NO174467B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater Download PDF

Info

Publication number
NO174467B
NO174467B NO891866A NO891866A NO174467B NO 174467 B NO174467 B NO 174467B NO 891866 A NO891866 A NO 891866A NO 891866 A NO891866 A NO 891866A NO 174467 B NO174467 B NO 174467B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
oxy
trimethyl
pyridazinyl
acid
Prior art date
Application number
NO891866A
Other languages
English (en)
Other versions
NO891866D0 (no
NO174467C (no
NO891866L (no
Inventor
Rolf Gericke
Manfred Baumgarth
Ingeborg Lues
Rolf Bergmann
De Jacques Peyer
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE3815504A external-priority patent/DE3815504A1/de
Priority claimed from DE3835011A external-priority patent/DE3835011A1/de
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of NO891866D0 publication Critical patent/NO891866D0/no
Publication of NO891866L publication Critical patent/NO891866L/no
Publication of NO174467B publication Critical patent/NO174467B/no
Publication of NO174467C publication Critical patent/NO174467C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater med formel I
hvor
R<1>, R<2> og Ra uavhengig av hverandre er A,
R<1> og R<2> tilsammen også kan være alkylen med 3-6 C-atomer,
R<3> er OH,
R<4> er H,
R3 og R<4> tilsammen også kan være en binding,
R<5> er et usubstituert eller én gang med A, OH eller NH2
substituert pyridyl-oxy-, pyridazinyl-oxy-, oxo-dihydropyridyl-oxy-, oxo-dihydropyridazinyl-oxy-, 1H-2-pyridon-l-yl- eller lH-6-pyridazinon-l-ylradikal, R<6> er N02 eller CN,
R<7> er H, og
A er alkyl med 1-4 C-atomer,
samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. Analogifremgangsmåten er kjennetegnet ved at et 3,4-epoxykroman med formel II
hvor
R<1>, R<2>, R<6>, R7 og R<8> har de for formel I angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formel III hvor R<5> har den for formel I angitte betydning, eller med et reaksjonsdyktig derivat derav,
og/eller en forbindelse med formel I hvor R<3> er OH og R4 er H, dehydratiseres, og/eller i en forbindelse med formel I som inneholder en NH-gruppe, omdannes denne gruppen til en NA-gruppe ved behandling med et alkyleringsmiddel, og/eller en basisk forbindelse med formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav ved behandling med en syre.
Lignende forbindelser er kjent fra EP-A1-76075 og EP-A1-173848.
Til grunn for oppfinnelsen lå den oppgave å finne frem til nye forbindelser med verdifulle egenskaper, særlig slike som kan anvendes til fremstilling av legemiddelprepar-ater.
Det ble funnet at forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter med god for-enlighet har verdifulle farmakologiske egenskaper. Således oppviser de virkninger på det cardiovaskulære system, idet det som regel kan iakttas et selektivt angrep på coronarsystemet ved lavere doser, og en blodtrykkssenkende effekt ved høyere doser. På coronarsystemet opptrer f.eks. motstandsreduksjon og blodstrømningsøkning, idet innflytelsen på hjertefrekvensen forblir liten. Videre oppviser forbindelsene en relakserende virkning på forskjellige organer med glatt muskulatur (mage-og tarmkanalen, åndedrettssystemet og livmoren). Virkningene av forbindelsene kan undersøkes ved hjelp av i og for seg kjente metoder, som for eksempel de som er angitt i EP-Al-76075, EP-A1-173848 eller AU-A-45547/85 (Derwent Farmdoc nr. 86081769) samt i K.S. Meesmann et al., Arzneimittelforschung 25 (11), 1975, 1770-1776. For forsøksdyr egner seg for eksempel mus, rotter, marsvin, hunder, katter, aper eller griser.
Forbindelsene kan således anvendes som aktive legemiddelforbindelser i human- og veterinærmedisinen.
I de angitte formler betyr A en fortrinnsvis uforgrenet alkylgruppe med 1-4, særlig 1, 2 eller 3, C-atomer, særlig fortrinnsvis methyl.
Dersom R<1> og R<2> til sammen betyr alkylen, så er alkylengruppen fortrinnsvis uforgrenet.
R<1> og R2 er fortrinnsvis begge alkyl, særlig begge methyl eller ethyl, fortrinnsvis begge methyl.
R3 og R4 er fortrinnsvis til sammen en binding.
R<5> er fortrinnsvis usubstituert lH-2-pyridon-l-yl, 2-hydroxy-4-pyridyl-oxy, 6-hydroxy-3-pyridazinyl-oxy, dessuten 2-, 3- eller 4-pyridyl-oxy, 3-hydroxy-lH-6-pyridazinon-l-yl eller lH-4-hydroxy-2-pyridon-l-yl, videre foretrukket usubstituert lH-6-pyridazinon-l-yl. Dersom R<5> betyr en substituert pyridonring, så er denne ring fortrinnsvis substituert én gang i 3-, 4- eller 5-stilling. Særlig foretrukne substituenter er OH og NH2, idet en særlig foretrukket substituert rest R<5> er 4-, videre 3-, 5- og 6-hydroxy-, 3- eller 5-amino-lH-2-pyridon-l-yl, eller 1H-4- eller lH-5-hydroxy-6-pyridazinon-l-yl.
Restene R6 og R<7> står fortrinnsvis i 6- og 7-stilling i kromansysternet. De kan imidlertid også stå i 5- og 6-, 5- og 7-, 5- og 8-, 6- og 8-, samt 7- og 8-stilling.
R6 står fortrinnsvis i 6-stilling, men også i 5-, 7-eller 8-stilling.
Gjenstand for oppfinnelsen er tilsvarende særlig ved fremstilling av de forbindelser med formel I hvor minst én av nevnte rester har en av de ovenfor angitte foretrukne betydninger. Noen av de foretrukne grupper av forbindelser kan uttrykkes ved de etterfølgende formler Ia til li, som omfattes av formel I og hvor de ikke nærmere angitte rester har den ved formel I angitte betydning, hvor imidlertid
1 2
i Ia R og R begge betyr A;
1 2
i Ib R og R begge betyr CH?;
12
i Ic R og R til sammen betyr alkylen med 3-6 C-atomer; i Id R<5> betyr lH-2-pyridon-l-yl, 2-hydroxy-4-pyridyl-oxy, 6-hydroxy-3-pyridazinyl-oxy, 1,6-dihydro-l-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy eller 1,6-dihydro-l-ethyl-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy;
i le R 5betyr 2-hydroxy-4-pyridyl-oxy, 6-hydroxy-3-pyridazinyloxy, 1,6-dihydro-l-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy eller 1,6-dihydro-l-ethyl-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy;
I xf R 5 betyr 6-hydroxy-3-pyridazinyl-oxy;
1 2
i lg R og R begge betyr CH^ og
R5 betyr lH-2-pyridon-l-yl, 2-hydroxy-4-pyridyl-oxy, 6-hydroxy-3-pyridazinyl-oxy, 1,6-dihydro-l-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy eller 1,6-dihydro-1-ethyl-6-OXO-3-pyridazinyl-oxy;
1 2
i Ih R og R begge betyr CH-. og
5 J
R betyr 2-hydroxy-4-pyridyl-oxy, 6-hydroxy-3-pyridazinyloxy, 1,6-dihydro-l-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy eller 1,6-dihydro-l-ethyl-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy;
i li R1 og R2 betyr CH, og
5 J
R betyr 6-hydroxy-3-pyridazmyl-oxy.
Videre er det foretrukket forbindelser med formlene I<*> samt Ia' til li', som svarer til formel I samt Ia til li, hvor imidlertid i tillegg R<3> betyr OH og R<4> betyr H.
Videre er det foretrukket forbindelser med formlene I'<1> samt Ia<11> til li<11>, som svarer til formel I samt Ia til
3 4
li, hvor imidlertid i tillegg R og R til sammen betyr en binding.
Videre er det foretrukket forbindelser med formlene I, I<1>, I<1>', Ia til li, Ia' til li' samt Ia<1>' til li<*>', hvor i tillegg (a) R<6> betyr N02 eller CN og står i 6-stilling; (b) R<6> betyr CN;
(c) R<6> betyr CN og står i 6-stilling.
Særlig er det foretrukket forbindelser med formel I, I', I<1>', Ia til li, Ia<*> til li<1>, Ia<11> til li'', 'samt de øvrige grupper av forbindelser som ovenfor er karakterisert som fore-g
trukket, hvor i tillegg R betyr CH3.
For øvrig har resten R<1> til R<8> og A ovenfor og nedenunder de betydninger som er angitt for formel I, når ikke noe annet er uttrykkelig angitt.
Forbindelsene med formel I fremstilles for øvrig etter en i og for seg kjent fremgangsmåte som er beskrevet i litteraturen (f.eks. i standardverkene som Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stutt-gart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; samt i de ovenfor angitte patentsøknader), og det under reak-sjonsbetingelser som er før kjent for de nevnte omsetninger og er egnet.
Utgangsforbindelsene kan om ønsket også dannes in situ, dvs. at man ikke isolerer dem fra reaksjonsblandingen, men øyeblikkelig omsetter dem videre til forbindelsene med formel I.
Fortrinnsvis fremstilles forbindelsene med formel I ved omsetning av forbindelser med formel II med forbindelser med formel III i nærvær av et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 150°C.
Utgangsforbindelsene med formel III er i regelen kjente. Såfremt de ikke er kjente, kan de fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Utgangsforbindelsene med formel II lar seg erholde ved omsetning av 2-hydroxyacetofenoner
6 7 12 med formel 2-HO-R R CgH2-COCH3 med ketoner med formel R -CO-R til tilsvarende 4-kromanoner med formel Va,
Va -X-Y- = -CO-CH2-Vb -X-Y- = -C0-C(=CH-R<9>)-Vc -X-Y- = -CHOH-CHR<8->Vd -X-Y- = -CH=CR<8->
Ve -X-Y- = -CHBr-CR<8>0H-
Kondensasjon med aldehyder med formel R<9->CH0 (R<9> = alkyl med 1- 5 C-atomer) til 3-alkyliden-4-kromanoner med formel Vb, reduksjon f.eks. med NaBH^ til 3-alkyl-4-kromanoler med formel Vc, dehydratisering f.eks. med p-toluensulfonsyre, til kromener med formel Vd og oxydasjon, f.eks. med -3-klorperbenzoesyre.
Den sistnevnte oxydasjon kan også skje over flere trinn. Således kan man for eksempel med N-bromsuccinimid i vandig oppløsning først fremstille bromhydrinet med formel Ve og fra dette deretter avspalte HBr med en base, f.eks. natronlut.
Kromenene med formel Vd kan også fås ved kondensasjon av salicylaldehyder med formel 2-H0-R6R7-CcHo-CH0 med ketoner 18 62 med formel R -C0-CH2-R til hydroxyketoner med formel 2-H0-R<6>R<7>CgH2-CH=CR<8->C0-R<1>, omsetning med organo-Li-forbindelser med formel R -Li og etterfølgende hydrolyse til dioler med formel 2- H0-R6R7C6H2-CH=CR8-CR1R2-0H og ringslutning under vannavspalt-ning.
Som reaksjonsdyktige derivater av forbindelser med formel III egner de tilsvarende salter seg, f.eks. Na- eller K-salter, som også kan oppstå in situ.
Ved omsetning av II med III kan det oppstå forskjellige produkter med formel I, avhengig særlig av strukturen til utgangsforbindelsene III og av reaksjonsbetingelsene.
Eksempelvis er dannelsen av forbindelser med formel I med en oxygenbro (R 5 = eventuelt substituerte pyridyl-oxy, pyridazinyl-oxy, oxo-dihydro-pyridyl-oxy, oxo-dihydropyridazinyl-oxy) begunstiget når forbindelsen III i tillegg til lactam- hhv. lactimgruppen inneholder en OH-gruppe som substituent, og/eller når det arbeides under forholdsvis milde betingelser, f.eks. i nærvær av en svak base som pyridin i en alkohol. Eksempelvis dannes fra 2,2,3-trimethyl-3,4-epoxy-6-cyankroman ("Ila") og lH-2-pyridon med NaH i DMSO i overveiende grad 2,2,3-trimethyl-4-(lH-2-pyridon-l-yl)-cyan-2H-kromen ("A") og 2,2,3-trimethyl-4-(lH-2-pyridon-l-yl)-6-cyankroman-3-ol ("B"), med pyridin i ethanol derimot "B" og 2,2,3-trimethyl-4-(2-pyridyl-oxy)-6-cyan-kroman-3-ol i omtrent like deler. Fra 2,4-dihydroxypyridin (= 4-hydroxy-lH-2-pyridon) og Ila dannes i pyridin/ethanol 2,2,3-trimethyl-4-(2-hydroxy-4-pyridyl-oxy)-6-cyan-kroman-3-ol og 2,2,3-trimethyl-4-(4-hydroxy-lH-2-pyridon-l-yl)-6-cyankroman-3-ol i mengdeforhold på ca. 9:1.
En optimalisering av reaksjonsbetingelsene lar seg lett oppnå i hvert enkelt tilfelle. Reaksjonsproduktet kan uten vanskeligheter fraskilles og isoleres, f.eks. ved krystallisasjon og/eller kromatografi.
Det er fordelaktig å arbeide i nærvær av en base.
Som baser egnet seg f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroxyder, -hydrider eller også -amider, slik som NaOH, KOH, Ca(OH)2, NaH, KH, CaH2, NaNH2, KNH2, videre organiske baser som triethylamin eller pyridin, som også kan anvendes i overskudd og.da samtidig tjene som oppløsningsmiddel.
Som inerte oppløsningsmidler egner seg særlig alko-holer som methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol eller tert.-butanol; ethere som diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran eller dioxan; glykolethere som ethylenglykolmonomethyl-eller -monoethyletner (methylglykol eller ethylglykol), ethylen-glykoldimethylether (diglym); ketoner som aceton eller butanon; nitriler som acetonitril; nitroforbindelser som nitromethan eller nitrobenzen; estere som ethylacetat; amider som dimethyl-formamid (DMF), dimethylacetamid eller fosforsyrehexamethyl-triamid; sulfoxyder som dimethylsulfoxyd (DMSO); klorerte hydrocarboner som diklormethan, kloroform, triklorethylen, 1,2-diklorethan eller carbontetraklorid; hydrocarboner som benzen, toluen eller xylen. Videre egner innbyrdes blandinger av disse oppi ningsmidler seg.
Epoxydet II kan også fremstilles in situ, f.eks. ved innvirkning av en base på det passende bromhydrid Ve.
3 4
En forbindelse med formel I hvor R er OH og R = H kan omdannes ved behandling med et dehydratiseringsmiddel til
3 4
en forbindelse med formel I hvor R og R tilsammen betyr en binding. Dette lykkes f.eks. ved innvirkning av en av de angitte baser, f.eks. NaOH, KOH eller NaH, i et av de andre de-løsningsmidler, f.eks. tetrahydrofuran, dioxan eller DMSO, ved temperaturer mellom 0 og 150° C.
Videre kan man i en forbindelse av formel I omdanne én av eller begge restene R<5> og R<6> i andre rester R<5> og R<6>.
Eksempelvis er det mulig at man reduserer en nitro-gruppe til en aminogruppe.
En base med formel I kan overføres med en syre til det tilsvarende syreaddisjonssalt. For denne omsetning kommer det særlig på tale med slike syrer som gir salter som det ikke kan reises fysiologiske innvendinger mot. Således kan det anvendes uorganiske syrer, f.eks. svovelsyre, salpetersyre, hydrogenhalogensyrer som saltsyre eller hydrogenbromsyre, fosforsyrer som orthofosforsyre, sulfaminsyre, videre organiske syrer, særlig alifatiske, alicykliske, aralifatiske, aromatiske eller heterocykliske en- eller flerbasiske carbon-, sulfon-eller svovelsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, pivalinsyre, diethyleddiksyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, benzoesyre, salicylsyre, 2- eller 3-fenylpropionsyre, sitronsyre, glucon-syre, ascorbinsyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, methan- eller ethansulfonsyre, ethandisulfonsyre, 2-hydroxyethansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, nafthalin-mono- og -disulfonsyrer, laurylsvovelsyre. Salter med syrer som det kan reises fysiologiske innvendinger mot, f.eks. pikrat,
kan anvendes til rensing av forbindelsene med formel I.
Forbindelsene av formel I kan ha ett eller flere chirale sentrer. De kan således ved sin fremstilling fås som racemater eller, dersom det anvendes optisk aktive utgangsforbindelser, også i optisk aktiv form. Dersom forbindelsene har to eller flere chirale sentrer, kan de ved syntesen fås som blandinger av racemater, hvorfra de enkelte racemater kan isomeres i ren form, f.eks. gjennom krystallisering fra inerte oppløsningsmidler. Således har f.eks. forbindelser med formel I hvor R = R , R = OH og R = H, to chirale sentrer;
ved fremstillingen gjennom reaksjon av II med III fås imidlertid i overveiende grad bare et racemat med trans-stilling av
3 5
substxtuentene R = OH og R . Om ønsket kan det erholdte racematet oppløses mekanisk eller kjemisk i sine enantiomerer etter i og for seg kjente metoder. Således kan det fra racematet ved omsetning med et optisk aktivt oppløsningsmiddel dannes diastereomerer. Som oppløsningsmiddel for basiske forbindelser med formel I egner seg f.eks. optisk aktive syrer, som D- og L-formene av vinsyre, dibenzoylvinsyre, diacetylvin-syre, kamfersulfonsyrer, mandelsyre, eplesyre eller melkesyre. Carbinoler (I, R 3 = OH) kan videre forestres ved hjelp av chirale acyleringsreagenser, f.eks. D- eller L-oc-methylbenzyl-isocyanat, og så oppløses (EP-Al-120428). De forskjellige formene av diasteromerene kan oppløses på i og for seg kjent måte, f.eks. med fraksjonert krystallisasjon, og enantiomerene med formel I kan settes fri på i og for seg kjent måte fra diasteromerene. Enantiomeroppløsninger skjer videre gjennom kromatografi på optisk aktive bærermaterialer.
Forbindelsene med formel I og deres salter som det ikke kan reises fysiologiske innvendinger mot, kan anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater, særlig på ikke-kjemisk måte. Således kan sammen med minst ett fast', flytende og/eller halvflytende bærer- eller, hjelpestoff og eventuelt i kombinasjon med ett eller flere ytterligere aktive stoffer,
bringes i en enkelt doseringsform.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan anvendes til fremstilling av midler, særlig farmasøytiske preparater, som inneholder minst én av forbindelsene med formel I og/eller ett av saltene derav som det ikke kan reises fysiologiske innvendinger mot.
Disse preparatene kan anvendes som legemidler innen human- eller veterinærmedisinen. Som bærerstoffer kommer det på tale med organiske eller uorganiske stoffer som egner seg for enteral (f.eks. oral), parenteral eller topisk applikasjon, og som ikke reagerer med de nye forbindelsene, f.eks. vann, planteolje, benzylalkohol, polyethylenglykol, glycerol-triacetat, gelatin, hydrocarboner som lactose eller stivelse, magnesiumstearat, talkum, vaselin. Til oral anvendelse tjener særlig tabletter, drageer, kapsler, siruper, safter og dråper, til rektal anvendelse suppositorier, til parenteral anvendelse oppløsninger, fortrinnsvis oppløsninger i olje eller vann, videre suspensjoner, emulsjoner eller plantater, og topisk anvendelse salver, kremer eller pudder. De nye forbindelsene kan også lyofiliseres og de erholdte lyofilisater f.eks. anvendes til fremstilling av injeksjonspreparater. De angitte preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer som glide-, konserverings-, stabiliserings- bg/eller fuktemid-ler, emulgatorer, salter til påvirkning av det osmotiske trykk, bufferstoffer, farve- og smaks- og/eller aromastoffer. Om ønsket kan de også inneholde ett eller flere ytterligere aktive stoffer, f.eks. én eller flere vitaminer.
Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter kan administreres på mennesker eller dyr, særlig pattedyr som aper, hunder, katter, rotter eller mus,
og anvendes til den terapeutiske behandling av menneske- eller dyrekroppen, samt ved bekjempelsen av sykdommer, særlig ved terapi og/eller profylakse av forstyrrelser i det cardiovaskulære system, særlig nedbrytende hjerteinsuffisiens, Angina pectoris, perifere eller cerebrale karsykdommer, samt sykdomstilstander som er forbundet med for høyt blodtrykk, videre sykdommer som er forbundet med endringer i den ikke-vaskulære muskulatur, f.eks. astma, urinblæreinkontinens.
Derved opparbeides forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i regelen analogt med kjente antianginosa hhv. blodtrykksenkende midler, f.eks. Nicorandil eller Cromakalim, fortrinnsvis i doseringer mellom ca. 0,01 og 5 mg, særlig mellom 0,02 og 0,5 mg pr. doseringsenhet. Den daglige dosering ligger fortrinnsvis mellom ca. 0,001 og 0,1, særlig mellom 0,0003 og 0,01 mg/kg kroppsvekt. Den spesielle dose for hver bestemt pasient avhenger imidlertid av de forskjellige faktorene, eksempelvis av virkningen til den anvendte spesielle forbindelse, alderen, kroppsvekten, den alminnelige helsetilstand,
kjønn, av kostholdet av overleveringstidspunktet og -måten,
av utsondringshastigheten, legemiddelkombinasjon og den enkelte sykdoms alvorlighet, som terapien gjelder for. Den orale applikasjon er foretrukket.
Farmakologisk rapport
Gjennomsnittlig arterielt blodtrykk ble målt direkte før og opp til 120 minutter etter oral administrering av n mg/kg av testforbindelsen til spontant hypertensive rotter. Testforbindelsene ble applisert gjennom slange, oppslemmet i
5 % vandig gummi arabicum.
I de etterfølgende eksempler betyr "vanlig opparbeidelse": Man tilsetter, om nødvendig, vann, ekstrahdrer med et organisk oppløsningsmiddel som ethylacetat, separerer, tørker den organiske fase over natriumsulfat, filtrerer, inn-damper og renser ved kromatografi og/eller krystallisasjon.
Eksempel 1 vedrører fremstilling av mellomprodukter.
Eksempel 1
En blanding av 21-5 g 2,2(3-trimethyl-3,4-epoxy-6-cyankroman ("Ila"), 9,5 g lH-2-pyridon ("Pyridon"), 3 g av en 80 %-ig dispersjon av NaH i en flytende parafinolje og 600 ml DMSO ble omrørt i 16 timer ved 20° C, helt over i vann og ekstrahert med ethylacetat. Resten ble inndampet og kromatografert over silicagel. 2,2,3-trimethyl-4-(lH-2-pyridon-l-yl)-6-cyan-2H-kromen ("A", sm.p. 212° C) ble eluert med diklormethan, og deretter 2,2,3-trimethyl-4-(lH-2-pyridon-l-yl)-6-cyan-kroman-3-ol ("B", sm.p. 185 - 186° C) med ethylacetat.
Fremstilling av utgangsmaterialer:
(a) En blanding av 81 g 3-acetyl-4-hydroxybenzonitril, 48 ml aceton, 11,8 ml pyrrolidin og 300 ml toluen fikk stå i l' time ved 20° C, deretter kokt i 2 timer i vannutskilleren og avkjølt. Etter vanlig opparbeidelse fikk man 2,2-dimethyl-6-cyan-4-kromanon, sm.p. 119 - 12 0° C. (b) En oppløsning av 24 g av kromanonet, 12 g paraformaldehyd og 24 ml piperidin i 300 ml ethanol ble oppvarmet i 3 timer ved 70° C og inndampet. Resten ble tatt opp i diklormethan/petrolether 1:1, filtrert over silicagel, inndampet og det ble erholdt 2,2-dimethyl-3-methylen-6-cyan-4-kromanon som ustabil olje. (c) En oppløsning av 25 g av det ovenfor nevnte kromanon i 500 ml methanol ble tilsatt 6 g NaBH^, omrørt i 1 time ved 20 C og inndampet. Etter vanlig opparbeidelse fikk man 2,2,3-trimethyl-6-cyan-4-kromanol, isomerblanding, oljeaktig. (d) En oppløsning av 27 g av blandingen ovenfor og 1,2 g p-toluensulfonsyre i 400 ml toluen ble kokt i 3 timer på vannutskilleren. Det ble inndampet, oppløst i diklormethan/petrolether 1:1, filtrert over silicagel, på nytt inndampet og det ble erholdt 2,2,3-trimethyl-6-cyan-2H-kromen, sm.p. 55° C. (e) En oppløsning av 6,4 g m-klorperbenzoesyre i 4 ml diklormethan ble under omrøring dryppet til en oppløsning av 6,8 g av det ovenfor nevnte kromen i 100 ml diklormethan. Det ble omrørt i 16 timer, filtrert, tilsatt fortynnet
natronlut, opparbeidet på vanlig måte og erholdt 2,2,3-trimethyl-3,4-epoxy-6-cyan-kroman (Ila), sm.p. 118° C.
Den enantiomeren av Ila lar seg erholde ved omsetning av 2,2,3-trimethyl-3-brom-6-cyan-kroman-4-ol, forestring med (+)- eller (-)-kamfansyreklorid til de diastereomere kamfansyreestere, separasjon av enantiomerene ved krystallisasjon eller kromatografi og behandling med base, hvor-ved forsåpning' og ringslutning til det enantiomere epoxyd
Ila skjer.
Analogt får man: 2,2,3-trimethyl-4-(lH-2-pyridon-l-yl)-6-nitro-kroman-3-ol, sm.p. 220 - 222° C,
2,2-pentamethylen-3-methyl-4-(lH-2-pyridon-l-yl)-6-cyan-kroman-3-ol, sm.p. 204 - 206° C, eller
2,2,3-trimethyl-4-(lH-3-amino-6-pyridazinon-l-yl)-6-cyan-kroman-3-ol, sm.p. 239 - 242° C.
Eksempel 2
En blanding av 21,5 g Ila, 11,2 g 3,6-pyridazindiol (= 3-hydroxy-lH-6-pyridazinon), 12 ml pyridin og 600 ml ethanol ble kokt i 72 timer. Det ble fradestillert ca. 300 ml, avkjølt, frafilfccert ikke omsatt 3,6-pyridazindiol og inndampet. Den erholdte 2,2,3-trimethyl-4-(6-hydroxy-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-kroman-3-ol [= 2,2,3-trimethyl-4-(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-kroman-3-ol] ble omkrystallisert fra isopropanol. Sm.p. 240° C.
Eksempel 3
En blanding av 10 g "B", 3 g natriumhydroxyd og 350 ml dioxan ble kokt i 20 minutter. Det ble avkjølt, filtrert, filtratet inndampet og erholdt "A", smeltepunkt 212° C.
Eksempel 4
En blanding av 6,5 g Ila, 3,1 g pyridon, 3 ml pyridin og 100 ml ethanol ble kokt i 72 timer. Etter avkjøling og vanlig opparbeidelse ble det kromatografert på en silicagel. 2,2,3-trimethyl-4-(2-pyridyl-oxy)-6-cyan-kroman-3-ol (sm.p.
105 - 107° C) ble eluert med diklormethan/petrolether (85:15), deretter ble "B", sm.p. 185 - 186° C eluert med diklormethan-ethylacetat (85:15), mengdeforhold ca. 1:1.
Eksempel 5
En blanding av 21,5 g Ila, 11,1 g 2,4-dihydroxypyridin (= 4-hydroxy-lH-2-pyridon), 12 ml pyridin og 360 ml ethanol ble kokt i 48 timer. Etter avkjøling og vanlig opparbeidelse ble det kromatografert på silicagel. Med diklormethan/ethylacetat (85:15) ble 2,2,3-trimethyl-4-(4-hydroxy-lH-2-pyridon-1- yl)-6-cyan-kroman-3-ol (sm.p. 225 - 227° C) eluert, deretter med ethylacetat/methanol (90:10) 2,2,3-trimethyl-4-(1,2-dihydro-2- oxo-4-pyridy1-oxy)-6-cyan-kroman-3-ol [2,2,3-trimethyl-4-(2-hydroxy-4-pyridyl-oxy)-6-cyan-kroman-3-ol, sm.p. 198 - 200° C], mengdeforhold ca. 1:9.
Eksempel 6
En blanding av 327 mg 2,2,3-trimethyl-4-(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-kroman-3-ol, 20 ml aceton, 400 mg K2C03 og 0,2 ml dimethylsulfat ble kokt i 2 timer. Det ble filtrert, inndampet og kromatografert på silicagel. Med ethylacetat/methanol (9:1) fikk man 2,2,3-trimethyl-4-(1,6-dihydro-l-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-kroman-3-ol. Sm.p. 197 - 199° C.
Analogt fikk man ved alkylering: 2,2,3-trimethyl-4-(1,6-dihydro-l-ethyl-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-kroman-3-ol, sm.p. 166 - 168° C.
Eksemplene nedenunder vedrører farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser med formel I eller fysiologisk akseptable salter derav:
Eksempel A Tabletter
En blanding av 1 kg 2,2,3-trimethyl-4-(lH-2-pyridon-l-yl)-6-cyan-2H-kromen, 4 kg lactose, 1,2 kg potetstivelse, 0,2 g talkum og 0,1 kg magnesiumstearat ble presset til tabletter på vanlig måte slik at hver tablett inneholdt 0,1 mg aktiv forbindelse.
Eksempel B Dragéer
Analogt med eksempel A ble det presset til tabletter som deretter på vanlig måte ble over overtrukket med et belegg av saccharose, potetstivelse, talkum, tragant og farvestoff.
Eksempel C Kapsler
Det ble fylt 1 kg 2,2,3-trimethyl-4-(6-hydroxy-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-kroman-3-ol på vanlig måte i harde gelatinkapsler slik at hver kapsel inneholdt 0,5 mg aktiv forbindelse.
Eksempel D Ampuller
En oppløsning av 1 kg 2,2,3-trimethyl-4-(2-hydroxy-4-pyridyl-oxy)'-cyan-kroman-3-ol i en blanding av 20 liter 1,2-propandiol og 10 liter dobbeltdestillert vann ble sterilfil-trert, fylt i ampuller og sterilt lukket. Hver ampulle inneholdt 0,1 mg aktiv forbindelse.
Analogt lar tabletter, dragéer, kapsler eller ampuller seg erholde som inneholder én eller flere av de øvrige aktive forbindelser av formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater med den generelle formel I hvor R<1>, R2 og R<8> uavhengig av hverandre er A, R<1> og R<2> tilsammen også kan være alkylen med 3-6 C-atbmer, R<3> er OH, R<4> er H, R3 og R<4> tilsammen også kan være en binding, R<5> er et usubstituert eller én gang med A, OH eller NH2 substituert pyridyl-oxy-, pyridazinyl-oxy-, oxo-dihydropyridyl-oxy-, oxo-dihydropyridazinyl-oxy-, 1H-2-pyridon-l-yl- eller lH-6-pyridazinon-l-ylradikal, R<6> er N02 eller CN, R<7> er H, og A er alkyl med 1-4 C-atomer, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at et 3,4-epoxykroman med formel II hvor R<1>, R<2>, R<6>, R7 og R<8> har de for formel I angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formel III hvor R<5> har den for formel I angitte betydning, eller med et reaksjonsdyktig derivat derav, og/eller en forbindelse med formel I hvor R<3> er OH og R<4> er H, dehydratiseres, og/eller i en forbindelse med formel I som inneholder en NH-gruppe, omdannes denne gruppen til en NA-gruppe ved behandling med et alkyleringsmiddel, og/eller en basisk forbindelse med formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav ved behandling med en syre.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av
3) 2,2,3-trimethyl-4-(2-hydroxy-4-pyridyl-oxy)-6-cyan-kroman-3-ol;b) 2,2,3-trimethyl-4-(6-hydroxy-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-kroman-3-ol;c) 2,2,3-trimethyl-4-(1,6-dihydro-l-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-kroman-3-ol; d) 2,2,3-trimethyl-4-(1,6-dihydro-l-ethyl-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-kroman-3-ol; e) 2,2,3-trimethyl-4-(6-hydroxy-3-pyridazinyl-oxy)-6- nitro-kroman-3-ol, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
NO891866A 1988-05-06 1989-05-05 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater NO174467C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3815504A DE3815504A1 (de) 1988-05-06 1988-05-06 4-n-heterocyclyl-chromanderivate, verfahren sowie zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3835011A DE3835011A1 (de) 1988-10-14 1988-10-14 Chromanderivate

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO891866D0 NO891866D0 (no) 1989-05-05
NO891866L NO891866L (no) 1989-11-07
NO174467B true NO174467B (no) 1994-01-31
NO174467C NO174467C (no) 1994-05-11

Family

ID=25867854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO891866A NO174467C (no) 1988-05-06 1989-05-05 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5013853A (no)
EP (1) EP0340718B1 (no)
JP (1) JPH01319481A (no)
KR (1) KR0150781B1 (no)
AR (1) AR246966A1 (no)
AT (1) ATE108786T1 (no)
AU (1) AU628331B2 (no)
DE (1) DE58908062D1 (no)
DK (1) DK223289A (no)
ES (1) ES2057010T3 (no)
FI (1) FI93358C (no)
HU (1) HU207311B (no)
IE (1) IE63794B1 (no)
IL (1) IL90198A (no)
NO (1) NO174467C (no)
NZ (1) NZ228991A (no)
PT (1) PT90471B (no)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5387587A (en) * 1986-12-23 1995-02-07 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
DE3835011A1 (de) * 1988-10-14 1990-04-19 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
US5284838A (en) * 1987-06-23 1994-02-08 Elf Sanofi Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma
WO1989010925A1 (en) * 1988-05-09 1989-11-16 Beecham Group Plc Novel compounds and treatment
EP0346724A1 (de) * 1988-06-16 1989-12-20 MERCK PATENT GmbH Chromanderivate
DE3918041A1 (de) * 1989-06-02 1990-12-06 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3923839A1 (de) * 1989-07-19 1991-01-31 Beiersdorf Ag Benzopyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
US5223629A (en) * 1989-07-21 1993-06-29 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for the preparation of anti-hypertensive benzopyran
DE3924417A1 (de) * 1989-07-24 1991-01-31 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3936616A1 (de) * 1989-11-03 1991-05-08 Merck Patent Gmbh Verfahren zur enantiomerentrennung von benzopyranderivaten
DE4038752A1 (de) * 1990-12-05 1992-06-11 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
NZ240933A (en) * 1990-12-21 1993-05-26 Ortho Pharma Corp Preparing enantiomerically pure thienopyran derivatives
US5332168A (en) * 1991-04-01 1994-07-26 Fuji Photo Film Co., Ltd. Photographic film cassette with improved separator claw
JP3442815B2 (ja) * 1992-05-13 2003-09-02 第一製薬株式会社 ジアザビシクロアルケン誘導体
US5527534A (en) * 1992-10-21 1996-06-18 Gynetech Laboratories, Ltd. Vaginal sponge delivery system
GB9316111D0 (en) * 1993-08-04 1993-09-22 Pfizer Ltd Benzopyrans
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5719155A (en) * 1993-11-10 1998-02-17 Japan Tobacco Inc. Chroman derivative and pharmaceutical use thereof
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
EP1218367A1 (en) * 1999-10-05 2002-07-03 Nissan Chemical Industries, Ltd. 4-oxybenzopyran derivative
FR2820974B1 (fr) * 2001-02-21 2004-02-13 Pharmascience Lab Composition topique comprenant une solution vraie contenant un derive de chromane ou de chromene, son procede de preparation et son utilisation cosmetique et therapeutique
BRPI0519013A2 (pt) * 2004-12-13 2009-11-03 Lilly Co Eli composto ou esteroisÈmeros únicos, misturas de esteroisÈmeros, sais, tautÈmeros ou pró-drogas destes farmaceuticamente aceitáveis, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US10981951B2 (en) 2014-01-31 2021-04-20 Mayo Foundation For Medical Education And Research Therapeutics for the treatment of glaucoma

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1077066A (en) * 1963-09-10 1967-07-26 Benger Lab Ltd Improvements in or relating to the synthesis of chromanones
US3467676A (en) * 1967-04-05 1969-09-16 American Home Prod 5-hydroxy-2,2,7-trialkylchroman-4-ones and derivatives
CH619701A5 (no) * 1975-08-07 1980-10-15 Bayer Ag
DE2745305A1 (de) * 1977-10-07 1979-04-19 Bayer Ag Insektizide und akarizide mittel
DE2814983A1 (de) * 1978-04-07 1979-10-18 Bayer Ag Neue chromanon-derivate
JPS6047269B2 (ja) * 1978-04-14 1985-10-21 日産化学工業株式会社 クロマノ−ル類化合物およびその製造方法
US4241069A (en) * 1979-09-04 1980-12-23 Miles Laboratories, Inc. 3-Methylene flavanones and 3-methylene chromanones
DE3274350D1 (en) * 1981-09-25 1987-01-08 Beecham Group Plc Pharmaceutically active benzopyran compounds
US4486428A (en) * 1982-03-16 1984-12-04 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused compounds
DE3368629D1 (en) * 1982-04-28 1987-02-05 Beecham Group Plc Novel chromenes and chromans
EP0107423B1 (en) * 1982-10-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Novel chromans and chromenes
JPS6016983A (ja) * 1983-07-08 1985-01-28 Daicel Chem Ind Ltd ３−メチレン−４−クロマノン誘導体
HU194855B (en) * 1983-02-16 1988-03-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for producing chromene derivatives, insecticide and nematocide compositions containing chromene derivatives as active components
GB8308064D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
DE3475786D1 (de) * 1983-09-01 1989-02-02 Beecham Group Plc Chromanol derivatives
US4777168A (en) * 1984-10-23 1988-10-11 Rorer Pharmaceutical Corporation Bicyclic benzo-oxy heterocyclic ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use
ZA873745B (en) * 1986-06-04 1988-10-26 Daiichi Seiyaku Co Benzopyran derivatives
DE3835011A1 (de) * 1988-10-14 1990-04-19 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3726261A1 (de) * 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
FR2615191B1 (fr) * 1987-05-16 1991-01-11 Sandoz Sa Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
EP0346724A1 (de) * 1988-06-16 1989-12-20 MERCK PATENT GmbH Chromanderivate

Also Published As

Publication number Publication date
IL90198A (en) 1994-01-25
DK223289D0 (da) 1989-05-05
DE58908062D1 (de) 1994-08-25
PT90471B (pt) 1994-09-30
NO891866D0 (no) 1989-05-05
FI93358B (fi) 1994-12-15
US5013853A (en) 1991-05-07
IE891474L (en) 1989-11-06
FI93358C (fi) 1995-03-27
JPH01319481A (ja) 1989-12-25
HU207311B (en) 1993-03-29
HUT56094A (en) 1991-07-29
FI892182A (fi) 1989-11-07
NZ228991A (en) 1990-12-21
KR890017246A (ko) 1989-12-15
ATE108786T1 (de) 1994-08-15
NO174467C (no) 1994-05-11
IL90198A0 (en) 1989-12-15
AR246966A1 (es) 1994-10-31
AU3390189A (en) 1989-11-09
IE63794B1 (en) 1995-06-14
KR0150781B1 (ko) 1998-10-15
AU628331B2 (en) 1992-09-17
NO891866L (no) 1989-11-07
EP0340718B1 (de) 1994-07-20
EP0340718A1 (de) 1989-11-08
DK223289A (da) 1989-11-07
FI892182A0 (fi) 1989-05-05
ES2057010T3 (es) 1994-10-16
PT90471A (pt) 1989-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174467B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater
AU604809B2 (en) Chroman derivatives
US6040308A (en) Chroman derivatives
AU626549B2 (en) Chroman derivatives
US5130322A (en) Chroman derivatives
NO175976B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(1,6-dihydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy)-3-kromanolderivater
AU628395B2 (en) Chroman derivatives
US5132307A (en) Tetralin compounds
AU622338B2 (en) 4-pyridone-substituted chromans or chromenes
NO176100B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive oksodihydropyridyl- og oksodihydropyridazinylkromanderivater
NO169964B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive akylsubstituerte n-benzopyranallaktamer
AU645373B2 (en) Chroman derivatives
US4931454A (en) Azachroman derivatives with effects on the cardiovascular system
NO176517B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av antihypertensive og anti-arytmiske 4-(2-imino-1,2-dihydro-1-pyridyl(pyrimidinyl))-kromanderivater
US5036068A (en) 4-(pyridyl)- and 4-(oxo-pyridyl)-1,3-benzoxazines
US5232944A (en) Chroman derivatives
CA2022693A1 (en) Chroman derivatives
PL155939B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych benzo [b] piranów i piranopirydyn