HU207311B - Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207311B
HU207311B HU892189A HU218989A HU207311B HU 207311 B HU207311 B HU 207311B HU 892189 A HU892189 A HU 892189A HU 218989 A HU218989 A HU 218989A HU 207311 B HU207311 B HU 207311B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydroxy
compound
compounds
acid
Prior art date
Application number
HU892189A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT56094A (en
Inventor
Rolf Gericke
Manfred Baumgarth
Ingeborg Lues
Rolf Bergmann
Peyer Jacques De
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE3815504A external-priority patent/DE3815504A1/de
Priority claimed from DE3835011A external-priority patent/DE3835011A1/de
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HUT56094A publication Critical patent/HUT56094A/hu
Publication of HU207311B publication Critical patent/HU207311B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű kromán-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű kromán-származékok és sói előállítására, a képletben
R1 és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt 3-6 szénatomos alkiléncsoportot képeznek,
R3 jelentése hidroxilesoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy
R3 és R4 együtt kémiai kötést jelent,
R5 ΙΗ-2-piridon-l-il-csoport, 3-amino-lH-6-piridazinon-l-il-csoport, 2-pirrolidon-l-il-csoport, 6-hidroxi-3-piridazinil-oxi-csoport, 2-piridil-oxi-csoport, 4-hidroxi-lH-2-piridon-l-il-csoport, 2-hidroxi-4piridil-oxi-csoport vagy 1,6-dihidro-1-( 1-4 szénatomos alkil)-6-oxo-3-piridazinil-oxi-csoport,
R6 jelentése cianocsoport vagy nitrocsoport,
R7 jelentése hidrogénatom és R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Hasonló vegyületek ismertek a 76075 és a 173 848 számú európai közrebocsátási iratból.
A találmány feladata értékes tulajdonságokkal rendelkező, elsősorban gyógyszerkészítmények előállításához felhasználható új vegyületek kidolgozása.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sóik jó elviselhetőség mellett értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így például hatnak a kardiovaszkuláris rendszerre, ezen belül kisebb dózisban általában szelektíven hatnak a koronáriarendszerre, míg nagyobb dózisban vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. A koronáriarendszerben általában csökkentik az ellenállást és növelik az áramlást, míg a szívfrekvencia általában változatlan marad. Emellett a vegyületek relaxáló hatást gyakorolnak a különböző sima izmokra, így gasztrointesztinális traktusra, a respirációs rendszerre és az uterusra. A vegyületek hatása az ismert módon meghatározható, például a 76075 vagy 173 848 számú európai közrebocsátási iratban vagy a 45 547/85 számú ausztrál közrebocsátási iratban (Derwent Pharmdoc Nr. 86081 769), valamint K. S. Meesmann és munkatársai: Arzneimittelforschung 25(11), 1770— 1776, 1975 helyen leírt módszerekkel. Kísérleti állatként alkalmazhatók például egerek, patkányok, tengerimalacok, kutyák, macskák, majmok vagy sertések.
A vegyületek gyógyszer hatóanyagként alkalmazhatók a humán- és az állatgyógyászatban. Emellett felhasználhatók további gyógyszer hatóanyagok előállításához.
Az (I) általános képletben R1 és R2 előnyös jelentése
1-4 szénatomos, különösen 1, 2 vagy 3 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport, például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropi lesöpört, butilcsoport vagy izobutilcsoport, továbbá szek-butilcsoport vagy terc-butilcsoport.
Ha R1 és R2 együtt alkilénláncot képez, akkor az alkilénlánc előnyösen egyenes szénláncú, és a -(CH2)n- képlettel ábrázolható, ahol n értéke 3,4,5 vagy 6.
R1 és R2 előnyös jelentése alkilcsoport, elsősorban metilcsoport vagy etilcsoport, ezen belül metilcsoport.
R3 és R4 előnyös jelentése kémiai kötés. Ha R4 jelentése hidrogénatom, R3 előnyös jelentése OH-csoport.
R5 előnyös jelentése ΙΗ-2-piridon-l-il-csoport, 2hidroxi-4-piridil-oxi-csoport, 6-hidroxi-3-piridaziniloxi-csoport, 1,6-dihidro-l-metil- vagy 1,6-dihidro-1etil-6-oxo-3-piridazinil-oxi-csoport, valamint 2-piridiloxi-csoport vagy lH-4-hidroxi-2-piridon-l-il-csoport.
R6 előnyösen a krománrendszer 6- vagy 7-helyzetéhez kapcsolódik, de állhat az 5- vagy 8-helyzetben is.
