SK104495A3 - 2,3-cyclicly condensed 1,4-dihydropyridines, process for preparing the same, drugs containing the same and their use - Google Patents

2,3-cyclicly condensed 1,4-dihydropyridines, process for preparing the same, drugs containing the same and their use Download PDF

Info

Publication number
SK104495A3
SK104495A3 SK1044-95A SK104495A SK104495A3 SK 104495 A3 SK104495 A3 SK 104495A3 SK 104495 A SK104495 A SK 104495A SK 104495 A3 SK104495 A3 SK 104495A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
carbon atoms
straight
compounds
dihydropyridines
Prior art date
Application number
SK1044-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Urbahns
Siegfried Goldmann
Hans-Georg Heine
Bodo Junge
Rudolf Schohe-Loop
Henning Sommermeyer
Thomas Glaser
Reilinde Wittka
Vry Jean M V De
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK104495A3 publication Critical patent/SK104495A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3

Description

2,3-CYKLICKY KONDENZOVANÉ 1,4-DIHYDROPYRIDÍNY, SPÔSOB ICH VÝROBY, LIEČIVÁ TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCE A ICH POUŽITIE
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových 2,3-cyklicky kondenzovaných
1,4-dihydropyridínov, spôsobu ich výroby a ich použitia ako liečiv, hlavne na ošetrenie centrálneho nervového systému.
Doterajší stav techniky
Z publikácie DE 20 031 48 sú už známe 1,4,5,6,7,8-hexyhydro -5-oxochinolíny a 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-dekahydro-l, 8-dioxoakri-. \ díny so spazmolytickým a antipyretickým účinkom.
Okrem toho sú známe 1-substituované deriváty 1,4dihydropyridínu s cerebrálnym prekrvenie zvyšujúcim účinkom (pozri DE 23 028 66).
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú 2,3-cyklicky kondenzované
1,4-dihydropyridíny všeobecného vzorca I
v ktorom
R znamená arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až päťkrát rovnako alebo rôzne substituované kyanoskupinou, atómom halogénu,
PATENTOVÁ, TECHNICKÁ A ZNÁMKOVÁ KANCELÁRIA
Bezák - Hórmannová - Tomáš Staré Grunty 52, 842 44 Bratislava trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkyltioskupinou s až 6 uhlíkovými atómami,
R znamena vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami,
R znamena priamu alebo rozvetvenú ' alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami a
D a E znamenajú spoločne bivalentný zvyšok vzorca -CO-(CH2)3-, -CO-CH2-C(CH3)2-CH2-, -CO-O-CH2- alebo -CH2-O-CO-, a ich soli
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú prekvapujúco špecifický a selektívny modulujúci účinok na draslíkové kanály a sú tým vhodné na použitie ako liečivo, hlavne ako prostriedky na ošetrenie ochorení centrálneho nervového systému a kosáčikovitej anémie.
Fyziologicky neškodné soli sú soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu s anorganickými alebo organickými kyselinami. Výhodné sú soli s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná alebo kyselina sírová, alebo soli s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina benzoová alebo kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina fenylsulfónová, kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftaléndisulfónová.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu existujú v stereoizomérnych formách, ktoré sa správajú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako antipódov tak aj racemických foriem, ako i zmesí diastereomérov. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované kyanoskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkyltioskupinou s až 4 uhlíkovými atómami,
R1 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,
R2 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu á
D a E znamenajú spoločne bivalentný zvyšok vzorca -CO-(CH2)3-, -CO-CH2-C(CH3)2-CH2-, -C0-0-CH2- alebo -CH2-O-CO-, a ich soli.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R znamená fenylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované kyanoskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, trifluórmetylovou skupinou alebo metyltioskupinou, ,
R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
R2 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo cyklopropylovú skupinu a
D a E znamenajú spoločne bivalentný zvyšok vzorca -CO-(CH2)3~, -CO-CH2-C(CH3)2-CH2-, -CO-O-CH2- alebo -CH2-O-CO-, a ich soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá predloženého vynálezu sa vyznačujú nepredpokladatelným cenným spektrom účinku.
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sú kanál - modulátory s prekvapujúcou selektivitou pre draslíkové kanály velkej \ vodivosti závislé od vápnika (BK(Ca)-kanály), hlavne kálium - kanálmodulátory centrálneho nervového systému. Súčasne sa vyznačujú neprítomnosťou signifikantných kalciumantagonistických a kalcium - agonistických účinkov.
Na základe svojich farmakologických vlastností sa môžu látky podlá predloženého vynálezu použiť na výrobu liečiv na ošetrenie centrálne degeneratívnych ochorení, ako je napríklad výskyt demencie (Multiinfarktdemenz (MID), primárne degeneratívnej demencie (PDD), presenilná a senilná Alzheimerova choroba, HIV-demencia a iné formy demencie), Parkinsonova choroba alebo amyotrofická lateralskleróza, ako i skleróza multiplex.
Ďalej sú uvedené účinné látky vhodné pre ošetrenie porúch výkonu mozgu v starobe, mozgovo organického psychosyndrómu (HOPS, Organic brain syndróm, BS) a vekom spôsobených porúch pamäti (age associated memory impairment, AAMI).
Účinné látky podlá predloženého vynálezu sú cenné pre profylaxiu a liečenie následkov porúchprekrvenia mozgu, ako sú mozgové ischémie, prípady mŕtvice, lebečno - mozgových tráum a subarachnoidálneho krvácania.
Ďalej sú cenné na aplikáciu pri depresiách a psychózach, napríklad schizofrénii. Okrem toho sú vhodné pre aplikáciu pri poruchách neuroendokrinných sekrécií, ako i neurotransmittersekréciách a s tým spojených zdravotných poruchách, ako sú mánie, alkoholizmus, drogová závislosť, náruživosť alebo chorobné neuropatie, ako je napríklad prístup k jedlu. Ďalšími možnosťami aplikácie je ošetrenie migrén, porúch spánku a neuropatií. Okrem toho sú vhodné ako prostriedky proti bolestiam.
Účinné látky sú ďalej vhodné na ošetrenie porúch imunitného systému, hlavne proliferácie T-lymfocytov a na ovplyvnenie hladkého svalstva, hlavne maternice, močového mechúra a bronchiálneho traktu a na ošetrenie s tým spojených ochorení, ako je napríklad astma, urinárna inkontinencia a na ošetrenie arytmie, angíny a diabetes.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby 2,3-cyklicky kondenzovaných 1,4-dihydropyridínov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa (A) v prípade, že D/E = -CH2-O-CO, prevedú aldehydy všeobecného vzorca II
R - CHO (II) , v ktorom má R vyššie uvedený význam, najprv reakciou so zlúčeninami všeobecných vzorcov III a IV
R 0.
(ΙΠ) (IV) h3c nh2
Ί v ktorých majú R , D a E vyššie uvedený význam, ale R neznamená vodíkový atóm, v inertnom rozpúšťadle a prípadne za prítomnosti bázy a/alebo pomocného prostriedku, na zlúčeniny všeobecného vzorca V
> Ί v ktorom majú R, R , D a E vyššie uvedený význam, a potom sa nechajú bežnými metódami reagovať s alkylačnými \ činidlami všeobecného vzorca VI
R2 - X (VI), v ktorom ma R vyššie uvedený význam a
X znamená atóm halogénu, výhodne jódu alebo sa (B) v prípade, že D/E znamená zvyšok -CH2-O-CO-, nechá reagovať 2- amino-2-butén-4-olid všeobecného vzorca VII
s benzylidénovými zlúčeninami všeobecného vzorca VIII
(VIII) v ktorom má R a R1 vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti kyseliny octovej na zlúčeniny všeobecného vzorca IX • \
v ktorom majú R a R1 vyššie uvedený význam, a potom sa vykoná bežnými činidlami alkylácia, a v prípade,že R1 = H, sa ester pomocou bežných metód hydrolyzuje.
Spôsob podlá predloženého vynálezu je možné príkladovo znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy
Η
Ο
Cl H3C'°2C
H,C
O
Ako rozpúšťadlá sú tu vhodné všetky inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol, étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan, tetrahydrofurán, glykodimetyléter alebo dietylénglykoldimetyléter, acetonitril, acetón, amidy, ako je napríklad triamid kyseliny hexametylfosforečnej alebo dimetylformamid, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad metylénchlorid a tetrachlórmetán, alebo uhľovodíky, ako je napríklad benzén alebo toluén. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Ako obzvlášť výhodný je izopropylalkohol, etylalkohol, tetrahydrofurán, metylalkohol, dioxán, acetón a dimetylformamid.
Ako bázy sú vhodné všeobecne hydridy, uhličitany alebo alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad hydrid sodný, uhličitan draselný alebo terc.-butylát draselný alebo cyklické amíny, ako je napríklad piperidín, dimetylaminopiridín, alkylamíny s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyloch, ako je napríklad trietylamín. Obzvlášť výhodný je v závislosti od reakčného kroku piperidín, dimetylaminopyridín, pyridín, hydrid sodný, terc.-butylát draselný a uhličitan draselný.
Pri vykonávaní spôsobu podía predloženého vynálezu je pomer látok, zúčastňujúcich sa reakcie, ľubovoľný. Všeobecne sa však pracuje pri molárnych množstvách reaktantov.
Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje v rozmedzí 10 C až 150 C, výhodne 20 °C až 100 'C, a obzvlášť pri teplote varu použitého rozpúšťadla.
Reakcie sa môžu vykonávať pri normálnom tlaku, je však ale možné pracovať tiež pri tlaku zvýšenom alebo zníženom, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,3 MPa. Zvyčajne sa pracuje pri normálnom tlaku.
Ako rozpúšťadlá pre alkyláciu sú tiež vhodné všetky inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan, tetrahydrofurán alebo glykoldimetyléter, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén alebo chlórbenzén, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie a ďalej etylester kyseliny octovej, trietylamín, pyridín, dimetylsulfoxid, dimetylformamid triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Ako obzvlášť výhodný je možné ' uviesť dimetylformamid.
Ako bázy sú vhodné ,všeobecne hydridy alebo alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad hydrid sodný alebo terc.-butylát draselný alebo cyklické amíny, ako je napríklad piperidín, dimetylaminopyridín a alkylamíny sl až 4 uhlíkovými atómami v alkyloch, ako je napríklad trietylamín. Obzvlášť výhodný je hydrid sodný.
Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje v rozmedzí -10 C až 150 °C, výhodne 20 “C až 100 °C a obzvlášť pri teplote miestnosti.
Alkylácia sa vykonáva vo vyššie uvedených rozpúšťadlách pri teplote v rozmedzí -5 C až 150 °C, výhodne 0 °C až 100 C.
Reakcie sa môžu vykonávať pri normálnom tlaku, je však ale možné pracovať tiež pri tlaku zvýšenom alebo zníženom, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,3 MPa. Zvyčajne sa pracuje pri normálnom tlaku.
Bázy sa všeobecne používajú v množstve 1 až 3 mól, výhodne 1 až 2 mól, vždy vzťahujúc na jeden mól alkylovanej zlúčeniny.
Enantiomérne čisté formy sa získajú napríklad tak, žesa\ zmesi diastereomérov zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R /R znamená opticky aktívny esterový zvyšok, rozdelia pomocou bežných metód, potom sa buď priamo reesterifikujú, alebo sa najprv vyrobia chirálne karboxylové kyseliny a potom sa esterifikáciou so zodpovedajúcimi alkoholmi vyrobia enantiomérne čisté dihydropyridíny.
Delenie diastereomérov sa vykonáva všeobecne buď frakcionovanou kryštalizáciou, stĺpcovou chromatografiou alebo delením podía Craiga. Aký spôsob je optimálny, sa musí zisťovať z prípadu na prípad, často je ale účelné využiť kombinácie jednotlivých postupov. Obzvlášť výhodné je delenie kryštalizáciou alebo podía Craiga, prípadne kombinácie obidvoch metód.
Enantiomérne čisté zlúčeniny sú tiež dostupné chromatografiou racemických esterov na chirálnej fáze.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov II, III, IV, V, VI, VII a VIII sú známe alebo sa môžu pomocou bežných metód vyrobiť.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I podía predloženého vynálezu vykazujú cenné, nepredpokladatelné spektrum účinku, obzvlášť vzhíadom k svojej selektivite na draslíkové kanály s veľkou vodivosťou závislé od vápnika.
Predmetom predloženého vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky, ktoré okrem inertných, netoxických a farmaceutický vhodných pomocných látok a nosičov obsahujú jednu alebo niekoľko zlúčenín všeobecného vzorca I, alebo z jednej alebo niekoľkých účinných látok všeobecného vzorca i pozostávajú, ako i spôsob výroby týchto prípravkov.
Účinné látky všeobecného vzorca I sú v týchto prostriedkoch prítomné v koncentráciách 0,1 až 99,5 % hmotnostných, výhodne 0,5 až 95 % hmotnostných, vzťahujúc na celkovú zmes.
Okrem účinných látok všeobecného vzorca I môžu farmaceutické \ prostriedky obsahovať tiež iné farmaceutický účinné látky.
Vyššie uvedené farmaceutické prípravky sa môžu vyrábať bežnými spôsobmi podľa známych metód, napríklad s použitím pomocnej látky alebo látok a nosiča alebo nosičov.
Všeobecne sa ukázalo pre dosiahnutie požadovaných výsledkov ako výhodné podávať účinné látky všeobecného vzorca I v celkovom množstve asi 0,01 až asi 100 mg/kg, výhodne asi 0,1 mg/kg až 50 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, prípadne vo forme niekoľko jednotlivých dávok.
Môže byt prípadne výhodné upúustiť od vyššie uvádzaných množstiev ct síce v závislosti od telesnej hmotnosti, prípadne od typu aplikácie, od závažnosti ochorenia, ale tiež od individuálnej znášanlivosti voči lieku, prípadne od druhu a typu prípravku a od okamihu, prípadne intervalu, pri ktorom aplikácia prebieha.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Zmesi pohyblivých fáz:
a : metylénchlorid/etylacetát: 10 : 1 b : metylénchlorid /metylalkohol: 10 : 1 c : PE/etylacetát: 7 : 3
Východiskové zlúčeniny
Príklad I
Metylester kyseliny 1,4,5,7-tetrahydro-4-(4-chlórfenyl)2-mety1-5-oxo-furo-(3,4b)-pyridín-3-karboxylovéj
g (21,3 mmól) 4-chlórbenzaldehydu, 4,0 g (21,3 mmól) metylesteru kyseliny 4-acetoxyoctovej (vyrobené podlá DE 84 34436 78) a 2,5 g (21,3 mmól) metylesteru kyseliny 3-aminokrotónovej sa rozpustí v 40 ml izopropylalkoholu a roztok sa zahrieva k varu pod spätným chladičom pod dobu 12 hodín. Potom sa zmieša s 10 ml zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a zahrieva sa ďalších 30 minút k varu pod spätným chladičom. Vsádzka sa potom rozdelí medzi toluén a vodu. Po vysušení (MgSO4) a zahustení organickej fázy sa získa biela pevná látka, ktorá sa čistí filtráciou cez 50 g silikagélu (etylacetát/PE 1:1) a nasledujúcou rekryštalizáciou z etylacetát/PE. Získa sa takto 2,6 g (8,13 mmól, 38 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
Príklad II
Izopropylester kyseliny 4-(2,3-dichlórfenyl)2-metyl-5-oxo-l,4,5,7,8-hexahydrochinolín-3-karboxylovej
3,50 g (20 mmól) 2,3-dichlórbenzaldehydu, 2,24 g (20 mmól) dihydrorezorcínu a 2,86 g (20 mmól) izopropylesteru kyseliny 3 aminokrotónovej sa rozpustí v 100 ml izopropylalkoholu a reakčná zmes sa mieša po dobu 5 hodín za varu pod spätným chladičom. Získaný produkt sa vyzráža, zmieša sa s 50 ml vody, ochladí sa na teplotu miestnosti, odsaje sa a postupne sa premyje izopropylalkoholom, etylalkoholom a dietyléterom.
Výťažok: 5,8 g (47 % teória).
Príklad III
2-azido-gama-butyrolaktón
1,56 g (10 mmól) 2-bróm-gama-butyrolaktónu sa rozpustí v 2 ml dimetylformamidu a pri teplote 0 C sa zmieša so 612 mg (12,5 mmól) azidu lítneho. Reakčná zmes sa mieša po dobu 2 hodiny pri teplote miestnosti, zmieša sa s vodou a trikrát sa extrahuje metylénchloridom. Spojené organické fázy sa trikrát premyjú vodou, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Získa sa takto 110 g (86 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny.
MS: 127.
Príklad IV
K roztoku 50 g sodíka v 5 ml etylalkoholu sa pri teplote 20’C prikvapká 1,02 g (0,8 mmól) zlúčeniny z príkladu III v 2 ml etylalkoholu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa pri zníženom tlaku zahustí. Vyzrážaná pevná látka sa rozmieša s malým množstvom chladného etylalkoholu a získaný zvyšok sa rozpustí v horúcom etylesteri kyseliny octovej. Roztok sa prefiltruje a zahustí sa. Získa sa takto 350 mg (44 % teórie) bezfarebnej pevnej látky.
MS: 99.
Príklad V
Izopropylester kyseliny 1,4,5,7-tetrahydro-4-(2,3dichlórfenyl)-2-metyl-7-oxo-furo[3,4-b]pyridín3-karboxylovej
9,0 g (30 mmól) izopropylesteru kyseliny 2-acetyl3-(2,3-dichlórfenyl)akrylovej a 3,0 g (30 mmól) zlúčeniny\ z príkladu IV sa rozpustí v 60 ml izopropylalkoholu a zmieša sa s 1,7 ml (30 mmól) AcOH. Reakčná zmes sa udržiava po dobu 20 hodín za varu pod spätným chladičom, potom sa zahustí a získaný zvyšok sa čistí cez 100 g silikagélu (etylacetát/petroléter 10 : 1, potom 5 : 1). Získaný materiál sa prekryštalizuje z dietyléteru. Získa sa takto 4,08 g (36 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
MS: 3 81
Rf = 0,61 (petroléter/etylacetát =7 : 3).
Výrobné príklady
Príklad 1
Izopropylester kyseliny 4-(2,3-dichlórfenyl)-1,2-dimetyl5-oxo-l,4,5,7,8-hexahydrochinolín-3-karboxylovej
1,5 g (3,8 mmól) izopropylesteru kyseliny 4-(2,3dichlórfenyl)-2-metyl-5-oxo-l,4,5,7,8-hexahydrochinolín-3-karbo- \ xylovej sa rozpustí v 20 ml THF a pri teplote 0 °C sa zmieša so 138 mg (4,6 mmól) hydridu sodného. Reakčná zmes sa nechá miešať po dobu 15 minút pri teplote miestnosti, pri teplote 0 ’C sa pridá 1,08 g (7,6 mmól) metyljodidu a znova sa mieša po dobu 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zmieša s vodou a trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa päťkrát premyje vodou, vysuší sa a zahustí. Získaný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi izopropylalkoholu a petroléteru.
Výťažok: 1,20 g (77 % teória)
MS: 407
Rf = 0,52 (a).
Analogicky ako je popísané v príklade 1 sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.
I
Tabuľka 1
Pr. X, Y R1 Výťažok (% teor.) t.t.(°c) / Rf/MS
2 3-H, 4-C1 ch3 72 0,42 (CH2Cl2/AcOEt 10+1) 345
3 2-C1, 3-C1 -ch3 74 0,33 (CH2Cl,/AcOEt 10+1) 379
Príklad 4
Izopropylester kyseliny 4-(2,3-dichlórfenyl)-1,2,7,7dimetyl-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrochinolín-3-karboxylovej
Analogicky ako je uvedené v príklade 1 sa z 1,5 g (3,55 mmól) izopropylesteru kyseliny 4-(2,3-dichlórfenyl)-2-metyl-5oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolín-3-karboxylovej metyláciou pomocou 1,4 g (7,14 mól) metyljodidu v DMF získa 0,98 g (63 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny.
Výťažok: 60 % teórie
Rf = 0,59 (dichlórmetán/etylacetát = 10 1)
MS: 435.
Analogicky ako je popísané v príklade 4 sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.
Tabuľka 2
Pr. X, Y R1 Výťažok (% teor.) t.t.(°C) /Rf
5 3-H, 4-C1 ch3 76 0,9 (CH2Cl2/MeOH 10+1)
6 2-C1, 3-C1 ch3 77 0,85 (CH2Cl2/MeOH 10+1)
Príklad 7
Izopropylester kyseliny 1,4,5,7-tetrahydro-4-(3,4dichlórfenyl)-1,2-dimetyl-5-oxo-furo[3,4-b]pyridín3-karboxylovéj
Analogicky ako je uvedené v príklade 4 sa z 2,0 g (5,24 mmól) metylesteru kyseliny 1,4,5,7-tetrahydro-4-(4-chlórfenyl) -2-metyl-5-oxo-furo[3,4-b]pyridín-3-karboxylovej metyláciou pomocou 1,47 g (10,4 mól) metyljodidu v DMF získa 1,07 g v názve uvedenej zlúčeniny.
Výťažok: 29 % teórie
Rf = 0,40 (dichlórmetán/etylacetát =10 : 1)
MS: 395.
Analogicky ako je popísané v príklade 7 sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke 3.
Tabuľka 3
Pr. X, Y R1 R2 Výťažok (% teor.) t-H0C) /
8 4-C1, 3-H ch3 ch3 54 167-70
9 2-C1, 3-C1 (CH3)2HC- c2h5 9 154-55
10 2-C1, 3-C1 ch3 ch3 69 0,72 / b
11 2-F, 3-F ch3 ch3 65 0,29 / a
12 4-F ch3 ch3 .35 0,28 / a
13 2-F, 6-C1 ch3 ch3 34 _ 0,37 / a
Príklad 14
Izopropylester kyseliny 1,4,5,7-tetrahydro-4-(2,3 dichlórfenyl)-1,2-dimetyl-7-oxo-furo[3,4-b]pyridín3-karboxylovej
O
1,5 g (3,92 mmól) izopropylesteru kyseliny 1,4,5,7-tetrahydro-4-(2,3-dichlórfenyl)-2-metyl-7-oxo-furo[3,4-b)pyridín-3karboxylovej sa nechá reagovať so 141 mg (4,70 mmól) hydridu sodného a 1,11 g (7,84 mmól) metyljodidu za získania 0,97 g v názve uvedenej zlúčeniny.
Výťažok: 63 % teória
Rf = 0,61 (PE/etylacetát =7:3).
Analogicky ako je popísané v príklade 14 sa vyrobia s zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuike 4.
Tabuľka 4
X \
Pr. R1 X, Y Výťažok (% teor.) Rf’
15 -CH(CH3)2 2-Cl, 3-Cl 63 0,61 / c
16 -CH(CH3)2 4-C1 47 0,65 / c
17 -ch3 2-Cl, 3-Cl 62 0,47 / c
86Rubídium-eflux z C6-BUl-glioma-buniek
Pokusy sa vykonávajú s nepatrnými zmenami podlá metódy, popísanej Tas a kol. (Neurosci. Lett. 94, 279 - 284 (1988)). Z údajov sa vypočíta cez bazálny eflux iónomycínom vyvolané zvýšenie efluxu a stanoví sa ako 100 %. Stimulácia za prítomnosti skúšaných látok sa potom vzťahuje na túto hodnotu.
Testované údaje
Príklad 1
Izopropylester kyseliny 4-(2,3-dichlórfenyl)-1,2-dimetyl-5-oxo1,4,5,7,8-hexahydrochinolín-3-karboxylovej % reziduálny eflux pri 1 μΜ použitej substancii.
Príklad 8
Metylester kyseliny 1,4,5,7-tetrahydro-4-(4-chlórfenyl)-1,2dimetyl-7-oxo-furo[3,4-b]pyridín-3-karboxylovej 53 % reziduálny eflux pri 1 μΜ použitej substancii.
Príklad 11
Metylester kyseliny 1,4,5,7-tetrahydro-4-(2,3-difluórfenyl)
-1,2-dimetyl-5-oxo-furo[3,4-b]pyridín-3-karboxylovej 73 % reziduálny eflux pri 1 μΜ použitej substancii.
> i
PÁTENTOVÁ, TECHNICKÁ A ZNÁMKOVÁ KANCELÁRIA
Bezák - Hormannová - Tomeš Staré Grunty 52. 842 44 BratisH'--

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 2,3-cyklicky kondenzované 1,4-dihydropyridíny všeobecného vzorca I v ktorom
    R znamená arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až päťkrát rovnako alebo rôzne substituované kyanoskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkyltioskupinou s až 6 uhlíkovými atómami,
    R1 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami,
    R2 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami a
    D a E znamenajú spoločne bivalentný zvyšok vzorca -CO-(CH2)3-, -CO-CH2-C(CH3)2-CH2-, -CO-O-CH2- alebo -CH2-O-CO-, a ich soli
  2. 2. 2,3-cyklicky kondenzované 1,4-dihydropyridíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom
    R znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované kyanoskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkyltioskupinou s až 4 uhlíkovými atómami,
    R1 znamenči vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, \
    R2 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu a
    D a E znamenajú spoločne bivalentný zvyšok vzorca -CO-(CH2)3-, -CO-CH2-C(CH3)2-CH2-, -CO-O-CH2- alebo -CH2-O-CO-, a ich soli.
  3. 3. 2,3-cyklicky kondenzované 1,4-dihydropyridíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom
    R znamená fenylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované kyanoskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, trifluórmetylovou skupinou alebo metyltioskupinou,
    R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
    R2 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo cyklopropylovú skupinu a
    D a E znamenajú spoločne bivalentný zvyšok vzorca -CO-(CH2)3-, -CO-CH2-C(CH3)2-CH2-, -CO-O-CH2- alebo -CH2-O-CO-, a ich soli.
  4. 4. Spôsob výroby 2,3-cyklicky kondenzovaných 1,4dihydropyridínov všeobecného vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa (A) v prípade, že D/E = -CH2-O-CO, prevedú aldehydy všeobecného vzorca II
    R - CHO (II), v ktorom má R vyššie uvedený význam, najprv reakciou so zlúčeninami všeobecných vzorcov III a IV
    Ί T v ktorých majú R , D a E vyššie uvedený význam, ale R neznamená vodíkový atóm, v inertnom rozpúšťadle a prípadne za prítomnosti bázy a/alebo pomocného prostriedku, na zlúčeniny všeobecného vzorca V
    Η v ktorom majú R, R1, D a E vyššie uvedený význam, a potom sa nechajú bežnými metódami reagovať s alkylačnými činidlami všeobecného vzorca VI
    - \
    R2 - X (VI), n
    v ktorom ma R vyššie uvedený význam a
    X znamená atóm halogénu, výhodne jódu alebo sa (B) v prípade, že D/E znamená zvyšok -CH2-O-CO-, nechá reagovať 2- amino-2-butén-4-olid všeobecného vzorca VII s benzylidénovými zlúčeninami všeobecného vzorca VIII (VIII) v ktorom má R a R1 vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti kyseliny octovej na zlúčeniny všeobecného vzorca IX v ktorom majú R a R1 vyššie uvedený význam, \ a potom sa vykoná bežnými činidlami alkylácia, a v prípade,že R^ - H, sa ester pomocou bežných metód hydrolyzuje.
    5. zlúčeninu Liečivá, vyznačujúce i všeobecného vzorca I sa tým, že podľa nároku obsahujú 1. aspoň jednu 6. Spôsob výroby liečiv vyznačujúci sa tým, že sa aspoň
    jedna zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 prevedie prípadne s bežnými pomocnými a nosnými látkami na vhodnú aplikačnú formu.
  5. 7. 2,3-cyklicky kondenzované 1,4-dihydropyridíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I na použitie pri potláčaní chorôb.
  6. 8. Použitie 2,3-cyklicky kondenzovaných 1,4-dihydropyridínov podľa nároku 1 všeobecného vzorca I na výrobu liečiv na ošetrenie centrálneho nervového systému.
SK1044-95A 1994-08-25 1995-08-24 2,3-cyclicly condensed 1,4-dihydropyridines, process for preparing the same, drugs containing the same and their use SK104495A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4430092A DE4430092A1 (de) 1994-08-25 1994-08-25 2,3-Cyclisch kondensierte 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK104495A3 true SK104495A3 (en) 1996-06-05

Family

ID=6526497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1044-95A SK104495A3 (en) 1994-08-25 1995-08-24 2,3-cyclicly condensed 1,4-dihydropyridines, process for preparing the same, drugs containing the same and their use

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6121284A (sk)
EP (1) EP0705830A1 (sk)
JP (1) JPH0859622A (sk)
KR (1) KR960007594A (sk)
CN (1) CN1127250A (sk)
AU (1) AU3011095A (sk)
CA (1) CA2156672A1 (sk)
CZ (1) CZ217495A3 (sk)
DE (1) DE4430092A1 (sk)
FI (1) FI953956A (sk)
HU (1) HU218209B (sk)
IL (1) IL115029A0 (sk)
NO (1) NO953321L (sk)
PL (1) PL310147A1 (sk)
SK (1) SK104495A3 (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6265417B1 (en) 1997-12-18 2001-07-24 Abbott Laboratories Potassium channel openers
US6593335B1 (en) 1997-12-18 2003-07-15 Abbott Laboratories Potassium channel openers
JP2002528452A (ja) * 1998-10-28 2002-09-03 アボット・ラボラトリーズ ジヒドロピリジン化合物および使用方法
US6538004B2 (en) 2000-03-03 2003-03-25 Abbott Laboratories Tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone potassium channel openers
MXPA02008615A (es) * 2000-03-03 2003-04-14 Abbott Lab Abridores de canales de potasio de dihidropirazolona triciclica y dihidroisoxazolona triciclica.
US20050075359A1 (en) * 2003-03-14 2005-04-07 Rikako Kono Large conductance calcium-activated K channel opener
TW200519091A (en) * 2003-09-10 2005-06-16 Synta Pharmaceuticals Corp Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders
US8916550B2 (en) * 2005-05-09 2014-12-23 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating TRPV3 function
TWI401254B (zh) * 2005-05-09 2013-07-11 Hydra Biosciences Inc 用於調節ｔｒｐｖ３功能之化合物
US9233926B2 (en) * 2008-09-17 2016-01-12 Sanford-Burnham Medical Research Institute Compounds for stem cell differentiation
US9012217B2 (en) * 2008-09-17 2015-04-21 Burnham Institute For Medical Research Benzimidazole compounds differentiate a mammalian stem cell into mesodermal or cardiomyocyte cells

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2003148A1 (de) 1970-01-24 1971-07-29 Bayer Ag Neue 1,4-Dihydropyridinderivate
US4021434A (en) * 1972-01-22 1977-05-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sodium β-[2,6-dimethyl-3,5-bis(ethoxycarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-1-yl]ethyl sulfate
GB1430961A (en) 1972-01-22 1976-04-07 Yamanouchi Pharma Co Ltd 1-substituted-1,4-dihyddrypyridine derivatives
DE3410645A1 (de) * 1984-03-23 1985-09-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen L-alkylsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3443678A1 (de) * 1984-11-30 1986-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 4-acyloxy-3-oxo-buttersaeureestern
DE3521761A1 (de) * 1985-06-19 1987-01-02 Bayer Ag Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3629545A1 (de) * 1986-08-30 1988-03-10 Bayer Ag Dihydropyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE4125271A1 (de) * 1991-07-31 1993-02-11 Bayer Ag Neue n-alkylierte 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureester

Also Published As

Publication number Publication date
IL115029A0 (en) 1995-12-08
KR960007594A (ko) 1996-03-22
US6121284A (en) 2000-09-19
HU9502503D0 (en) 1995-10-30
HU218209B (hu) 2000-06-28
FI953956A0 (fi) 1995-08-23
CA2156672A1 (en) 1996-02-26
FI953956A (fi) 1996-02-26
EP0705830A1 (de) 1996-04-10
JPH0859622A (ja) 1996-03-05
CZ217495A3 (en) 1996-03-13
HUT74615A (en) 1997-01-28
AU3011095A (en) 1996-03-07
PL310147A1 (en) 1996-03-04
DE4430092A1 (de) 1996-02-29
NO953321L (no) 1996-02-26
CN1127250A (zh) 1996-07-24
NO953321D0 (no) 1995-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK106595A3 (en) Substituted derivatives of 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid, mnufacturing process thereof, drugs containing these substances and their use
US20090209608A1 (en) Deuterium-enriched asenapine
US6194428B1 (en) Use of 5-substituted pyridine and hexahydroquinoline-3 carboxylic acid derivatives for treating diseases of the central nervous system
SK104495A3 (en) 2,3-cyclicly condensed 1,4-dihydropyridines, process for preparing the same, drugs containing the same and their use
SK158195A3 (en) Application of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, 5-acyl- -1,4-dihydropyridines, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them
US5328931A (en) N-alkylated 1,4-dihydropyridinedicarboxylic acid esters
JPH10502649A (ja) ジオキソ−チオピラノ−ピリジン−カルボン酸誘導体および薬剤としてのそれらの使用
US7956080B2 (en) Deuterium-enriched SDX-101
JP2007091750A (ja) フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類の製造法
EP0139138B1 (en) Spiro(benzofuran-azalkanes), a method for their preparation and their use as medicaments
CZ332895A3 (en) Use of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
CZ239496A3 (en) Substituted 4h-pyrans, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof
KR102239776B1 (ko) (r)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸(3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)카바메이트의 신규염 및 이의 결정형
US20090082385A1 (en) Deuterium-enriched desloratidine
US20080312318A1 (en) Deuterium-enriched escitalopram
SK104595A3 (en) Cyclohexadiene derivatives, method of their production, their use and medicaments containing these matters
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
SK120793A3 (en) 4-heterocyclylsubstituted dihydropyridines
US20080299218A1 (en) Deuterium-enriched valsartan
JPS6261030B2 (sk)
JPH0859654A (ja) 中枢神経系治療用薬剤としての６−アミノ−１，４−ジヒドロピリジン類の使用およびそれらの製造方法
US20090062257A1 (en) Deuterium-enriched varenicline