他の化合物に転化することにより、得ることがで
きる。

基Ｏ２５は、この分野でよく知られた保護技術に従い、
保護された形のヒドロキシ基である。こうして、ヒドロ
キシ基はエステル、たとえば、アシル訪導体、たとえば
、低級アルカノイル、ベンジルオキシカルボニルまたは
低級アルコジカルボニルエステルの形で、あるいはエー
テル、たとえば２−テトラヒドロピラニルまたはベンジ
ルエーテルの形で、保護することができる。切り離し可
能なｚ５は、この分野で既知の方法に従い、たとえば、
ソルボリシス、ことに酸を用いる加水分解により、ある
いは還元、好ましくは加水素分解によ）、水素と置換す
ることができる。

酸素原子（２４＝０）は、還元によりヒドロキシル基と
一緒に水素で置換することができる。還元は、既知の方
法に従い、たとえば接触的に活性化された水素により、
たとえば、ラネーニッケル、パラジウムブラックまたは
白金触媒の存在下に、あるいはコンク０レツクスの水素
化物、たとえばアルカリ金属ホウ水素化物、たとえばホ
ウ水素化ナトリ’７ム、ヒ）’ロボラン化合物、たとえ
ばジボラン、またはアルカリ金属アルミニウム水素化物
、たとえば水素化リチウムアルミニウム、およびことに
アルカリ金属トリー低級アルキルホウ水素化物および関
連ホウ素化合物、たとえばトリス−（Ｓｅ　ｃ　−ブチ
ル）−ホウ水素化物およびリチウムトリス−（トリアミ
ルシリル）−ホウ水素化物（これラバエーテルに類似す
る特性の不活性溶媒、たとえば、ジオキサン、ジエチル
エーテルまたは、ことに、テトラヒドロフラン中で使用
でき、あるいはホウ水素化ナトリウムを使用する場合、
また無水アルカノールまたはそれとテトラヒドロフラン
との混合物中で、あるいは水性低級アルカノール溶液中
で使用できる）の存在下に実施する。

出発物質、たとえば、ｚ４が酸素を表わす化合物は、そ
れ自体既知の方法に従い、式Ａｒ−ＯＨの化合物または
その塩を１，３−ジハロダノーアセトンと反応させ、そ
して生ずるモノハロゲノアセトン化合物を、式ｘｘｔａ １ のアミンと縮合させることによって製造することができ
る。

保護されたヒドロキシ基ｏｚ５を含有する出発物質は、
同様に、■、３−ジハロダノアセトンの代わ）に、２−
位置に基Ｏ２５を有する対応する１゜３−シバ０ダノー
クロパン化合物を使用することにより製造される。

前述の方法によって得られる本発明の化合物は、この分
野で知られている常法に従い、たとえば、この明細書中
に例示されているようにして、互いに転化することがで
きる。

たとえば、Ｒがアルカノイルまだはアロイルを表わす式
■の化合物は、たとえば、水性酸たとえば塩酸、または
水性アルカリたとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナト
リウムを用いる加水分解によシ、Ｒが水素を表わす弐Ｉ
の化合物に転化することができる。

逆に、Ｒが水素を表わす式Ｉの化合物のＲがアルカノイ
ルまたはアロイルを表わす式Ｉの化合物への転化は、こ
の分野でよく知られたエステル化法に従い、有利には非
塩基性条件下に、対応するカルボン酸またはその反応性
誘導体との縮合にょ実施例 さらに、Ｒ４が水素を表わす式■の化合物は、反応性エ
ステル化低級アルカノール、たとえば、低級アルキルハ
ライドと反応させ、これにょシ好ましくは式■の生ずる
化合物を対応する酸付加塩として単離することによムあ
るいは還元的アルキル化、たとえば、ホルムアルデヒド
およヒキ［−用いて、Ｒ４がメチルを表わす式■の化合
物を生成することによシ、Ｒ４が低級アルキルを表わす
式■の化合物に転化することができる。

Ｒ３が水素を表わす、保護された形であってもよい、式
Ｉの化合物は、低級アルカノールの反応性誘導体、たと
えば、ヨウ化低級アルキルと、強塩基、たとえば、水素
化す）　ＩＪウムの存在下に、不活性溶媒、たとえば、
ジメチルホルムアミド中で縮合することによシ、Ｒ５が
低級アルキルを表わす化合物に転化することができる。

不飽和化合物、たとえばアルケニルまたはアルキニルを
有する化合物を、接触的に活性化された水素で水素化し
て、対応するアルキル基をもつ式ｌの化合物または中間
体を得ることもできる。

Ａｒ基中にシアノ置換基をもつ、保護されていてもよい
、式Ｉの化合物を、たとえば、塩基中で、あるいは有利
には酸性媒質中で、ことに製水性鉱酸、たとえば、濃塩
酸の存在下に、対応するカルバモイル化合物に転化する
ことができる。

式１の化合物が保護された形のヒドロキシ−低級アルキ
ルまたはヒドロキシ置換基を含有するとき、保護基は、
たとえば、ソルボリシス、たとえば、加水分解、アルコ
ーリシスまたはアシドリシスによシ、あるいは加水素分
解を包含する還元によシ、前述のようにして、水素で置
換することができる。

Ａｒ基中にアミン基を含有する式Ｉの生成物において、
この基は対応する低級アルカンスルホン酸、たとえばメ
タンスルホン酸と、必要に応じて適当な縮合剤、たとえ
ばＮ　、　Ｎ’−ジシクロヘキシルカーボノイミドの存
在下に、反応させることによって、低級アルキルスルホ
ニルアミノ基に転化することができる。遊離酸の代わシ
に、その反応性誘導体、たとえば、クロライドまたはブ
ロマイドのようなハライド、あるいは酸無水物を使用す
ることも可能である。弐■の生成物のそれ以上の反応性
置換基は、これらの反応の間必要に応じて保護された形
であることができる。

さらに基Ａｒ中にヒドロキシル基を有する式■の生成物
において、この基は、生成物またはそのアルカリ金属塩
、たとえば、ナトリウム塩をアルコールの反応性エステ
ルと反応させ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ
または低級シクロアルキル−低級アルコキシ基を導入す
ることによシ、これらの基に変えることができる。式■
の生成物のほかの反応性置換基は、これらの反応におい
て、必要に応じて保護された形であることができる。

また、ＸがＯを表わす、保護されていてもよい式Ｉの化
合物または中間体は、イオウ化剤、たとえば、五硫化リ
ンによりｘがＳを表わす化合物に転化することができる
。

上の反応に関し、「保護された」という表現は、潜在的
に反応性の、たとえば、アミン、ヒドロキシおよび他の
妨害性置換基を、この分野でよく知られた保護技術に従
い、たとえば、後述するように、妨害反応を避けるよう
に、所望反応の前にこのような置換基を保護し、そして
反応過程に引き続いであるいはその間に、必要に応じて
、保護基を除去して所望の化合物、たとえば、式Ｉの化
合物を得ることによシ、適当に保護することを意味する
。

こうしてＯＲがヒドロキシを表わすかあるいはＡｒ部分
がヒドロキシを含有する場合、このようなヒドロキシは
エステルの形で、たとえば、低級アルカノイル、ベンジ
ルオキシカルボニルまたは低級アルコキシカルボニルエ
ステルのようなアシル誘導体として保護することができ
、あるいはこのようなヒドロキシ基はエーテルの形で、
たとえば、２−テトラヒドロピラニルまだはベンジルエ
ーテルとして保護することができる。

同様に、遊離塩基のアミン基、窒素原子上に少なくとも
１つの水素原子をもつ−ＮＲ４−基は、開裂容易なアミ
ドの形で、たとえば、ベンジルオキシカルボニル（カル
ボベンジルオキシ）またＨｔ−ブチルオキシカルボニル
誘導体のよりなアシル誘導体、あるいはベグチド化学に
おいて普通に用いられている他の除去容易なＮ−保護基
として保護することができる。

１個またはそれ以上の官能基が保護されている、式Ｉの
生ずる保役された化合物または中間体において、保護さ
れた官能基、たとえばアミノおよび／またはヒドロキシ
基は、それ自体既知方法で、たとえば、還元、ことに加
水分解によυ、遊離の形にすることができる。

前述の反応は、標準法に従い、希釈剤、好ましくは反応
成分に対して不活性でありかつ反応成分の溶媒である希
釈剤の不存在または存在下に、触媒、縮合剤または他の
物質および／または不活性雰囲気の不存在または存在下
に低温、室温または高温、好ましくは使用する溶媒の沸
点において、大気圧または過圧下に、実施する。

さらに、本発明は、本発明の方法のいずれかの段階で得
ることができる中間生成物を出発物質として使用しかつ
残シの工程を実施するか、あるいはこの方法をそのいず
れかの段階で中止する変法、あるいは出発物質が反応条
件下に生成する変法、あるいは反応成分をそれらの塩ま
たは光学的に純粋な対掌体の形で使用する変法を包含す
る。望ましいときはいつでも、上の方法は、上にかつ実
施例に例示するようＫ、潜在的に妨害する反応性の官能
基をまず適当に保護した後実、施する。

有利には、これらの出発物質は、ことに好ましいと１〜
で上に示した化合物の生成に導びく、前記反応において
使用すべきである。式■筐たは■の好ましい出発物質は
シス異性体である。

また、本発明は新規な出発物質およびその製造法に関す
る。

出発物質および方法の選択に依存して、新規な化合物は
可能な異性体の１種またはその混合物の形で、たとえば
、純粋な幾何異性体（シスまたはトランス）として、純
粋な光学異性体たとえば対掌体として、または光学異性
体の混合物たとえばラセミ体として、あるいは幾何異性
体の混合物として、存在することができる。

前記化合物または中間体の幾何異性体またはジアステレ
オマーの混合物が得られる場合、これらは、既知の方法
によシ、たとえば、分留、結晶化および／またはクロマ
トグラフィーによシ、単一のラセミ体または光学的に活
性な異性体に分割することができる。ラセミ体生成物は
、同様に、たとえば、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、４３．３
８０３（１９７８）に従うような、ノアステレオマ−の
塩の分割によシ、（６７） たとえば、塩基性塩形成基をもつｄ−または１−（酒石
酸塩、マンデル酸塩、ショウノウスルホン酸塩、または
１−ナフチル−１−エチルイシアネート縮合生成物）、
あるいは酸性塩形成基をもつ化合物のｄまたは１−（α
−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、
キニン、キニジン、エフェドリン、デヒドロアビエチル
アミン、ブルシンまたはストリキニン）塩の分別結晶化
によシ、光学対掌体に分割することができる。

有利には１本発明の化合物のよシ活性な異性体および／
または対掌体を単離する。

最後に、本発明の化合物は遊離の形であるいは塩として
得られる。生ずる塩基は、好ましくは製薬学的に許容さ
れうる酸または陰イオン交換の調製物の使用によシ、対
応する酸付加塩に変えることができ、あるいは生ずる塩
は、たとえば、強塩基、たとえば金属およびアンモニウ
ムの水酸化物または塩基性塩、たとえばアルカリ金属の
水酸化物または炭酸塩、または陽イオン交換調製物を使
用して、対応する遊離塩基に転化することができ（６８
） る。これらの塩または他の塩、たとえば、ピクリン酸塩
を得られた塩基の精製に使用することもできる；塩基を
塩に転化し、塩を分離し、精製し、そして塩基を塩から
遊離する。遊離化合物およびその塩の形の化合物の間の
密接な関係を見ると、ある化合物をこれに関連して述べ
るときはいつでも、対応する塩がその場合可能であ如か
つ適当であるかぎり、その塩も包含される。

化合物は、その塩を含めて５それらの水和物の形で得る
こともでき、あるいは結晶化に使用される他の溶媒を含
むことができる。

さらに、本発明は、薬物、ことにα−およびβ−アドレ
ナリン遮断剤、たとえば、低血圧剤、抗高血圧剤および
心臓作用剤として、たとえば、高血圧、心臓障害、およ
びアドレナリン受容体の遮断に応答性の他の疾患の処置
において使用し、そしてことに製薬学的組成物、ことに
アドレナリン受容体遮断活性、とくに抗高血圧および心
臓活性を有する組成物の調製に使用する、式Ｉの化合物
およびその製薬学的に許容されうる無毒の酸付加塩に関
する。

本発明による製薬学的組成物は人間を含む哺乳動物への
経腸的、たとえば経口的または経直腸的、および非経口
的投与に適し、有効量の式■の薬理学的に活性な化合物
またはその製薬学的に許容されうる塩の単独と、あるい
はそれと１種またはそれ以上の製薬学的に許容されうる
担体との組み合わせからなる組成物である。

本発明の製薬学的に活性化合物は、有効量の前記活性化
合物を経腸的投与または非経的適用に適当な賦形剤また
は担体と組み合わせであるいは混合して含む製薬学的組
成物の製造において有用である。活性成分と、ａ）希釈
剤、たとえば、ラクトース、デキストロース、サッカロ
ース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび
／まだはグリセリン、ｂ）滑剤、たとえば、シリカ、タ
ルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウ
ムの塩および／またはポリエチレングリコール、錠剤の
ため、またＣ）バインダー、たとえば、ケイ酸マグネシ
ウムアルミニウム、でんぷん糊、ゼラチン、トラガカン
ト、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシセルロー
スおよび／マタハポリビニルビ四リドン、必要に応じて
、ｄ）崩壊剤、たとえば、でんぷん、寒天、アルギン酸
またはその塩、あるいは泡起性混合物および／またはｅ
）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤とからなる錠剤
およびゼラチンカブセル剤は好ましい。

注射用組成物は、好ましくは、水性の等張溶液または懸
濁液であシ、そして生薬は有利には脂肪の乳濁液または
懸濁液から調製される。前記組成物は、滅菌することが
できおよび／まだは補助薬、たとえば、防腐剤、安定剤
、湿潤剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整塩および／
または緩衝剤を含有することができる。さらに、組成物
は他の治療学的に価値ある物質を含有することもできる
。

組成物は、それぞれ、常用の混合法、造粒法または被覆
法に従って調製され、そして約０．１〜７５％好ましく
は約１〜５０チの活性成分を含有する。

よシ詳しくは、本発明は有利には心臓脈管の疾患の処置
法に関する。投与する活性化合物の適量は、虚血動物の
種、体重１年令および個々の状態、および投与法に依存
する。約５０〜７０睦の哺乳動物に対する単位の適量は
、約１０〜２００１ｎ９の活生成分を含有できる。

次の実施例により、本発明を説明する。温度はセ氏であ
る。特記しないかぎり、すべての蒸発は減圧、好ましく
は約１５〜１００　ｍＨｇの減圧にお実施例 去Ｗ ６５７．６ｇの９２チの純度のｏ−（アリルオキシ）−
フェノキシメチルオキシラン（米国特許第３．４８３，
２２１号）と５１２１１のシス−１−（４−アミノシク
ロヘキシル）−２−イミダゾリジノンとの混合物を、６
．０００ｍ／のインノロパノール中で６時間かきまぜか
つ還流させる。上の反応混合物に、まだ熱いとき、１６
２．１．Ｐの７マル酸を加える。生ずる混合物を室温で
一夜かきまぜる。粗生成物を濾過し、１０１００Ｏのイ
ングロビルアルコールで洗浄する。このようにして得ら
れた湿った固体をまず５０００ｍ／！のイングロピルア
ルコールから再結晶化し、次いで６５℃で一定重量に真
空乾燥して白色結晶生成物、融点１５４〜１５５℃が得
られる。得られた塩の１７８１．！７を９７００ｍ／！
の無水エタノールから再結晶化して、シス−１＝（４−
（３−（ｏ−アリルオキシフェノキシ）−２−ヒドロキ
シ！ロビルアミノ〕−シクロヘキシル）−２−イミダゾ
リジノンヘミフマレート塩、融点１５６〜１５７℃、が
得られる。これは、Ｒ３が水素を表わしそしてＲ７がア
リルオキシを表わす式ｍのシス化合物のへミツマレート
塩でアル。

７８７５ｍ１ノ水中の１５７５Ｆ（７）塩の溶液を７９
０ｍ１の水中の４，５３７モルの炭酸カリウムの溶液で
塩基性とする。シス１−（４−（３−（ｏ−アリルオキ
シフェノキシ）−２−ヒドロキシノロビルアミノコ−シ
クロヘキシル）−２−イミダゾリジノンが油として得ら
れる。これを前述のように高い純度のへミツマレートに
転化する。

出発物質は次のように製造する：ｒｏｏｏｍ／のジメチ
ルホルムアミド中の１８００Ｉｉのｐ−アミノアセトア
ニリドの溶液を、室温でかきまぜる。

次いでこの溶液を１０〜１５℃に水浴中で冷却する。こ
のかきまぜた冷却溶液に、１４４０．！ｉ＋の２−クロ
ロエチルイソシアネートを少量ずつ５０分にわたって加
え、この反応混合物の温度を２０〜２５℃に保持する。

反応混合物を室温で９０分間かきまぜ、８００（１ｍ／
！の氷水を２０分にわたって加える。さらに２時間かき
まぜた後、固体を濾過し、４００　ｏｍｌの水で洗浄す
る。粗生成物を７０００　ｍｌの９５％アルコールでス
ラリーにする。固体を濾過し、室温で一夜隻気乾燥する
と、１−（ｐ−アセトアミドフェニル）−３−（２−ク
ロロエチル）−尿素、融点２０７〜２０９℃（分解）が
得られる。

７２００ｍ７！のジメチルホルムアミド中の１６００１
の１−（ｐ−アセトアミドフェニル）−３−（２−クロ
ロエチル）−尿素の混合物を、窒素雰囲気のもとに室温
でかきまぜる。生ずる溶液に、２００　Ｑｍ７のメチル
アルコール（無水）中の４００Ｉのナトリウムメトキシ
ドの溶液、を少量ずつ９０分間にわたり加える。添加中
、温度が上昇する。

反応混合物をさらに２０分間かき壕ぜ、次いで７０〜７
５℃に加熱し、この温度に１時間保持する。次いで、反
応混合物を３２℃に約３時間かけてかきまぜなからゆっ
くシ冷却する。次いで、５００ｍ／！の氷水を急速に加
える。室温におけるかきまぜを４時間続け、この混合物
を室温に一夜静置する。固体を濾過し、３０００ｍｌの
水で洗浄し、室温で約２日間空気乾燥すると、１−（ｐ
−アセトアミドフェニル）−２〜イミダゾリジノン、融
点２７０〜２７３℃が得られる。

３９．０００７ｒＬｌの水中の４２１３．Ｆの１−（ｐ
−７セトアミドフエニル）−２−イミダゾリジノンと水
で５０％湿った炭素上の５％ロジウムとの混合物２９３
（ｌを、４０℃で水素化する。水素化混合物を濾過し、
Ｆ液を真空濃縮乾固する。生ずる固体を空気乾燥し、次
いで粉末にする。粗生成物を１２，０００ｍｌのアセト
ンから再結晶化して、１−（４−アセトアミドシクロヘ
キシル）−２−イミダゾリジノン、融点２１１〜２３０
℃、がシスおよびトランスの異性体混合物として得られ
る。

