HU218209B - 2,3-Ciklikusan kondenzált 1,4-dihidro-piridin-származékok alkalmazása a központi idegrendszer kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

2,3-Ciklikusan kondenzált 1,4-dihidro-piridin-származékok alkalmazása a központi idegrendszer kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU218209B
HU218209B HU9502503A HU9502503A HU218209B HU 218209 B HU218209 B HU 218209B HU 9502503 A HU9502503 A HU 9502503A HU 9502503 A HU9502503 A HU 9502503A HU 218209 B HU218209 B HU 218209B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
treatment
nervous system
central nervous
compounds
Prior art date
Application number
HU9502503A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502503D0 (en
HUT74615A (en
Inventor
Thomas Glaser
Siegfried Goldmann
Hans-Georg Heine
Bodo Junge
Rudolf Schohe-Loop
Henning Sommermeyer
Klaus Urbahns
Jean-Marie Viktor Vry
Reilinde Wittka
Original Assignee
Bayer Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag. filed Critical Bayer Ag.
Priority to HU0001008A priority Critical patent/HU0001008D0/hu
Publication of HU9502503D0 publication Critical patent/HU9502503D0/hu
Publication of HUT74615A publication Critical patent/HUT74615A/hu
Publication of HU218209B publication Critical patent/HU218209B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek alkalmazása aközponti idegrendszer kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekelőállítására, a képletben R jelentése fenilcsoport, amely adottesetben legfeljebb 2, azonos vagy különböző halogénatommal vagytrifluor-- metil-csoporttal szubsztituálva lehet, R1 jelentésehidrogénatom vagy legfeljebb 7 szénatomos, egyenes vagy elágazószénláncú alkilcsoport, R2 jelentése legfeljebb 6 szénatomos, egyenesvagy elágazó szénláncú alkilcsoport, D és E együtt –CO–(CH2)3–,–CO–CH2–C(CH3)2–CH2–, –CO–O–CH2– vagy –CH2–O–CO– képletű kétértékűcsoportot képez. ŕ

Description

A találmány 2,3-ciklusosan kondenzált 1,4-dihidropiridinszármazékok alkalmazására vonatkozik gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények elsősorban a központi idegrendszer kezelésére alkalmazhatók.
A DE 2 003 148 számú irat 1,4,5,6,7,8-hexahidro5-oxo-kinolin-származékokat és 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-dekahidro-1,8-dioxo-akridin-származékokat ismertet, amelyek görcsoldó és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek.
Ismertek továbbá 1-szubsztituált 1,4-dihidropiridinszármazékok, amelyek fokozzák az agy vérellátását (DE 2 302 866 számú irat).
Az EP 0 158 138 számú irat antidiabetikus hatású
I, 4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-származékokat ismertet. Az irat központi idegrendszerre gyakorolt hatást nem említ.
Ellory, J. C. és munkatársai: Br. J. Pharmacol., 111, 903-905 (1994); Ellory, J. C. és munkatársai: Br.
J. Pharmacol., 106, 972-977 (1992), valamint Ellory, J. C. és munkatársai: FEBS Letters, 296(2), 210-221 (1992) monociklusos, nitrogénatomján szubsztituálatlan dihidropiridinszerkezettel rendelkező kalciumantagonisták kalciumaktivált káliumcsatomákra gyakorolt gátló hatását ismertetik.
A találmány tárgyát képezi ezért az I általános képletű vegyületek vagy ezek sói alkalmazása a központi idegrendszer kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, a képletben
R jelentése fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb 2, azonos vagy különböző halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet,
R1 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 7 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R2 jelentése legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
D és E együtt -CO-(CH2)3-,
-CO-CH2-C(CH3)2-CH2-, -CO-O-CH2vagy -CH2-O—CO- képletű kétértékű csoportot képez.
A találmány szerinti vegyületek meglepő módon specifikus és szelektív modulálóhatást gyakorolnak a káliumcsatomákra, és így gyógyszerként alkalmazhatók, elsősorban a központi idegrendszer betegségei és sarlóssejt-anémia kezeléséhez.
Sóként előnyösek a fiziológiailag alkalmazható sók. Ezek általában a találmány szerinti vegyületek és szervetlen vagy szerves savak sói. Szervetlen savként előnyösen alkalmazható a sósav, hidrogén-bromid, foszforsav vagy kénsav, míg szerves karbonsavként vagy szulfonsavként előnyösen alkalmazható az ecetsav, maleinsav, fumársav, almasav, citromsav, borkősav, tej sav, benzoesav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, fenilszulfonsav, toluolszulfonsav vagy nafitalindiszulfonsav.
A találmány szerinti vegyületek különböző sztereoizomer formákban fordulhatnak elő, amelyek vagy tükörképi izomerek (enantiomerek), vagy nem tükörképi izomerek (diasztereomerek). A találmány kiterjed az egyes antipódokra, valamint a racém formákra és a diasztereomer elegyekre. A racém formák és a diasztereomerek a szokásos módon egységes sztereoizomer komponensekre szétválaszthatok.
Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R jelentése fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb 2 azonos vagy különböző fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet,
R1 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R2 jelentése legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
D és E együtt -CO-CH2-C(CH3)2-CH2- vagy -CH2-O—CO- képletű kétértékű csoportot képez, valamint ezek sói.
Különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R jelentése fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb 2 azonos vagy különböző fluor- vagy klóratommal, vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet,
R1 jelentése legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R2 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport,
D és E együtt -CO-CH2-C(CH3)2-CH2- vagy
-CH2-O-CO- képletű kétértékű csoportot képez, valamint ezek sói.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek előre nem látható értékes farmakológiai hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek olyan modulátorok, amelyek szelektívek a nagy teljesítményű kalciumfüggő káliumcsatomákra [BK(Ca)-csatomákra], elsősorban a központi idegrendszerben.
Emellett mentesek a szignifikáns kalciumantagonista és kalciumagonista hatástól.
Farmakológiai hatásuk alapján ezek a vegyületek felhasználhatók olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek alkalmasak a központi idegrendszer degeneratív betegségeinek, demencia, így infarktus utáni demencia (MID), primer degeneratív demencia (PDD), előöregkori vagy öregkori Alzheimer-kór, HlV-demencii és más demenciaformák, továbbá Parkinson-kór, iz imsorvadásos féloldali szklerózis és szklerózis multiplex kezelésére.
Ezek a hatóanyagok felhasználhatók továbbá az agy öiegkori teljesítményzavarainak, agyi pszichoszindróma (az angol Organic Brain Syndrom alapján rövidítve OBS) és öregkori gondolkozási zavarok (az angol age associated memory impairment alapján rövidítve A AMI) kezelésére.
Alkalmasak továbbá agyi átvérzési zavarok, így cerebrális iszkémia, gutaütés, a koponyát vagy az agyat ért trauma és szubarachnoidális vérzés következményeine k megelőzésére és kezelésére.
HU 218 209 Β
Felhasználhatók depresszió és pszichózis, például skizofrénia kezelésére. Alkalmasak továbbá a neuroendokrinkiválasztás, így a neurotranszmitterkiválasztás zavarainak és az ezzel összefüggő egészségügyi zavarok, így mánia, alkoholizmus, drogfüggőség, kábítószer-mánia és beteges étkezési viselkedések kezelésére. További felhasználási területként említhető a migrén, alvási zavarok és neuropátia kezelése. Alkalmasak továbbá fájdalomcsillapító szerként is.
A hatóanyagok felhasználhatók továbbá az immunrendszer, elsősorban a T-limfocita-proliferáció zavarainak kezelésére, a sima izomzat, így a méh, húgyhólyag és légutak befolyásolására, és az ezekkel összefüggő betegségek, így asztma és vizelet-visszatartási képtelenség kezelésére, továbbá aritmia, angina és diabétesz kezelésére.
A találmány értelmében I általános képletű vegyületek előállíthatok oly módon, hogy (A) abban az esetben, ha D és E együttes jelentése -CH2-O—CO- képletű kétértékű csoporttól eltérő, akkor egy II általános képletű aldehidszármazékot, a képletben
R jelentése a fenti, először egy III és egy IV általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben
R1, D és E jelentése a fenti, azzal a megszorítással, hogy Rl jelentése hidrogénatomtól eltérő, inért oldószerben és adott esetben bázis és/vagy segédanyag jelenlétében, majd a kapott V általános képletű vegyületet, a képletben
R, R1, D és E jelentése a fenti, egy VI általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk, a képletben
R2 jelentése a fenti,
X jelentése halogénatom, előnyösen jódatom, vagy (B) abban az esetben, ha D és E együttes jelentése -CH2-O-CO- képletű kétértékű csoport, akkor a VII képletű vegyületet egy VIII általános képletű benzilidénvegyülettel reagáltatunk, a képletben
R és R1 jelentése a fenti, inért oldószerben, ecetsav jelenlétében, majd a kapott IX általános képletű vegyületet, a képletben
R és R1 jelentése a fenti, a szokásos módon alkilezzük, és az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállításához az észtert a szokásos módon hidrolizáljuk.
A találmány szerinti eljárás az A és B reakcióvázlattal szemléltethető.
Oldószerként alkalmazható bármely inért szerves oldószer, amely a reakciókörülmények között nem változik. Előnyösen alkalmazhatók az alkoholok, így metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, vagy az éterek, így dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-dimetiléter vagy dietilénglikol-dimetil-éter, valamint acetonitril, aceton, vagy az amidok, így hexametil-foszforsavtriamid, vagy dimetil-formamid, vagy halogénezett szénhidrogének, így metilén-klorid, szén-tetraklorid, vagy a szénhidrogének, így benzol vagy toluol. Alkalmazhatók továbbá a fenti oldószerek elegyei. Oldószerként előnyösen izopropanolt, etanolt, tetrahidrofuránt, metanolt, dioxant, acetont vagy dimetil-formamidot használunk.
Bázisként alkalmazhatók alkálifém-hidridek, -karbonátok vagy -alkoholátok, például nátrium-hidrid, kálium-karbonát vagy kálium-terc-butilát, valamint ciklikus aminok, például piperidin, dimetil-amino-piridin vagy 1-4 szénatomos alkil-amin, így trietil-amin. Az adott reakciólépéstől függően előnyös a piperidin, dimetil-amino-piridin, piridin, nátrium-hidrid, káliumterc-butilát és a kálium-karbonát.
A találmány szerinti eljárás megvalósítása során a reakcióban részt vevő anyagok aránya tetszőleges. Általában azonban moláris mennyiségek mellett dolgozunk.
A reakció-hőmérséklet széles határok között változtatható. Általában 10-150 °C közötti, előnyösen 20-100 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen az alkalmazott oldószer forrásponti hőmérsékletén dolgozunk. A reakció megvalósítható légköri nyomáson, de alkalmazhatunk ennél nagyobb vagy kisebb nyomásokat, például 0,5-3 bar nyomást is. Általában légköri nyomáson dolgozunk.
Az alkilezés során oldószerként szintén a szokásos szerves oldószereket használjuk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Előnyösen alkalmazhatók az éterek, így dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán vagy glikol-dimetil-éter; a szénhidrogének, így benzol, tcluol, xilol, hexán, ciklohexán vagy kőolajfrakciók; a halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, triklórmetán, szén-tetraklorid, diklór-etilén, triklór-etilén vagy klór-benzol, valamint az etil-acetát, trietil-amin, piridin, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, hexameti -foszforsav-triamid, acetonitril, aceton vagy nitro-metán. Alkalmazhatók a fenti oldószerek elegyei is. Előnyösen használható a dimetil-formamid.
Bázisként alkalmazható alkálifém-hidrid vagy -alkoholét, például nátrium-hidrid vagy kálium-terc-butilát, továbbá ciklikus amin, így piperidin, dimetil-amino-piridin vagy 1-4 szénatomos alkil-amin, így trietil-amin. Előnyösen alkalmazható a nátrium-hidrid.
A reakció-hőmérséklet széles határok között változtatható, általában -10 °C és +150 °C közötti, előnyösen 20-100 °C közötti, elsősorban szobahőmérsékleten dolgozunk.
Az alkilezést valamely fent említett oldószerben - 5 °C és +150 °C közötti, előnyösen 0-100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A reakció megvalósítható légköri nyomáson, de alkalmazhatunk ennél kisebb vagy nagyobb nyomásokat, például 0,5-3 bar nyomást is. Általában légköri nyomáson dolgozunk.
A bázist általában 1-3 mól, előnyösen 1-2 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól alkilezendő vegyületre vonatkoztatva.
Enantiomertiszta formák állíthatók elő például akkor, ha az I általános képletű diasztereomer elegyet, ahol
R'/R1’ jelentése optikailag aktív észtercsoport, a szokásos módon szétválasztjuk, majd közvetlenül átészterezzük, vagy először királis karbonsavat állítunk
HU 218 209 Β elő, és ezt észterezéssel enantiomertiszta dihidropiridinszármazékká alakítjuk.
A diasztereomerek szétválasztását végezhetjük frakcionált kristályosítással, oszlopkromatográfiával vagy Craig-szétválasztással. Az optimális eljárást esetenként határozzuk meg, amelynek során célszerű lehet az egyes eljárások kombinálása is. Különösen előnyösen alkalmazható a kristályosítás, a Craig-szétválasztás, illetve ezek kombinációja.
Az enantiomertiszta vegyületek előállíthatok a racém észter királis fázison végzett kromatografálásával is.
AII, III, IV, V, VI, VII és VIII általános képletű vegyületek ismertek vagy a szokásos módon előállíthatok.
A találmány szerinti új I általános képletű vegyületek előre nem látható értékes farmakológiai hatással rendelkeznek, elsősorban a nagy teljesítményű kalciumfuggő káliumcsatomákra gyakorolt szelektivitásuk miatt.
A biológiai hatást a 86rubídiumkiáramlás mérésével ellenőrizhetjük, amit patkány C6-BUl-glioma sejteken végzünk Tas és munkatársai [Neurosci. Let., 94, 279-284 (1988)] kismértékben módosított módszerével.
A kapott adatokból meghatározzuk a kiáramlásnak az ionomicinnel kiváltott növekedését az alapkiáramláshoz viszonyítva, és ezt tekintjük 100%-nak. A vizsgált hatóanyaggal elért stimulálást erre az értékre vonatkoztatjuk.
Méréseink során a következő eredményeket kaptuk. 1. példa
4-(2,3 -Diklór-fenil)-1,2-dimetil-5 -oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidrokinolin-3-karbonsav-izopropil-észter:
38% maradékkiáramlás 1 pmol/l hatóanyag adagolásánál
3. példa
4-(2,3-Diklór-fenil)-1,2-dimetil-5-oxo-1,4,5,6,7,8hexahidrokinolin-3 -karbonsav-metil-észter:
IC50 = 99 nmol/1
8. példa
1.4.5.7- Tetrahidro-4-(4-klór-fenil)-l ,2-dimetil-5-oxofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-metil-észter:
53% maradékkiáramlás 1 pmol/l hatóanyag adagolásánál
10. példa
1.4.5.7- Tetrahidro-4-(2,3-diklór-fenil)-l,2-dimetil-7oxo-furo[3,4-b]piridin-3-karbonsav-metil-észter:
IC50 = 250 nmol/1
11. példa
1.4.5.7- Tetrahidro-4-(2,3-difluor-fenil)-1,2-dimetil-5oxo-furo[3,4-b]piridin-3-karbonsav-metil-észter:
73% maradékkiáramlás 1 pmol/l hatóanyag adagolásánál
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előnyösen inért, nemtoxikus gyógyszerészeti hordozóanyag és segédanyag mellett egy vagy több I általános képletű vegyületet tartalmaz, vagy egy vagy több I általános képletű vegyületből áll.
Az I általános képletű vegyületek mennyisége az ilyen készítményekben 0,1-99,5 tömeg%, előnyösen 0.5-95 tömeg% a készítmény össztömegére vonatkoztatva.
A gyógyszerkészítmények az I általános képletű vegyületek mellett más gyógyszerhatóanyagot is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a szokásos módon állítjuk elő adott esetben például hordozóanyagok és segédanyagok felhasználásával.
Az I általános képletű vegyületeket általában mintegy 0,01-100 mg/kg, előnyösen mintegy 1-50 mg/kg testtömeg napi dózisban adagoljuk, adott esetben több részletben a kívánt hatás eléréséhez.
Adott esetben szükséges lehet, hogy eltérjünk a fent megadott mennyiségektől, mégpedig a kezelt betegtől, annak testtömegétől, a gyógyszerrel szembeni egyedi viselkedésmódjától, a kezelt betegség fajtájától és súlyosságától, az adagolás módjától és időpontjától, valamint intervallumától függően.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A példákban a kromatográfiás vizsgálatokhoz a következő futtatószerelegyeket használjuk:
a: metilén-klorid/etil-acetát; 10:1 b: metilén-klorid/metanol; 10:1 c: PE/etil-acetál; 7:3
A kiindulási anyagok előállítása
I. példa
I, 4,5,7-Tetrahidro-4-(4-klór-fenil)-2-metil-5-oxofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-metil-észter g (21,3 mmol) 4-klór-benzaldehid, 4,0 g (21,3 mmol) 4-acetoxi-ecetsav-metil-észter (DE 84 34436 78 számú irat) és 2,5 g (21,3 mmol) 3-aminokrotonsav-metil-észter 40 ml izopropanolban felvett oldatát 12 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 10 ml hígított vizes sósavoldattal elegyítjük, és további 30 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet toluol és víz között megosztjuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradék fehér, szilárd anyagot 50 g Kiesel-gélen etil-acetát/PE 1:1 eleggyel szűrjük, majd etil-acetát/PE elegyből átkristályosítjuk. így 2,6 g (8,13 mmol, az elméleti 38%-a) cím szerinti vegyületet kapunk.
II. példa
4-(2,3-Diklór-fenil)-2-metil-5-oxo-l, 4,5,7,8hexahidrokinolin-3-karbonsav-izopropil-észter 3,50 g (20 mmol) 2,3-diklór-benzaldehid, 2,24 g (20 mmol) dihidrorezorcin és 2,86 g (20 mmol) 3-aminokrotonsav-izopropil-észter 100 ml izopropanolban felvett oldatát 5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Eközben a tennék kiválik. 50 ml vízzel elegyítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, leszűrjük, és egymás után izopropanollal, etanollal, majd éterrel mossuk. így 5,8 g (az elméleti 73%-a) cím szerinti vegyületet kapunk.
HU 218 209 Β
III. példa
2-Azido-gamma-butirolakton
1,56 g (10 mmol) 2-bróm-gamma-butirolaktont ml dimetil-formamidban oldunk, és 0 °C hőmérsékleten 612 mg (12,5 mmol) lítium-aziddal elegyítjük. 5 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel elegyítjük, és háromszor metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 1,10 g (az elméleti 86,6%-a) cím szerinti ve- 10 gyületet kapunk.
MS: 127.
IV. példa
VII képletű vegyület 15 g nátrium 5 ml etanolban felvett oldatához 20 °C hőmérsékleten 1,02 g (0,8 mmol) III. példa szerinti vegyület 2 ml etanolban felvett elegyét csepegtetjük.
A reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepárol- 20 juk. A kivált szilárd anyagot kevés hideg etanollal elkeverjük, és a maradékot forró etil-acetátban oldjuk. Az oldatot szűrve és bepárolva 350 mg (az elméleti 44%-a) színtelen, szilárd anyagot kapunk.
MS: 99.
V. példa
1,4,5,7-Tetrahidro-4-(2,3-diklór-fenil)-2-metil-7oxo-furo[3,4-b]piridin-3-karbonsav-izopropilészter
9,0 g (30 mmol) 2-acetil-3-(2,3-diklór-fenil)-akrilsav-izopropil-észter és 3,0 g (30 mmol) IV. példa szerinti vegyület 60 ml izopropanolban felvett oldatához 1,7 ml (30 mmol) ecetsavat adunk. Az elegyet 20 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk, és a maradékot 100 g Kiesel-gél 60 tölteten etilat etát/petroléter 10:1, majd 5:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. A kapott anyagot éterből átkristályosítva 4,08 g (az elméleti 36%-a) cím szerinti vegyületet kapunk.
MS: 381.
Rf: 0,61 (petroléter/etil-acetát 7:3).
Előállítási példák 1. példa
4-(2,3-Diklór-fenil)-l,2-dimetil-5-oxo-l,4,5,6,7,8hexahidrokinolin-3-karbonsav-izopropil-észter 1,5 g (3,8 mmol) 4-(2,3-diklór-fenil)-2-metil-5oxo-l,4,5,7,8-hexahidrokinolin-3-karbonsav-izopropil-észtert 20 ml dimetil-formamidban oldunk, és 0 °C hőmérsékleten 138 mg (4,6 mmol) nátrium-hidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékleten 1,08 g (7,6 mmol) metil-jodidot adunk hozzá, és további 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel ötször mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot izopropanol/petroléter elegyből átkristályosítva 1,20 g (az elméleti 77%-a) cím szerinti vegyületet kapunk.
MS: 407.
Rf: 0,52 (a).
Az 1. példával analóg módon állíthatók elő az 1. táblázatban megadott la általános képletű vegyületek.
1. táblázat
A példák száma X, Y R> Ki termelés (%) Olvadáspont (°C)/R,/MS
2. 3-H, 4-C1 CHj 72 0,42 (CH2Cl2/etil-acetát 10:1) 345
3. 2-C1, 3-C1 ch3 74 0,33 (CH2Cl2/etil-acetát 10:1) 379
4. példa
4-(2,3-Diklór-fenil)-l ,2,7,7-tetrameti!-5-oxo1,4,5,6,7,8-hexahidrokinolin-3-karbonsavizopropil-észter
Az 1. példával analóg módon 1,5 g (3,55 mól) 4(2,3-diklór-fenil)-2-metil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidrokinolin-3-karbonsav-izopropil-észtert 1,04 g (7,14 mól) metil-jodiddal metilezünk dimetil-formamidban. így 0,98 g (az elméleti 63%-a) cím szerinti vegyületet kapunk.
Rf: 0,59 (CH2Cl2/etil-acetát 10:1).
MS: 435.
A 4. példával analóg módon állíthatók elő a 2. táblázatban megadott Ib általános képletű vegyületek.
2. táblázat
A példák száma X, Y R> Kitermelés (%) Olvadáspont (°C)/Rf
5. 3-H, 4-C1 CH3 76 0,9 (CH2Cl2/MeOH 10:1)
6. 2-C1, 3-C1 ch3 77 0,85 (CH2Cl2/MeOH 10:1)
7. példa l,4,5,7-Tetrahidro-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2-dimetil5-oxo-furo[3,4-b]piridin-3-karbonsav-izopropilészter
Az 1. példával analóg módon 2,0 g (5,24 mól) l,4,5,7-tetrahidro-4-(4-klór-fenil)-2-metil-5-oxo-furo[3,4-b]piridinkarbonsav-metil-észtert 1,47 g (10,4 mól) metil-jodiddal metilezünk dimetil-formamidban. így 1,07 g (az elméleti 29%-a) cím szerinti vegyületet kapunk.
Rf: 0,40 (CH2Cl2/etil-acetát 10:1).
MS: 395.
A 7. példával analóg módon állíthatók elő a 3. táblázatban megadott Ic általános képletű vegyületek.
HU 218 209 Β
5. táblázat
A példák száma X, γ R1 R2 Kitermelés (%) Olvadáspont (°C)/Rr
8. 4-C1, 3-H ch3 ch3 54 167-70
9. 2-C1, 3-C1 (CH3)2HC- c2h5 9 154-55
10. 2-C1,3-C1 ch3 ch3 69 0,72/b
11. 2-F, 3-F ch3 ch3 65 0,29/a
12. 4-F ch3 ch3 35 0,28/a
13. 2-F, 6-C1 ch3 ch3 34 0,37/a
14. példa
1,4,5,7-Tetrahidro-4-(2,3-diklór-fenil)-l,2-dimetil- 15
7-oxo-furo[3,4-b]piridin-3-karbonsav-izopropilészter
1,5 g (3,92 mmol) l,4,5,7-tetrahidro-4-(2,3-diklórfenil)-2-metil-7-oxo-furo[3,4-b]piridin-3-karbonsavizopropil-észtert 141 mg (4,70 mmol) nátrium-hidrid- 20 dél, valamint 1,11 g (7,84 mmol) metil-jodiddal reagáltatunk. így 0,97 g (az elméleti 63%-a) cím szerinti vegyületet kapunk.
MS: 395.
Rf: 0,61 (PE/etil-acetát 7:3).
A 14. példával analóg módon állíthatók elő a 4. táblázatban megadott Id általános képletű vegyületek.
4. táblázat
A példák száma R' X, y Kitermelés (%) Rf
15. -CH(CH3)2 2-C1, 3-C1 63 0,61/c
16. -CH(CH3)2 4-C1 47 0,65/c
17. -ch3 2-C1, 3-C1 62 0,47/c
SZABADALMI IGÉNYPONT

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONT
    Az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek sói alkalmazása a központi idegrendszer kezelésére alkalmas 35 gyógyszerkészítmények előállítására, a képletben
    R jelentése fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb 2, azonos vagy különböző halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet, 40
    R1 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 7 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
    R2 jelentése legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
    D és E együtt -CO-(CH2)3-,
    -CO-CH2-C(CH3)2-CH2-, -co-o-ch2vagy -CH2-O-CO- képletű kétértékű csoportot képez.
HU9502503A 1994-08-25 1995-08-25 2,3-Ciklikusan kondenzált 1,4-dihidro-piridin-származékok alkalmazása a központi idegrendszer kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására HU218209B (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0001008A HU0001008D0 (en) 1994-08-25 1995-08-25 2,3-cyclic-condensed-1,4-dihydro-pyridine-derivatives and medicaments containing the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4430092A DE4430092A1 (de) 1994-08-25 1994-08-25 2,3-Cyclisch kondensierte 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9502503D0 HU9502503D0 (en) 1995-10-30
HUT74615A HUT74615A (en) 1997-01-28
HU218209B true HU218209B (hu) 2000-06-28

Family

ID=6526497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502503A HU218209B (hu) 1994-08-25 1995-08-25 2,3-Ciklikusan kondenzált 1,4-dihidro-piridin-származékok alkalmazása a központi idegrendszer kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6121284A (hu)
EP (1) EP0705830A1 (hu)
JP (1) JPH0859622A (hu)
KR (1) KR960007594A (hu)
CN (1) CN1127250A (hu)
AU (1) AU3011095A (hu)
CA (1) CA2156672A1 (hu)
CZ (1) CZ217495A3 (hu)
DE (1) DE4430092A1 (hu)
FI (1) FI953956A (hu)
HU (1) HU218209B (hu)
IL (1) IL115029A0 (hu)
NO (1) NO953321L (hu)
PL (1) PL310147A1 (hu)
SK (1) SK104495A3 (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6265417B1 (en) 1997-12-18 2001-07-24 Abbott Laboratories Potassium channel openers
US6593335B1 (en) 1997-12-18 2003-07-15 Abbott Laboratories Potassium channel openers
JP2002528452A (ja) * 1998-10-28 2002-09-03 アボット・ラボラトリーズ ジヒドロピリジン化合物および使用方法
US6538004B2 (en) 2000-03-03 2003-03-25 Abbott Laboratories Tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone potassium channel openers
MXPA02008615A (es) * 2000-03-03 2003-04-14 Abbott Lab Abridores de canales de potasio de dihidropirazolona triciclica y dihidroisoxazolona triciclica.
US20050075359A1 (en) * 2003-03-14 2005-04-07 Rikako Kono Large conductance calcium-activated K channel opener
TW200519091A (en) * 2003-09-10 2005-06-16 Synta Pharmaceuticals Corp Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders
US8916550B2 (en) * 2005-05-09 2014-12-23 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating TRPV3 function
TWI401254B (zh) * 2005-05-09 2013-07-11 Hydra Biosciences Inc 用於調節ｔｒｐｖ３功能之化合物
US9233926B2 (en) * 2008-09-17 2016-01-12 Sanford-Burnham Medical Research Institute Compounds for stem cell differentiation
US9012217B2 (en) * 2008-09-17 2015-04-21 Burnham Institute For Medical Research Benzimidazole compounds differentiate a mammalian stem cell into mesodermal or cardiomyocyte cells

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2003148A1 (de) 1970-01-24 1971-07-29 Bayer Ag Neue 1,4-Dihydropyridinderivate
US4021434A (en) * 1972-01-22 1977-05-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sodium β-[2,6-dimethyl-3,5-bis(ethoxycarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-1-yl]ethyl sulfate
GB1430961A (en) 1972-01-22 1976-04-07 Yamanouchi Pharma Co Ltd 1-substituted-1,4-dihyddrypyridine derivatives
DE3410645A1 (de) * 1984-03-23 1985-09-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen L-alkylsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3443678A1 (de) * 1984-11-30 1986-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 4-acyloxy-3-oxo-buttersaeureestern
DE3521761A1 (de) * 1985-06-19 1987-01-02 Bayer Ag Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3629545A1 (de) * 1986-08-30 1988-03-10 Bayer Ag Dihydropyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE4125271A1 (de) * 1991-07-31 1993-02-11 Bayer Ag Neue n-alkylierte 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureester

Also Published As

Publication number Publication date
IL115029A0 (en) 1995-12-08
SK104495A3 (en) 1996-06-05
KR960007594A (ko) 1996-03-22
US6121284A (en) 2000-09-19
HU9502503D0 (en) 1995-10-30
FI953956A0 (fi) 1995-08-23
CA2156672A1 (en) 1996-02-26
FI953956A (fi) 1996-02-26
EP0705830A1 (de) 1996-04-10
JPH0859622A (ja) 1996-03-05
CZ217495A3 (en) 1996-03-13
HUT74615A (en) 1997-01-28
AU3011095A (en) 1996-03-07
PL310147A1 (en) 1996-03-04
DE4430092A1 (de) 1996-02-29
NO953321L (no) 1996-02-26
CN1127250A (zh) 1996-07-24
NO953321D0 (no) 1995-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6432960B2 (en) Squarate derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
AU2001242744B2 (en) Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid delta receptor ligands
JPH05279357A (ja) アザヘテロサイクリルメチル−クロマン類
HUT62875A (en) Process for producing 2-aminomethyl chroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HUT63624A (en) Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
SK120694A3 (en) Indole derivatives as 5-ht1 agonists
HUT74618A (en) Use of substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid derivatives for producing pharmaceutical compositions suitable for treatment of central nervous system and new substituted 4-phenyl-6-amino-nikotinic-acid
HU218209B (hu) 2,3-Ciklikusan kondenzált 1,4-dihidro-piridin-származékok alkalmazása a központi idegrendszer kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
EP1572646A1 (de) N-(indolethyl-)cycloamin-verbindungen
EP0255710A2 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha-1-antagonist activity
HU199124B (en) Process for producing benzazepine sulfonamides and antiarrhythmic agents comprising these compounds
AU650792B2 (en) Triazaspirodecanone-methylchromans
JPH093068A (ja) ベンズイソチアゾリル置換アミノメチルクロマン
HUT70488A (en) Condensed quinolyl-dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the pharmaceutical compositions
HUT65525A (en) Process for preparation of piperidyl-methyl-substituted chromane derivatives and pharmaceuticals containing them
HUT74185A (en) Process for producig of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, their use for producing pharmaceutical compositions and novel 5-acyl-1,4-dihydropyridines
KR870001681B1 (ko) 히단토인 유도체의 제조방법
EP0139138B1 (en) Spiro(benzofuran-azalkanes), a method for their preparation and their use as medicaments
HU212268B (en) Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent
US5254561A (en) Tricyclic antipsychotic agents
IL93814A (en) History of benzothiophyranilamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JPH03120271A (ja) 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体
HUT74166A (en) Novel 1,2-alkylene-1,4-dihydro-pyridine derivatives use thereof and of their known derivatives as medicine

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee