JPH0859622A - ２，３−架橋１，４−ジヒドロピリジン類、それらの製造法及び薬剤としてのそれらの利用 - Google Patents
２，３−架橋１，４−ジヒドロピリジン類、それらの製造法及び薬剤としてのそれらの利用Info
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- JPH0859622A JPH0859622A JP7234704A JP23470495A JPH0859622A JP H0859622 A JPH0859622 A JP H0859622A JP 7234704 A JP7234704 A JP 7234704A JP 23470495 A JP23470495 A JP 23470495A JP H0859622 A JPH0859622 A JP H0859622A
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 中枢神経系の処置のためのに有用な新規な
２，３−架橋１，４−ジヒドロピリジン類を提供する。 【解決手段】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒは炭素数が６〜１０のアリール又はピリジル
を示し、そのそれぞれは場合によりシアノ、ハロゲン、
トリフルオロメチルにより、又は炭素数が最高６の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルチオにより同一又は異なる
方法で最高５重に置換されていることができ、Ｒ1は水
素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルを示し、Ｒ2は炭素数が最高６の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示すか、又は炭素数が３〜６
のシクロアルキルを示し、Ｄ及びＥは一緒になって式−
ＣＯ−（ＣＨ2）3−、−ＣＯ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−
ＣＨ2−、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ
−の２価の基を示す］の２，３−架橋１，４−ジヒドロ
ピリジン類。
２，３−架橋１，４−ジヒドロピリジン類を提供する。 【解決手段】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒは炭素数が６〜１０のアリール又はピリジル
を示し、そのそれぞれは場合によりシアノ、ハロゲン、
トリフルオロメチルにより、又は炭素数が最高６の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルチオにより同一又は異なる
方法で最高５重に置換されていることができ、Ｒ1は水
素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルを示し、Ｒ2は炭素数が最高６の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示すか、又は炭素数が３〜６
のシクロアルキルを示し、Ｄ及びＥは一緒になって式−
ＣＯ−（ＣＨ2）3−、−ＣＯ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−
ＣＨ2−、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ
−の２価の基を示す］の２，３−架橋１，４−ジヒドロ
ピリジン類。
Description
【０００１】本発明は新規な２，３−架橋（ｂｒｉｄｇ
ｅｄ）１，４−ジヒドロピリジン類、それらの製造法及
び好ましくは中枢神経系の処置のための薬剤としてのそ
れらの利用に関する。
ｅｄ）１，４−ジヒドロピリジン類、それらの製造法及
び好ましくは中枢神経系の処置のための薬剤としてのそ
れらの利用に関する。
【０００２】鎮痙及び抗高血圧作用を有する１，４，
５，６，７，８−ヘキサヒドロ−５−オキソキノリン類
及び１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカ
ヒドロ−１,８−ジオキソアクリジン類は公開ＤＥ２０
０３１ ４８から既知である。
５，６，７，８−ヘキサヒドロ−５−オキソキノリン類
及び１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカ
ヒドロ−１,８−ジオキソアクリジン類は公開ＤＥ２０
０３１ ４８から既知である。
【０００３】さらに脳循環−向上作用を有する１−置換
１，４−ジヒドロピリジン誘導体が既知である［ＤＥ
２３ ０２８ ６６を参照］。
１，４−ジヒドロピリジン誘導体が既知である［ＤＥ
２３ ０２８ ６６を参照］。
【０００４】本発明は一般式（Ｉ）
【０００５】
【化７】
【０００６】［式中、Ｒは炭素数が６〜１０のアリール
又はピリジルを示し、そのそれぞれは場合によりシア
ノ、ハロゲン、トリフルオロメチルにより、又は炭素数
が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルチオにより
同一又は異なる方法で最高５重に置換されていることが
でき、Ｒ1は水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2は炭素数が最
高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、又は
炭素数が３〜６のシクロアルキルを示し、Ｄ及びＥは一
緒になって式−ＣＯ−（ＣＨ2）3−、−ＣＯ−ＣＨ2−
Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−又は−Ｃ
Ｈ2−Ｏ−ＣＯ−の２価の基を示す］の新規な２，３−
架橋１，４−ジヒドロピリジン類及びそれらの塩に関す
る。
又はピリジルを示し、そのそれぞれは場合によりシア
ノ、ハロゲン、トリフルオロメチルにより、又は炭素数
が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルチオにより
同一又は異なる方法で最高５重に置換されていることが
でき、Ｒ1は水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2は炭素数が最
高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、又は
炭素数が３〜６のシクロアルキルを示し、Ｄ及びＥは一
緒になって式−ＣＯ−（ＣＨ2）3−、−ＣＯ−ＣＨ2−
Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−又は−Ｃ
Ｈ2−Ｏ−ＣＯ−の２価の基を示す］の新規な２，３−
架橋１，４−ジヒドロピリジン類及びそれらの塩に関す
る。
【０００７】驚くべきとに、本発明はカリウムチャネル
に対して特異的及び選択的調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｎ
ｇ）作用を示し、かくして薬剤として、特に中枢神経系
の疾患及び鎌状赤血球性貧血（ｓｉｃｋｌｅ ｃｅｌｌ
ａｎｅｍｉａ）の防除のための薬剤として用いるのに
適している。
に対して特異的及び選択的調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｎ
ｇ）作用を示し、かくして薬剤として、特に中枢神経系
の疾患及び鎌状赤血球性貧血（ｓｉｃｋｌｅ ｃｅｌｌ
ａｎｅｍｉａ）の防除のための薬剤として用いるのに
適している。
【０００８】生理学的に許容し得る塩は一般に無機又は
有機酸との本発明の化合物の塩である。好ましい塩は無
機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸又は硫酸との
塩、あるいは有機カルボン酸又はスルホン酸、例えば酢
酸、マレイン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒
石酸、乳酸もしくは安息香酸、又はメタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンスル
ホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸との塩である。
有機酸との本発明の化合物の塩である。好ましい塩は無
機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸又は硫酸との
塩、あるいは有機カルボン酸又はスルホン酸、例えば酢
酸、マレイン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒
石酸、乳酸もしくは安息香酸、又はメタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンスル
ホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸との塩である。
【０００９】本発明の化合物は鏡像として挙動する（エ
ナンチオマー）又は鏡像として挙動しない（ジアステレ
オマー）立体異性体として存在することができる。本発
明は鏡像体及びラセミ体の両方、ならびにジアステレオ
マー混合物に関する。ラセミ体はジアステレオマーと同
様に既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離する
ことができる。
ナンチオマー）又は鏡像として挙動しない（ジアステレ
オマー）立体異性体として存在することができる。本発
明は鏡像体及びラセミ体の両方、ならびにジアステレオ
マー混合物に関する。ラセミ体はジアステレオマーと同
様に既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離する
ことができる。
【００１０】好ましい化合物は、Ｒがフェニル、ナフチ
ル又はピリジルを示し、そのそれぞれは場合によりシア
ノ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル
により、又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルチオにより同一又は異なる方法で最高三重に置
換されていることができ、Ｒ1が水素を示すか、又は炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、Ｒ2が炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘ
キシルを示し、Ｄ及びＥが一緒になって式−ＣＯ−(Ｃ
Ｈ2)3−、−ＣＯ−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−、−Ｃ
Ｏ−Ｏ−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−の２価の基を
示す一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩である。
ル又はピリジルを示し、そのそれぞれは場合によりシア
ノ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル
により、又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルチオにより同一又は異なる方法で最高三重に置
換されていることができ、Ｒ1が水素を示すか、又は炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、Ｒ2が炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘ
キシルを示し、Ｄ及びＥが一緒になって式−ＣＯ−(Ｃ
Ｈ2)3−、−ＣＯ−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−、−Ｃ
Ｏ−Ｏ−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−の２価の基を
示す一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩である。
【００１１】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ｒ
がフェニル又はピリジルを示し、そのそれぞれは場合に
よりシアノ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルによ
り、又はメチルチオにより同一又は異なる方法で最高二
重に置換されていることができ、Ｒ1が炭素数が最高４
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2がメチ
ル、エチル又はシクロプロピルを示し、Ｄ及びＥが一緒
になって式−ＣＯ−(ＣＨ2)3−、−ＣＯ−ＣＨ2−Ｃ(Ｃ
Ｈ3)2−ＣＨ2−、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｏ
−ＣＯ−の２価の基を示す化合物及びそれらの塩であ
る。
がフェニル又はピリジルを示し、そのそれぞれは場合に
よりシアノ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルによ
り、又はメチルチオにより同一又は異なる方法で最高二
重に置換されていることができ、Ｒ1が炭素数が最高４
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2がメチ
ル、エチル又はシクロプロピルを示し、Ｄ及びＥが一緒
になって式−ＣＯ−(ＣＨ2)3−、−ＣＯ−ＣＨ2−Ｃ(Ｃ
Ｈ3)2−ＣＨ2−、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｏ
−ＣＯ−の２価の基を示す化合物及びそれらの塩であ
る。
【００１２】本発明の一般式(Ｉ)の化合物は予測できな
い有用な薬理学的作用範囲を示す。それらはカルシウム
依存性カリウムチャネル（ＢＫ（Ｃａ）チャネル）に関
する大きなコンダクタンス（ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ）
に対する驚くべき選択性を有するチャネル調節剤（ｃｈ
ａｎｎｅｌ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、特に中枢神経系の
カリウムチャネル調節剤である。同時にそれらは有意な
カルシウム−拮抗的及びカルシウム作動的作用がないこ
とにおいて顕著である。
い有用な薬理学的作用範囲を示す。それらはカルシウム
依存性カリウムチャネル（ＢＫ（Ｃａ）チャネル）に関
する大きなコンダクタンス（ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ）
に対する驚くべき選択性を有するチャネル調節剤（ｃｈ
ａｎｎｅｌ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、特に中枢神経系の
カリウムチャネル調節剤である。同時にそれらは有意な
カルシウム−拮抗的及びカルシウム作動的作用がないこ
とにおいて顕著である。
【００１３】薬理学的性質に基づき、それらは中枢変性
疾患、例えば痴呆の出現を伴う疾患（多発脳梗塞性痴呆
（ＭＩＤ）、一次性変性痴呆（ＰＤＤ）、初老期及び老
年アルツハイマー病、ＨＩＶ痴呆及び他の形態の痴
呆）、パーキンソン病又は筋萎縮性側索硬化症、ならび
に多発性硬化症の処置のための薬剤の製造に用いること
ができる。
疾患、例えば痴呆の出現を伴う疾患（多発脳梗塞性痴呆
（ＭＩＤ）、一次性変性痴呆（ＰＤＤ）、初老期及び老
年アルツハイマー病、ＨＩＶ痴呆及び他の形態の痴
呆）、パーキンソン病又は筋萎縮性側索硬化症、ならび
に多発性硬化症の処置のための薬剤の製造に用いること
ができる。
【００１４】活性化合物は脳機能における年令−関連障
害（ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ
ｓ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃ
ｅ）、器質的脳症候群（ｏｒｇａｎｉｃ ｂｒａｉｎ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＯＢＳ）及び年令−関連記憶障害
（ａｇｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｅｍｏｒｙ ｉｍ
ｐａｉｒｍｅｎｔ）（ＡＡＭＩ）の処置にも適してい
る。
害（ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ
ｓ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃ
ｅ）、器質的脳症候群（ｏｒｇａｎｉｃ ｂｒａｉｎ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＯＢＳ）及び年令−関連記憶障害
（ａｇｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｅｍｏｒｙ ｉｍ
ｐａｉｒｍｅｎｔ）（ＡＡＭＩ）の処置にも適してい
る。
【００１５】それらは脳循環障害、例えば脳虚血、卒中
及び頭部外傷、ならびにクモ膜下出血の予防及び処置、
ならびにその予後の防除に適している。
及び頭部外傷、ならびにクモ膜下出血の予防及び処置、
ならびにその予後の防除に適している。
【００１６】それらはうつ病及び精神病、例えば精神分
裂病の処置に有用である。それらはさらに神経内分泌及
び神経伝達物質分泌における障害、ならびにそれに伴う
健康障害、例えば躁病、アルコール中毒症、薬物乱用、
嗜癖又は病的食挙動の処置に適している。他の分野の用
途は片頭痛、睡眠障害及びニューロパシーの処置であ
る。それらはさらに鎮痛薬として適している。
裂病の処置に有用である。それらはさらに神経内分泌及
び神経伝達物質分泌における障害、ならびにそれに伴う
健康障害、例えば躁病、アルコール中毒症、薬物乱用、
嗜癖又は病的食挙動の処置に適している。他の分野の用
途は片頭痛、睡眠障害及びニューロパシーの処置であ
る。それらはさらに鎮痛薬として適している。
【００１７】活性化合物はさらに免疫系の障害、特にＴ
−リンパ球増殖の処置に、ならびに特に子宮、膀胱及び
気管支の平滑筋系に影響を与えるために、ならびにそれ
に伴う疾患、例えば喘息及び尿失禁の処置に、ならびに
不整脈、狭心症及び糖尿病の処置に適している。
−リンパ球増殖の処置に、ならびに特に子宮、膀胱及び
気管支の平滑筋系に影響を与えるために、ならびにそれ
に伴う疾患、例えば喘息及び尿失禁の処置に、ならびに
不整脈、狭心症及び糖尿病の処置に適している。
【００１８】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、［Ａ］
Ｄ／Ｅが−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−でない場合、一般式（Ｉ
Ｉ） Ｒ−ＣＨＯ （ＩＩ） ［式中、Ｒは上記の範囲の意味を含む］のアルデヒドを
最初に不活性溶媒中における、及び適宜塩基及び／又は
助剤の存在下における一般式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）
Ｄ／Ｅが−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−でない場合、一般式（Ｉ
Ｉ） Ｒ−ＣＨＯ （ＩＩ） ［式中、Ｒは上記の範囲の意味を含む］のアルデヒドを
最初に不活性溶媒中における、及び適宜塩基及び／又は
助剤の存在下における一般式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）
【００１９】
【化８】
【００２０】［式中、Ｒ1、Ｄ及びＥは上記の意味を有
するがＲ1は水素を示さない］の化合物との反応により
一般式（Ｖ）
するがＲ1は水素を示さない］の化合物との反応により
一般式（Ｖ）
【００２１】
【化９】
【００２２】［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｄ及びＥは上記の意味
を有する］の化合物に変換し、次いで生成物を式（Ｖ
Ｉ） Ｒ2−Ｘ （ＶＩ） ［式中、Ｒ2は上記の意味を有し、Ｘはハロゲン、好ま
しくはヨウ素を示す］のアルキル化剤と通常の方法によ
り反応させるか、あるいは［Ｂ］Ｄ／Ｅが式−ＣＨ2−
Ｏ−ＣＯ−の基を示す場合、式（ＶＩＩ）
を有する］の化合物に変換し、次いで生成物を式（Ｖ
Ｉ） Ｒ2−Ｘ （ＶＩ） ［式中、Ｒ2は上記の意味を有し、Ｘはハロゲン、好ま
しくはヨウ素を示す］のアルキル化剤と通常の方法によ
り反応させるか、あるいは［Ｂ］Ｄ／Ｅが式−ＣＨ2−
Ｏ−ＣＯ−の基を示す場合、式（ＶＩＩ）
【００２３】
【化１０】
【００２４】の２−アミノ−２−ブテン−４−オリドを
一般式（ＶＩＩＩ）
一般式（ＶＩＩＩ）
【００２５】
【化１１】
【００２６】［式中、Ｒ及びＲ1は上記の意味を有す
る］のベンジリデン化合物と、不活性溶媒中で酢酸の存
在下において反応させ、一般式（ＩＸ）
る］のベンジリデン化合物と、不活性溶媒中で酢酸の存
在下において反応させ、一般式（ＩＸ）
【００２７】
【化１２】
【００２８】［式中、Ｒ及びＲ1は上記の意味を有す
る］の化合物を得、次いで通常の試薬を用いてアルキル
化を行い、そしてＲ1＝Ｈの場合、エステルを通常の方
法で加水分解する方法により製造することができる。
る］の化合物を得、次いで通常の試薬を用いてアルキル
化を行い、そしてＲ1＝Ｈの場合、エステルを通常の方
法で加水分解する方法により製造することができる。
【００２９】本発明の方法は、例えば以下の式により示
すことができる。
すことができる。
【００３０】
【化１３】
【００３１】
【化１４】
【００３２】この反応に適した溶媒は、反応条件下で変
化しないすべての不活性有機溶媒である。これらには好
ましくはアルコール類、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール又はイソプロパノール、あるいはエー
テル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチ
レングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル、ア
セトンあるいはアミド類、例えばヘキサメチルリン酸ト
リアミド又はジメチルホルムアミド、あるいはハロゲン
化炭化水素類、例えばメチレンクロリド又は四塩化炭
素、あるいは炭化水素類、例えばベンゼン又はトルエン
が含まれる。上記の溶媒の混合物を用いることもでき
る。イソプロパノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、メタノール、ジオキサン、アセトン及びジメチルホ
ルムアミドが特に好ましい。
化しないすべての不活性有機溶媒である。これらには好
ましくはアルコール類、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール又はイソプロパノール、あるいはエー
テル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチ
レングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル、ア
セトンあるいはアミド類、例えばヘキサメチルリン酸ト
リアミド又はジメチルホルムアミド、あるいはハロゲン
化炭化水素類、例えばメチレンクロリド又は四塩化炭
素、あるいは炭化水素類、例えばベンゼン又はトルエン
が含まれる。上記の溶媒の混合物を用いることもでき
る。イソプロパノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、メタノール、ジオキサン、アセトン及びジメチルホ
ルムアミドが特に好ましい。
【００３３】適した塩基は一般にアルカリ金属水素化物
類、炭酸塩類又はアルコレート類、例えば水素化ナトリ
ウム、炭酸カリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブチレー
ト、あるいは環状アミン類、例えばピペリジン又はジメ
チルアミノピリジン、あるいはＣ1−Ｃ4−アルキルアミ
ン類、例えばトリエチルアミンである。特定の反応段階
に依存してピペリジン、ジメチルアミノピリジン、ピリ
ジン、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブチレー
ト及び炭酸カリウムが好ましい。
類、炭酸塩類又はアルコレート類、例えば水素化ナトリ
ウム、炭酸カリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブチレー
ト、あるいは環状アミン類、例えばピペリジン又はジメ
チルアミノピリジン、あるいはＣ1−Ｃ4−アルキルアミ
ン類、例えばトリエチルアミンである。特定の反応段階
に依存してピペリジン、ジメチルアミノピリジン、ピリ
ジン、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブチレー
ト及び炭酸カリウムが好ましい。
【００３４】本発明の方法を行うために、反応に関与す
る物質のいずれの所望の比率も用いることができる。し
かし一般にモル量の反応物が用いられる。
る物質のいずれの所望の比率も用いることができる。し
かし一般にモル量の反応物が用いられる。
【００３５】反応温度は比較的広範囲内で変えることが
できる。一般に反応は＋１０℃〜＋１５０℃、好ましく
は＋２０℃〜＋１００℃、特に特定の溶媒の沸点で行わ
れる。
できる。一般に反応は＋１０℃〜＋１５０℃、好ましく
は＋２０℃〜＋１００℃、特に特定の溶媒の沸点で行わ
れる。
【００３６】反応は常圧下で行うことができるが、高圧
又は減圧下（例えば０．５〜３バール）で行うこともで
きる。一般に反応は常圧下で行われる。
又は減圧下（例えば０．５〜３バール）で行うこともで
きる。一般に反応は常圧下で行われる。
【００３７】アルキル化に適した溶媒は同様に反応条件
下で変化しない通常の有機溶媒である。好ましくはこれ
らにはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン又はグリコールジメチルエーテ
ル、あるいは炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留分、あ
るいはハロゲン化炭化水素類、例えばメチレンクロリ
ド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレン、ト
リクロロエチレン又はクロロベンゼン、あるいは酢酸エ
チル又はトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタン
が含まれる。上記の溶媒の混合物を用いることもでき
る。ジメチルホルムアミドが好ましい。
下で変化しない通常の有機溶媒である。好ましくはこれ
らにはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン又はグリコールジメチルエーテ
ル、あるいは炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留分、あ
るいはハロゲン化炭化水素類、例えばメチレンクロリ
ド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレン、ト
リクロロエチレン又はクロロベンゼン、あるいは酢酸エ
チル又はトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタン
が含まれる。上記の溶媒の混合物を用いることもでき
る。ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００３８】適した塩基は一般にアルカリ金属水素化物
類又はアルコレート類、例えば水素化ナトリウム又はカ
リウムｔｅｒｔ−ブチレート、あるいは環状アミン類、
例えばピペリジン又はジメチルアミノピリジン、あるい
はＣ1−Ｃ4−アルキルアミン類、例えばトリエチルアミ
ンである。水素化ナトリウムが好ましい。
類又はアルコレート類、例えば水素化ナトリウム又はカ
リウムｔｅｒｔ−ブチレート、あるいは環状アミン類、
例えばピペリジン又はジメチルアミノピリジン、あるい
はＣ1−Ｃ4−アルキルアミン類、例えばトリエチルアミ
ンである。水素化ナトリウムが好ましい。
【００３９】反応温度は比較的広範囲内で変化させるこ
とができる。一般に反応は−１０℃〜１５０℃、好まし
くは＋２０℃〜＋１００℃、特に室温で行われる。
とができる。一般に反応は−１０℃〜１５０℃、好まし
くは＋２０℃〜＋１００℃、特に室温で行われる。
【００４０】アルキル化は上記の溶媒中で、−５℃〜＋
１５０℃、好ましくは０℃〜＋１００℃の温度において
行われる。
１５０℃、好ましくは０℃〜＋１００℃の温度において
行われる。
【００４１】反応は常圧下で行うことができるが、高圧
又は減圧下（例えば０．５〜３バール）でも行うことが
できる。反応は一般に常圧下で行われる。
又は減圧下（例えば０．５〜３バール）でも行うことが
できる。反応は一般に常圧下で行われる。
【００４２】塩基は一般にそれぞれアルキル化されるべ
き化合物の１モル当たり１モル〜３モル、好ましくは１
モル〜２モルの量で用いられる。
き化合物の１モル当たり１モル〜３モル、好ましくは１
モル〜２モルの量で用いられる。
【００４３】エナンチオマー的に純粋な形態は、例えば
Ｒ1／Ｒ1’が光学活性エステル基を示す一般式（Ｉ）の
化合物のジアステレオマー混合物を通常の方法により分
離し、次いでそれを直接エステル化するか、又はキラル
カルボン酸を最初に製造し、次いでエステル化によりエ
ナンチオマー的純粋ジヒドロピリジン類を製造する方法
により得ることができる。
Ｒ1／Ｒ1’が光学活性エステル基を示す一般式（Ｉ）の
化合物のジアステレオマー混合物を通常の方法により分
離し、次いでそれを直接エステル化するか、又はキラル
カルボン酸を最初に製造し、次いでエステル化によりエ
ナンチオマー的純粋ジヒドロピリジン類を製造する方法
により得ることができる。
【００４４】ジアステレオマーは一般に分別結晶化によ
り、カラムクロマトグラフィーにより、又はＣｒａｉｇ
分離（Ｃｒａｉｇ ｐａｒｔｉｔｉｏｎ）により分離す
ることができる。最適な方法は場合に応じて決定しなけ
ればならず、それぞれの方法の組み合わせを用いるのが
良い場合もある。結晶化又はＣｒａｉｇ分離による分
離、あるいはその２つの方法の組み合わせが特に適して
いる。
り、カラムクロマトグラフィーにより、又はＣｒａｉｇ
分離（Ｃｒａｉｇ ｐａｒｔｉｔｉｏｎ）により分離す
ることができる。最適な方法は場合に応じて決定しなけ
ればならず、それぞれの方法の組み合わせを用いるのが
良い場合もある。結晶化又はＣｒａｉｇ分離による分
離、あるいはその２つの方法の組み合わせが特に適して
いる。
【００４５】エナンチオマー的に純粋な化合物もキラル
相上のラセミエステル類のクロマトグラフィーにより得
ることができる。
相上のラセミエステル類のクロマトグラフィーにより得
ることができる。
【００４６】一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、
（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合
物は既知であるか、又は通常の方法により製造すること
ができる。
（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合
物は既知であるか、又は通常の方法により製造すること
ができる。
【００４７】本発明の一般式（Ｉ）の新規な化合物は、
特に高導電率のカルシウム−依存性カリウムチャネルに
関する大コンダクタンスに対するその選択性に基づい
て、有用な、予測できない作用範囲を示す。
特に高導電率のカルシウム−依存性カリウムチャネルに
関する大コンダクタンスに対するその選択性に基づい
て、有用な、予測できない作用範囲を示す。
【００４８】
【実施例】Ｃ６−ＢＵ１−神経膠腫からの86ルビジウム流出 実験は、わずかに変更したＴａｓ ｅｔ ａｌ．（Ｎｅ
ｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．９４，２７９−２８４（１９
８８））により記載の方法に従って行った。イオノマイ
シンによって起こされた基礎流出を越える流出の増加を
データから算出し、１００％と設定する。試験物質の存
在下における刺激はこの値に基づく。
ｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．９４，２７９−２８４（１９
８８））により記載の方法に従って行った。イオノマイ
シンによって起こされた基礎流出を越える流出の増加を
データから算出し、１００％と設定する。試験物質の存
在下における刺激はこの値に基づく。
【００４９】試験データ実施例１ ４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２−ジメチル
−５−オキソ−１，４，５，７，８−ヘキサヒドロキノ
リン−３−カルボン酸イソプロピル １μＭの試験物質が適用された場合、３８％の残留流
出。
−５−オキソ−１，４，５，７，８−ヘキサヒドロキノ
リン−３−カルボン酸イソプロピル １μＭの試験物質が適用された場合、３８％の残留流
出。
【００５０】実施例８ １，４，５，７−テトラヒドロ−４−（４−クロロフェ
ニル）−１，２−ジメチル−７−オキソ−フロ−［３，
４ｂ］−ピリジン−３−カルボン酸メチル １μＭの試験物質が適用された場合、５３％の残留流
出。
ニル）−１，２−ジメチル−７−オキソ−フロ−［３，
４ｂ］−ピリジン−３−カルボン酸メチル １μＭの試験物質が適用された場合、５３％の残留流
出。
【００５１】実施例１１ １，４，５，７−テトラヒドロ−４−（２，３−ジフル
オロフェニル）−１，２−ジメチル−５−オキソ−フロ
−［３，４ｂ］−ピリジン−３−カルボン酸メチル １μＭの試験物質が適用された場合、７３％の残留流
出。
オロフェニル）−１，２−ジメチル−５−オキソ−フロ
−［３，４ｂ］−ピリジン−３−カルボン酸メチル １μＭの試験物質が適用された場合、７３％の残留流
出。
【００５２】本発明は不活性、無毒性な製薬学的に適し
た助剤及び賦形剤の他に１種又はそれ以上の一般式
（Ｉ）の化合物を含むか、あるいは１種又はそれ以上の
式（Ｉ）の活性化合物から成る製薬学的調剤、ならびに
これらの調剤の製造法にも関する。
た助剤及び賦形剤の他に１種又はそれ以上の一般式
（Ｉ）の化合物を含むか、あるいは１種又はそれ以上の
式（Ｉ）の活性化合物から成る製薬学的調剤、ならびに
これらの調剤の製造法にも関する。
【００５３】式（Ｉ）の活性化合物はこれらの調剤中
で、混合物全体の０．１〜９９．５重量％、好ましくは
０．５〜９５重量％の濃度で存在しなければならない。
で、混合物全体の０．１〜９９．５重量％、好ましくは
０．５〜９５重量％の濃度で存在しなければならない。
【００５４】式（Ｉ）の活性化合物の他に製薬学的調剤
は他の製薬学的活性化合物も含むことができる。
は他の製薬学的活性化合物も含むことができる。
【００５５】上記の製薬学的調剤は既知の方法により、
例えば助剤又は賦形剤物質を用いて通常のやり方で製造
することができる。
例えば助剤又は賦形剤物質を用いて通常のやり方で製造
することができる。
【００５６】一般に所望の結果を得るために、式（Ｉ）
の活性化合物を２４時間毎に体重１ｋｇ当たり約０．０
１〜約１００ｍｇの合計量、好ましくは約１ｍｇ〜５０
ｍｇの合計量で、適宜数回の個別の投薬の形態で投与す
るのが有利であることがわかった。
の活性化合物を２４時間毎に体重１ｋｇ当たり約０．０
１〜約１００ｍｇの合計量、好ましくは約１ｍｇ〜５０
ｍｇの合計量で、適宜数回の個別の投薬の形態で投与す
るのが有利であることがわかった。
【００５７】しかし適宜、特に処置される患者の性質及
び体重、薬剤に対する患者の挙動、疾患の性質及び重
度、調剤及び投与の性質、ならびに投与が行われる時間
又は間隔の関数として上記の量から変動されるのが有利
であり得る。
び体重、薬剤に対する患者の挙動、疾患の性質及び重
度、調剤及び投与の性質、ならびに投与が行われる時間
又は間隔の関数として上記の量から変動されるのが有利
であり得る。
【００５８】可動相混合物： ａ：メチレンクロリド／ＡｃＯＥｔ １０＋１ ｂ：メチレンクロリド／ＭｅＯＨ １０＋１ ｃ：ＰＥ／ＡｃＯＥｔ ７＋３出発化合物 実施例Ｉ １，４，５，７−テトラヒドロ−４−（４−クロロフェ
ニル）−２−メチル−５−オキソ−フロ−（３，４ｂ）
−ピリジン−３−カルボン酸メチル
ニル）−２−メチル−５−オキソ−フロ−（３，４ｂ）
−ピリジン−３−カルボン酸メチル
【００５９】
【化１５】
【００６０】３ｇ（２１．３ミリモル）の４−クロロベ
ンズアルデヒド、４．０ｇ（２１．３ミリモル）の４−
アセトキシアセト酢酸メチル（ＤＥ ８４ ３４４３６
７８に従って製造）及び２．５ｇ（２１．３ミリモ
ル）の３−アミノクロトン酸メチルを４０ｍｌのイソプ
ロパノールに溶解し、溶液を１２時間還流下で加熱す
る。次いで１０ｍｌの希ＨＣｌ水溶液を加え、混合物を
さらに３０分間還流下で加熱する。混合物をトルエンと
水に分配する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）及び濃縮す
ると白色の固体が得られ、それを５０ｇのシリカゲル上
における濾過（ＡｃＯＥｔ：ＰＥ １＋１）、続いてＡ
ｃＯＥｔ／ＰＥからの再結晶により精製する。２．６ｇ
（８．１３ミリモル、理論値の３８％）の標題化合物が
得られる。
ンズアルデヒド、４．０ｇ（２１．３ミリモル）の４−
アセトキシアセト酢酸メチル（ＤＥ ８４ ３４４３６
７８に従って製造）及び２．５ｇ（２１．３ミリモ
ル）の３−アミノクロトン酸メチルを４０ｍｌのイソプ
ロパノールに溶解し、溶液を１２時間還流下で加熱す
る。次いで１０ｍｌの希ＨＣｌ水溶液を加え、混合物を
さらに３０分間還流下で加熱する。混合物をトルエンと
水に分配する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）及び濃縮す
ると白色の固体が得られ、それを５０ｇのシリカゲル上
における濾過（ＡｃＯＥｔ：ＰＥ １＋１）、続いてＡ
ｃＯＥｔ／ＰＥからの再結晶により精製する。２．６ｇ
（８．１３ミリモル、理論値の３８％）の標題化合物が
得られる。
【００６１】実施例ＩＩ ４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−メチル−５−
オキソ−１，４，５，７，８−ヘキサヒドロキノリン−
３−カルボン酸イソプロピル
オキソ−１，４，５，７，８−ヘキサヒドロキノリン−
３−カルボン酸イソプロピル
【００６２】
【化１６】
【００６３】３．５０ｇ（２０ミリモル）の２，３−ジ
クロロベンズアルデヒド、２．２４ｇ（２０ミリモル）
のジヒドロレゾルシノール及び２．８６ｇ（２０ミリモ
ル）の３−アミノクロトン酸イソプロピルを１００ｍｌ
のイソプロパノールに溶解し、溶液を５時間還流下で撹
拌する。生成物が沈澱する。５０ｍｌの水を加え、混合
物を室温に冷却する。生成物を吸引濾過し、イソプロパ
ノール、エタノール及びエーテルで連続的に洗浄する。
クロロベンズアルデヒド、２．２４ｇ（２０ミリモル）
のジヒドロレゾルシノール及び２．８６ｇ（２０ミリモ
ル）の３−アミノクロトン酸イソプロピルを１００ｍｌ
のイソプロパノールに溶解し、溶液を５時間還流下で撹
拌する。生成物が沈澱する。５０ｍｌの水を加え、混合
物を室温に冷却する。生成物を吸引濾過し、イソプロパ
ノール、エタノール及びエーテルで連続的に洗浄する。
【００６４】収量：５．８ｇ（理論値の７４％） 実施例ＩＩＩ ２−アジド−γ−ブチロラクトン
【００６５】
【化１７】
【００６６】１．５６ｇ（１０ミリモル）の２−ブロモ
−γ−ブチロラクトンを２ｍｌのジメチルホルムアミド
に溶解し、６１２ｍｇ（１２．５ミリモル）のリチウム
アジドを０℃で加える。混合物を室温で２時間撹拌し、
水を加え、混合物をメチレンクロリドで３回抽出する。
合わせた有機相を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濃縮する。１．１０ｇ（理論値の８６．６％）
の標題化合物が得られる。
−γ−ブチロラクトンを２ｍｌのジメチルホルムアミド
に溶解し、６１２ｍｇ（１２．５ミリモル）のリチウム
アジドを０℃で加える。混合物を室温で２時間撹拌し、
水を加え、混合物をメチレンクロリドで３回抽出する。
合わせた有機相を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濃縮する。１．１０ｇ（理論値の８６．６％）
の標題化合物が得られる。
【００６７】ＭＳ：１２７ 実施例ＩＶ ２−アミノ−ブテン−４−オリド
【００６８】
【化１８】
【００６９】２ｍｌのエタノール中の１．０２ｇ（０．
８ミリモル）の実施例ＩＩＩからの化合物を５ｍｌのエ
タノール中の５０ｇのナトリウムの溶液に２０℃で滴下
する。混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮す
る。沈澱する固体をエタノール中で撹拌することにより
抽出し、残留物を熱酢酸エチルに溶解する。溶液を濾過
し、濃縮する。３５０ｍｇ（理論値の４４％）の無色の
固体が得られる。
８ミリモル）の実施例ＩＩＩからの化合物を５ｍｌのエ
タノール中の５０ｇのナトリウムの溶液に２０℃で滴下
する。混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮す
る。沈澱する固体をエタノール中で撹拌することにより
抽出し、残留物を熱酢酸エチルに溶解する。溶液を濾過
し、濃縮する。３５０ｍｇ（理論値の４４％）の無色の
固体が得られる。
【００７０】ＭＳ：９９ 実施例Ｖ １，４，５，７−テトラヒドロ−４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−２−メチル−７−オキソ−フロ［３，４
−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
ロフェニル）−２−メチル−７−オキソ−フロ［３，４
−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【００７１】
【化１９】
【００７２】９．０ｇ（３０ミリモル）の２−アセチル
−３−（２，３−ジクロロフェニル）アクリル酸イソプ
ロピル及び３．０ｇ（３０ミリモル）の実施例ＩＶから
の化合物を６０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、１．
７ｍｌ（３０ミリル）のＡｃＯＨを加える。混合物を２
０時間還流下に保つ。次いでそれを濃縮し、残留物を１
００ｇのシリカゲル６０上のクロマトグラフィーにより
精製する（酢酸エチル／石油エーテル １０：１、次い
で５：１）。得られる物質をエーテルから再結晶する。
４．０８ｇ（理論値の３６％）の標題化合物が得られ
る。
−３−（２，３−ジクロロフェニル）アクリル酸イソプ
ロピル及び３．０ｇ（３０ミリモル）の実施例ＩＶから
の化合物を６０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、１．
７ｍｌ（３０ミリル）のＡｃＯＨを加える。混合物を２
０時間還流下に保つ。次いでそれを濃縮し、残留物を１
００ｇのシリカゲル６０上のクロマトグラフィーにより
精製する（酢酸エチル／石油エーテル １０：１、次い
で５：１）。得られる物質をエーテルから再結晶する。
４．０８ｇ（理論値の３６％）の標題化合物が得られ
る。
【００７３】ＭＡ：３８１、Ｒｆ＝０．６１（石油エー
テル／ＡｃＯＥｔ＝７＋３）製造実施例 実施例１ ４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２−ジメチル
−５−オキソ−１，４，５，７，８−ヘキサヒドロキノ
リン−３−カルボン酸イソプロピル
テル／ＡｃＯＥｔ＝７＋３）製造実施例 実施例１ ４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２−ジメチル
−５−オキソ−１，４，５，７，８−ヘキサヒドロキノ
リン−３−カルボン酸イソプロピル
【００７４】
【化２０】
【００７５】１．５ｇ（３．８ミリモル）の４−（２，
３−ジクロロフェニル−２−メチル−５−オキソ−１，
４，５，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン
酸イソプロピルを２０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶
解し、１３８ｍｇ（４．６ミリモル）のＮａＨを０℃で
加える。混合物を室温で１５分間撹拌し、１．０８ｇ
（７．６ミリモル）のヨウ化メチルを０℃で加え、混合
物を再度室温で３０分間撹拌する。水を加え、混合物を
ＡｃＯＥｔで３回抽出する。有機相を水で５回洗浄し、
乾燥し、濃縮する。残留物をイソプロパノール／石油エ
ーテルから再結晶する。
３−ジクロロフェニル−２−メチル−５−オキソ−１，
４，５，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン
酸イソプロピルを２０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶
解し、１３８ｍｇ（４．６ミリモル）のＮａＨを０℃で
加える。混合物を室温で１５分間撹拌し、１．０８ｇ
（７．６ミリモル）のヨウ化メチルを０℃で加え、混合
物を再度室温で３０分間撹拌する。水を加え、混合物を
ＡｃＯＥｔで３回抽出する。有機相を水で５回洗浄し、
乾燥し、濃縮する。残留物をイソプロパノール／石油エ
ーテルから再結晶する。
【００７６】１．２０ｇ（理論値の７７％）が得られ
る。ＭＳ：４０７、Ｒｆ＝０．５２（ａ） 表１に示す化合物を実施例１の指示と同様にして製造す
る：
る。ＭＳ：４０７、Ｒｆ＝０．５２（ａ） 表１に示す化合物を実施例１の指示と同様にして製造す
る：
【００７７】
【表１】
【００７８】実施例４ ４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，７，７−
テトラメチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−
ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸イソプロピル
テトラメチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−
ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸イソプロピル
【００７９】
【化２１】
【００８０】実施例１に関する指示と同様にして、１．
５ｇ（３．５５ミリモル）の４−（２，３−ジクロロフ
ェニル）−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，
７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸イソプ
ロピルから、ジメチルホルムアミド中で１．０４ｇ
（７．１４ミリモル）のヨウ化メチルを用いたメチル化
により０．９８ｇ（理論値の６３％）の標題化合物が得
られる。
５ｇ（３．５５ミリモル）の４−（２，３−ジクロロフ
ェニル）−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，
７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸イソプ
ロピルから、ジメチルホルムアミド中で１．０４ｇ
（７．１４ミリモル）のヨウ化メチルを用いたメチル化
により０．９８ｇ（理論値の６３％）の標題化合物が得
られる。
【００８１】収率：理論値の６０％ Ｒｆ＝０．５９（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ＝１０＋
１）、ＭＳ：４３５ 表２に示す化合物を実施例４の指示と同様にして製造す
る：
１）、ＭＳ：４３５ 表２に示す化合物を実施例４の指示と同様にして製造す
る：
【００８２】
【表２】
【００８３】実施例７ １，４，５，７−テトラヒドロ−４−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−１，２−ジメチル−５−オキソ−フロ
［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
ロフェニル）−１，２−ジメチル−５−オキソ−フロ
［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【００８４】
【化２２】
【００８５】実施例１に関する指示と同様にして、２．
０ｇ（５．２４モル）の１，４，５，７−テトラヒドロ
−４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキ
ソ−フロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチ
ルからジメチルホルムアミド中で１．４７ｇ（１０．４
モル）のヨウ化メチルを用いたメチル化により１．０７
ｇの標題化合物が得られる。
０ｇ（５．２４モル）の１，４，５，７−テトラヒドロ
−４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキ
ソ−フロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチ
ルからジメチルホルムアミド中で１．４７ｇ（１０．４
モル）のヨウ化メチルを用いたメチル化により１．０７
ｇの標題化合物が得られる。
【００８６】収率：理論値の２９％ Ｒf＝０．４０（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ １０＋
１）、ＭＳ：３９５ 表３に示す化合物を実施例７の指示と同様にして製造す
る：
１）、ＭＳ：３９５ 表３に示す化合物を実施例７の指示と同様にして製造す
る：
【００８７】
【表３】
【００８８】実施例１４ １，４，５，７−テトラヒドロ−４−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−１，２−ジメチル−７−オキソ−フロ
［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
ロフェニル）−１，２−ジメチル−７−オキソ−フロ
［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【００８９】
【化２３】
【００９０】１．５ｇ（３．９２ミリモル）の１，４，
５，７−テトラヒドロ−４−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−２−メチル−７−オキソ−フロ［３，４−ｂ］ピ
リジン−３−カルボン酸イソプロピルを１４１ｍｇ
（４．７０ミリモル）のＮａＨ及び１．１１ｇ（７．８
４ミリモル）のヨウ化メチルと反応させ、０．９７ｇ
（理論値の６３％）を得る。
５，７−テトラヒドロ−４−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−２−メチル−７−オキソ−フロ［３，４−ｂ］ピ
リジン−３−カルボン酸イソプロピルを１４１ｍｇ
（４．７０ミリモル）のＮａＨ及び１．１１ｇ（７．８
４ミリモル）のヨウ化メチルと反応させ、０．９７ｇ
（理論値の６３％）を得る。
【００９１】ＭＳ：３９５ Ｒf＝０．６１（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ＝７＋３） 表４に示す化合物を実施例１４の指示と同様にして製造
する：
する：
【００９２】
【表４】
【００９３】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
である。
【００９４】１．一般式（Ｉ）
【００９５】
【化２４】
【００９６】［式中、Ｒは炭素数が６〜１０のアリール
又はピリジルを示し、そのそれぞれは場合によりシア
ノ、ハロゲン、トリフルオロメチルにより、又は炭素数
が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルチオにより
同一又は異なる方法で最高５重に置換されていることが
でき、Ｒ1は水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2は炭素数が最
高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、又は
炭素数が３〜６のシクロアルキルを示し、Ｄ及びＥは一
緒になって式−ＣＯ−（ＣＨ2）3−、−ＣＯ−ＣＨ2−
Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−又は−Ｃ
Ｈ2−Ｏ−ＣＯ−の２価の基を示す］の２，３−架橋
１，４−ジヒドロピリジン類及びそれらの塩。
又はピリジルを示し、そのそれぞれは場合によりシア
ノ、ハロゲン、トリフルオロメチルにより、又は炭素数
が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルチオにより
同一又は異なる方法で最高５重に置換されていることが
でき、Ｒ1は水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2は炭素数が最
高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、又は
炭素数が３〜６のシクロアルキルを示し、Ｄ及びＥは一
緒になって式−ＣＯ−（ＣＨ2）3−、−ＣＯ−ＣＨ2−
Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−又は−Ｃ
Ｈ2−Ｏ−ＣＯ−の２価の基を示す］の２，３−架橋
１，４−ジヒドロピリジン類及びそれらの塩。
【００９７】２．Ｒがフェニル、ナフチル又はピリジル
を示し、そのそれぞれは場合によりシアノ、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチルにより、又は炭
素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルチオに
より同一又は異なる方法で最高３重に置換されているこ
とができ、Ｒ1が水素を示すか、又は炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2が炭素数
が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、シクロプ
ロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示し、Ｄ
及びＥが一緒になって式−ＣＯ−(ＣＨ2)3−、−ＣＯ−
ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−又
は−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−の２価の基を示す上記１項に記
載の一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩。
を示し、そのそれぞれは場合によりシアノ、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチルにより、又は炭
素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルチオに
より同一又は異なる方法で最高３重に置換されているこ
とができ、Ｒ1が水素を示すか、又は炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2が炭素数
が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、シクロプ
ロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示し、Ｄ
及びＥが一緒になって式−ＣＯ−(ＣＨ2)3−、−ＣＯ−
ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−又
は−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−の２価の基を示す上記１項に記
載の一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩。
【００９８】３．Ｒがフェニル又はピリジルを示し、そ
のそれぞれは場合によりシアノ、フッ素、塩素、トリフ
ルオロメチルにより、又はメチルチオにより同一又は異
なる方法で最高２重に置換されていることができ、Ｒ1
が炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを
示し、Ｒ2がメチル、エチル又はシクロプロピルを示
し、Ｄ及びＥが一緒になって式−ＣＯ−(ＣＨ2)3−、−
ＣＯ−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ
2−又は−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−の２価の基を示す上記１項
に記載の一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩。
のそれぞれは場合によりシアノ、フッ素、塩素、トリフ
ルオロメチルにより、又はメチルチオにより同一又は異
なる方法で最高２重に置換されていることができ、Ｒ1
が炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを
示し、Ｒ2がメチル、エチル又はシクロプロピルを示
し、Ｄ及びＥが一緒になって式−ＣＯ−(ＣＨ2)3−、−
ＣＯ−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ
2−又は−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−の２価の基を示す上記１項
に記載の一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩。
【００９９】４．［Ａ］Ｄ／Ｅが−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−
でない場合、一般式（ＩＩ） Ｒ−ＣＨＯ （ＩＩ） ［式中、Ｒは上記の範囲の意味を含む］のアルデヒドを
最初に不活性溶媒中における、及び適宜塩基及び／又は
助剤の存在下における一般式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）
でない場合、一般式（ＩＩ） Ｒ−ＣＨＯ （ＩＩ） ［式中、Ｒは上記の範囲の意味を含む］のアルデヒドを
最初に不活性溶媒中における、及び適宜塩基及び／又は
助剤の存在下における一般式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）
【０１００】
【化２５】
【０１０１】［式中、Ｒ1、Ｄ及びＥは上記の意味を有
するがＲ1は水素を示さない］の化合物との反応により
一般式（Ｖ）
するがＲ1は水素を示さない］の化合物との反応により
一般式（Ｖ）
【０１０２】
【化２６】
【０１０３】［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｄ及びＥは上記の意味
を有する］の化合物に変換し、次いで生成物を式（Ｖ
Ｉ） Ｒ2−Ｘ （ＶＩ） ［式中、Ｒ2は上記の意味を有し、Ｘはハロゲン、好ま
しくはヨウ素を示す］のアルキル化剤と通常の方法によ
り反応させるか、あるいは ［Ｂ］Ｄ／Ｅが式−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−の基を示す場
合、式（ＶＩＩ）
を有する］の化合物に変換し、次いで生成物を式（Ｖ
Ｉ） Ｒ2−Ｘ （ＶＩ） ［式中、Ｒ2は上記の意味を有し、Ｘはハロゲン、好ま
しくはヨウ素を示す］のアルキル化剤と通常の方法によ
り反応させるか、あるいは ［Ｂ］Ｄ／Ｅが式−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−の基を示す場
合、式（ＶＩＩ）
【０１０４】
【化２７】
【０１０５】の２−アミノ−２−ブテン−４−オリドを
一般式（ＶＩＩＩ）
一般式（ＶＩＩＩ）
【０１０６】
【化２８】
【０１０７】［式中、Ｒ及びＲ1は上記の意味を有す
る］のベンジリデン化合物と、不活性溶媒中で酢酸の存
在下において反応させ、一般式（ＩＸ）
る］のベンジリデン化合物と、不活性溶媒中で酢酸の存
在下において反応させ、一般式（ＩＸ）
【０１０８】
【化２９】
【０１０９】［式中、Ｒ及びＲ1は上記の意味を有す
る］の化合物を得、次いで通常の試薬を用いてアルキル
化を行い、Ｒ1＝Ｈの場合、エステルを通常の方法で加
水分解することを特徴とする上記１項に記載の一般式
（Ｉ）の化合物の製造法。
る］の化合物を得、次いで通常の試薬を用いてアルキル
化を行い、Ｒ1＝Ｈの場合、エステルを通常の方法で加
水分解することを特徴とする上記１項に記載の一般式
（Ｉ）の化合物の製造法。
【０１１０】５．少なくとも１種の上記１項に記載の一
般式（Ｉ）の化合物を含む薬剤。
般式（Ｉ）の化合物を含む薬剤。
【０１１１】６．少なくとも１種の上記１項に記載の一
般式（Ｉ）の化合物を、適宜通常の助剤及び賦形剤を用
いて適当な投与形態に変換することを特徴とする薬剤の
製造法。
般式（Ｉ）の化合物を、適宜通常の助剤及び賦形剤を用
いて適当な投与形態に変換することを特徴とする薬剤の
製造法。
【０１１２】７．疾患の防除において用いるための上記
１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【０１１３】８．中枢神経系の処置のための薬剤の製造
における上記１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の利
用。
における上記１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の利
用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンス−ゲオルク・ハイネ ドイツ47800クレーフエルト・アムヘツケ ルホフ14 (72)発明者 ボド・ユンゲ ドイツ42399ブツペルタール・シユピーケ ルン46 (72)発明者 ルドルフ・シヨーエ−ロープ ドイツ42327ブツペルタール・アルントシ ユトラーセ10アー (72)発明者 ヘニング・ゾマーマイヤー ドイツ51061ケルン・サルバトールシユト ラーセ25 (72)発明者 トーマス・グラザー ドイツ51491オフエラート・ビーデンホフ ８ (72)発明者 ライリンデ・ビツトカ ドイツ51069ケルン・ハイデシユトラーセ 21 (72)発明者 ジヤン−マリー−ビクトル・ド・ブリ ドイツ51503レスラト・アデレンホフ36
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒは炭素数が６〜１０のアリール又はピリジル
を示し、そのそれぞれは場合によりシアノ、ハロゲン、
トリフルオロメチルにより、又は炭素数が最高６の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルチオにより同一又は異なる
方法で最高５重に置換されていることができ、Ｒ1は水
素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルを示し、Ｒ2は炭素数が最高６の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示すか、又は炭素数が３〜６
のシクロアルキルを示し、Ｄ及びＥは一緒になって式−
ＣＯ−（ＣＨ2）3−、−ＣＯ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−
ＣＨ2−、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ
−の２価の基を示す］の２，３−架橋１，４−ジヒドロ
ピリジン類及びそれらの塩。 - 【請求項２】 ［Ａ］Ｄ／Ｅが−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−で
ない場合、一般式（ＩＩ） Ｒ−ＣＨＯ （ＩＩ） ［式中、Ｒは上記の範囲の意味を含む］のアルデヒドを
最初に不活性溶媒中における、及び適宜塩基及び／又は
助剤の存在下における一般式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ） 【化２】 ［式中、Ｒ1、Ｄ及びＥは上記の意味を有するがＲ1は水
素を示さない］の化合物との反応により一般式（Ｖ） 【化３】 ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｄ及びＥは上記の意味を有する］の
化合物に変換し、次いで生成物を式（ＶＩ） Ｒ2−Ｘ （ＶＩ） ［式中、Ｒ2は上記の意味を有し、Ｘはハロゲン、好ま
しくはヨウ素を示す］のアルキル化剤と通常の方法によ
り反応させるか、あるいは［Ｂ］Ｄ／Ｅが式−ＣＨ2−
Ｏ−ＣＯ−の基を示す場合、式（ＶＩＩ） 【化４】 の２−アミノ−２−ブテン−４−オリドを一般式（ＶＩ
ＩＩ） 【化５】 ［式中、Ｒ及びＲ1は上記の意味を有する］のベンジリ
デン化合物と、不活性溶媒中で酢酸の存在下において反
応させ、一般式（ＩＸ） 【化６】 ［式中、Ｒ及びＲ1は上記の意味を有する］の化合物を
得、次いで通常の試薬を用いてアルキル化を行い、そし
てＲ1＝Ｈの場合、エステルを通常の方法で加水分解す
ることを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化
合物の製造法。 - 【請求項３】 少なくとも１種の請求項１に記載の一般
式（Ｉ）の化合物を含む薬剤。 - 【請求項４】 少なくとも１種の請求項１に記載の一般
式（Ｉ）の化合物を、適宜通常の助剤及び賦形剤を用い
て適当な投与形態に変換することを特徴とする薬剤の製
造法。 - 【請求項５】 少なくとも１種の請求項１に記載の一般
式（Ｉ）の化合物を含む中枢神経系の処置のための薬
剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4430092A DE4430092A1 (de) | 1994-08-25 | 1994-08-25 | 2,3-Cyclisch kondensierte 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE4430092.1 | 1994-08-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0859622A true JPH0859622A (ja) | 1996-03-05 |
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ID=6526497
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7234704A Pending JPH0859622A (ja) | 1994-08-25 | 1995-08-18 | ２，３−架橋１，４−ジヒドロピリジン類、それらの製造法及び薬剤としてのそれらの利用 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0705830A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0859622A (ja) |
| KR (1) | KR960007594A (ja) |
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| AU (1) | AU3011095A (ja) |
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| CZ (1) | CZ217495A3 (ja) |
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| IL (1) | IL115029A0 (ja) |
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| PL (1) | PL310147A1 (ja) |
| SK (1) | SK104495A3 (ja) |
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| TR200402199T4 (tr) * | 2000-03-03 | 2004-10-21 | Abbott Laboratories | Potasyum kanal açıcı olarak trisiklik dihidropiyrazolon ve trisiklik dihidroizoksazolon bileşikleri. |
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