（７５） ３３．０００ｍ／の水中の３２７１＃の水酸化ナトリウ
ムの溶液に、３２７１．９の１−（４−アセトアミドシ
クロヘキシル）−２−イミダゾリジノンを加える。この
混合物をかきまぜ、４時間還流する。反応混合物を室温
に冷却し、３２７１．！７の塩化ナトリウムをかきまぜ
ながら加える。反応混合物を、９３．ｏｏｏｍＪの合計
体積のジクロロメタンを用いて合計１０回抽出する。生
成物を含有するジクロロメタン溶液を、約５０００ｍ／
！の体積に真空濃縮する。この溶液に、３００ｇの無水
硫酸マグネシウムを加える。混合物を室温で約３時間か
きまぜ、濾過し、涙液を真空濃縮乾固する。生ずる残留
物を一定重量に高真空中で乾燥して、１−（４−アミノ
シクロヘキシル）−２−イミダゾリジノンが異性体混合
物として得られ、これは室温で静置すると、結晶化する
。

９５０　ＱｍＡ’の無水エチルアルコールと２３２：１
の１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−イミダゾリ
ジノンとの混合物を、混合しながら加熱して溶解する。

この溶液を室温に冷却し、３２００　ｍＡ（７６） の酢酸エチル中の無水塩化水素ガスの飽和溶液を加えて
−４１にする。この混合物の温度を６０℃にし、生成物
を結晶化する。混合物を１０℃に冷却する。粗生成物を
濾過し、３５００１ｎｌ！の無水エチルアルコールで洗
浄し、５０〜６０℃で２日間真空乾燥する。粗製塩酸塩
を無水メタノール−エチルエーテル（約１：１）から２
回再結晶化すると、シス−１−（４−アミノンクロヘキ
シル）−２−イミダゾリジノン−塩酸塩、融点３２７〜
３２８℃、が得られる。

６０００ｍ／の無水メタノール中の６３０ｇのシス−１
−（４−アミノシクロヘキシル）−２−イミダゾリジノ
ン−塩酸塩および】５５ｙのナトリウムメトキシドの溶
液を、室温において窒素雰囲気中で約２４時間かきまぜ
る。この反応混合物を水浴中で冷却し、塩化ナトリウム
を濾過する。メタノールろ液を真空濃縮乾固する。残留
物を１７００−のジクロロタン中に加熱しながら溶かす
。この混合物を水浴中で冷却し、ヒフ口（ｈｙｆｌｏ）
フィルターで濾過する。濾過ケーキを７５０ゴのジクロ
ロメタンで洗浄する。ジクロロメタンのＦ液を真空濃縮
乾固する。得られる残留物を高真空下に一定重量に乾燥
すると、シス−１−（４−アミノシクロヘキシル）−２
−イミダゾリジノン、融点１２１〜１２３℃、が得られ
る。

実施例２ ａ）３００ゴのインプロパノール中の（Ｓ）−［０−（
シクロノロビルメトキシ）−７エノキシ〕−メチルオキ
シラン（２５，７７、ｐ）およびシス−１−（４−アミ
ノシクロヘキシル）−２−イミダゾリゾノン（実施例１
の２３．６．９）の溶液を、窒素のもとに５．５時間還
流下にかきまぜる。室温で１６時間靜装置た後、溶液を
減圧濃縮する。残留物を３ｏｏｍ７！の酢酸エチルに溶
かし、酢酸エチル中の塩化水素ガスの溶液でｐＨ１に酸
性化する。非晶質固体が沈殿する。固体を濾過し、酢酸
エチルで洗浄する。固体を温水中に溶かし、この溶液を
室温に冷却し、酢酸エチル（２×１００ｍ１）で洗浄し
、過剰の１０チ炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢
酸エチル（２×２００ｍ／りで抽出する。有機抽出液を
１０％の水性炭酸ナトリウムと水で洗浄する。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧この油の４０．８１
を３５０ｍ／！の熱イソゾロＡノール中に溶かし、フマ
ル酸（５，１９）を加えることによって、この油をヘミ
フマレート塩ニ転化する。この溶液を室温にゆっくシ冷
却すると、生成物は結晶化する。この混合物を水浴中で
さらに冷却し、固体を濾過し、冷イソグロパノールで洗
浄する。固体を５０℃で高真空下に乾燥すると、粗ヘミ
フマレート塩が得られ、これをエチルアルコールで精製
し、キラル生成物はラセミ体よ如も可溶性である。反復
して結晶化し、よシネ溶性のラセミ体を濾過によシ除去
し、涙液を蒸発させると、（Ｓ）−シス−１−（４−（
３−（ｏ−シクロノロビルメトキシフェノキシ）−２−
ヒドロキシグロビルアミノ〕−シクロヘキシル）−２ｉ
ミ〆ゾリジノンへミツマレート（Ｓ一対掌体の塩）が得
られる；融点１４７〜１４９℃、〔α〕習＝−８，４１
’（７９） （Ｃ＝１．３５、メタノール）；これはＲ７がシクロノ
ロビルメトキシであシ、そしてＲ３が水素である式ＩＩ
Ｉのシス−（Ｓ）−化合物の塩を表わす。

光学的純度は、キラルシフト試薬の存在下にＮＭＲによ
り）９５％であると測定される。

ｂ）　　ＦＩＮに（８）−〔０−（シクロノロビルメト
キシ）−フェノキシ〕−メチルオキシ２ン（３３，６！
ｌ）をシス−１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−
イミダゾリジノンと縮合させると、＠）−シス−１−（
４−（３−（ｏ−シクロノロビルメトキシ）＝２−ヒド
ロキシプロピルアミノコ−シクロヘキシル）−２−イミ
ダゾリジノンヘミフマレート（Ｒ３がシクロノロビルメ
トキシである式■のシス化合物のＲ一対掌体の塩）が得
られる；融点１５０〜１５２℃（分解）、〔α）’、７
＝＋８．２６°（Ｃ＝１．３６゜メタノール）。

出発物質は、次のようにして製造する：　４２．５　、
Ｆの（６）−エビクロロヒドリン［Ｊ、Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒ７４３．４８７６（１９７８）中に記
載されている。）、１６４ｆｆ＋７のアセトン中の３６
．８．？の（８０） ０−（シクロノロビルメトキシ）−フェノールおよび３
０．９．９の粉末状炭酸カリウムを加えた１０ｍ１のヘ
キサンの混合物を、窒素豚囲気中で４２時間還流下にか
きまぜる。この混合物を室温に冷却し、固体を集め、ア
セトンで洗浄する。涙液を室温で高真空下に注意して濃
縮する。残留物をエーテル（２０Ｃ１／り中に溶かし、
水冷ＩＮ水酸化ナトリウム（２Ｘ５Ｑプ）および水（２
×５０Ｍ）で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶液を濾過し、減圧濃縮する。残留物を真空蒸留し
、主留物、沸点１０８〜１２１℃１０，２鰭Ｈｇ。

を集めると、これは（Ｓ）−（ｏ−（シクロプロピルメ
トキシ）−７エノキシ〕−メチルオキシラン、〔α垢−
＋１０．１０°（Ｃ＝２．４、メタノール）から成る。

同様に（Ｓ）−エビクロロヒドリンから（Ｒ）−［：ｏ
−（シクロノロビルメトキシ）−７エノキシ〕−メチル
オキシラン、沸点１２０〜１２７°’１０．２ｔｍＨｇ
、〔α）’、’　＝−９，７６°（Ｃ＝１．５８、メタ
ノール）が得られる。

（Ｓ）−［、−（シクロノロビルメトキシ）−７エノキ
シ〕−メチルオキシラも、次のようにして製造される：
　（Ｓ）−ベンジル２，３−エポキシエーテル［８，９
５ｇ　、　Ｈｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　Ｖｏｌ、　１５．３
８１（１９８１）中に記載されている〕、粉末状炭酸カ
リウム（６，９Ｉｌ）を加えた。３６ｍ１のアセトンお
よび４ｍ／のヘキサン中００−シクログロビルメトキシ
フェノール（８，９５，９）の混合物を、窒素雰囲気中
で７４時間還流下にかきまぜる。室温に冷却後、固体を
濾過し、アセトンで洗浄する。Ｆ液を減圧濃縮し、残留
物をエーテル中に溶かし、このエーテル溶液を水で２回
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を
蒸発乾固する。

粗製油を１９９〜ｂ 空蒸留すると、（Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−（０
−（シクロノロビルメトキシ）−７エノキシ〕−２−ヒ
ドロキシプロノ母ンカ得うレル。

３．５．Ｆの炭素担持ｌ　Ｑ　％　ｔ＃ラジウムを加え
た、１００ゴのエタノール中の（Ｓ）−１−ベンジルオ
キシ−３−Ｃｏ−Ｃシクロノロビルメトキシ）−フェノ
キシクー２−ヒドロキシノロノぐン（１０，９７，９）
を、水素の吸収が止むまで（約１０時間）、室温で３．
０６気圧において水素化する。触媒を濾過し、エタノー
ルで洗浄し、涙液を減圧濃縮すると、結晶質残留物が得
られ、これを３５ｍ１のエタノールから再結晶化する；
（Ｓ）−３−［０−（シクロノロビルメトキシ）−フェ
ノキシ、１−１．２−ｆ口ｉｊンジオール、融点９５〜
９７℃、〔α冗５＝５．３２’（Ｃ＝０．９９、メタノ
ール）が得られる。

窒素雰囲気中で１５Ｍの乾燥ビリジン中の３−［０−（
シクロノロビルメトキシ）−フェノキシ〕−１．２−７
’ロパンジオール（５，８２，９）の溶液を、５℃に冷
却り、ｐ　−）ルエンスルホニルクｐライド（４，７ｇ
）を１０分かけてかきまぜながら加える。この混合物を
５℃で１．５時間かきまぜ、次いで約５℃の冷蔵庫に一
夜入れる。エーテル（１５１ｎｌりを加え、５℃でさら
に１時間静置後、固体を濾過し、エーテルで洗浄する。

Ｆ液を低温で蒸発乾固する。残留物をエーテル中に取シ
、この溶液を氷冷水で洗浄し、次いで重炭酸ナトリウ（
８３） ムの飽和溶液で１回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶液を濾過し、減圧および高圧下に濃縮すると、
油、〔α〕２Ｄ”　＝−８，４，９°（Ｃ＝１．２６、
メタノール）が得られ、これは（Ｓ）−３−（ｏ−（シ
クロノロビルメトキシ）−７エノキシ］−１゜２−７’
　ｏ　ｚｅンジオールー１−トシレートである。

２５ｍ１のメタノールおよび１２１１１７４のエーテル
中の３−Ｃｏ−（シクロノロビルメトキシ）−フェノキ
シ）−１，２−７°ロパンジオールートシレート（８，
ＩＩりの溶液を、窒素雰囲気中で５℃に冷却し、かきま
ぜながら０．４１．９のナトリウムの小片を３０分かけ
て加える。この混合物を５℃でさらに２時間かきまぜる
。二酸化炭素をこの混合物に泡立てて通人して、−を約
８に調整する。この混合物を濾過し、ｐ液を温水浴中で
減圧濃縮する。

エーテルを加え、次いで氷水を加える。層を分離し、有
機層を水で再び洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧し、減圧濃縮乾固する。

得られる粗製物質を真空蒸留すると、上で得られた生成
物と同一の（Ｓ）−［：０−（シクログロビルメ（８４
） トキシ）−７エノキシ〕−メチルオキシランが得られる
。この生成物は室温で静置すると、結晶化して低融点の
ろう状結晶を形成する。

実施例３ 前の実施例に記載する方法に同様にして、Ｒ１Ｒ３，Ｒ
４およびＲ５が水素であシ、ＸがＯであシ、そしてＲ４
およびＲ２が一緒に−ＣＨ２ＣＨ２−を表わす、次の式
■のラセミ体化合物が製造される。特に示さないかぎシ
、すべてへミツマレート塩である。

以下余白 次の式■の既知の出発物質は、入手容易な文献中に記載
されるようにして製造される。

Ａｒ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ａｒ０−メトキシフェニル　　　　　　ｐ　−勺紐シフ
ェちル０−プロパルギルオキシフェニル　璋−メトキＺ
げル）−フエちルｍ−プロパルギルオキシフェニル　　
　０ノ勺勺次材キシフェ璧ｐ−ｆロノ等ルギルオキシフ
ェニル　　　〇−カル帽ルフェニル０−シアノフェニル
　　　　　　　０−ヒフエシル０−（］−ピロリル）−
フェ、翠ル　　　　　　　　０−メトキシカルボールフ
エ、弓ルｏ−（２−ビーリル）−フエごル　　　　　　
　　０−アリルフェニル０−モルホリノフェニル 次の他の出発物質は、次のようにして製造する：１）　
カテコール（１１０Ｐ　）　’ｆｆ１８００ｍｌのイソ
プロパツール中に溶かす。４５ｍ１の水中の水酸化ナト
リウム（４１１７）の溶液を加え、次いで塩化プロピル
メチル（１５５ｆ！、７０％の純度）およびヨウ化カリ
ウム（５ｆｆ：Ｌｌｒ加λる。反応混合物を窒累雰囲惣
中で還流下に１６時間かき捷ぜる。

混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、イソプロパツー
ルで洗浄する。１液を減圧濃縮し、かっ色残留物をトル
エン（６００ｍｌ）中に溶かし、３Ｎ塩酸を加オてＰＨ
１の酸性にする。有機相を洗浄し、連続的に水（４Ｘ１
００ｍｌ）、水性重亜硫酸ナトリウムおよび水（３Ｘ１
００ｍｌ）で洗浄する。有機層全無水硫酸す）　ＩＪウ
ムで乾燥し、塩基性アルミナ（３００ｙ−）で濾過して
残留しているかも知れないカテコールを除去し、減圧濃
縮する。残留’１ｆｆｉ流蒸留ヘッドをもつビクローカ
ラムで真空ＸＩして、２−（シクロゾロビルメトキシ）
−フェノール、沸点６６−６８℃／　０．１　ｖｒｍｓ
　を得る。

２８ｍ１の水中の６．９２ｆ／−の水酸化す）　ＩＪウ
ムの溶液に、２００１のエタノール、２４．６Ｐの２−
（シクロゾロビルメトキシ）−フェノールおよび８３．
２５ｆｉ’のエビクロロヒドリンを加える。反応混合物
を窒累のもとに２４時間２５℃でかき壕ぜ、次いで３６
時間靜装置る。この混合物全濾過して塩化す）　ＩＪウ
ムを除去し、真空濃縮する。残留物全エーテルと水との
間に分配する。エーテル溶液を水でさらに３回洗浄し、
乾燥し、濃縮する。残留物全真空蒸留する。０．５　ｒ
ｒｒｍＨｇで１３３〜１４４℃において沸とうする留分
け、Ａｒがｏ−（シクロプロピルメトキシ）−フェニル
である式■の化合物０−　（シクロプロピルメトキシ）
−フェノキシメチルオキシランに相当する。

２）同様にＡｒがｏ−（２−メトキシプロ？キシ）−フ
ェニルである式■の化合物ｏ−（２−メチルプロポキシ
）−フェノキシメチルオキシラン（沸点１１２−１２２
℃１０．３ｍＨｇ　　）が、塩化シクロプロピルメチル
の代わりに１−′ｆロモー２−メチルプロ・やンを上の
手順において用いると、製造される。

３）１９ｄの水中の４．６５Ｅの水酸化ナトリウムの溶
液に、１５０Ｍのエタノール、１７．７Ｆ−の２−シク
ロヘキシルフェノールおよｒｉｓ５．５ｙのエビクロロ
ヒドリンを加える。この反応混合物を一夜２１１）きま
ぜ、濾過し、真空濃縮する。残留物全真空蒸留する。１
２７−１３３℃／　０．２ｍ＋ｎＨｇ　で沸とうする留
分は、Ａｒがｏ−（シクロヘキシル）−フェニルである
式■の化合物０−（シクロヘキシル）−フェノキシメチ
ルオキシランに相当する。

４）トランス−１−（４−アミノシクロヘキシル）−２
−イミダゾリジノン塩酸塩は、次のようにして創造され
る：１２００ｍＪのエタノールおよびｆｉ００ｍＡ’の
メタノール中の粗製１−（４−アミノシクロヘキシル）
−２−イミダゾリジノン−塩酸塩（６６１（実施例１の
シヌー１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−イミダ
ゾリジノン塩酸塩の製造および精製〃・らの母液の蒸発
により得られ、これは主としてトランス異性体から構成
される）の溶液を、加熱沸とうさせる。不溶性物質を濾
過しく５．５ｆＩ、主として異性体）熱涙液を水浴中で
冷却する。冷却したとき結晶化する固体を濾過し、乾燥
すると、主としてトランス異性体である９、１２の固体
、融点３２６−３２８℃（分解）が得られる。この固体
を１００ｍ１の熱メタノール中に溶かしそして１００威
のエタノールを加えることにより、角結晶化する。室温
に冷却すると結晶化する固体４年め、乾燥すると、トラ
ンス−１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−イミダ
ゾリジノン−塩酸塩、融点３２８−３２９℃（分解）、
が得らｈる。この塩酸塩全遊離塩基、トランス−］−（
］４−アミノシクロヘキシル−２−イミダゾリジノン、
融点１６８−１７０℃に転化する。

実施例４ 実益・例１および２に記載さねる手順と同様にして、シ
ヌー１−（４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−
２−イミダゾリジノン’Ｔｈｅ−（シクロプロピルメト
キシ）−フェノキシメチルオキシラン（実雄例３参照）
と縮合させると、シヌー１−（４−（３−（ｏ−シクロ
プロピルメトキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピル
アミノコ−シクロヘキシル）−３−メチル−２−イミダ
ゾリジノンへミツマレート塩、融点１４５−１４７℃、
が得られる。

出発物質は、次のようにして製造される＝２００ｍｌの
ジメトキシエタン中のｐ−ニトロアニリン（４０１を窒
累雰囲気中でかき捷ぜ、クロロエチルイソシアネー）（
４５，８５’）’ｔ３つに分けて４．５時間かけて加え
る。約６５係の第１部分を加え、この溶液全１．５時間
還流加熱する。次いで他の２０係を加え、還流全１．５
時間続け、イソシアネートの残部を加え、還流を最後に
１．５時間続ける。この暗色溶液を室温に冷却し、ｐ液
を減圧濃縮する。トルエンを残留物に加え、この混合物
を再び濃縮して、未反応のクロロエチルイソシアネート
ヲ除去する。本質的に固化する残留物を酢酸エチル（４
００ｍｌ　）および水（４００ｍｌ）で処理し、層を分
離する。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、減圧濃縮する。３００ｍ１のメタノールおよ
び７５Ｔｎｌのジメチルホルムアミド中ノ粗製１−　（
ｐ−ニトロフェニル）−３−（２−クロロエチル）−原
票全濾過し、ｐ液を次の工程において＠接使用する。

最後に述べた溶液全窒累雰囲り中で力、きまぜ、ナトリ
ウムメトキシド（１２５ｍのメタノール中、７．４１の
ナトリウムか調製した）の溶液全２０分かけて加える。

この反応混合物全２時間還流し、室温に冷却し、３００
ｍ１の氷で希釈し、かきまぜる。沈殿した固体−＋ｐ過
し、メタノール／水（１：１．１５０ｍＡりで、次いで
水（１ｏｏｍｚ）ｒ洗浄する。固体をエタノール（１５
０ｍ１）中で数分間かきまぜ、濾過し、乾燥後、１−（
ｐ−二）ロフェニル）−２−イミダゾリジノン、融点２
４３−２４５℃、が得られる。

４５０ｍ／のジメチルホルムアミド中の１−（ｐ−ニト
ロフェニル）−２−イミダゾリジノン（２５１）の溶液
を窒累のもとにかきまぜ、水酸化ナトリウム（５０％、
６．４ｉ１’（ｉ＝少しずつ加える。この混合物音５０
℃で１．５時間かき１ぜ、室温に冷却し、次いでヨウ化
メチル（２５Ｐ）全加える。

２時間かきまぜた後、反応混合物のＰＨは９である。

ヨウ化メチル（４Ｐ）の他のパッチを、この混合物の…
が約８になるまで、６時間かけて加える。

水（１５０ｍ）ｆ：加え、沈殿した固体を一過し、ジメ
チルホルムアミド／水（１：１）で、次いで水（２Ｘ１
５０ｍＡりで洗浄する。固体を乾燥すると、１−　（ｐ
　−＝、　）ロフェニル）−３−メチル−２−イミダゾ
リジノン、融点２０７−２０８℃、が得られる。

１５０ｄの氷酢酸中の１−（ｐ−ニトロフェニル）−３
−メチル−２−イミダゾリトン（１２，４５ｙ）の溶液
を、これに６５Ｅのアルミナ相持５優ロジウムを加え、
５０℃および３，０６気圧において水素化する。触媒全
Ｐ遥し、Ｐ液を減圧濃縮する。

水（２５ｍｌりｆｆｉ残留物に加え、これを５０係水性
水酸化ナトリウムの添加により塩基性とし、その間混合
物を水浴中で冷却する。塩化メチレン（５Ｘ７０ｍＪ）
で抽出し、抽出液全無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、減圧濃縮すると、粗製］−（４−アミノシクロヘキ
シル）−３−メチル−２−イミダゾリトンが得らねる。

この油全１００ｍ１のインプロパノール中に溶かし、酢
酸エチル中の塩化水素ガスの飽和溶液の添加によシ、塩
酸塩に添加する。エーテル（５０ｒＩＬｌ）’ｉ加え、
この塩は室温に冷却すると結晶化する。この混合物を冷
蔵庫内でばらに冷却する。この固体全濾過し、乾燥する
と、シヌー１−（４−アミノシクロヘキシル）−３−メ
チル−２−イミダゾリジノン塩酸塩、融点２８７−２９
８℃２が得られる。

塩酸塩の８．２１ｉ５０ｄの水中に溶かし、２０ｍ１の
５０係水性水酸化す）　ＩＪつＡを加え、塩化メチレン
（５×４０ｍ１）で抽出することにより、塩酸塩を遊離
塩基に転化する。この塩化メチレン溶液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮すると、シス−１−（４−アミノ
シクロヘキシル）−３−メチル−２−イミダゾリジノン
、融点８１−８７℃、が得らｈる。

実施例５ １５ｒｎｌのイソプロパツ−ル中のシス−１−（４−（
３−ｏ−アリルオキシフェノキシ）−２−ヒドロキシプ
ロピルアミノコ−シクロヘキシル）−２−イミダゾリジ
ノン（４，４５４）、３７．５％の水性ホルムアルデヒ
ド（３，６７１ｆ）、およびギ酸（２，６１の混合物を
、１９時間還流加熱する。

溶液を室温に冷却し、１ｍｌの濃堪酸を加え、この混合
物全濃縮乾固する。ガラス様残留物ｋｌＯＯｍｌの水中
に溶かし、過剰の２５チ水性水酸化す）　ＩＪウムでア
ルカリ性とし、塩化メチレン（ＩＸ５０ｍＪ、ＩＸ２５
ｍ）で抽出する。抽出液を乾燥し、ｐ過し、濃縮すると
残留物が得られ、これを分離用薄層クロマトグラフィー
（シリカダル、溶離液として酢酸エチル−メタノール−
水酸化アンモニウム（ｃ＋ｏ：５：５）”ｋ用いる）に
より精製すると、シス−１−（４−（３−（ｏ−アリル
オキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルグロ
ビルアミン〕−シクロヘキシル）−２−イミダゾリジノ
ンが油として得られる。この塩基の２．３１１５０ｍ／
の酢酸エチル中に溶かし、酢酸エチル中の塩化水素ガス
の飽和溶液を加え、生ずる塩を集めることにより、塩酸
塩、融点８０℃（分解）、全駿與する。

実施例６ ３．０ｐのシス−１−（４−アミノシクロヘキシル）−
２−イミダゾリジノン、３．２ｆＩの３−クロｒ：５−
４−（オキシラニルメチルオキシ）−１，２゜５−チア
ジアゾールおよび４０４のイソプロパツ−ルの混合物を
、かきまぜながら７時間還流する。この反応混合物＋ｐ
過し、Ｆ液を酢酸エチル中の無水塩化水素の溶液で酸性
にする；生成物の塩酸塩が非晶質固体として沈殿する。

冷却後、上層溶液をデカントし、粗與塩酸塩を５０１ｎ
ｌの水中に溶かす。この溶液＋ｐ過し、２Ｎ水酸化ナト
リウムの溢加により塩基性とし、遊離塩基を塩化メチレ
ン中に抽出する。塩化メチレン溶液を乾燥し、真空１１
１する。１８ｍ１のイソゾロ／４’ノール中の粗與遊離
塩基の溶液を還流加熱し、０．２７　ｐの７マル酸を加
える。生成物を結晶化すると、シヌー１−（Ｎ−〔３−
（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−３−イルオ
キシ〕−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−シクロヘキ
シル）−２−イミダゾリジノンヘミフマレート、融点１
６３℃、カ得られる；再結晶化のための溶媒はイソプロ
パツールである。

１２５〜１３０℃においてモルホリンで処理すると、シ
ス−１−（Ｎ−（３−（４−モルホリニル−１，２，５
−テアジアゾル−３−イルオキシ）−２−ヒドロキシゾ
ロビルアミノコ−シクロヘキシル）−２−イミダゾリジ
ノンが生成する。

３−クロｐ−４−（オキシラニルメチルオキシ）−１，
２，５−チアジアゾール出発物質は、Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１５．６５１（１９７２）Ｉｃ
記載されている。

実施例７ Ｒ１およびＲ２が一緒にエチレン全表わＬ　Ｒ３および
Ｒ４が水素全表わし、セしてＸが酸累を表わす、次の式
Ｉの化合物を、前の実施例に記載した手順に従い製造す
ることができる。

以下余白 実施例　　　　　　Ａｒ　　　　　　　　Ｒ旗騨７／ａ
　　１−ナフチル　　　　　　　　　　　Ｈシス７／ｂ
　　４−インドリル　　　　　　　　　　Ｈシス７／Ｃ
３−シアノ−２−ピリジル　　　　　Ｈシス７／ｄ　　
　ｐ−（カルバモイルメチル）Ｉ（シヌーフェニル ７／ｅ　　　３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）　　　　　
Ｈシス−キノロン−５−イル ？／ｆ　　　　５　、６　、７　、８−テトラヒドロ−
Ｈシヌミシつン（−６，７−εレフ七ニド“−＝１す４
二７ラトソ１／？／ｇ　　　シス−０−（シスプロビル
メトキシ）　　ｑイル　　シスフェノキシ ７／ｈ　　シス−０−（シスはグービルメトキシ）−二
ごチノイル　シスフェノキシ ７／ｌ　　　シス−０−（アリルオキシ）−アセチル　
　　シスフェノキシ 化合物７　／　ａ〜７／ｆについての出発物質の対応す
る置換され保護されていてもよいオキシランは、入手可
能な文献中に報告されている。

化合物？　／　ｇ〜７／ｌは、実施例１および３／ｍの
化合物音、ピリジン溶液中で、それぞれ塩化ベンゾイル
、塩化ニコチノイルおよび塩化アセチルでアシル化する
ことによりａ造できる。

実施例８ ５０＋ｎＪのイソプロパツール中の３．７ｆＩの〇−（
アリルオキシ）−フェノキシメチルオキシランおよび３
．４１の１−（４−アミノシクロヘキシル）−３−エチ
ル尿素の溶液を、還流下に３．５時間かき甘ぜる。この
溶液を真空濃縮する。得られる粗生成物音シリカゲルの
カラムクロマトダラフィにより、溶離剤として塩化メチ
レン／メチルアルコール（捷ず２００：１５、次いで１
：１）を用いて、精與する。主なゆっくり動く成分を３
０ｍ１のイソプロパツール中に溶かし、０．４ｐの７マ
ル酸を加える。この溶液全濃縮乾固し、２５ｍ１のアセ
トンで処理し、次いでデカントする。残留物を２５ｍＡ
！のアセトンおよび２ｒｆＬｌのメチルアルコール中に
溶かし、この溶液を濾過により清浄する。結晶化する生
成物を濾過し、少量のアセトン／メチルアルコール（９
：１）で洗浄し、９０℃で高真空下に乾燥すると、１−
（４−［３−（ｏ−アリルオキシフェノキシ）−２−ヒ
ドロキシゾロビルアミノコ−シクロヘキシル）−３−エ
チル尿素へミツマレート、融点１５９−１６０℃、が得
られる。

出発物質は、次のように製造するニア５ｍｌの氷酢酸中
の６３１の１−エチル−３−（ｐ−ニトロフェニル）−
尿素の溶液に３２１のアルミナ相持５係ロジウムを加え
、この混合物を３気圧および５０℃で３５５時間水素化
る。触媒を濾過し、ｐ液を蒸発乾固する。残留物を６Ｎ
水性水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、塩化メチレン
（５×５０ｍＪ）で抽出する。塩化メチレン抽出液を蒸
発乾固し、残留物ｉ３０ｍｌのイソプロパツール中に溶
かし、酢酸エチル中の塩化水累の溶液を加えてｐＨ−１
トスる。６０ｍ１のエチルエーテルに加えると、１−’
（４−アミノシクロヘキシル）−３−エチル尿素塩酸塩
、融点２３０−２３２℃、が結晶化する。

２０ｍ１のメチルアルコール中の１．５７の１−（４−
７ミ／シクロヘキシル）−３−エチル尿素塩酸塩の溶液
金、０．３６ｐのナトリウムメトキシドで処理して、通
常の仕上げ後、１．−（４−アミノシクロヘキシル）−
３−エチル尿素が油として得られ、こｈを上の縮合に直
接使用する。

実施例９ ５０ｍ１の酢酸中の２．６７、ｉｉ’の１−（４−−［
３−（０−シクロヘキシルフェノキシ）−２−ヒドロキ
シゾロビルアミノコ−フェニル）−２−イミダゾリジノ
ンの溶液に１．７５７のアルミナ相持５係ロジウムを加
え、３気圧および５０℃において５時間水素化する。２
０℃に冷却後、触媒を一過し、Ｐｉ’Ｔｈ濃縮乾固する
。残留物’に５０ｍＪの水中に溶かし、この溶液’Ｉｋ
６Ｎの水性水酸化ナトリウムで塩基性とし、その間氷浴
で冷却し、７５１ｎｌの塩化メチレンで抽出する。塩化
メチレン抽出液を２５ｍ１の水で２回抽出し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固すると、暗色油が残
る。この油’ｆｒ：３０ｍ１の酢酸エチル中に溶かし、
酢酸エチル中の塩化水累ガスの溶液を加えてＰＨ＝、＝
ｌとする◎土層溶液を沈殿したガムがらデカントし、こ
のガムを水中に溶かし、水溶液を酢酸エチルで洗浄し、
水層を１０係水性炭酸ナトリウムで塩基性とし、２５Ｔ
ｎｌの酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチルの抽出液
を水で２回洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、
濾過し、真空濃縮すると、粘稠油が得られる。この油の
０．９４ｆｋ１０ｍｌの熱アセトン中に溶解し、０１３
１のフマル酸全加える。２ｍｌのメチルアルコールを加
えて沈殿したガムを溶解し、次いで０．５　ｍｌの水を
加える。結晶化した生成物を１過し、４５℃で真空乾燥
すると、実施例３／ｑの化合物と同一である、シヌー１
−（４−（３−（ｏ−シクロヘキシルフェノキシ）−２
−ヒドロキシプロピルアミノコ−シクロヘキシル）−２
−イミダゾリジノンへミツマレート水和物、融点１１７
−１２０℃、が得られる。

出発物質は、次のようにして製造官ねる：１０１の１−
（ｐ−アセトアミドフェニル）−２１ミダゾリジノン（
実施例１参照）、１０１の水酸化ナトリウムおよび１０
０ｍＪの水の混合物全４時間還流加熱する。冷却すると
結晶化する生成物を集め、エタノールから再結晶化する
と、１−（４−アミノフェニル）−２−イミダゾリジノ
ン、融点］７０−１７２℃、が得ら冶る。

６０ｍ１のイソプロパツール中の３．２４ｐの〇−（シ
クロヘキシル）−フェノキシメチルオキシラン（実施例
３参照）および２６５ｇの１−（４−アミノフェニル）
−２−イミダゾリジノンの溶液を、１８時間還流でせる
。この反応混合物全濾過し、′Ｐ液を直空濃縮する。残
留物を５０ｍ１の酢酸エチル中に溶力・し、酢酸エチル
中の塩化水累がヌの溶液でｐＩ−１＝１の酸性にする。

上層溶液全形成した暗色ガムからデカントし、残留物を
酢酸エチルおよび５チ水性炭酸プトリウムで処理する。

酢酸エチル溶液全分離し、１０係水性炭酸ナトリウムで
洗浄し、水で２回洗浄する。無水硫酸す）　ＩＪウムで
藍燥した後、溶液を木炭で処理し、−過し、真空濃縮す
ると、暗色粘稠がムが得られる。このガムをシリカダル
のカラムに通遅させ、溶離剤として塩化メチレン／メチ
ルアルコール’に使用して、クロマトグラフィーに付す
と、１−（４−（３−（０−シクロヘキシルフェノキシ
）−２−ヒドロキシプロピルアミノコ−フェニル）−２
−イミダゾリジノンが得られ、これを次の工程において
直接使用する。

実施例１０ 各々が実施例１の活性成分の１０＋Ｉ＋９’ｉ含有する
］、　Ｏ，ＯＯ０個の錠剤の創造： 処方 ラクトース　　　　　　　　　　　　１，１５７Ｆコー
ンヌターチ　　　　　　　　　　　　７５ｙポリエチレ
ングリコール６．０００　　　　　　　７５ｐタルク粉
末　　　　　　　　　　　　　　　　７５１ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　　　１８１籾゛與水　　
　　　　　　　　　　　　　　　十分量手順 すべての粉末を開口０．６ｓｎのふるいに通過させる。

次いで薬物質、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウムおよびコーンスターチの半分を適当なミキサー
内で混合する。コーンスターチの他の半分１４０ｍ１の
水中に懸濁させ、この懸濁液ｋ　１５０　ｍｌの水中の
ポリエチレングリコールの沸とうする溶液へ加える。形
成したペーストラ前記粉末へ加え、これを、必要に応じ
て、水金添加して、造粒する。粒体を３５℃で一夜乾燥
し、開口１．２咽のふるい上で破壊し、直径６．４咽の
凹形Ｉンチで錠剤に圧縮し、上面を半分に切る◎実施例
１１ 各々が実施例２の活性成分の１０■全含有する１、０．
０００個のカプセル剤の製造：処方 ラクト−、ｃ　　　　　　　　　　　　　１，８００５
’タルク粉末　　　　　　　　　　　　１００１手順 すべての粉末を開口０．６ｍのふるいに通過させる。次
いで薬物物質を適当なミキサーに入れ、まずタルクと混
合し、次いでラクトースと均質になるまで混合する。扁
３カプセルに２ｏｏ雫を、カデセル充填機を用いて、充
填する。

同様にして錠剤またはカプセル剤を、本発明の残りの化
合物、たとえば、ここの実施例により例示されるものか
ら製造する。

実施例１２ ５０ｍＪのイソプロパツール中の３．７ｇ−のシス−１
−（４−アミノシクロヘキシル）−２−イミダゾリ・フ
ランおよび４．７１のｐ−（シクロゾロビルメトキシ）
−フェノキシメチルオキシランの溶液會、６時間還流下
にかき１ぜる。１６時間宰室温おいて静置後、この溶液
’ｅ１．１７ｆｔ−のフマル酸でＭ！し、３０分間還流
加熱する。固体が沈殿し、この反応混合物全室温に冷却
し、生成物を濾過し、イソプロパツールで洗浄し、６５
℃で真空乾燥すると、シヌー１−（４−（３−（ｐ−シ
クロプロピルメトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシプ
ロピルアミノコ−シクロヘキシル）−２−イミダゾリゾ
ノンヘミフマレートが得らする。融点１６３−１６５℃
。

出発物質は、次のようにして製造する：１１０ｙのハイ
ドロキノン、８０ｍ、ｌのインプロパツール、４、５　
ｍｌの水中の４．１１の水酸化ナトリウム、９９１のミ
クロプロピルメチルクロライドおよび０５１のヨウ化カ
リウムの混合物全１２時間還流下にかきまぜる。溶媒を
蒸発し、残留物をエーテルで抽出する。エーテル抽出液
を水、重炭酸ナトリウム溶液、冷型亜硫酸す）　ＩＪウ
ム溶液、水および塩化す）　ＩＪウム溶液で連続的に洗
浄し、乾燥する。

溶媒の蒸発後得られた粗生成物を、分離用クロマトグラ
フィー〔シリカケ゛ル、まストルエン、次いでトルエン
／酢酸エチル（９０：５〜８５　：　１５）を溶離剤と
して用いる〕により精製して、ｐ−（シクロフロぎルメ
トキシ）−フェノールを得ル。

融点４９−５２℃ １．８ｍｌの水および１４ｍ１のエタノール中の０．４
６１の水酸化ナトリウム、１．６４Ｐのｐ−（シクロゾ
ロビルメトキシ）−２エノールおよび５５４ｙのエビク
ロロヒドリンの混合物を、室温において窒累雰囲気中で
２４時間かき捷ぜ、室温に２．５日間放置する。溶媒を
真空蒸発し、残留物をエーテル中にをり、水および塩化
ナトリウムで洗浄する。

無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を濾過し、減圧濃
縮すると、ｐ−（シクロプロピルメトキシ）−７エノキ
シーメチルオキシランが得られ、これを縮合に直接使用
する。

実施例１３ ］００ｍＪのテトラヒドロフラン中の３．８１の水累化
リチウムアルミニウムの懸濁液に、３６？の濃硫酸を−
５〜−１０℃において滴下する。７５）きまぜを−５℃
で１時間続け、次いで６５１の３−（ｏ−７０キシフエ
ノキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［：４−（イミダゾリ
ジン−２−オン−１−イル）−シクロヘキシル〕−ソロ
ビオンアＳ＋”’に５〜１０分間にわたりかきまぜなが
ら加える。反応混合物を室温に加温し、さら［１８時間
かき寸ぜ、最後［１時間還流する。冷却後、反応混合物
をまず酢酸エチルで、次いで水および水酸化ナトリウム
で急冷し、濾過し、真空濃縮する。残留物を酢酸エチル
中に溶かす。この溶液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮する
。残留物音イソプロパツ−ル中に活力し、０９グのギ酸
をかきまぜながら還流下に加える。冷却後、シス−１−
（４−（３−（ｏ−アロキシフェノキシ）−２−ヒドロ
キシプロピルアミノコ−シクロヘキシル）−２−イミダ
ゾリジノンヘミフマレート塩、実施例１の化合物、が結
晶化する。

出発物質は、次のようにして製造する：６２１のラセミ
体のクロロ酢酸、８２１の０−アリルオキシフェノール
および９０ｐの５００ｍ１の水中の水酸化す）　ＩＪウ
ムの５０係溶液の混合物を８０〜９０℃にかきまぜなが
ら２時間加熱する。熱混合物全濃塩酸で酸性にし、粗生
成物が沈殿する。冷却後、そｈｔｐａし、水洗する。生
ずる３−（〇−アリルオキシフェノキシ）−２−ヒドロ
キシゾロピオン酸は、アルコールと水との混合物から再
結晶することができる。

１０℃に冷却した１００ｍ１のテトラヒドロフラン中の
４０１のホヌグンの溶液を、室温の２５０ｍ／のテトラ
ヒドロフラン中の４８ｆＪの３−（ｏ−アリルオキシフ
ェノキシ）−２−ヒドロキシノロピオン酸の溶液にかき
まぜながら加える。室温に１８〜２４時間靜置した装置
反応混合物を４０℃却下の温度において真空濃縮する。

残留物全７七トン中に溶かし、−１０℃に冷却する。水
中の３７１のシヌー１−（４−アミノシクロヘキシル）
−２−イミダゾリジノンおよび３４１の重炭酸ナトリウ
ムの溶液を、かきまぜながらゆっくり加える。２０℃で
２時間かきまぜた後、反応混合物を真空濃縮してアセト
ンを除去し、次いで塩化メチレンで反復抽出する。塩化
メチレン溶液を水洗し、乾燥し、真空濃縮すると、３−
（ｏ−アリルオキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ
−（４−（イミダゾリジン−２−オン−１−イル）−シ
クロヘキシル〕−グロピオンアミドが生ずる。

以下余白 実施例１４ シアノホウ水素化ナトリウム（０，６１１）、０．６ｍ
ｌの氷酢酸および３ｙのメレキュラーシープを、４０プ
の無水メタノール中の２．５どの３−（ｏ−アリルオキ
シフェノキシ）−２−ヒドロキシノロビルアミンおよび
１．８ｇの１−（４−オキソシクロヘキシル）−２−イ
ミダゾリジノンの溶液に加える。この反応混合物を７２
時間かきまぜる。戸は反応を通じて４〜５に維持する。

モレキーラーシーブを瀘過し、ｐ液を冷水性塩酸でｐｌ
−（２に酸性化し、メタノールを真空除去する。残留物
を酢酸エチルで抽出する。水層を６Ｎ水性水酸化ナトリ
ウムで塩基性にし、酢酸エチルで反復して抽出する。酢
酸エチルを真空除去し、残留物をイソノロ・やノール中
に溶かし、０．６＃のフマル酸の添加によシヘミフマレ
ートに転化する。

生ずる１−（４−（３−（ｏ−アリルオキシフェノキシ
）−２−ヒドロキシノロビルアミノコ−シクロヘキシル
）−２−イミダゾリジノンヘミフマレートのシス及びト
ランス混合物を、イソノロ・ぐノールおよび／またはエ
タノールからの再結晶化により分離して、実施例１のシ
ス化合物を得る。

遊離アミンのシスおよびトランスの異性体混合物は、１
ず分離用クロマトグラフィーによｐ分割することができ
シス不含アミンを次いで実施例１のへミツマレートに転
化する。

３−（ｏ−アリルオキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ
グロビルアミン出発物質は、次のようにして製造する１
５０ｇの０−（アリルオキシ）−フェノキシメチルオキ
シラン、２５０ｍ１の濃水酸化アンモニウムおよび１５
０−のイングロΔノールの混合物を、室温において１週
間かきまぜる。

この反応混合物を沖過する。Ｆ液を小さい体積に蒸発さ
せ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出液を蒸発する
と残留物が生じ、これを熱イソノロ・ぐノール中に溶か
す。４Ｎエタノール性塩化水素で酸性にすると、３−（
ｏ−アリルオキシフェノキシ）−２−ヒドロキシノロビ
ルアミン塩酸塩、融点１０６〜１０８℃、が得られる。

この塩酸塩から、水酸化アンモニウムで塩基性にし、塩
化メチレンで抽出し、溶媒を蒸発乾固すると、遊離塩基
が得られる。融点８１〜８４℃。

１−（４−オキソシクロヘキシル）−２−イミダゾリジ
ノン出発物質は、次のようにして製造される：１８．３
Ｉｌのシスおよびトランスの異性体混合物として１−（
４−アミノシクロヘキシル）−２−イミダゾリジノン、
２．０．１ｉｌのペンノルトリブチルアンモニウムクロ
ライド、２５Ｑｍ／！の酢酸エチルおよび３６０ｍ１の
１０％次亜塩素酸カリウム水溶液の混合物（Ｃ，Ａ、　
Ｍｅｙｅｒｓ、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ。

２６．１０４６（１９６１）に記載される方法に従う〕
を室温において１．５時間かきまぜる。有機層を分離し
、水層を酢酸エチルで抽出する。集めた有機相を水、重
炭酸ナトリウム溶液および希塩酸で洗浄し、次いで乾燥
し、蒸発乾固すると、１−（４−オキソシクロヘキシル
）−２−イミダゾリジノンが得られる。

実施例１５ ０１条の活性成分を含有する眼薬： 以下余白 シス−１−（４−（３−（ｏ−アリルオキシフェノキシ
）−２−ヒドロキシノロビルアミノコ−シクロヘキシル
）−２−イミダゾリジノンへミフマレートｉ、ｏｙ Ｏ００１モルのクエン酸　　　　　　　　３７０．０ｍ
１０．０２モルのリン酸二ナトリウム　　　６２０．０
ｍ／！ｍ／型亜硫酸二ナトリウム　　　　　　　　１．
ＯＩＩ塩化ベンジベンズアルコニウム　　　　　０．１
．９ヒドロキシグロビルメチルセルロース　　　　　　
５．Ｏｙ蒸留水　　　　　　　　　　　　　　１０００
．０ｒｎｌとする量 これらの成分を室温において合わせる。生ずる溶液を濾
過し、滅菌し、無菌条件下に滴下びんに充填し、各びん
は１５ｍ１！の溶液を含有する。

自発的に高血圧性のラットにおける収縮血圧（ＢＰ、　
ｍｍＨｇ）に対する本発明の生成物の経口的投与の効果 前述の方法に従い、意識のあるラットをかごに分けて入
れ、血圧の対照値を得た後、試験化合物を１日１回連続
２日間経口的に投与する。

結果は、第２日目の投与後２時間における血圧の低下す
る。

前述の試験手順において、新規な化合物の選択は次のデ
ータを与える。

結果 １　　　　　　　５０　　　　　−７９．３３ａ　　　
　　　　　５０　　　　　−３９．３３ｂ　　　　　　
　　３０　　　　　−４７．８３ｇ　　　　　　　　５
０　　　　　−３３．０３ｆ　　　　　　　　５０　　
　　　−１１．０３ｃ　　　　　　　　５０　　　　　
　３０．０３ｈ　　　　　　　　５０　　　　　−６８
．０３ｄ　　　　　　　　５０　　　　　−５２．３３
ｋ　　　　　　　　５０　　　　　−１７．６２ａ　　
　　　　　　３０　　　　　−７５．５（１１６） 手続補正書　ｃ方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５８年　特許願　　第９２５７６号２、発明の名称 ３−（ウレイドシタ口へキシルアミノ）−プロパン−１
，２−ジオール誘導体及びその製造方法、並びにｉｌｌ
導体を含有する医薬３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名　称　　チバーガイギー アクチェン夛ゼルシャ７ト ４、代理人 （外　３　名） ５、補正命令の日付 （１１７） ６、補正の対象 明細書 ７、補正の内容 明細書の浄書（内容に変更なし） ８、添附書類の目録 浄書明細書　　　　　　１通

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式ｌ で表わされる化合物において、Ａｒが（単環状または場
   合によっては部分的に水素添加された双環状）炭素環式
   または複素環式の、場合によっては置換された芳香残基
   、Ｒが水素、アルカノイルまたはアロイル、Ｒ４及びＲ
   ２が互いに独立に水素または低級アルキルを表わすか、
   またＶｉＲｌ及びＲ２が一緒になって２個の窒素原子を
   ２ないし７個の炭素原子によって分離する２ないし７個
   の炭素原子を有するアルキレンを表わ踵Ｒ３及びＲ４が
   互いに独立に水素または低級アルキル、Ｘがオキソ（０
   ）またはチオ（Ｓ）を表わすことを特徴とする化合物、
   及びその塩。 ２、　　Ａｒが、場合によっては、〔フェニル、ピリジ
   ル、ナフチル、ナト２ヒドロナフチル、３．４−ソヒド
   ロー１（２Ｔ（）−ナフタレノン、３．４−ジとドロー
   ２（ＩＨ）−キノロン、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）
   −イソキノロン、インドリルまたは１，２．５−チアジ
   アゾリル〕を聚わし、他の記号が特許請求の範囲第１項
   に示した意味内容を有することを特徴とする特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物、及びその塩。 ３、　　Ａｒが場合により低級（アルキル、アルケニル
   、アルキニル、アルカノイル、モノ−またはジ−アルキ
   ルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルア
   ミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルバモイル、
   アルキルスルファモイル、アルコキシ、アルキルチオ、
   アルキルスルフィニル、アルキルヌルホニル、アルケニ
   ルオキシマタハアルキニルオキシ）、ヒドロキシ、シア
   ノ、ハロゲン、ピロリル、アミノ、５−．６−または７
   −員の（アルキレン、オキサアルキレン、チアアルキレ
   ン）イミノ、ベンジルオキシ、フェニル、５−１６−ま
   たは７−員のシクロアルキル、カルバモイル、スルファ
   モイル、または３ないし７員のシクロアルキル−、フェ
   ニル−、ヒドロキシ−１低級アルコキシー１低級アルコ
   キシカルボニルアミノ−１低級アルキルチオー１低級ア
   ルキルスルフィニル−１低級アルキルスルホニルー及び
   カルパモイｋにより置換された低級アルキルまたは低級
   アルコキシから成る群から選ばれた１〜３個の置換基に
   よって置換されている場合がおるフェニルを表わし、Ｒ
   が水素、低級アルカノイルまたはアロイルを表わし、Ｒ
   １及びＲ２が水素または低級アルキル、また１ｄＲ１及
   びＲ２が一緒になって２ないし５個の炭素原子を有する
   アルキレンを表わし、Ｒ３及びＲ４が水素または低級ア
   ルキルを表わし、ＸがＯまたはＳ’に表わすことを特徴
   とする特許請求の範囲第１項に記載の化合物、及びその
   塩。 、以下余白 ４、一般式■ で表わされる化合物において、Ｒが水素または低級アル
   カノイルを表わし、記号Ｒ１及びＲ２のそれぞれが水素
   を、またはＲ１及びＲ２が一緒になって２ないし４個の
   炭素原子を有する非分枝アルキレンを表わし、Ｒ３及び
   Ｒ４が互いに独立に水素または低級アルキルを表わし、
   Ｒ５及びＲ６が互いに独立に水素、低級（アルキル、ア
   ルケニルまたはアルキニル）、低級（アルコキシ、アル
   ケニルオキシまたはアルキニルオキシ）、ヒドロキシ、
   シアノ、ハロゲン、アミン、低級（モノまたはシアルキ
   ルアミノ、アルカノイルアミノまたはアルキルスルホニ
   ルアミノ）、低級（アルキルチオ、アルキルスルフィニ
   ルまたはアルキルスルホニル）、モルフォリノ、１−ま
   たは２−ピロリル、フェニル、５−ないし７−員のシク
   ロアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルブ
   ニル、カルバモイルまたはスルファモイルを表わし、Ｒ
   ６はまた、３ないし６個の炭素原子を有するシクロアル
   キル、フェニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ア
   ルコキシカルブニルアミノ、低級アルキル（チオ、ヌル
   フィニルまたはスルホニル）かう成ル群のうち１つの置
   換基により、またはカルバモイルにより置換可能な低級
   アルキルまたは低級アルコキシ゛を表わし、ＸがＯまた
   はＳを表わすことを特徴とする特許請求の範囲第１項記
   載の化合物、及びその塩。 で表わされる化合物において、Ｒ３が水素または低級ア
   ルキルを表わし、Ｒ７がシアン、低級アルコキシカルが
   ニル、ピロリル、モルフォリノ、３ないし６個の炭素原
   子を有するアルケニルオキシ、３ないし６個の炭素原子
   を有するアルキニルオキシ、またはシクロゾロビルで置
   換された工ないし３個の炭素原子金有するアルコキシを
   表わすことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化
   合物、及びその塩。 ６、　１．４−シクロヘキシレン残基の２個の置換基が
   シス位置に存在することを特徴とする特許請求の範囲第
   ４項又は第５項に記載の化合物、及びその塩。 ７、　ヒドロキシ基と結合している炭素原子がＳ−立体
   配置を有すること全特徴とする特許請求の範囲第５項記
   載の式■で表わされる化合物、及びその塩。 ８、Ｒ３が水素を表わし、Ｒ７がアリルオキシ、プロパ
   ルギルオキシまたはシクログロビルメトキシを宍わすこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第５項記載の弐■で表わ
   される化合物、その立体異性体及び左右対称体、及びこ
   の化合物の塩。 ９、　シス−１−（４−（３−（ｏ−アリルオキシフェ
   ノキシ）−２−ヒト四キシゾロピルアミン〕−シクロヘ
   キシル）−２−イミドアゾリゾノンである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物及びその塩。 １０　　シス−１−（４−〔３−（０−シクロプロピル
   メトキシフェノキシ）−２−ヒドロキクゾロビルアミノ
   シーシクロヘキシル）−２−イミドアゾリジノンである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物、Ｓ−左右対称体、
   及びその塩。 １１、　　シヌー１−（４−［３−（ｏ−ピロリルフェ
   ノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアアミノコ−シクロ
   ヘキシル）−２−イミドアゾリジノンである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物及びその塩。 １２、医薬用賦形剤と共に特許請求の範囲第１項から第
   １１項までに記載の化合物を含有する薬剤。 １３　　人畜の治療に使用するための特許請求の範囲第
   １項から第１１項までに記載の化合物。 １４、心臓血管に作用する特許請求の範囲第１項から第
   １１項までに記載の化合物。 １５、特許請求の範囲第１項から第１１項までに記載の
   化合物の薬剤調製への応用。 １６、特許請求の範囲第１項に記載の式Ｉで宍わされる
   化合物及びその塩の製法において、ａ）残基２．及びｚ
   ２の一方が反応性のエステル（ヒヒドロキシ基、他方が
   ＮＨＲ４基’ｋＦＥわし、Ｙｌがヒドロキシ、アルカノ
   イルオキシまたはアロイルオキシラ衣わすとして、また
   はＹ及びＺ、が−緒になってエポキシ基を衣わし、ｚ２
   がアミノ基ＮＨＲ４を表わし、Ａｒ　、　Ｒ１，Ｒ２＊
   　Ｒ３＋　Ｒ４及びＸが上記意味内容を表わすとして、
   式■で表される化を式■で表わされる化合物 と縮合せしめるか、または ｂ）式ＡｒＯＨで表わされる化合物またはその金属塩ｋ
   、ｚが反応性エステル化ヒドロキシを表わし、ＹがＯＲ
   ｉ表わすとして、または２及びＹが一緒になってエポキ
   シ基を形成するとし、Ａｒ、Ｒ。 Ｒ＋　ｒ　Ｒ２＋　Ｒ３，Ｒ４及びＸが上記意味内容を
   表わすとして式Ｘで表わされる化合物 １ と、またはＲ４，Ｒ２Ｔ　Ｒｓ及びＸが上記意味内容を
   表わすとして式Ｘ１　　で表わされる化合物容を表わす
   として、弐■で表わされる化合物または、Ｒ４が水素を
   表わす場合にはその互変異性体を還元するか、または ｄ）式Ｗで表わされる化合物 を還元するか、または ｅ）式短で表わされる化合物 を還元するか、または ｆ）Ｘｌが分離可能な、水素置換可能な残基を表わすと
   して、式罵で表わされる化合物 において前記残基を水素置換するが、またはｇ）式ＸＩ
   Ｘで表わされるシッフの塩基ｌＩ を還元するか、または ｈ）Ｙ２が２個の水素原子で置換可能カニ価基を表わす
   として、式へで表わされる化合物において、前記残基Ｙ
   ２を脱離するか、または、Ｌ）　　Ｚ５が分離可能な残
   基を表わしｚ４がＯ２５基を伴なう水素原子を表わすと
   して、またはｚ４が酸素原子を衣わすとして、弐Ｗで表
   わされる化合物 において、前記残基Ｒ４をヒドロキシ基を伴なう水素原
   子に転換し、すべての方法ａ）ないしｌ）において必要
   なら副反応を避けるため反応基を保護するか、または、
   必要なら保護された形で存在する基を同時にまたは事後
   に脱離すること、及び／または、 １）　　Ｒが水素を表わすとして式１の化合物が所望な
   らば、Ｒがアルカノイルまたはアロイルを表わすとして
   式１の化合物において前記Ｒを水素に転換すること、及
   び／または、 ２）　　Ｒがアルカノイルまたはアロイルを表わす化合
   物が所望なら、Ｒが水素であるとして式１の化合物にお
   いてとのＲを上記基に転移させること、及び／または、 ３）Ｒ４が低級アルキルを表わす化合物が所望なら、Ｒ
   ４が水素である化合物に上記残基を導入すること、及び
   ／または、 ４）Ｒ３が低級アルキルを表わす式ｌの化合物が所望な
   ら、Ｒ３が水素である化合物に上記残基を導入すること
   、及び／または、 （１１） ５）基Ｍの置換基がアルキルである化合物が所望なら、
   置換基がアルケニルまたはアルキニルである化合物を還
   元すること、及び／または、６）　　Ａｒの置換基がカ
   ルバモイルである化合物が所望なら、置換基がシアノで
   ある化合物においてとの残基をカルバモイルに転換する
   こと、及び／または、 ７）基層がヒドロキシまたはヒドロキシ・低級アルキル
   置換基を含む化合物が所望なら、これらの基が保護され
   た形である化合物においてこれらの基を解放すること及
   び／または ８）基ｋが低級アルキルヌルホニルアミノ置換基を含む
   化合物が所望なら、アミン置換基を有する化合物におい
   てこの置換基を上記残基に変換すること、及び／または
   、 ９）基Ａｒが低級アルコキシ、低級アルケニルオキシま
   たは低級シクロアルキル・低級アルコキシ置換基を有す
   る化合物が所望々らヒドロキシ置換基を上記残基に転移
   させること、及び／または、１０）Ｘが硫黄原子を宍わ
   す化合物が所望力ら、（１２） Ｘが酸素である化合物においてこの酸素を硫黄に転換す
   ること、及び／または必要なら、得られた式ｌの化合物
   を本発明の他の化合物に変換すること、及び／または、
   必要なら、得られた遊離化合物を塩にまたは得られた塩
   を遊離化合物または他の塩に転移させること、及び／ま
   たは、必要なら得られた異性体またはラセミ化合物の混
   合物を個別の異性体重たはラセミ化合物に分離すること
   、及び／または、必要ならば、得られたラセミ化合物を
   光学的対掌体に分離させること を特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の式ｌの化合
   物及びその塩の製法。 １７、特許請求の範囲第１６項に記載の製法に従って得
   られる化合物。 １８、　　Ｒ１及びＲ２が共に、２個の窒素原子を２な
   いし４個の炭素原子によって分離する２ないし７個の炭
   素原子を有する直鎖または分校アルキレンを表わし、Ｒ
   ３及びＲ４は互に独立に水素または低級アルキルを表わ
   し、Ｘがオキシまたはチオを我わすとして、式 Ｘ で表わされる化合物、及びその塩。 １９、Ｒ及びＲ４が水素または低級アルキルを表わすと
   して式■ で宍わされる化合物、及びその塩。 ２０、　　シヌー１−（４−アミノシクロヘキシル）−
   ２−イミドアゾリジノン及びその塩。