A találmány oltalmi körébe elsősorban azok az (I) általános képletű vegyületek tartoznak, amelyek képletében legalább egy csoport a fent megadott előnyös jelentések egyikével bír. Az előnyös vegyületek az alábbi (la)—(Ii) csoportokba sorolhatók:
(la) csoport: R' és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, (lb) csoport: R1 és R2 jelentése metilcsoport, (lc) csoport: R1 és R2 együtt 3-6 szénatomos alkilénláncot képeznek, (ld) csoport: R5 jelentése ΙΗ-2-piridon-l-il-csoport,
2-pirrolidinon-l-il-csoport,
6-hidroxi-3-piridazinil-oxi-csoport,
1.6- dihidro-l-metil-6-oxo-3-piridazinil-oxi- vagy
1.6- dihidro-l-etil-6-oxo-3-piridazinil-oxi-csoport, (le) csoport: R3 jelentése
6-hidroxi-3-pirídaziniI-oxi-csoport, 1,6-dihidro-1metil-6-oxo-3-piridazinil-oxi- vagy 1,6-dihidro-1etil-6-oxo-3-píridazinil-oxi-csoport, (lf) csoport: R5 jelentése 6-hidroxi-3-piridazinil-oxicsoport, (lg) csoport: R1 és R2 jelentése metilcsoport, és R5 jelentése 1 Η-2-piridon-1 -il-csoport, 2-pirrolidinon-l-il-csoport,
6-hidroxi-3-piridazinil-oxi-csoport, 1,6-dihidro-1 metil-6-oxo-piridazinil-oxi- vagy 1,6-dihidro-1etil-6-oxo-3-piridazínil-oxi-csoport, (111) csoport: R1 és R2 jelentése metilcsoport és R5 jelentése 6-hidroxi-3-piridazinil-oxi-csoport, 1,6-dihidrol-metil-6-oxo-3-piridazinil-oxi- vagy 1,6-dihidro-1etil-6-oxo-3-piridazinil-oxi-csoport, (Ii) csoport: R1 és R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentése 6-hidroxi-3-piridazini!-oxi-csoport.
Előnyösek továbbá az (Ia’)-(Ii’) csoportba sorolható (I) általános képletű vegyületek, amelyek megfelelnek az (la)—(Ii) csoportba sorolható vegyületeknek, és emellett R3 jelentése hidroxilesoport, és R4 jelentése hidrogénatom.
Előnyösek továbbá az (la”)—(Ii”) csoportba besorolható (I) általános képletű vegyületek, amelyek megfelelnek az (la)—(Ii) csoportnak megfelelő vegyületeknek, ahol R3 és R4
Előnyösek azok az (la)—(Ii), (la’)—(Ii’) és (la”)— (Ii”) csoportba besorolható (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében (a) R6 jelentése nitrocsoport vagy cianocsoport és a
6-helyzetben áll és
R7 jelentése hidrogénatom.
HU 207 311 Β (b) R6 jelentése cianocsoport és
R7 jelentése hidrogénatom, (c) R6 jelentése 6-helyzetben álló cianocsoport és
R7 jelentése hidrogénatom.
Különösen előnyösek azok az (la)—(Ii), (Ia’)-(Ii’) és (Ia”)-(Ii”) csoportba, valamint a (a)-(c) csoportba tartozó (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R8 jelentése metilcsoport.
A találmány értelmében az (I) általános képletű kromán-származékokat úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű 3,4-epoxi-kromán-származékot, a képletben
R1, R2, R6, R7 és R8 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, a képletben R5 jelentése a fenti, és az adott esetben keletkező termékelegyet kívánt esetben szétválasztjuk, és/vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, ahol R3 és R4 együtt kémiai kötést jelent, egy R3 helyén hidroxilcsoportot és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet dehidratálunk és/vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, ahol R5 jelentése 1,6-dihidro-l-(l—4 szénatomos alkil)-6-oxo-3-piridazinil-oxi-csoport, egy R5 helyén 6-hidroxi-3-piridazinil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezünk, és egy bármely fenti módon előállított bázikus (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savval kezelve savaddíciós sóvá alakítunk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során egyéb szempontból a szokásos módon járunk el (például Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart, Organic Reactions, John Wiley and Sons Inc., New York), amelynek során a fenti reakciótípushoz ismert és szokásos reakciókörülményeket alkalmazzuk. Ennek során felmerülhetnek ismert, a leírásban közelebbről nem említett megvalósítási módok is.
A kiindulási anyagok kívánt esetben in situ előállíthatok, amelynek során ezeket a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem közvetlenül (I) általános képletű vegyületté tovább alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításához a (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, célszerűen inért oldószer jelenlétében, mintegy 0-150 °C közötti hőmérsékleten.
A (III) általános képletű kiindulási anyagok részben ismertek, az új vegyületek az ismert módszerekkel előállíthatók. A (II) általános képletű vegyületek előállíthatók valamely (V) általános képletű kromán-származék oxidálásával, például 3-klór-perbenzoesav segítségével. Az (V) általános képletben -X-Y- jelentése -CO-CH2- csoport [(Va) vegyület], -CO-C(=CH-R9)csoport [(Vb) vegyület], -CHOH-CHR8- csoport [(Ve) vegyület], -CH=CR8- csoport [(Vd) vegyület] vagy -CHBr-CR8OH- csoport [(Ve) vegyület], R1, R2, R6 és R7 jelentése a fenti.
Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha 2-HO-R6R7C6H2-COCH3 képletű 2-hidroxi-acetofenont R'-CO-R2 képletű ketonnal 4-kromanonná [(Va) vegyület] alakítunk, ezt R9-CHO általános képletű aldehiddel, a képletben R9 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, kondenzálva 3-alkilidén-4-kromanonná alakítjuk [(Vb) vegyület], például nátrium-borohidriddel redukálva 3-alkil-4-kromanonná alakítjuk [(Ve) vegyület], vagy például p-toluol-szulfonsavval kroménné dehidratáljuk [(Vd) vegyület]. Az (V) általános képletű vegyületek oxidálása megvalósítható több lépésben is. így például vizes oldatban N-bróm-szükcinimiddel először egy brómhidrid-származék [(Ve) vegyület] állítható elő, és ebből bázissal, például nátrium-hidroxiddal a hidrogén-bromid lehasítható.
A megfelelő kromén-származékok [(Vd) vegyület] előállíthatók úgy is, hogy 2-HO-R6R7C6H2-CHO képletű szalicil-aldehidet R'-CO-CH2-R8 képletű ketonnal 2-HO-R6R7C6H2-CH=CR8-CO-R> képletű hidroxi-ketonná alakítunk, ezt R2-Li képletű szerves Iitíumvegyülettel reagáltatjuk,
2-HO-R6R7C6H2-CH=CR8-CR'R2-OH képletű diollá hidrolizáljuk, végül vízlehasítással ciklizáljuk.
A (III) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaként alkalmazhatók például a megfelelő sók, például nátrium- vagy káliumsók, amelyek in situ előállíthatók.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciója során elsősorban a (III) általános képletű kiindulási anyag szerkezetétől és az alkalmazott reakciókörülményektől függően különböző (I) általános képletű vegyületek keletkeznek.
így például oxigénhidat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához [R5 jelentése 6-hidroxi-3-piridazinil-oxi-csoport, 2-piridil-oxi-csoport, 2hidroxi-4-piridil-oxi-csoport vagy l,6-dihidro-l-(l—4 szénatomos alkil)-6-oxo-3-piridxazinil-oxi-csoport] előnyös, ha a (III) általános képletű vegyület a laktam-, illetve laktimesoport mellett szubsztituensként legalább egy hidroxilcsoportot tartalmaz és/vagy viszonylag enyhe reakciókörülmények között, például gyenge bázis, így piridin jelenlétében alkoholban dolgozunk, így például 2,2,3-trimetil-3,4-epoxi-6-ciano-krománból [(Ha) vegyület] és ΙΗ-2-piridonból nátriumhidriddel dimetil-szulfoxidban túlnyomórészt 2,2,3-trimetil4-(lH-2-pirídon-l-il)-6-ciano-2H-kromén (A vegyület) és 2,2,3-trimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-kromán-3-ol (B vegyület) keletkezik, míg piridinnel etanolban B vegyület és közel azonos mennyiségben
2,2,3-trimetil-4-(2-piridil-oxi)-6-ciano-kromán-3-ol keletkezik. 2,4-dihidroxi-piridinből (vagyis 4-hidroxiΙΗ-2-piridonból) és (Ila) vegyületből piridin/etanol elegyben 2,2,3-trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6ciano-kromán-3-ol és 2,2,3-trimetil-4-(4-hidroxi-lH-2piridon-l-il)-6-ciano-kromán-3-ol keletkezik mintegy 9:1 tömegarányban.
A reakciókörülmények minden esetben könnyen optimalizálhatók. A termékek nehézség nélkül elválaszthatók és izolálhatók, például kristályosítás és/vagy kromatográfia segítségével.
HU 207 311 Β
A találmány szerinti eljárás során előnyösen bázis jelenlétében dolgozunk. Bázisként alkalmazhatók például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok-, -hidridek vagy -amidok, például nátrium-hidroxid, káliumhidroxid, kalcium-hidroxid, nátrium-hidrid, káliumhidrid, kalcium-hidrid, nátrium-amid vagy kálium-amid, továbbá szerves bázisok, így trietilamin vagy piridin, amelyek feleslegben alkalmazva oldószerként is használhatók.
Inért oldószerként alkalmazhatók alkoholok, így metanol, etanol, izopropanol, n-butanol vagy terc-butanol, éterek, így dietil-éter, diízopropil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán, glikol-éterek, így etilénglikol-monometil- vagy -monoetil-éter (metilglikol vagy etilglikol), etilénglikol-dimetil-éter (diglime), ketonok, így aceton vagy butanon, nitrilek, így acetonitril, nitro-vegyületek, így nitrometán vagy nitrobenzol, észterek, így etil-acetát, amidok, így dimetil-formamid (DMF), dimetil-acetamid vagy foszforsav-hexametil-triamid, szulfoxidok, így dimetil-szulfoxid (DMSO), klórozott szénhidrogének, így diklór-metán, kloroform, triklóretilén, 1,2-diklór-etán vagy széntetraklorid, szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol, valamint ezek elegyei.
A (II) általános képletű epoxidok in situ is előállíthatók, például a megfelelő brómhidrid-vegyület [(Ve) vegyület] és bázis reakciójával.
Az R3 helyén hidroxilcsoportot és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek dehidratálószerrel olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatók, amelyben R3 és R4 kémiai kötést képez. Ehhez például megfelelő bázist, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy nátrium-hidridet alkalmazunk megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetil-szulfoxidban ΟΙ 50 °C közötti hőmérsékleten.
A bázikus (I) általános képletű vegyületek savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatók. Ehhez savként alkalmazhatók azok, amelyekből fiziológiailag felhasználható sók keletkeznek. Ilyenként említhetők a szervetlen savak, például kénsav, salétromsav, hidrogén-halogenid, így hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, foszforsav, így otrofoszforsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, így alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy több-bázisú karbonsavak, szulfonsavak és kénsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoésav, szalicilsav, 2- vagy 3-fenil-propionsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotínsav, metán- és etán-szulfonsav, etán-diszulfonsav, 2hidroxi-etán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsav vagy laurílkénsav. A fiziológiailag alkalmazhatatlan savakkal, például pikráttal képzett sók felhasználhatók az (I) általános képletű vegyületek tisztítására.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több királis centrumot tartalmazhatnak. Előállításuk Során ezért a racemátok vagy optikailag aktív kiindulási anyagok alkalmazása esetén optikailag aktív formában keletkeznek.
Két vagy több királis centrum esetében az (I) általános képletű vegyületek racemát-keverékek formájában keletkeznek, amelyekből az egyes racemátok, például inért oldószerben végzett átkristályosítással, tiszta formában izolálhatok. így például azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése azonos R2 jelentésével, R3 jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, két királis centrummal rendelkeznek és a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciója során elsősorban csak egy racemát keletkezik, amelyben az R3 és R5 szubsztituensek transz helyzetben állnak. A kapott racemát kívánt esetben a szokásos módon, mechanikusan vagy kémiailag a megfelelő enantiomerekre szétválasztható. így például a racemátból optikailag aktív elválasztószerrel reagáltatva diasztereomerek képezhetők. Elválasztószerként alkalmazhatók bázikus (I) általános képletű vegyületek esetén az optikailag aktív savak, így a Dvagy L-borkősav, dibenzoil-borkősav, diacetil-borkősav, kámfor-szulfonsav, madulasav, almasav vagy tejsav. Az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó karbinolok királis acilező reagenssel, például D- vagy L-a-metil-benzilizocianáttal észterezhetők és elválaszthatók (120428 számú európai közrebocsátási irat). A diasztereomerek különböző formái ismert módon, például frakcionált kristályosítással elválaszthatók, és az enantiomerek a diasztereomerekbó'l a szokásos módon felszabadíthatok. Az enantiomerek elválasztása megvalósítható továbbá kromatográfiás úton is optikailag aktív hordozóanyagok segítségével.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sóik gyógyszerkészítménnyé alakíthatók. Ehhez a hatóanyagot legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony hordozóanyaggal vagy segédanyaggal keverjük és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények a humán- és állatgyógyászatban felhasználhatók. Hordozóanyagként alkalmazhatók szerves vagy szervetlen anyagok, amelyek enterális (például orális), parenterális vagy topikális adagolásra alkalmasak és amelyekkel a hatóanyagok nem lépnek reakcióba. Példaként említhető a víz, növényi olaj, benzil-alkohol, polietilén-glikol, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrát, így laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum és vazelin. Orális adagolásra alkalmazhatók a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, oldatok és cseppek, rektális adagolásra alkalmazhatók a szuppozitóriumok, parenterális adagolásra alkalmazhatók az oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok és a szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, topikus adagolásra alkalmazhatók a kenőcsök, krémek és púderek. Az új hatóanyagok liofilizálhatók és a kapott liofilizátum felhasználható például injekciós készítmény előállításához. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmény sterilizálható. A készítmény további segédanyagként tartalmazhat csúsztatószert, konzerválószert, stabilizálószert, nedvesítőszert, emulgeátort, az ozmotikus nyomást befolyásoló sót, puffért, színezéket, ízanyagot és aromaanyagot. Az új hatóanyagok mellett alkalmazhatók további ismert hatóanyagok és vitaminok is.
HU 207 311 Β
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sóik embereknek és állatoknak, elsősorban emlősöknek, így majmoknak, kutyáknak, macskáknak, patkányoknak és egereknek adagolhatok, és terápiás kezelés céljából felhasználhatók. Előnyösen alkalmazhatók a kardiovaszkuláris rendszer zavarainak, elsősorban dekompenzált szívelégtelenség, Angina pectoris, perifériás vagy cerebrális érbetegségek kezelésére és/vagy megelőzésére, valamint magas vérnyomással összefüggő állapotok és a nemvaszkuláris izomzat változásával összefüggő betegségek, így asztma vagy a húgyhólyag inkontinenciája kezeléséhez.
Ebből a célból a találmány szerint előállított készítményeket a szokásos antianginás, illetve vérnyomáscsökkentő szerekkel, például a Nicorandillal vagy Cromakalimmal azonos módon adagoljuk, előnyösen mintegy 0,01-5 mg, elsősorban 0,02-0,5 mg dózisban. A napi dózis általában 0,0001-0,1 mg/kg, előnyösen 0,0003-0,01 mg/kg testtömeg. Az adott dózis értéke minden betegnél a különböző faktoroktól, például az alkalmazott hatóanyag hatékonyságától, a kezelt beteg korától, testtömegétől, egészségi állapotától, nemétől, étkezési szokásaitól, a kezelés időpontjától, módjától és a kiválasztódási sebességtől, valamint az alkalmazott gyógyszerkombinációtól és a betegség súlyosságától függ. Előnyösen orális adagolást alkalmazunk.
Az új kiindulási anyagok a (IV) általános képlettel ábrázolhatók, a képletben -X-Y-jelentése (a) -C0-CH2-, (b) -CO-CR10(c) -CHOH-CHR8-, (d) -CH=CR8-vagy (e) egyik szénatomján R8 csoporttal szubsztituált epoxi-etilén-csoport,
R9 jelentése nitrocsoport vagy cianocsoport,
R10 1-4 szénatomos alkilidéncsoport,
R1 és R2 jelentése a fenti.
Az új kiindulási anyagok előállíthatók például az 1. példában ismertetett módon és ezzel analóg eljárásokkal.
A következő példákban a „szokásos módon feldolgozzuk” kifejezés az alábbi eljárást jelenti;
A reakcióelegyet kívánt esetben vízzel hígítjuk, majd szerves oldószerrel, így etil-acetáttal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk.
1. példa
21,5 g 2,2,3-trimetil-3,4-epoxi-6-ciano-kromán [(Ha) vegyület], 9,5 g ΙΗ-2-piridon (piridon-származék), 3 g 80 tömeg%-os, paraffinolajos nátrium-hidriddiszperzió és 600 ml dimetil-szulfoxid elegyét 16 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Bepárlás után a maradékot Kiesel-gélen kromatografáljuk, Diklór-metánnal eluálva 2,2,3-trimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6ciano-2H-kromént (A vegyület, olvadáspont 212 °C), majd ezt követően etil-acetáttal eluálval 2,2,3-trimetil4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-kromán-3-olt (B vegyület, olvadáspont 185-186 °C) kapunk.
A kiindulási anyagok előállítása:
(a) 81 g 3-acetil-4-hidroxi-benzonitril, 48 ml aceton, 11,8 ml pirrolidin és 300 ml toluol elegyét 1 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 2 órán keresztül vízleválasztón forraljuk, végül lehűtjük. A szokásos feldolgozás után 2,2-dimetil-6-ciano-4kromanont kapunk, olvadáspont 119-120 °C.
(b) 24 g fenti kromanont, 12 g paraformaldehidet és 24 ml piperidint 300 ml etanolban oldunk és 3 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítjük, majd bepároljuk. A maradékot diklórmetán/petroléter 1:1 elegyben felvesszük, Kiesel-gélen szűrjük, bepároljuk és így instabil olaj formájában 2,2-dimetil-3-metílén-6-ciano4-kromanont kapunk.
(c) 25 g fenti kromanont 500 ml metanolban oldunk és 6 g nátrium-bórhidriddel elegyítjük, 1 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk. A szokásos feldolgozás után olajos izomerelegy formájában 2,2,3-trimetil-6-ciano-4-kromanolt kapunk.
(d) 27 g fenti elegyet és 1,2 g p-toluol-szulfonsavat 400 ml toluolban oldva 3 órán keresztül vízleválasztón forralunk. Ezután bepároljuk, a maradékot diklórmetán/petroléter 1:1 elegyben oldjuk, Kiesel-gélen szűrjük, ismét bepároljuk és így 2,2,3-trimetil-6-ciano-2Hkromént kapunk, olvadáspont 55 °C.
(e) 6,4 g m-klór-perbenzoesav 40 ml diklórmetánban felvett oldatát kevertetés közben 6,8 g fenti krómén 100 ml diklórmetánban felvett oldatához csepegtetjük. Az elegyet 16 órán keresztül kevertetjük, majd szűrjük, hígított nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá és a szokásos módon feldolgozzuk. így 2,2,3-trimetil3,4-epoxi-6-ciano-krománt [(Ha) vegyület] kapunk, olvadáspont 118 °C. A (Ila) vegyület enantiomerjei előállíthatók, ha 2,2,3-trimetil-6-ciano-2H-kromént Nbróm-szukcinimiddel 2,2,3-trimetil-3-bróm-6-cianokromán-4-ollá alakítunk, ezt (+)- vagy (-)-kamfénsavkloriddal diasztereomer kámfénsav-észterré alakítjuk, az enantiomereket kristályosítással vagy kromatográfiásan szétválasztjuk, és bázissal kezeljük, amelynek során elszappanosítás és gyűrűzárás segítségével enantiomer-epoxidot [(Ila) vegyület] kapunk.
Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
2,2,3-trimetil-4-( lH-4-hidroxi-2-piridon-1 -il)-6-ciano2H-kromén,
2.2.3- trimetil-4-( 1 H-4-hidroxi-2-piridon-1 -il)-6-cianokromán-3-ol,
2.2.3- trimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-nitro-2H-kromén,
2.2.3- trimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-nitro-kromán-3ol, olvadáspont: 220-222 °C,
2.2.3- trimetil-4-(lH-4-hidroxi-2-piridon-l-il)-6-nitro2H-kromén,
2.2.3- trimetil-4-( 1 H-4-hidroxi-2-piridon-1 -il )-6-ni trokromán-3-ol,
2.2.3- trimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-7-ciano-2H-kromén,
HU 207 311 Β
2.2.3- trimeti1-4-(lH-2-piridon-l-il)-7-ciano-kromán3-ol,
2.2- tetrametilén-3-metíl-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano2H-kromén,
2.2- tetrametilén-3-metil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-cianokromán-3-ol,
2.2- pentametilén-3-metil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H-kromén,
2.2- pentametilén-3-metil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-kromán-3-ol, olvadáspont: 204-206 °C,
2.2.3- trimetil-4-(lH-3-amino-6-piridazinon-l-il)-6ciano-kromán-3-ol, olvadáspont: 239-242 °C,
2.2.3- trimetil-4-(2-pirrolidon-l-il)-6-ciano-2H-kromén, olvadáspont: 186 °C,
2.2.3- trimetil-4-(2-pirrolidon-l-il)-6-ciano-kromán-3ol, olvadáspont: 195-197 °C.
2. példa
21.5 g (Ha) vegyület, 11,2 g 3,6-piridazindiol (vagy más néven 3-hidroxi-lH-6-piridazinon), 12 ml piridin és 600 ml etanol elegyét 72 órán keresztül forraljuk. Ezután mintegy 300 ml térfogatot ledesztillálunk, a maradékot lehűtjük, a reagálatlan 3,6-piridazindiolt kiszűrjük és bepároljuk. A kapott 2,2,3-trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-kromán-3-olt [vagy más néven 2,2,3-trimetil-4-(l,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-kromán-3-ol] izopropanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 240 °C.
Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
2.3- dimetiI-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-cianokromán-3-ol,
2.3- dimetil-4-(6-hidrox i-3-piridazinil-oxi)-6-nitro-kromán-3-ol,
2.3- dimetil-2-etil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-kromán-3-ol,
2.2- dietil-3-metil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-kromán-3-ol,
2.2- trimetilén-3-metil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)6-ciano-kromán-3-ol.
3. példa g B vegyület, 3 g nátrium-hidroxid és 350 ml dioxán elegyét 20 percen keresztül forraljuk. Ezután lehűtjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. így A vegyületet kapunk, olvadáspont 212 °C.
4. példa
Az 1. példával analóg módon állítható elő:
2.2- tetrametilén-3-metil-4-( 1 Η-2-piridon-l-il)-6-nitro2H-kromén,
2.2- tetrametilén-3-metil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-nitrokromán-3-ol,
2.2- pentametilén-3-meti 1-4-(1 Η-2-piridon-l-il)-6-nitro-2H-krómén,
2.2- pentametilén-3-metiI-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-nitro-kromán-3-ol.
5. példa
6.5 g (Ha) vegyület, 3,1 g piridon, 3 ml piridin és 100 ml etanol elegyét 72 órán keresztül forraljuk. Lehűtés és szokásos feldolgozás után Kiesel-gélen kromatografáljuk. Diklórmetán/petroléter 85: 15 eleggyel a 2,2,3-trimetil-4-(2-piridil-oxi)-6-ciano-kromán-3-olt (olvadáspont 105-107 °C), majd diklórmetán/etil-acetát 85: 15 eleggyel a 2,2,3-trimetil-4-(2-piridil-oxi)-6ciano-2H-kromén (olvadáspont 185-186 °C) eluáljuk, a tömegarány mintegy 1:1.
6. példa
21,5 g (Ha) vegyület, 11,1 g 2,4-dihidroxi-piridin (más néven 4-hidroxi-lH-2-piridon), 12 ml piridin és 360 ml etanol elegyét 48 órán keresztül forraljuk. Lehűlés és szokásos feldolgozás után Kiesel-gélen kromatografáljuk. Diklórmetán/etil-acetát 85: 15 eleggyel
2.2.3- trimetil-4-(4-hidroxi-lH-2-piridon-l-íl)-6-cianokromán-3-ol (olvadáspont 225-227 °C), majd etil-acetát/metanol 90: 10 eleggyel 2,2,3-trimetil-4-(2-dihidro2-oxo-4-piridil-oxi)-6-ciano-kromán-3-ol [más néven
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-ciano-kro mán-3-ol] (olvadáspont 198-200 °C) eluálódik, a tömegarány mintegy 1:9.
7. példa
A 2. példával analóg módon (Ha) vegyületből, illetve a megfelelő 2,2,3-trimetil-3,4-epoxi-krománból a megadott reagensek segítségével állíthatók elő a következő vegyületek:
2,4-dihidroxi-piridinnel:
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-nitro-kromán-3-ol
3,6-dihidroxi-piridazinnal:
2.2.3- triinetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-nitrokromán-3-ol, olvadáspont 223-225 °C
2.2- tetrametilén-3-metil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-ciano-kromán-3-ol
2.2- peníametilén-3-metil-4-(6-hÍdroxi-3-piridaziniloxi)-6-ciano-kromán-3-ol, 275 °C hőmérsékletig nem olvad.
8. példa
327 mg 2,2,3-trímetil-4-(l,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil-oxi)-6-cíano-kromán-3-ol, 20 ml aceton, 400 mg kálium-karbonát és 0,2 ml dimetil-szulfát elegyét 2 órán keresztül forraljuk. Ezután szűrjük, bepároljuk és Kiesel-gélen kromatografáljuk. Etil-acetát/metanol 9: 1 eleggyel 2,2,3-trimetil-4-( 1,6-dihidrol-metil-6-oxo-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-kromán-3-ol eluálódik, olvadáspont 197-199 °C.
Alkilezéssel analóg módon állítható elő a
2.2.3- trimetil-4-( 1,6-dihidro-1 -etil-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-ciano-kromán-3-ol. Olvadáspont 166-168 °C.
A példa
Tabletta előállítása kg 2,2,3-trimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-ciano2H-kromén, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményító,
0,2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát elegyét a szokásos módon tablettává préseljük. így 0,1 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát kapunk.
HU 207 311 Β
B példa
Drazsé előállítása
Az A példával analóg módon tablettát préselünk, majd a szokásos módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és színezékből álló bevonattal látjuk el.
C példa
Kapszula előállítása kg 2,2,3-trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)6-ciano-kromán-3-olt a szokásos módon 0,5 mg mennyiségben kemény zselatinkapszulába töltünk.
D példa
Ampulla előállítsa kg 2,2,3-trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-ciano-kromán-3-ol 20 1 1,2-propándiol és 10 1 kétszer desztillált víz elegyében felvett oldatát sterilen szűrjük és ampullákba töltjük. Steril lezárás után 0,1 mg hatóanyagot tartalmazó ampullát kapunk.

Claims (4)

1. Eljárás (I) általános képletű kromán-származékok és sói előállítására, a képletben R1 és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt 3-6 szénatomos alkiléncsoportot képeznek,
R3 jelentése hidroxilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy
R3 és R4 együtt kémiai kötést jelent,
R5 ΙΗ-2-piridon-l-il-csoport, 3-amino-lH-6-piridazinon-l-il-csoport, 2-pirrolidon-l-il-csoport, 6-hidroxi-3-piridazinil-oxi-csoport, 2-piridiI-oxi-csoport,
4-hidroxi-lH-2-piridon-l-il-csoport, 2-hidroxi-4piridil-oxi-csoport vagy 1,6-dihidro-1-(1-4 szénatomos alkil)-6-oxo-3-piridazinil-oxi-csoport,
R6 jelentése cianocsoport vagy nitrocsoport,
R7 jelentése hidrogénatom és R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű 3,4-epoxi-krománszármazékot, a képletben
R1, R2, R6, R7 és R8 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel vagy annak reakcióképes származékával reagáltatunk, a képletben R5 jelentése a fenti, és az adott esetben keletkező termékelegyet kívánt esetben szétválasztjuk, és/vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, ahol R3 és R4 együtt kémiai kötést jelent, egy R3 helyén hidroxilcsoportot és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet dehidratálunk és/vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, ahol R5 jelentése l,6-dihidro-l-(l—4 szénatomos alkil)-6-oxo-3-pirídazinil-oxi-csoport, egy R5 helyén 6-hidroxi-3-piridazinil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezünk, és egy bármely fenti módon előállított bázikus (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savval kezelve savaddíciós sóvá alakítunk.
(Elsőbbsége: 1988. 10.14.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R5 helyén 1H-2piridon-l-il-csoportot, 3-amino-lH-6-piridazinon-l-ilcsoportot vagy 2-pirrolidon-l-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1988.05.06.)
3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű kromán-származékot vagy fiziológiailag alkalmazható sóját, a képletben R'-R8 jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1988. 10. 14.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy sóját alkalmazzuk.
HU892189A 1988-05-06 1989-05-05 Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU207311B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3815504A DE3815504A1 (de) 1988-05-06 1988-05-06 4-n-heterocyclyl-chromanderivate, verfahren sowie zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3835011A DE3835011A1 (de) 1988-10-14 1988-10-14 Chromanderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT56094A HUT56094A (en) 1991-07-29
HU207311B true HU207311B (en) 1993-03-29

Family

ID=25867854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU892189A HU207311B (en) 1988-05-06 1989-05-05 Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5013853A (hu)
EP (1) EP0340718B1 (hu)
JP (1) JPH01319481A (hu)
KR (1) KR0150781B1 (hu)
AR (1) AR246966A1 (hu)
AT (1) ATE108786T1 (hu)
AU (1) AU628331B2 (hu)
DE (1) DE58908062D1 (hu)
DK (1) DK223289A (hu)
ES (1) ES2057010T3 (hu)
FI (1) FI93358C (hu)
HU (1) HU207311B (hu)
IE (1) IE63794B1 (hu)
IL (1) IL90198A (hu)
NO (1) NO174467C (hu)
NZ (1) NZ228991A (hu)
PT (1) PT90471B (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3835011A1 (de) * 1988-10-14 1990-04-19 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
US5387587A (en) * 1986-12-23 1995-02-07 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
US5284838A (en) * 1987-06-23 1994-02-08 Elf Sanofi Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma
EP0373204A1 (en) * 1988-05-09 1990-06-20 Beecham Group Plc Novel compounds and treatment
EP0346724A1 (de) * 1988-06-16 1989-12-20 MERCK PATENT GmbH Chromanderivate
DE3918041A1 (de) * 1989-06-02 1990-12-06 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3923839A1 (de) * 1989-07-19 1991-01-31 Beiersdorf Ag Benzopyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
US5223629A (en) * 1989-07-21 1993-06-29 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for the preparation of anti-hypertensive benzopyran
DE3924417A1 (de) * 1989-07-24 1991-01-31 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3936616A1 (de) * 1989-11-03 1991-05-08 Merck Patent Gmbh Verfahren zur enantiomerentrennung von benzopyranderivaten
DE4038752A1 (de) * 1990-12-05 1992-06-11 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
NZ240933A (en) * 1990-12-21 1993-05-26 Ortho Pharma Corp Preparing enantiomerically pure thienopyran derivatives
US5332168A (en) * 1991-04-01 1994-07-26 Fuji Photo Film Co., Ltd. Photographic film cassette with improved separator claw
JP3442815B2 (ja) * 1992-05-13 2003-09-02 第一製薬株式会社 ジアザビシクロアルケン誘導体
EP0665733B1 (en) * 1992-10-21 2003-05-07 Gynetech Laboratories, Inc. Vaginal sponge delivery system
GB9316111D0 (en) * 1993-08-04 1993-09-22 Pfizer Ltd Benzopyrans
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
CA2153498A1 (en) * 1993-11-10 1995-05-18 Hidetsura Cho Chroman derivative and medicinal use thereof
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
AU7453900A (en) * 1999-10-05 2001-05-10 Nissan Chemical Industries Ltd. 4-oxybenzopyran derivative
FR2820974B1 (fr) * 2001-02-21 2004-02-13 Pharmascience Lab Composition topique comprenant une solution vraie contenant un derive de chromane ou de chromene, son procede de preparation et son utilisation cosmetique et therapeutique
CA2589363A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Eli Lilly And Company Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors
US10981951B2 (en) 2014-01-31 2021-04-20 Mayo Foundation For Medical Education And Research Therapeutics for the treatment of glaucoma

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1077066A (en) * 1963-09-10 1967-07-26 Benger Lab Ltd Improvements in or relating to the synthesis of chromanones
US3467676A (en) * 1967-04-05 1969-09-16 American Home Prod 5-hydroxy-2,2,7-trialkylchroman-4-ones and derivatives
CH619701A5 (hu) * 1975-08-07 1980-10-15 Bayer Ag
DE2745305A1 (de) * 1977-10-07 1979-04-19 Bayer Ag Insektizide und akarizide mittel
DE2814983A1 (de) * 1978-04-07 1979-10-18 Bayer Ag Neue chromanon-derivate
JPS6047269B2 (ja) * 1978-04-14 1985-10-21 日産化学工業株式会社 クロマノ−ル類化合物およびその製造方法
US4241069A (en) * 1979-09-04 1980-12-23 Miles Laboratories, Inc. 3-Methylene flavanones and 3-methylene chromanones
ATE23718T1 (de) * 1981-09-25 1986-12-15 Beecham Group Plc Benzopyran-verbindungen mit pharmazeutischer wirkung.
US4486428A (en) * 1982-03-16 1984-12-04 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused compounds
DE3368629D1 (en) * 1982-04-28 1987-02-05 Beecham Group Plc Novel chromenes and chromans
EP0107423B1 (en) * 1982-10-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Novel chromans and chromenes
JPS6016983A (ja) * 1983-07-08 1985-01-28 Daicel Chem Ind Ltd ３−メチレン−４−クロマノン誘導体
HU194855B (en) * 1983-02-16 1988-03-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for producing chromene derivatives, insecticide and nematocide compositions containing chromene derivatives as active components
GB8308064D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
EP0139992B1 (en) * 1983-09-01 1988-12-28 Beecham Group Plc Chromanol derivatives
US4777168A (en) * 1984-10-23 1988-10-11 Rorer Pharmaceutical Corporation Bicyclic benzo-oxy heterocyclic ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use
ZA873745B (en) * 1986-06-04 1988-10-26 Daiichi Seiyaku Co Benzopyran derivatives
DE3835011A1 (de) * 1988-10-14 1990-04-19 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3726261A1 (de) * 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
FR2615191B1 (fr) * 1987-05-16 1991-01-11 Sandoz Sa Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
EP0346724A1 (de) * 1988-06-16 1989-12-20 MERCK PATENT GmbH Chromanderivate

Also Published As

Publication number Publication date
KR890017246A (ko) 1989-12-15
IE891474L (en) 1989-11-06
EP0340718A1 (de) 1989-11-08
IL90198A (en) 1994-01-25
FI93358C (fi) 1995-03-27
FI892182A (fi) 1989-11-07
DK223289A (da) 1989-11-07
FI93358B (fi) 1994-12-15
FI892182A0 (fi) 1989-05-05
NZ228991A (en) 1990-12-21
AU3390189A (en) 1989-11-09
AU628331B2 (en) 1992-09-17
ATE108786T1 (de) 1994-08-15
ES2057010T3 (es) 1994-10-16
NO174467C (no) 1994-05-11
DK223289D0 (da) 1989-05-05
EP0340718B1 (de) 1994-07-20
AR246966A1 (es) 1994-10-31
PT90471A (pt) 1989-11-30
KR0150781B1 (ko) 1998-10-15
NO891866D0 (no) 1989-05-05
IE63794B1 (en) 1995-06-14
PT90471B (pt) 1994-09-30
IL90198A0 (en) 1989-12-15
NO174467B (no) 1994-01-31
HUT56094A (en) 1991-07-29
NO891866L (no) 1989-11-07
US5013853A (en) 1991-05-07
DE58908062D1 (de) 1994-08-25
JPH01319481A (ja) 1989-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207311B (en) Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2523343B2 (ja) クロマン誘導体
US5387587A (en) Chroman derivatives
FR2615191A1 (fr) Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US4996204A (en) Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors
HU205107B (en) Process for producing substituted 3,4-dihydro-2b-benzopyrans and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPH0240375A (ja) クロマン誘導体
HUT58323A (en) Process for producing new chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU213391B (en) Process for producing chromane-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5132307A (en) Tetralin compounds
AU628395B2 (en) Chroman derivatives
HU206707B (en) Process for producing chromene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU200767B (en) Process for producing beta-carboline-3-carboxylic acid ethyl ester derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HUT58726A (en) Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU218209B (hu) 2,3-Ciklikusan kondenzált 1,4-dihidro-piridin-származékok alkalmazása a központi idegrendszer kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
AU645373B2 (en) Chroman derivatives
US5116849A (en) 4-amidino chroman and 4-amidino pyrano (3,2-c) pyridine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU194172B (en) Process for preparing 1,4-dihydro-pyridina derivatives
IE904434A1 (en) "New thiophene derivatives, the process for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing them"
US5036068A (en) 4-(pyridyl)- and 4-(oxo-pyridyl)-1,3-benzoxazines
PT94775A (pt) Processo para a preparacao de derivados de isotiazol substutuidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
HU193853B (en) Process for preparing dioxolo-benzisoxazole derivatives
HU208126B (en) Process for producing chroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU201917B (en) Process for producing 1,5-benzothiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee