PT90471B - Processo para a preparacao de derivados de cromano e de produtos intermediarios - Google Patents

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Description

ou com um seu derivado reactivo e em que os sínibolos tem as significações referidas nás reivindicações, e/ou se desidratar um composto de fórmula (I), e/ou num composto de fórmula (I) se trocar um ou mais símbolos por outros e/ou se transformar um composto de fórmula (I) num sal de adição de ácidos.
A”'presente invenção refere-se a novos derivados de cromano de fórmula I
(I)
em que R1 até R R2 R1 e R2 R3 R4 R3 e R4 R5 representam cada um A, representa hidrogénio ou A, em conjunto também representam alquileno com 3 a 6 átomos de carbono, representa OH ou OAc, representa hidrogénio, em conjunto também representam uma ligação, representa um radical piridil-oxi, piridazinil--oxi, pirimidinil-oxi, pirazinil-oxi, oxo-dihidro--piridil-oxi, oxo-dihidro-piridazinil-oxi, oxo-di-hidro-pirimidinil-oxi, oxo-dihidro-pirazinil-oxi, ΙΗ-2-piridono-l-ilo, ΙΗ-6-piridazinono-l-ilo, 1H--2-pirimidinono-l-ilo, ΙΗ-6-pirimidinono-l-ilo, ΙΗ-2-pirazinono-l-ilo, 3-H- ou 5H-2-pirrolinono-l--ilo, ou ΙΗ-2-tiopiridono-l-ilo, não substituídos ou substituídos 1 ou 2 vezes por A, fluor, cloro, bromo, iodo, OH, OA, OAc, NO^, NH2, AcNH, HOOC e/oi. AOOC podendo estes radicais estar também total ou parcialmente hidrogenados, representam cada um hidrogénio, A, HO, AO, CHO, ACO, ACS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-O, hidro-xialquilo com 1 a δ átomos de carbono, marcaptoal-quilo com 1 a 6 átomos de carbono, N02, NH2, NHA, NA2, CN, F, Cl, Br, I, CF3, ASO, AS02, AO-SO , A0-S02, AcNH, AO-CO-NH, H2NSO, HANSO, A2NS0, HgNSOg, HANS02, A2NS02, H2NCO, HANCO, A2NCO, h2ncs, hancs, A2NCS, ASONH, ASOgNH, AOSONH, A0S02NH, ACO-alquilo, nitro-alquilo, ciano-alquilo, A-C(=NOH) ou A-C(= =nnh2), representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquil- representa alquileno com 1 a 6 átomos de carbono e i 4 1/S4
Ac representa alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono ou aroilo com 7 a 11 átomos de carbono, assim como aos seus sais. São conhecidos compostos análogos da EP-A1-75075 e da EP-A1--173848. A invenção deriva do problema de se descobrirem novos compostos com propriedades importantes, especialmente os que possam ser utilizados para a preparação de medicamentos. i
Descobriu-se que os compostos de fórmula I e os seus sais fi-siologicamente aceitáveis, possuem a par de uma boa inocuidade, importante propriedades farmacológicas. Assim, os compostos manifestam acções sobre o sistema cardiocasvular, podendo observar-se’ em regra, para dose baixas, uma acção selecti-va no sistema das coronárias, e para doses elevadas, um efeito hipotensor. No sistema das coronárias originam, por exemplo, redução da resistência e aumento da fluidez, mantendo-se reduzida a influência sobre a frequência cardíaca. Além disso os compostos manifestam uma acção relaxante sobre diversos órgãos de músculos chatos (tracto gastrointestinal, sistema j respiratório e útero). As acções dos compostos podem ser de- ! i terminadas com recurso a métodos conhecidos, como estão des- j critos por exemplo em EP-Al-76075, EP-A1-173848 ou na Patente! AU-A-45547/85 (Derwent Farmdoc n5 86081769) bem como de K.S. Meesmann et al, Arneimittelforschung 23 (11) 1975, 1770-1776. Como animais de ensaio prestam-se por exemplo ratos, ratazanas, cobaias, cães, gatos, macacos ou porcos.
Os compostos podem pois ser utilizados como substâncias acti-vas de medicamentos na medicina humana e veterinária. Alem disso, também podem ser utilizados como produtos intermédios para a preparação de outras substâncias activas de medicamentos.
Nas fórmulas indicadas A representa um grupo alquilo, preferivelmente não ramificado e tendo 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos e especialmente 1, 2 ou 3 átomos de carbono, e em particular representa de preferência metilo e também, ainda de preferência, etilo, propilo, iscpropilo,bu-tilo, isobutilo, e ainda de preferência s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, (3-metilbu±ilo), hexilo ou isohexilo (4--metilpentilo). 1 2
No caso de R e R em conjunto representarem alquileno, este grupo alquileno está de preferência não ramificado, e é em particular de preferência representando n 3, 4, 5 ou 6. 0 grupo "alquil" representa de preferência -C^- ou
Ac representa de preferência alcanoilo com 1 a o átomos de carbono, especialmente 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, e em particular de preferência formilo ou acetilo, e ainda preferivelmente propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo ou hexanoilo, e ainda de preferência benzoilo, o-, m- ou p-to-luilo, 1- ou 2-naftoilo. 1 2 R e R representam de preferência, cada um, alquilo, especialmente cada um metilo ou etilo, e preferivelmente cada um representa metilo. 3 4 R e R formam de preferencia em conjunto uma ligação. No caso de representar hidrogénio, R^ representa de preferência OH. O-CHO ou O-COCH^. 5 R representa de preferência os radicais não substituídos 1H--2-piridono-l-ilo, 2-hidroxi-4-piridil-oxi, 6-hidroxi-3-piri-dazinil-oxi, 1,5-dihidro-l-metil- ou 1,6-dihidro-l-etil-6- j -oxo-3-piridazinil-oxi, e ainda 2-, 3- ou 4-piridil-oxi, 3- ! -hidroxi-lH-6-piridazinono-l-ilo ou lH-4-hidroxi-2-piridono- j
-1-ilo, e ainda de preferência os radicais não substituídos ΙΗ-2-pirazinono-1-ilo, ΙΗ-6-piridazinono-l-ilo, 4,5-dihidro--ΙΗ-6-piridazinono-1-ilo, 1H-2-pirimidinono-1-ilo, ΙΗ-6-piri-midonono-1-ilo,3H- ou 5H-pirrolinono-1-ilo ou 1H-2-tiopiri-dono-1-ilo, No caso de representar um anel piridono ou tio-· piridono substituído, este anel está então de preferência mo-nossubstituido na posição 3, 4 ou 5, ou dissubstituído na posição 3 e 5. Os substituintes particularmente preferidos são OHjNC^ e NH2 e ainda AOOC, OA, cloro, bromo e NHCOCH·^, e os radicais substituídos especialmente preferidos são em particular 4-, e ainda 3- 5- e 6-hidroxi-, 3-, 4-, 5- ou 6-meto-xi-, 3-, 4-, 5- ou 6-acetoxi, 3-, 5- ou 6-cloro-, 3- ou 5-ni-tro-, 3- ou 5-amino-, 3- ou 5-carboxi-, 3- ou 5-metoxicarbo-nil-, 3- ou 5-etoxicarbonil-, 3- ou 5-acetamido-, 3,5-diclo-ro-, 3,5-dibromo-, 3-cloro-5-nitro-, 3-nitro-5-cloro- , 3-bromo- 5-nitro-, 3-nitro-5-bromo-, 3,5-dinitro, 3-cloro-5-amino- , 3-amino-5-cloro-, 3-bromo-5-amino-, 3-amino-5-bromo-, 3-clo-ro-5-acetamido-, 3-acetamido-5-cloro-, 3-bromo-5-acetamido- e 3-acetamido-5-bromo-lH-2-piridono-1-ilo ou-ΙΗ-2-tiopiridono--1-ilo, 1H-4- ou lH-5-hidroxi-6-piridazinono-1-ilo, 1H-3-, 1H-4 ou lH-5-metoxi-6-piridazinono-1-ilo, 1H-3-, 1H-4- ou 1H--5-etoxicarbonil-6-piridazinono-l-ilo, 1H-4-, 1H-5- ou 1H-6--hidroxi-2-pirimidinono-1-ilo, 1H-2- ou lH-4-hidroxi-6-piri-midinono-1-ilo. 5 R pode representar ainda de preferencia: 3,4-dihidro-lH-2-- piridono-1-ilo, 2,3-d ihidro-oH-2-piridono-1-ilo, 5, o-dihidro--ΙΗ-2-piridono-l-il, 2-piperidinono-1-ilo, 2,3-dihidro-lH-6--piridazinono-1-ilo, 1,2-dihidro-5H-6-piridazinono-1-ilo, 4,5--dihidro-lH-ô-piridazinono-l-ilÇ 2,3,4-5-tetrahidro-lH-6-pi-ridazinono-1-ilo, 3,4-dihidro-lH-2-pirimidinono-1-ilo, 1,6--dihidro-3H-2-pirimidinono-1-ilo, 5,6-dihidro-lH-2-pirimidi-nono-1-ilo, 3,4,5,ó-tetrahidro-lH-2-pirimidinono-1-ilo, 2,3--dihidro-lH-6-pirimidinono-1-ilo, 1,2-dihidro-5H-6-pirimidi- lA^ÍCu**** nono-l-ilo, 4,5-dihidro-lH-6-pirimidinono-l-ilo, 2,3,4,5-te-trahidro-lH-6-pirimidinono-l-ilo, 3,4-dihidro-lH-2-pirazino-no-l-ilo, 1,6-dihidro-3H-2-pirazinono-l-ilo, 5,5-dihidro-lH--2-pirazinono-l-ilo, 3,4,5,6-tetrahidro-lH-2-pirazinono-l--ilo, 2-pirrolidinono-l-ilo, 3,4-dihidro-lH-2-tiopirldono--1-ilo, 2,3-dihidro-6H-2- tiopiridono-l-ilo, 5,6-dihidro-lH-2--tiopiridono-l-ilo.
Em R6 e 7 R representam de preferencia: A Metilo, e ainda etilo; AO: Metoxi, e ainda etoxi; AGO: ! AcetiJo, e ainda propionilo; ACS: Tioacetilo, e ainda tiopropionilo; AOOC: MetoxicardoniJo, e ainda etoxicarbonilo; AO-CS: ^etoxi-tiocarbonilo, e ainda etoxitiocarbo-nilo; ACOO: Acetoxi, e ainda propionoxi; ACSO: Tio(no)acetoxi, e ainda tio(no)propionoxi;
Hidroxialquilo: Hidroximetilo ou 1- ou 2-hidroxietilo; Mercaptoalquilo: Mercaptometilo ou 1- ou 2-mercaptoetilo; NHA: Metilamino, e ainda etilamino; NA2: Dimetilamino, e ainda dietilamino; ASO: Metilsulfinilo, e ainda etilsulfinilo; AS02: metilsulfonilo, e ainda etilsulfonilo; AO-SO: Metoxi-sulfinilo, e ainda etoxi-sulfinilo; A0-S02: Ac-NH: Metoxi-sulfonilo, e ainda etoxi-sulfonilo; Acetamida, e ainda formamido, propionamido ou benzamido;
Ac-NH:
I AO-CO-NH: HANSO: A2NSO: KANS02: A2NS02: HANCO: A2NOC: HANCS: A2NCS: ASONH: AS02NH: AOSONH: A0S02NH: !ACO-alquilo: Nitroalquilo: Cianoalquilo:
Metoxicarbonilamino, e ainda etoxicarboni-lamino; Metilamino.sulfinilo, e ainda etilaminosulfini-lo; Dimetilaminosulfinilo, e ainda dietilamino-sulfinilo; Metilaminosulfonilo, e ainda etilamino- i I sulfonilo; J Dimetilaminosulfonilo, e ainda dietilamino- j i sulfonilo; ; N-metilcarbamoilo, e ainda N-etilcarbamoilo; Ν,Ν-dimetilcarbamoilo, e ainda N,N-dietil-carbamoilo; N-metil-tiocarbamoilo, e ainda N-etiltiocar-bamoilo; Ν,Ν-dimetil-tiocarbamoilo, e ainda N,N-di-etil-tiocarbamoilo; Metilsulfinilamino, e ainda etilsulfinil-amino; Metilsulfonilamino, e ainda etilsulfonilami-no; Metoxisulfinilamino, e ainda etoxisulfinilamino ; I Metoxisulfonilamino, e ainda etoxisulfonil- j amino; ! | 2- oxopropilo, 2-oxobutilo, 3-oxobutilo, j 3- oxopentilo; | Nitrometilo, 1- ou 2-nitroetilo; ; cianometilo, 1- ou 2-cianoetilo; ,
I
A-C(= ΝΟΗ): 1-oximinoetilo, e ainda 1-oximinopropilo; A-C(= NNH2): 1-hidrazonoetilo, e ainda 1-hidrazonopropilo, 6 7
Os radicais R e R estão de preferencia nas posições 6 e 7 do sistema cromano. Podem no entanto estar também nas posições 5 e 6, 5 e 7, 5 e 8, 6 e 8, assim como 7 e 8. 6 7
Dos radicais R e R um representa de preferência hidrogénio, enquanto que o outro é diferente de hidrogénio. Este outro radical está de preferência na posição 6, mas também nas posições 5, 7 ou 8, e representa de preferência ciano ou N02, e ainda de preferência CHO, ACO (especialmente acetilo) AOOC (especialmente metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo) ACOO (especialmente acetoxi) e ainda de preferência fluor, cloro, bromo, iodo, trifluormetilo, H2FCO, I^NCS ou NH2.
Em conformidade constituem objecto da invenção especialmente os compostos de fórmula I nos quais pelo menos um dos radicais mencionados tem de preferência um dos significados ante-riormente indicados como preferidos. Alguns grupos preferidos de compostos podem ser expressos pelas fórmulas Ia até li adiante, que correspondem à fórmula I e em que os radicais não descritos pormenorizadamente têm os significados indicados na fórmula I, mas em que em Ia R1 e R2 representam cada um A; em Ib R1 e R2 representam cada um CH^> em Ic R1 e R2 em conjunto representam alquileno com 3 a 6 átomos de carbono; em Id R5 representa ΙΗ-2-piridono-l-ilo, 2-pirrolidi· nono-l-ilo, 2-hidroxi-4-piridil-oxi, S-hi- droxi-3-piridazinil-oxi, 1,6-dihidro-l-me-til-ô-oxo-3-piridazinil-oxi ou 1,6-dihidro--1-et il-ô-oxo-3-piridaz ini1-oxi; 10 em Ie R' em If R5 em Ig R1 R5 em Ih R1 e R2 R'
c%<***+ representa 2-hidroxi-4-piridil-oxi, ô-hi-droxi-3-piridaziniloxi, 1,6-dihidro-l-me-til-6-oxo-3-piridazinil-oxi ou 1,6-dihidro--1-et il-6-oxo-3-piridaz inil-oxi; representa 6-hidroxi-3-piridazinil-oxi; representam cada um CH·^ e representa ΙΗ-2-piridono-l-ilo, 2-pirroli-dinono-l-ilo, 2-hidroxi-4-piridil-oxi, 6--Mdroxi-3-piridazinil-oxi, 1,6-dihidro-l--metil-6-oxo-3-piridazinil-oxi ou 1,6-di-hidro-1-et il-6-oxo-3-piridazinil-oxi; representa CH^ cac^a 11111 e representa 2-hidroxi-4-piridil-oxi, 6-hi-droxi-3-piridaziniloxi, 1,6-dihidro-l-me-til-o-oxo-3-piridazini l-oxi ou 1,6-dihidro-· -l-etil-6-oxo-3-piridaz inoloxi; em li 1 2 R e R representam cada um CH^ e 5 R representa 6-hidroxi-3-piridazinil-oxi. São ainda preferidos os compostos de fórmula I,’ bem como Ia' até Iir, que correspondem às fórmulas I bem como Ia até li, jmas em que, cada caso, adicionalmente R^ representa hidroxi- i A ! lo, OCHO ou OCOCH·^ e R^ representa hidrogénio.
Além disso são preferidos os compostos de fórmulas I" bem como Ia" até li", que correspondem às fórmulas I bem como Ia até li, mas em que, em cada caso, adicionalmente, R^ e R^ em conjunto representa uma ligação.
Além disso são preferidos os compostos de fórmulas I, I', I", Ia até li, Ia' até li', bem como Ia" até li", em que adicional-f mente, em cada caso,
(a) R6 LI (¾) R6 R7 (c) R6 R7 (d) R6 R7 (e) R6 R7 (f) R6 R7 (g) R6 R7 (h) R6 R7 (i) R6 R7 (j) R6 R7 é diferente de hidrogénio e representa hidrogénio; é diferente de hidrogénio e está na posição 6, e representa hidrogénio; representa N02, CN, CHO, ACO, HOOC, AOOC ^ ACOO, P, Cl, Br, I, CF3, H2NCO, H2NCS ou NH2 e representa hidrogénio; representa N02, CN, CHO, ACO, HOOC, AOOC, ACOO, F, Cl Br, I, CF3, H2NC0, H2NCS, ou NH2 e está na posição 6 e representa representa representa representa representa representa representa representa representa representa representa representa representa hidrogénio; N02, CN, CHO, CH^CO, CH^OOC, C^OOC ou CH3COO e hidrogénio; N02, CN, CHO, CH3CO, CH3OOC, C^OOC ou CH3COO e está na posição 6 e hidrogénio; N02 ou ciano e hidrogénio; N02 ou ciano e está na posição 6 e hidrogénio; ciano e hidrogénio; ciano e está na posição 6 e hidrogénio. São especialmente preferidos os compostos de fórmulas I, I', I", Ia até li, Ia' até li', Ia" até li·', assim como os restantes grupos de composto anteriormente designados como prefe- 8ΐφ u \ representa metilo.
ridos, nos quais adicionalmente R
Para além disso, tanto anteriormente como depois os radicais 1 8 R até R , A, "alquil-" e Ac têm os significados indicados na fórmula I, se não fôr indicado expressamente o contrário.
Também constitui um objectivo da invenção um processo para a preparação dos derivados de cromano de fórmula I, o qual é caracterizado pelo facto de se fazer reagir um 3,4-epoxicro-mano de fórmula II
(II) em que 1 p C η o R , R , R , R e R têm os significados indicados na fórmula j com um composto de fórmula III j ! R5 - Η (III) em que R tem o significado indicado para a formula I, ou com um seu derivado reactivo, e/ou se transformar nos seus derivados um composto de fórmula |l em que R^ representa hidroxilo e R^ representa hidrogénio, | e/ou num composto de fórmula I se transformar um ou vários dos radicais R^, R^ e/ou R^ noutros radicais R^, R^, R^ e/ou R , e/ou se converter um composto básico de fórmula I, por tratamento com um ácido, num seu sal de adição de ácido.
Os compostos de fórmula I no restante são preparados de acordo
com métodos conhecidos por si, como estão descritos na literatura (por exemplo em obras básicas, como Houben-Weyl, Metho-den der organischen Chemie, Editora Georg-Thieme, Estugarda; Organic Reactions, John V/illey & Sons, Inc. Nova Iork; bem como nos Pedidos de Patente acima indicados) e nomeadamente nas condições de reacção que são conhecidas e apropriadas pare. as reacções indicadas. Nestes casos também se pode fazer uso de variantes conhecidas que não serão aqui referidas pormenorizadamente.
As substâncias de partida podem eventualmente ser também formada in situ não as isolando das misturas reactivas, mas, pelo contrário, submetendo-as imediatamente às reacções que conduzem aos compostos de fórmula I.
Os compostos de fórmula I são de preferência preparados por reacções de compostos de fórmula II com compostos de fórmula III, de preferência na presença de um dissolvente inerte a temperaturas compreendidas entre cerca de 0 e cerca de 150°C.
As substâncias de fórmula III em geral são conhecidas. Quando não se trate de substâncias conhecidas, estas podem no entan-|to ser preparadas por métodos conhecidos por si. As substâncias de partida de fórmula II são obtidas por reacção de 2-hi- 6 1 droxiacetofenonas de fórmula 2-HO-R R Ο,-Η,,-ΟΟΟΗ-, com cetonas 12 b 2 3 de fórmula R -CO-R obtendo-se as correspondentes 4-cromano- |nas de fórmula Va
Ya -X-Y- = -CO-CH2-
Vb -X-Y- = -CO-C(=CH-R9)-Vc -X-Y- = -CHOH-CHR8-Vd -X-Y- = -CH=CR8-Ve -X-Y- = -CHBr-CR80H- om
* Q Q condensação com aldeídos de formula R -CHO (R = alquilo c 1
1 a 5 átomos de carbono) às correspondentes 3-alquilideno-4--cromanonas de fórmula Vb, redução por exemplo com borohidre-to de sódio aos 3-alquil-4-cromanois de fórmula Vc, desidratação por exemplo com ácido p-toluenossulfónico aos cromenos de fórmula Vd e oxidação, por exemplo com ácido 3-cloroper-benzóico. A oxidação acabada de mencionar pode também ser realizada em vários passos. Assim, por exemplo, pode-se primeiro preparar a bromidrina de fórmula Ye com N-bromossucinimida em solução aquosa, e em seguida, a partir desta, dissociar-se o ácido bromídrico com uma base, por exemplo soda cáustica.
Também se podem obter os cromenos de fórmula Yd por condensa- 6 7 ção de salicilaldeídos de fórmulas 2-HO-R R -C,;Ho-CH0 com ce-✓ 1 8 s o 2 tonas de fórmula R -C0-CHo-R às hidroxicetonas de fçrmulas 6 7 St 2-HO-R R CgH2-CH=CR -CO-R , reacção com compostos organo-líti-cos de fórmula R^-Li e em seguida a hidrólise aos dióis de fórmula 2-HQ-R^R^CgH2-CH=CR®-R^R^-0H e ciclização com elimina-· ção de água.
Como derivados reactivos dos compostos III prestam-se os cor- j respondentes sais, por exemplo os sais de sódio ou de potássio, que também se podem formar in situ.
Na reacção dos compostos II e III podem-se formar diversos produtos de fórmula I, dependentes especialmente da estrutura dos compostos de partida III e das condições da reacção.
Por exemplo, a formação dos compostos de fórmula I com uma ponte de oxigénio (R representa os grupos eventualmente substituídos piridil-oxi, piridazinil-oxi, pirimidinil-oxi, pira- [ zinil-oxi, oxo-dihidro-piridil-oxi, oxo-dihidropiridazinil--oxi, oxo-dihidro-pirimidinil-oxi ou oxo-dihidro-pirazinil--oxi) é favorecida se o composto III, para além do grupo lac-tame ou lactime, contiver pelo menos um grupo hidroxilo como substituinte e/ou se se trabalhar em condições relativamente ] suaves, por exemplo na presença de uma base fraca como piri-
dina, num álcool. Como exemplos a partir de 2,2,3-trimetil--3,4-epoxi-6-ciano-cromano ("lia") e de lH-2-piridona, com hidreto de sódio em sulfóxido de dimetilo, formam-se predominantemente , 2,2,3-1 rime ti 1-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H--cromeno ("A") e 2,2,3-trimetil-4-(lH-2-piridono-l-il)-6-cia-no-cromano-3-ol ("B"), e pelo contrário, com piriána em eta-nol formam-se "BM e 2,2,3-trimetil-4-(2-piridil-oxi)-6-ciano--cromano-3-ol em partes aproximadamente iguais. A partir de 2,4-dihidroxipiridina (=4-hidroxi-lH-2-piridona) e de lia, formam-se em piridina/etanol 2,2,3-trimetil-4-(2-hidroxi-4--piridil-oxi)-6-ciano-cromano-3-ol e 2,2,3-trimetil-4-(4-hi-droxi-lH-2-piridono-l-il)-6-ciano-cromano-3-ol na proporção ponderai de cerca de 9 : 1.
Em cada caso particular consegue-se facilmente uma optimiza-ção das condições da reacção. Os produtos da reacção podem ser separados sem dificuldade e ser isolados, por exemplo por cristalização e/ou cromatografia. Ê conveniente trabalhar-se na presença de uma base. Como base£ prestam-se por exemplo hidróxidos, hidretos ou também amidas, tanto de metais alcalinos como de metais alcalinoterrosos, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de cálcio, amida de sódio, amida de potássio, e ainda bases orgânicas tais como trietilamina ou piridina, que também podem ser utilizadas em excesso e servem então simultaneamente como dissolventes. jcomo dissolventes inertes prestam-se em especial álcoois como jmetanol, etanol, isopropanol, n-butanol ou t-butanol; éteres como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano ou dioxano; éteres glicólicos como os éteres etilenoglicol mono-metílico ou monoetílico (metilglicol ou etilglicol), éter eti-l lenoglicol-dimetílico; cetonas como acetona ou butanona; nitri!
los tais como acetonitrilo; compostos de nitro como nitrome-tano ou nitrobenzeno; ésteres como acetato de etilo; amidas como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida ou triamida do ácido hexametilfosfórico; sulfóxidos como o sulfóxido de di-metilo (DMSO); hidrocarbonetos clorados tais como diclorome-tano, clorofórmio, tricloroetileno, 1,2-dicloroetano ou tetracloreto de carbono; hidrocarbonetos como benzeno, tolueno ou xileno.
Além disso prestam-se também misturas destes dissolventes entre si. O epóxido II também pode ser preparado in situ, por exemplo por acção de uma base sobre a correspondente bromidrina Ve.
Um composto de fórmula I no qual R3 representa hidroxilo e representa hidrogénio, por tratamento com um agente deshidra-tante, pode ser convertido num composto de fórmula I no qual R3 e R^ em conjunto representam uma ligação. Isto é obtido por exemplo por acção de uma das bases acima indicadas, por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidreto de sódio, num dos dissolventes mencionados, por exemplo tetrahi-drofurano, dioxano ou DMSO, a temperaturas compreendidas entre 0 e 150°C.
Além disso podem-se transformar, num composto de fórmula I, um ou mais dos radicais R" R- 6 7 R e/ou R noutros radicais
R 3, R5, R6 e/ou R7.
Por exemplo, é possível permutar um átomo de hidrogénio, por halogenação, por um átomo de halogéneo, ou, por nitrosação, por um grupo nitro, e/ou reduzir um grupo nitro a um grupo amino, e/ou alquilar ou acilar um grupo amino ou hidroxi, e/oi. transformar um grupo ciano (por exemplo com HC1 em água/meta-nol a 20-100°C) num grupo carboxilo ou (por exemplo com Raney--níquel em água/ácido acético/piridina na presença de fosfato
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de sódio) num grupo formilo ou (por exemplo com potassa cáustica em t-butancâ) num grupo carbamoilo ou (por exemplo com em piridina/trietilamina) num grupo tiocarbamoilo, e/ou converter no correspondente radical ΙΗ-2-tiopiridono-l-ilo um radical ΙΗ-2-piridono-l-ilo substituído ou insubstLtuído (por exemplo com ou com reagente de Lawesson em tolueno). A nitrosação é realizada em condições correntes, por exemplo com uma mistura de HNO·^ concentrado e HpSO^ concentrado, a temperaturas compreendidas entre 0 e 30°C. No caso de pelo
6 V menos um dos substituintes R e R' representar um grupo elec- tronegativo, tal como ciano ou N0o, realiza-se a nitrosação 5 ά predominantemente no radical R , noutros casos obtem-se em regra misturas nas quais os grupos nitro podem estar ligados 5 ao radical R ou ao anel cromano. 0 mesmo é válido para a halogenação, que pode ser realizada por exemplo com cloro ou bromo elementares num dos dissolventes inertes correntes, a temperaturas compreendidae entre cerca de 0 e 30°C. j
Um grupo amino primário ou secundário e/ou um grupo hidroxi- i lo podem ser convertidos, por tratamento com agentes de alqui-! lação, nos correspondentes grupos amino secundário ou terciá-jrio e/ou grupo alcoxi. Como agentes de alquilação prestam-se I por exemplo compostos de fórmula A-Cl, A-Br ou A-I ou os correspondentes ésteres de ácido sulfúrico ou ácidos sulfónicos, tais como cloreto de metilo, ou os seus brometo e iodeto, sul- i fato de dimetilo, p-toluenosulfonato de metilo. Alem disso pode-se introduzir, por exemplo, 1 ou 2 grupos metilo com for maldeído na presença de ácido fórmico. A alquilação é convenientemente realizada na presença ou na ausência de um dos dissolventes inertes acima mencionados, por exemplo dimetil-j formamida, a temperaturas compreendidas entre cerca de 0 e I cerca de 120°C, podendo adicionar-se também um catalisador,
de preferência uma "base como t-butilato de potássio ou hidre-to de sódio.
Como agente de acilação para a acilação de grupos amino ou hidroxi prestam-se convenientemente os halogenetos (por exemplo cloretos ou brometos) ou anidridos de ácidos carboxílicos de fórmula Ac-OH, por exemplo anidrido acético, cloreto de propionilo, brometo de isobutirilo, ácido fórmico/anidrido acético, ou cloreto de benzoilo. A adição de uma base, como piridina ou trietilamina, é também possível na acilação. Pode--se proceder à acilação convenientemente na presença ou ausência de um dissolvente inerte, por exemplo de um hidrocarbone-to, como tolueno, de um nitrilo como acetonitrilo, de uma ami-da como dimetilformamida, ou um excesso de uma base terciária tal como piridina ou trietilamina, a temperaturas compreendidas entre cerca de 0 e cerca de 160°C, preferivelmente entre 20 e 120°C. Realiza-se uma formilação também com ácido fórmi-i co na presença de piridina.
Uma base de fórmula I pode ser transformada no seu sal de adição de ácido com o ácido respectivo. Para esta reacção interes sam em particular ácidos que produzam sais fisiologicamente jinócuos. Assim, por exemplo, podem utilizar-se ácidos inorgânicos, tais como por exemplo, os ácidos sulfúrico, azótico, hidrácidos de halogéneo como ácido clorídrico ou ácido bromí-drico, ácidos fosfóricos como ácido ortofosfórico, ácido sul-fãmico, e ainda ácidos orgânicos, em particular ácidos carboxílicos, sulfónicos, ou sulfúricos, monobásicos ou polibási-cos, quer alifáticos, alicíclicos, aralifáticos como aromáticos ou heterocíclicos, como por exemplo os ácidos fórmico, acético, propiónico, piválico, dietilacético, malónico, succí-nico, pimélico, fumárico, maleico, láctico, tartárico, máli-co, benzóico, salicílico, 2- ou 3-fenilpropiónico, cítrico, glucónico, ascórbico, nicotínico, isonocotínico, metano ou etanosulfónico, etanodisulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, ber- 19
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I I zenosulfónico, ρκ-toluenosulf ónico, naftalino-mono e dissul-fónico, e ácido laurilsulfúrico. Os sais com ácidos que não sejam fisiologicamente inócuos, por exemplo os picratos, podem ser utilizados para a purificação dos compostos de fórmula I.
Os compostos de fórmula I podem possuir um ou vários centros quirálicos. Podem portanto, na sua preparação, ocorrer como racematos no caso de serem utilizadas substâncias de partida opticamente activas, e também se podem obter formas optica- mente activas. Se os compostos possuirem 2 ou mais centros quirálicos, podem então ocorrer na sua síntese como misturas de racematos, das quais se podem isolar então os racematos individuais, em forma pura, por exemplo por recristalização em dissolventes inertes. Assim por exemplo, os compostos de fórmula I nos quais R^=R^, R^=0H e R^=H, possuem 2 centros
quirálicos; na sua preparação, por reacção de compostos II com III, formam-se no entando, quase exclusivamente, apenas 3 5 um racemato com os substituintes R =0H e R na posição trans. Se desejado os racematos obtidos podem ser separados nos seus enantiómeros por métodos mecânicos ou químicos conhecidos por si. Assim, a partir do racemato, por reacção com um agente de separação opticamente activa, podem formar-se os diastereóme- ros. Como agente de separação para compostos básicos de fórmula I prestam-se por exemplo ácidos opticamente activos, tais como as formas D e L do ácido tartárico, do ácido diben-zoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido canforossulfó-nico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido láctico. Os car-binóis (I, = OH) podem ainda ser esterifiçados com auxílio de reagentes de acilação quirálicos, por exemplo com DouL--c^-isocianato de metil-benzilo, e seguidamente ser separados (ver a Especificação EP-A-1-120428). As diversas formas dos idiastereómeros podem ser separadas por vias conhecidas por si por exemplo por cristalização fraccionada, e os enantiómeros de fórmula I podem ser postos em forma livre a partir dos di- i j
astereómeros por uma via conhecida por si. A separação dos enantiómeros tamhém é realizada por cromatografia em materiai^ de suporte opticamente activos.
Os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser utilizados para a preparação de composi- Λ i ções farmacêuticas, especialmente por via nao química. Neste caso podem ser misturados em combinação com pelo menos uma substância veicular ou auxiliar sólida, líquida e/ou pastosa, e podem ser postos numa forma de dosagem apropriada, eventual-j mente em combinação com uma ou mais de outras substâncias ac-•tivas.
Também são objectivo da invenção meios, especialmente composições farmacêuticas, contendo pelo menos um composto de fórmula I e/ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
Estas composições podem ser utilizadas como medicamentos na medicina humana e veterinária. Como substâncias veiculares interessam substâncias orgânicas ou inorgânicas, que se prestem para a administração entérica (por exemplo oral) parenté-rica ou tópica, e que não reajam com os novos compostos, por exemplo água, óleos vegetais, álcool benzílico, polietileno-glicóis, triacetato de glicerina, gelatina, carbohidratos como lactose ou amidos, estearato de magnésio, talco, ou vaselina. Para utilização oral servem em particular comprimidos,
I
|drageias, cápsulas, xaropes, sucos ou gotas, para a aplicação iredal servem supositórios, para a aplicação parentérica usam-j-se soluções, de preferência soluções em óleos ou aquosas, e ainda suspensões, emulsões ou implantados, e para aplicação tópica pomadas, cremes ou pós. Cs novos compostos também podem ser liofilisados e os liofilisados assim obtidos são utilizados por exemplo para a preparação de preparados injectá- j veis. As composições indicadas podem ser esterilizadas e/ou j podem conter substâncias auxiliares, tais como lubrificantes, I
conservantes, estabilizadores e/ou humectantes, emulsionantes, sais para regulação da pressão osmótica, substâncias tampão, corantes e apalantantes, e/ou aromatizantes. Se desejado podem também conter uma ou mais de outras substâncias activas, por exemplo uma várias vitaminas.
Os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser administrados ao homem ou aos animais, especialmente a mamíferos tais como macacos, cães, gatos, ratazanas, ou ratos, e podem ser utilizados no tratamento terapêutico do corpo humano ou de animais, assim como no combate a doenças, especialmente na terapia e/ou profilaxia de perturbações do sistema cardiovascular, especialmente insuficiência cardíaca descompensada, angina de peito, doenças periféricas ou cerebrais dos vasos circulatórios, assim como estados de doença que estejam relacionados com hipertensão sanguínea, e ainda de doenças associadas a perturbações dos músculos não vascularizados, por exemplo, a asma, e incontinência da bexiga.
Nestes casos as substâncias de acordo com a invenção são em regra administradas por analogia com agentes conhecidos anti-angínicos ou hipotensores, por exemplo nicorandil ou cromaca-lima, de preferência em doses compreendidas entre cerca de 0,01 e 5 mg, especialmente entre 0,02 e 0,5 mg por unidade de dosagem. A dose diária está compreendida de preferência entre cerca de 0,0001 e 0,1 mg/kg, especialmente entre 0,0003 e 0,01 mg/kg de peso corporal. A dose especial para cada paciente determinado depende no entanto de diversos factores, como por exemplo da eficácia do composto utilizado concretamente, da idade, peso corporal, do estado geral de saúde, sexo, do custe, do instante e da via de administração, da velocidade de decomposição, da combinação com outros medicamentos e da gravidade da doença particular que justifica a terapia. £! preferida a j aplicação oral.
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A invenção refere-se também aos novos produtos intermediários de fórmula IV R'
R (IV) na qual -X-Y- representa (a) -CG-CH2-, (b) -CO-CR"^-, (c) -CHOH- -CHR8-, (d) -CH=CR8- ou (e) 8 -CH - CR -, R9 representa CHO, ACO, AOOC, NC>2, CN, Br, H2NCO ou H2NCS e R^8 representa alquilideno com 1 a 6 átomos de carbono e 12 8 r , R eR têm os significados indicados para a fórmula I.
Estes novos produtos intermediários podem ser preparados segundo as indicações do exemplo 1 ou analogamente ao mesmo.
Nos exemplos que se seguem a expressão "tratamento pós-reacti-vo corrente" significa: se necessário adiciona-se água, extrai-se com um dissolvente orgânico como por exemplo acetato de etilo, separam-se as fases, seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtra-se, evapora-se e purifica-se por cromatografia e/ou cristalização
Na exposição anterior e doravante todas as temperaturas são indicadas em °C.
Exemplo 1
Uma mistura de 21,5 g de 2,2,3-trimetil-3,4-epoxi-5-ciano--cromano ("lia"), 9,5 g de um ΙΗ-2-piridona ("piridona") 3 g de uma dispersão a 80 % de hidreto de sódio em óleo de parafina e 600 ml de DMSO é agitada 16 horas a 20^C, é vertida em água e extraída com acetato de etilo. Evapora-se e cromatogra-· fa-se o resíduo através de sílica-gel. Com diclorometano elui--se o 2,2,3-trimetil-4-(lH-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H-crome-no ("A"; pf, 2122C) e em seguida com acetato de etiloelui-se o 2,2,3-1 rime ti 1-4- (ΙΗ-2-piridono-l-il)- 6-ciano-cromano-3-ol ("B"; pf. 185-18S°C).
Preparação do produto de partida: (a) Uma mistura de 81 g de 3-acetil-4-hidroxihenzonitrilo, 48 ml de acetona, 11,8 ml de pirrolidina e 300 ml de to-lueno é deixada em repouso lha 20-C, seguidamente ferve-se 2 h num separador de água e arrefece-se. Depois do tratamento pós-reactivo corrente obtém-se a 2,2-dimetil--6-ciano-4-cromanona, pf. 119-120°C. (b) Uma solução de 24 g da cromanona, 12 g de paraformaldeí-do e 24 ml de piperidina em 300 ml de etanol é aquecida a 702C durante 3 h e evaporada. Toma-se o resíduo em di-clorometano/éter de petróleo 1 : 1, filtra-se através dé sílica-gel, evapora-se e obtém^se a 2,2-dimetil-3-meti-leno-6-ciano-4-cromanona como um óleo instável. (c) Uma solução de 25 g da cromanona anterior em 500 ml de metanol é misturada com 6 g de borohidreto de sódio, agita-se uma hora a 202C e evapora-se. Depois do tratamento pós-reactivo corrente obtém-se 2,2,3-trimetil-6-ciano--4-cromanol, mistura de isómeros, óleo.
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(d)
Uma solução de 27 g da mistura anterior e 1,2 g de ácido p-toluenosulfónico em 400 ml de tolueno é fervida 3 h num separador de água. Evapora-se, dissolve-se em dicloro-metano/éter de petróleo 1:1, filtra-se através de sili-ca-gel, evapora-se novamente e obtém-se o 2,2,3-trimetil--6-ciano-2H-cromeno, pf. 55°C. (e) Uma solução de 6,4 g de ácido m-cloroperbenzóico em 40 ml de diclorometano é adicionada gota a gota sob agitação a uma solução de 6,8 g do cromeno anterior em 100 ml de diclorometano. Agita-se ainda 16 h, filtra-se, adiciona-se soda cáustica diluída, procede-se ao tratamento pós-reactivo corrente e obtém-se 2,2,3-trimetil-3,4-epo-xi-6-ciano-cromano (lia) pf. 118°C. Os enantiómeros do composto lia são obtidos por reacção de 2,2,3-trimetil--6-ciano-2H-cromeno com N-bromossuccinimida, obtendo-se 2,2,3-trimetil-3-bromo-6-ciano-cromano-4-ol, esterifica-ção com cloreto de ácido (+) ou (-)-canfânico aos canfa-natos diastereoméricos, separação dos enantiómeros por cristalização ou cromatografia, e tratamento com uma base, seguindo-se a saponificação e o fecho de anel com obtenção do epóxido lia enantiomérico.
Analogamente obtêm-se 2.2.3- trimetil-4-(lH-2-tiopiridono-l-il)-6-ciano-2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4- (lH-2-tiopiridono-l-il)-6-ciano-cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4-(1H-3-cloro-2-piridono-l-il)-6-cian0-2-H-cromeno 2.2.3- trimetil-4-(1H-3-cloro-2-piridono-1-il)-6-ciano-croma- 1 no- 3-ol 2.2.3- trimetil-4-(lH-5-cloro-2-piridono-1-il)-6-ciano-2H-cro i meno 25 2,2,3-trimetil-4- (lH-5-cloro-2-no- 3-ol -piridono-l-il)-6-cia_n.o-croma- 2,2,3-1 rime ti 1-4- (lH-6-cloro-2-meno -piridono-l-il)-6-ciano-2H-cro- 2,2,3-trimetil-4-(lH-6-cloro-2-mano-3-ol -pirid ono-1-il)-6-c iano-cro- 2,2,3-1 rime til-4- (ΙΗ-3-hidroxi--cromeno -2-piridono- l-il)-6-ciano-2H- 2,2,3-trimetil-4- (ΙΗ-3-Mdroxi-ηο-3-ol -2-pirid ono- l-il)-6-cianocroma- 2,2,3-1 rime til-4- (ΙΗ-4-hidroxi--cromeno -2-piridono-l-il)-6-ciano-2H- 2,2,3-trimetil-4-(lH-4-hidroxi-mano- 3-ol -2-piridono-l-il)-5-ci£Lno-cro- 2,2,3-trimetil-4-( 1H- 5- hidr oxi--cromeno -2-piridono-l-il)-6-ciano-2H- 2,2,3-trimetil-4-(lH-5-hidroxi- mano-3-ol -2-piridono-l-il)-6-ciano-cro- 2,2,3-1 rime ti 1-4- (lH-3-metoxi-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H- -cromeno 2,2,3-trimetil— 4-( 1H- 3-metoxi-mano-3-ol -2-piridono-l-il)-ô-ciano-cro- 2,2,3-trimetil-4-(lH-3-acetoxi--cromeno 2-piridono-1-il)-6-ciano-2H- 2,2,3- trimetil-4- (ΙΗ-3-acetoxi-mano- 3-ol 2-piridono-1-il)-6-ciano-cro- ?,2,3-trimetil-4- (ΙΗ-3-nitro- 2--cromeno - piridono-1-il)-6-ciano-2H- 2,2,3-trimetil-4-(lH-3-nitro- 2-piridono-l-il)-6-ciano-croma-no-3-ol
2,2,3-1 rime til-4- (ΙΗ-5-nitro- 2-piridono-l-il)-6-ciano-2H~! meno 2,2,3-trimetil-4- (ΙΗ-5-nitro-2-piridono-l-il)-6-ciano-cro-mano-3-ol 2,2,3-trimetil-4- (lH-3r-amino-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H- cro-meno 2.2.3- 1rime t i1-4-(1H-3-amino-2-piridono-1-i1)-6-c iano-croma-no-3-ol 2.2.3- trimetil-4- (lH-5-amino-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H-cro-meno 2.2.3- 1 r ime t i 1-4- (1H-5-amin o-2-pir i d on o-1-i 1) - 6-c iano-c ro-mano-3-01 2.2.3- trimetil-4- (lH-3-acetamido-2-piridono-l-il)-o-ciano-2H--cromeno 2.2.3- 1 rime ti 1-4- (1H-3-acetamido-2-piridono-1-il)-6-ciano-cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4-(lH-5-acetamido-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H--cromeno 2.2.3- trimetil-4- (lH-5-acetamido-2-piridono-l-il)-6-ciano--cromano- 3- ol 2.2.3- trimetil-4-(lH-3-carlDoxi-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H--cromeno 2.2.3- trimetil-4- (lH-3-carboxi- 2-piridono-l-il)-6-ciano-cro-mano- 3-ol 2.2.3- trimetil-4- (lH-5-carboxi- 2-piridono-l-il)-6-ciano-2H--cromeno 2.2.3- trimetil-4- (lH-5-carboxi-2-piridono-l-il)-6-cianc--cromano-3-ol 2,2,3-1 rime til-4- (1H-3,5-dicloro-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H-j -cromeno !
2.2.3- trimetil-4- (1H-3,5-dicloro-2-piridono- l-il)-6-ciano-cro-mano-3-ol 2.2.3- 1 rime t il-4-(1H-3,5-dibromo-2-piridono-1-i1)-6-c iano--2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4- (1H-3,5-dibromo-2-piridono-l-il)-6-ciano--cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4- (lH-3-cloro-5-nitro-2-piridono-l-il)-6-cia-n o-2H-c r ome η o 2.2.3- trimetil-4- (lH-3-cloro-5-nitro- 2-piridono-l-il)-6-cia-no- cr emano- 3- ol 2.2.3- trimetil-4-(lH-3-nitro-5-cloro-2-piridono-l-il)-6--clano-2H-cromeno 2.2.3- trimeti1-4-(lH-3-nitro-5-cloro-2-piridono-l-il)-6-- ciano-cromano-3- o 1 2.2.3- trimetil-4-(lH-3-"bromo-5“nitro-2“piridono-l-il)-6--cianoSH-cromeno 2.2.3- trimetil-4- (lH-3“bromo-5“nitrO“2-piridono-l-il)-6--ciano-cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4-(lH-3-nitro-5-'bromo-2-piridono-l-il)-6--ciano-2H-cromeno 2.2.3- 1 rime til-4- (lH-l-nitro-í-bromo- 2-piridono-l-il)-6--ciano-cromano-3-ol 2.2.3- 1 rime til-4- (1H-3,5-dinitro- 2-piridono —l-il)-6--2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4- (1H-3,5-dinitro-2-piridono-l-il)-6--ciano-cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4-(lH-3-cloro-5-amino-2-piridono-l-il)-6--ciano-2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4-(ΙΗ-3-cloro-5-amino-2-piridono-l-il)-6--ciano-cromano-3-ol
2,2,3-trimetil-4- (lH-3-amino-5-cloro-2-piridono-l-il)-6--c iano-2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4-(lH-3-amino-5-cloro-2-piridono-l-il)-6-- c i an o- c r oman o- 3- o 1 2.2.3- 1 rime ti 1-4- (lH-3-T3romo-5-amino-2-piridono-l-il)-6--ciano-2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4- (lH-3-t>romo-5-amino-2-piridono-l-il)-6--c iano-cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4-(lH-3-amino-5-'bromo-2-piridono-l-il)-6--c iano-2H-cromeno 2.2.3- 1 rime ti 1-4- (lH-3-amino-5-"bromo-2-piridono-l-il)-6--ciano-cromano-3-ol 2.2.3- 1 rime ti 1-4- (lH-3-cloro-5-acetamido-2-piridono-l-il)-6--ciano-2H-cromeno 2.2.3- 1 rime ti 1-4- (lH-3-cloro-5-acetamido-2-piridono-l-il)-6--c iano-cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4- (lH-3-acetamido-5-cloro-2-piridono-l-il)-6--ciano-2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4-(lH-3-acetamido-5-cloro-2-piridono-l-il)-6- - ciano-cr omano- 3-ol I 2,2,3-trimetil-4-(lH-3-bromo-5-acetamido-2-piridono-l-il)-6-j-ciano-2H-cromeno [l !?, 2,3-trimetil-4- (lH-3-tiromo-5-acetamido-2-piridono-l-il)-6- - ciano-cr omano- 3-ol 2.2.3- trimetil-4-(lH-3-acetamido-5-"bromo-2-piridono-l-il)--6-ciano-2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4- (lH-3-acetamido-5-'bromo- 2-piridono-l-il)--6-ciano-cromano-3-ol | 2,2,3-1 rime ti 1-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-nitro-2H-cromeno
piridono-l-il)-6-nitro- cromano- 3- ol,
2,2,3-trimetil-4- (1H--2-pf. 220-222°C 2.2.3- 1 rime ti 1-4- (lH-2-tiopiriáono-l-il)-6-nitro-2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4-(1H-2-tiopiridono-l-il)-6-nitro-cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4- (ΙΗ-3-cloro-2-piridono-l-il)-6-nitro-2H--cromeno 2.2.3- trimetil-4-(1H-3-cloro-2-piridono-l-il)-6-nitro-cromano- 3- ol 2.2.3- 1 rime til-4- (1H- 5- cl oro- 2-piridono- l-il)-6-ni tr o- 2H--cromeno 2.2.3- trimetil-4- (ΙΗ-5-cloro-2-piridono-l-il)-6-nitro-cro-mano-3-ol 2.2.3- trimetil-4- (1H-6-cloro-2-piridono-l-il)-6-nitro—2H--cromeno 2,2,3-trimetil-4- (ΙΗ-6-cloro- 2-piridono-1-il)-6-nit r o-cromano-3-ol 1 2.2.3- 1rime t i 1- 4- (1H- 3- hi dr oxi- 2- pi rid on o-1- i 1) - 6- ni t r o- 2H--cromeno 2.2.3- trimetil-4-(lH-3-hidroxi- 2-piridono-l-il)-6-nit r ΟΙ-cromano-3-ol
I 12,2,3-trimet il-4- (lH-4-hidroxi-2-piridono-l-il)-o-nitro- i -2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4-(ΙΗ-4-hidroxi-2-piridono-l-il)-6-nitro--cromano-3-ol 2.2.3- trimet il-4- (lH-5-hidroxi-2-piridono-l-il)-6-nitro--211-crome no 2.2.3- trimetil-4- (ΙΗ-5-hidroxi-2-piridono-l-il)-6-nitro--cromano-3-o1 2.2.3- trimetil-4-( ΙΗ-4-metoxi-2-piridono-l-il)-6-nitro -2H-cromeno
ι 2,2,3-"t rime ti 1-4- (lH-3-metoxi-2-piridono-1 il)-5-nitro--cromano-3-ol 2,2,3-trimetil-4-(lH-3-acetoxi-2-piridono-l-il)-6-nitro--2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4- (lH-3-acetoxi-2-piridono-l-il)-6-nitro--cromano-3-ol 2.2.3- 1 rime til-4- (ΙΗ-3-nitro- 2-piridono-l-il)-6-nitro-2H--cromeno 2.2.3- trimetil-4- (lH-3-nitro-2-piridono-l-il)-S-nitro-- cr ornem o- 3- ol 2.2.3- 1 rime til-4- (lH-5-nitro-2-piridono-l-il)-6-nitro--2H-cromeno 2.2.3- 1 rime til-4- (lH-5-nitro-2-piridono-l-il)-6-nitro--cromano- 3-ol 2.2.3- trimetil-4- (lH-3-amino-2-piridono-l-il)-6-nitro--2H-cromeno 2.2.3- 1 rimet i1-4-(1H-3-amino-2-pirid ono-1-i1)-6-nit ro--cromano- 3-ol 2.2.3- trimetil-4- (1H-5- amino-2-piridono-l-il)-6-nitro--2H-cromeno 2.2.3- 1 rime til-4- (lH-5-amino-2-piridono-l-il)- 6 -nitro--cromano- 3-ol 2.2.3- trimetil-4-(lH-3-acetamido-2-piridono-l-il)-6-nitro--2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4- (ΙΗ-3-acêtamido- 2-piridono-l-il)-6-nitro--cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4- (lH-5-acetamido-2-piridono-l-il)-6-nitro--2H-cromeno 2.2.3- 1 rime til-4- (ΙΗ-5-acetamido- 2-piridono-l-il)-6-nitro--cromano- 3-ol
2,2,3-1 rime ti 1-4- (lH-3-carboxi-2-piridono-l-il)-6-nitro--2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4-(lH-3-carboxi-2-piridono-l-il)-6-nitro--cromano-3-ol 2.2.3- 1 rime ti 1-4- (ΙΗ-5-carboxi- 2-piridono-l-il)-6-nitro--2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4- (lH-5-carboxi-2-piridono-l-i])-6-nitro--cromano-3-ol 2.2.3- 1 rime til-4- (1H-3,5-dicloro-2-piridono-l-il)-6-nitro--2H-cromeno 2.2.3- 1 rime til-4- (1H- 3,5-dicloro-2-piridono-l- il)-6-nitro--cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4- (1H-3,5-dibromo-2-piridono-l-il)-6-nitro--2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4- (1H-3,5-dibromo-2-piridono-l-il)-6-nitro--cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4-(lH-3-cloro-5-nitro-2-piridono-l-il)-6--nitro-2H-cromeno 2,2,3-trimetil-4-(lH-3-cloro-5-nitro-2-piridono-l-il)-6- -nitro-cromano-3-ol 2,2- 3-trimetil-4-(lH-3-nitro-5-cloro-2-piridono-l-il)-6--nitro-2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4-(lH-3-nitro-5-cloro-2-piridono-l-il)-6--nitro-cromano-3-ol 2.2.3- 1 rime til-4- (lH-3-bromo-5-nitro-2-piridono-l-il)-6--nitro-2H-cromeno 2,2,3-trimetil-4- (lH-3-bromo-5-nitro-2-piridono-l-il)-6--nitro-cromano-3-ol 2,2,3-trimetil-4-(lH-3-nitro-5-bromo-2-piridono-l-il)-6- -nitro-2H-cromeno 32
2.2, 3-trimetil-4- (lH-3-nitro-5-t>romo-2-piridono-l-il)-6- -nitro-cromano-3-ol 2,2,3-trimetil-4- (1H-3,5-dinitro-2-piridono-l-il)-6-nitro--2H-cromeno 2.2.3- 1 rime ti 1-4- (1H-3,5-dinitro-2-piridono-l-il)-6-nitro--cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4- (lH-3-cloro-5-amino-2-piridono-l-il)-6--nitro-2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4- (ΙΗ-3-cloro- 5-amino-2-piridono-l-il)-6--nitro-cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4-(lH-3-amino-5-cloro-2-piridono-l-il)-6--nitro-2H-cromeno 2.2.3- 1 r ime t i 1-4- (1H-3-amin o-5-cl or o-2-pir idono-1-i 1) - 6--nitr o- cromano- 3- ol 2.2.3- 1 rime til-4- (lH-3-bromo-5-amino-2-piridono-l-il)-6--nitro-2H-cromeno i 2.2.3- trimetil-4- (lH-3-bromo-5-amino-2-piridono-l-il)-6--nitro-cromano-3-ol 2.2.3- 1 rime ti 1-4- (lH-3-amino-5-'bromo-2-piridono-l-il)-6--nitro-2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4-(lH-3-amino-5-bromo-2-piridono-l-il)-6--nitro-cromano- 3-ol 2.2.3- trimetil-4-(lH-3-cloro-5-acetamido-2-piridono-l-il)--6-nitro-2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4-(lH-3-cloro-5-acetamido-2-piridono-l-il)--5-nitro-cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4- (lH-3-acetamido-5-cloro-2-piridono-l-il)--6-nitro-2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4- (lH-3-acetamido-5-cloro-2-piridono- 1-il)--énitro- cromano- 3-ol 2.2.3- trimetil-4-(lH-3-bromo-5-acetamido-2-piridono-l-il)--o-nitro-2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4-(1H-3-bromo-5-acetamido-2-piridono-l-il)--S-nitro-cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4-(lH-3-acetamido-5-bromo-2-piridono-1-il)--õ-nitro-2H-cromeno
2,2,3-trimetil-4- - (1H-3-ace t amid o-5-"br omo-2-piri d ono-1-i 1)- - 6-nitro- cr omano- -3-ol 2,2,3-trimetil-4- - (lH-2-piridono-l-il)-6-acet il-2H-cromeno 2,2,3-trimetil-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-acetil-cromano-3-ol 2,2,3-1 rime ti 1-4--cromeno (lH-2-piridono-l-il)-6-metoxicarbonil-2H- 2,2,3-trimetil-4--cromano-3-ol (lH-2-piridono-l-il)-6-metoxicarbonil- 2,2,3-trimetil-4--2H-cromeno (lH-2-piridono-l-il)-6-etoxicarbonil- 2,2,3-trimetil-4--cromano-3-ol (1H-2-pirid ono-1-il)-6-et oxi c arboni1- 2,2,3-trimetil-4- (1H- 2-piridono-l-il)-6-fluor- 2H- cr omen o 2,2,3-1 r ime t il- 4- (lH-2-piridono-l-il)-6-flu.or-cromano-3-ol 2,2,3-trimetil-4- (1H-2-piridono-1-il)-6-cloro-2H-cromeno 2,2,3-1 rime til-4- ( 1Η-2-piridono-1-il)-6-cloro-cromano-3-ol 2,2,3-1 rime ti 1-4--2H-cromeno (lH-2-piridono-l-il)-6-trifluormetil- 2,2,3-1 r ime ti 1-4--cromano-3-ol (lH-2-piridono-l-il)-6-trifluormetil- 2,2,3-1 rime ti 1-4- (1H-2-piridono-l-il)-6-acetamido-2H-cromeno 2,2,3-trimetil-4- (1H-2-piridono-1-il)-6-acet amido-cromano- 3-oJ
I 1
2,2,3-1 rime ti 1-4- (lH-2-piridono-l-il)-o-carbamoil-2H-cromeno 2,2,3-1rimeii 1-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-carbamoil-cromano-3-ol 2,2,3-trimetil-4-(lH-2-piridono-l-il)-6-tiocarbamoil-2H-cro-meno 2.2.3- trimetil-4- (ΙΗ-2-piridono- l-il)-6-tiocarbamoil-croma-no- 3-ol 2.2.3- trimetil-4- (lH-2-piridono-l-il)-7-ciano-2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4- (lH-2-piridono-l-il)-7-ciano-cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-acetamido-7-nitro-2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-acetamido-7-nitro--cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4- (lH-3-nitro-2-piridono-l-il)-6-metoxicarbo-j nil-2H-cromeno 2,2,3-trimetil-4- (lH-3-nitro-2-piridono-l-il)-6-metoxicar-bonil-cromano-3-ol 2,2-tetrametileno-3-metil-4— (lH-2-piridono-l-il)-6-ciano--2H-cromeno I 2,2-tetrametileno-3-metil-4-(lH-2-piridono-l-il)-6-ciano-l-cromano-3-ol 12.2- pentametileno-3-metil-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-ciano-||-2H-cromeno 12.2- pentametileno-3-metil-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-ciano- |-cromano-3-ol, pf. 204-206° i i j 2,2,3-trimetil-4- (lH-6-piridazinono-l-il)-5-ciano-2H-cromeno 12,2,3-1 rime til-4- (lH-6-piridazinono-l-il)-6-ciano-cromano-3-ol 12,2,3-trimetil-4-(4,5-dihidro-lH-6-piridazinono-l-il)-6-ciano--2H-cromeno 1
12,2,3-1 rime til-4- (4,5-dihidro-lH-6-piridazinono-l-il)--o-ciano-cromano- 3-ol 2,2,3-trimetil-4- (ΙΗ-3-hidroxi- 6-piridazinono-1-11)-6--ciano-2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4-(lH-3-hidroxi-6-piridazinono-l-il)-6--ciano-cromano-3-ol 2.2.3- trimeti1-4-(1H-3-amino-6-piridazinono-l-il)-6--ciano-cromano-3-ol, pf. 239-242° 2.2.3- trimetil-4-(lH-3-etoxicarbonil-6-piridazinono-l-il)-- 6-ciano-cromano-3-o1 2.2.3- trimetil-4- (lH-2-pirimidinono-l-il)-6-ciano-2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4- (lH-2-pirimidinono-l-il)-6-ciano-cromano--3-ol I 2,2,-3-1rimet il- 4- (1H- 4-hidroxi- 2- pirimidinono-1- il) - 6- c iano--2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4- (ΙΗ-4-hidroxi- 2-pirimidinono-l-il)-ô-ciano--cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4- (lH-6-pirimidinono-l-il)-6-ciano-2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4- (lH-6-pirimidinono-l-il)-6-ciano-cromano-I -3-ol | 2,2,3-trimetil-4-(lH-4-iiidroxi-6-pirimidinono-l-il)-6-ciano-i -2H-cromeno 2,2,3-trimetil-4- (lH-4-hidroxi-6-pirimidinono-l-il)-5-ciano-! -cromano-3-ol
I | ! 2,2,3-trimetil-4-(lH-2-pirazinono-l-il)-6-ciano-2H-cromeno 2.2.3- 1 rime til-4- (lH-2-pirazinono-l-il)-5-ciano-cromano-3-ol 2.2.3- trimeti1-4-(2-pirrolidono-l-il)-6-ciano-2H-cromeno, pf. 186°
2,2,3-trin;etil-4- (2-pirrolidono-l-il)-6-ciano-cromano-3-ol, pf. 195-197° 2.2.3- trimetil-4-(2-piperidinono-l-il)-6-ciano-2H-cromeno 2.2.3- 1 rime ti 1-4- (2-piperidinono-l-il)-6-ciano-cromano-3-ol 2.2- dimetil-3-etil-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-ciano-2-H-cromeno 2.2- dimetil-3-etil-4- (ΙΗ-2-piridono-l-il)-6-ciano-cromano-3--ol.
Exemplo 2
Uma mistura de 21,5 g do composto lia, 11,2 g de 3,6-pirida-zinodiol (=3-hidroxi-lH-6-piridazinono) 12 ml de piridina e 600 ml de etanol,é fervida 72 E. Destila-se eliminando-se cerca de 300 ml, arrefece-se, filtra-se o 3,6-piridazino-diol não reagido e evapora-se. 0 2,2,3-trimetil-4-(6-hidroxi-3--piridazinil-oxi)-6-ciano-cromano-3-ol /=2,2,3-1 rime ti 1-4-- (1,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-cromano-3ol7 assim obtido é recristalizado em isopropanol. Pf. 240°C.
Analogamente, partindo-se dos correspondentes 3,4-epoxicrorna-nos, obtêm-se: 2.3- dimetil-4-(6-hidroxi- 3-piridazinil-oxi )-cromano- 3-ol 2.3- dimetil-4- (β-hidroxi- 3-piridazinil-oxi )-6-ciano-cromano--3-ol 2.3- dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-nitro-cromano-!-3-ol 2.3- dimetil-2-etil-4-(β-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-ciano--cromano-3-ol j 2,2-dietil-3-metil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-j-cromano-3-ol 37
2,2-trimetil-3-metil-4- (o-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6--ciano-cromano-3-ol 2.2.3- 1 rime ti 1-4- (6-hidroxi-3-piridazin.il- oxi)-cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-metil--cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-metoxi--cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi )-6-tioacetil--cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-metoxi-tiocarbonil-cromano-3-ol 2.2.3- 1 rime t i1-4-(6-h idroxi-3-pi ri daz ini1-oxi)-6-tio(no)--acetoxi-c romano- 3- o 1 2.2.3- trimeti1-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-o-hidroxi-metil-cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4- (β-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-dimetil-amino-cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-hromo--cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-iodo-cro-mano-3-ol 2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-metiΙέ ulfinil- cromano- 3- ol 12,2,3-trimet il-4- (6-hidroxi- 3-piridazinil-oxi)-6-metil-Isulfonil-cromano- 3-ol 2,2-dimetil-3-hexil-4- (6-hidroxi-3-piridaí:inil-oxi )-6-ciano--cromano-3-ol.
3
Exemplo
Uma mistura de 10 g de "B", 3 g de hidróxido de sódio e 350 ml de dióxano é fervida durante 20 min.. Arrefece-se, filtra--se, evapora-se o filtrado e obtém-se "A", pf. 212°C.
Exemplo 4
Uma mistura de 2 g de "B", 11,7 ml de ácido fórmido e 3,3 ml de anidrido acético é deixada em repouso 16 h a 20^0 e seguidamente é aquecida 2 h a 40-422C. Depois de evaporação e do restante tratamento pós-reactivo obtém-se 2,2,3-trimetil-3--formiloxi-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-ciano-cromano. i
I | A partir dos correspondentes 3-hidroxi-cromanos obtêm-se, | analogamente: 2,2,3-trimetil-3-formiloxi-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-nitrocro-mano ! |j 2,2,3-trimetil-3-formiloxi-4- (lH-4-hidroxi-2-piridono-l-il)-! -6-ciano-cromano j 2,2,3-trimetil-3-formiloxi-4- (ΙΗ-3-hidroxi-o-piridazinono-l--il)-6-ciano-cromano. : Exemplo 5 !Uma mistura de 1 g de "B" e 5 ml de anidrido acético é fervi-| da 1 hora. Arrefece-se, procede-se ao tratamento pós-reactivo j corrente e obtém-se o 2,2,3-trimetil-3-acetoxi-4-(ΙΗ-2-piri- ! iono-l-il)-6-ciano-cromano. í
Exemplo 6 Põe-se em suspensão 2,96 g de "B" em 100 ml de água e adicio-
! nam-se-lhe gota a gota mediante bromo. A substância dissolve-se agitação, a 10-202C, 3,2 g dej precipita o 2,2,3-trimetil- -4-(1H-3,5-dibro!T]o-2-piridono-l-il)-ô-ciano-cromano-3-ol que j se isola por filtração.
Exemplo 7 | i
Dissolvem-se 2,78 g de "A" numa mistura de 10 ml de ácido azó4 tico concentrado (a 68 d.1,41) e 12 ml de ácido sulfúrico concentrado, agita-se 3 horas a 20^0, verte-se sobre gelo, filtra-se, lava-se com água e obtêm-se uma mistura de 2,2,3-j-t rime til-4- (1H-3- e 5-nitro-piridono-l-il)-6-ciano-2H-crome-j no, que podem ser separados cromatograficamente. j j ! Exemplo 8 j
Uma solução de 1 g de 2,2,3-trimetil-4-(lH-3-nitro-2-pirido-no-l-il)-6-metoxicarbonil-cromano-3-ol em 25 ml de metanol é hidrogenada a 201 2C e a 1 bar com 0,5 g de paládio-carvão a 5% até ao termo da reacção. ?iltra-se, evapora-se e obtém-se j 2,2,3-trimetil-4-(lH-3-amino-2-piridono-l-il)-6-metoxicarbo-! nil-cromano-3-ol. 1
Exemplo 9 2 | Uma solução de 1 g de 2,2,3-trimetil-4-(lH-3-amino-2-pirido-;no—l-il)-6-ciano-2H-cromeno em 15 ml de HCOOH e 1 ml de piri- ! J dina é fervida 19 horas e evaporada. Depois do tratamento pós--reactivo corrente obtém-se 2,2,3-trimetil-4-(ΙΗ-3-formamido- ! -2-piridono-iil)-6-ciano-2H-cromeno. 40
10
Exemplo jUma mistura de 1 g de 2,2,3-trimetil-4-(lH-5-amino-2-pirido-|no-l-il)-6-ciano-2H-cromeno, 10 ml de anidrido acético e 10 jml de piridina é deixada em repouso 16 horas a 20^0. Svapora-j-se, purifica-se cromatograficamente e obtém-se 2,2,3-trime-' til-4- (lH-5-acetamido-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H-cromeno.
Exemplo 11
Hum a solução fervente de 1 g de "A" em 50 ml de metanol e 2 j jml de água faz-se borbulhar durante 14 horas, mediante agitação, HC1 gasoso. Deixa-se arrefecer e repousar uma noite. 0 ácido 2,2,3-trimetil-4- (lH-2-piridono-l-il)-2H-cromeno-6-car-Poxílico que precipita é isolado por filtração. i i í jExemplo 12 ÍUma mistura de 2,78 g de "A", 31 g de Na-^PO^. 121^0, 28 ml de piridina, 28 ml de água, 67 ml de ácido acético e 25 g de Ra- Íney-níquel (húmido) é agitada a 20^ durante 3 horas. Depois !i [da filtração procede-se ao tratamento pós-reactivo corrente e obtém-se 2,2,3-trimetil-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-formil-2H--cromeno. i i : i (Analogamente obtêm-se: i
J '2,2,3-1 rime ti 1-4- (ΙΗ-2-piridono- l-il)-6- formil-cromano-3-ol
I :j2,2,3-trimetil-4- (ΙΗ-2-piridono-l-il)-7-formil-2H-cromeno IP, 2,3-trimetil- 4- (lH-2-piridono-l-il)-7-formil-cromano-3-ol 2,2,3-trimetil-4- (lH-4-hidroxi-2-piridono-l-il)-6-formil-4-2H-C romeno
I
2,2,3-trimetil-4-(lH-4-hiaroxi- 2-piridono- l-il)-o-formil--cromano-3-cl 2,2,3-trimetil-4- (lH-3-hidroxi-6-piridazinono-l-il)-6-formil--2H-cromeno 2,2,3-trimetil-4- (lH-3-hidroxi-6-piridazinono-l-il)-6-formil- | -cromano-3-ol.
Exemplo 13 I í i
Dissolvem-se 2,78 g de "A" em 40 ml de t-butanol e mediante j agitação, adicionam-se 5>6 g de potassa cáustica em pó. De- j pois de 1 hora de fervura e do tratamento pós-reactiva corren-j te, obtém-se o 2,2,3-trimetil-4- (lH-2-piridcno-l-il)-6-carba- ! moil-2H-cromeno. ; |
Analogamente obtêm-se: j 2,2,3-trimetil-4-(1H-2-piridono-1-il)-6-carbamoil-cromano-3-ol | 2,2,3-trimetdl-4-(1H-2-piridono-l-il)-7-carbamoil-2H-cromeno ' 2.2.3- trimetil-4-(1H-2-piridono-1-il)-7-carbamoil-cromano-3-ol ! 2,2,3-trimetil-4-(ΙΗ-4-hidroxi-2-piridono-1-il)-6-carbamoil- | l-2H-cromeno ! | j 2.2.3- trimetil-4-(lH-4-hidrcxi-2-piridono l-il)-6-carbamoil- í
; I • -cromano-3-ol j i íj 2,2,3-trimetil-4- (lH-3-hidroxi-6-piridazinono-l-il)-6-carba- | |j moil-2H-cromeno j 2.2.3- trimetil-4- (lH-3-hidroxi-6-piridazinono-l-il)-o-carba- :
I ; moil-cromano-3-ol
i I
14
Exemplo jNuma solução de 2,78 g de "A" numa mistura de 20 ml de piri-í dina e 10 ml de trietilamina faz-se borbulhar durante 5 horas, a 202C, H^S, evapora-se, procede-se ao tratamento pós-reacti-'vo corrente e ohtém-se 2,2,3-trimetil-4-(ΙΗ-2-piridono-l-il)--6-tiocarbamoil-2H-cromeno.
Analogamente obtêm-se: 2.2.3- trimetil-4-(lH-2-piridono-l-il)-6-tiocarbamoil-croma-ηο-3-ol 2.2.3- trimetil-4-(ΙΗ-2-piridono-1-il)-7-tiocarbamoil-2H--cromeno 2.2.3- trimeti1-4-(lH-2-piridono-l-il)-7-tiocarbamoil-cro-mano-3- ol í 2,2,3-trimetil-4-(lH-4-hidroxi-2-piridono-l-il)-6-tiocarba- ; moil-2H-cromeno 1 2.2.3- trimetil-4-(lH-4-hidroxi-2-piridono-l-il)-6-tiocar-bamoil-cromano- 3-ol : 2,2,3-trimetil-4-(lH-3-hidroxi-6-piridazinono-l-il)-6- ,-tiocarbamoil-2H-cromeno Í; |'2,2,3-trimetil-4- (lH-3-hidroxi-6-piridazinono-l-il)-6-i -tiocarbamoil-cromano-3-ol !|Exemplo 15 |Uma mistura de 310 mg de "B”, 808 mg do reagente de Lavvesson je 50 ml de tolueno é fervida 1 hora sob atmosfera de azoto. 0 ! jtratamento pós-reactivo fornece 0 2,2,3-trimeti1-4-(ΙΗ-2-tio- 11 -piridono-l-il)-6-ciano-cromano-3-ol.
Analogamente, a partir de "A" obtêm-se o 2,2,3-trimetil-4--(lH-2-tiopiridono-l-il)-6-ciano-2H-cromeno.
Cxemplo 16 jAnalogamente ao exemplo 1 obtêm-se: 2,2,3-1 rime ti 1-4- (lH-4-metoxi-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H--cromeno 2.2.3- trimetil-4- (lH-4-metoxi-2-piridono-l-il )-6-ciano--cnanano-3-ol 2.2.3- trimetil-4- (ΙΗ-4-etoxi- 2-piridono-l-il)-6-ciano-2H--cromeno 2.2.3- trimetil-4-(lH-4-etoxi-2-piridono-l-il)-o-ciano--cromano-3-ol i 2.2.3- trimetil-4- (lH-4-acetoxi-2-piridono-l-il)-6-ciano--2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4-(lH-4-acetoxi-2-piridono-l-il)-6-ciano--cromano-3-ol i 2.2.3- trimetil-4-(ΙΗ-2-piridono—l-il)-ô-ciano-8-nitro-'-2H-cromeno 2.2.3- trimetil-4- (lH-2-piridono-l-il)-5-ciano-8-nitro--cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-hidroximetil-2H--cromeno 2,2,3-trimetil-4- (lH-2-piridono-l-il)-ô-hidroximetil-l-cromano-3-ol ji 2,2-tetrametileno-3-metil-4- (ΙΗ-2-piridono-l- il)-6-nitro- il !-2H-cromeno : | ;j2,2-tetrametileno-3-metil-4- (ΙΗ-2-piridono-l-il)-6-nitro-j;-cromano-3-ol I?, 2pentametileno-3-metil- (lH-2-piridono-l-il)-6-nitro-2H--cromeno 2,2-pentametileno-3-metil-4- (ΙΗ-2-piridono-l-il)-6-nitro--cromano- 3-ol 44
Cu-** j 2,2,3-1 rime ti 1-4- (lH-3-metoxi-6-piridazinono-l-il)-6-ciano-í-2H-cromeno •2,2,3-trim,etil-4- (lH-3-metoxi-6-piridazinono-l-il)-o-ciano--cromano-3-ol ' 2.2.3- 1 rime til- 4- (ΙΗ-4-Mdroxi- 2-piridono- l-il)-6-acetil-2H-cromeno 2.2.3- 1 rime ti 1-4- (ΙΗ-4-hidroxi-2-piridono- l-il)-6-acetil-j -cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4- (ΙΗ-4-hidroxi- 2-piridono- l-il)-5-metoxi--carbonil-2H-cromeno | 2,2,3-trimetil-4-(ΙΗ-4-hidroxi-2-piridono-l-il)-6-metoxi-carbonil-cromano-3-ol 2.2.3- trimetil-4-(ΙΗ-4-hidroxi-2-piridono-1-il)-o-etoxi-carbonil-2H-cromeno i 2.2.3- trimetil-4- (ΙΗ-4-hidroxi-2-piridono-l-il)-ó-etoxi-carbonil-cromano-3-ol |j 2,2,3-1 rime til-4- (lH-3-hidroxi-o-piridazinono-l-il)-6-!j-acetil-2H-cromeno [| 2,2,3-1 rime ti 1-4- (lH-3-hidroxi-6-piridazinono-l-il)-o-j: -acetil- cromano- 3-ol ij 2,2,3-trimetil-4- (lH-3-hidroxi-6-piridazinono-l-il)-6-;i-metoxicarbonil-2H-cromeno i; 2,2,3-trimetil-4- (lH-3-hidroxi-6-piridazinono-l-il)-6-|j-metoxicarbonil-cromano-3-ol |l ;j 2,2,3-trimetil-4-(lH-3-bidroxi-6-piridazinono-l-il)-6-
! I =! - et oxicarbonil-2H- cromeno
J Ί i! 2,2,3-trimetil-4- (lH-3-bidroxi-6-piridazinono-l-il )-6- |i j-etoxicarbonil-cromano-3-ol ?,2,3-trimeti1-4-(lH-3-bidroxi-6-piridazinono-l-il)-6-' -nitro-2H-cromeno j; \
|2,2,3-trimetil-4-(lH-3-hidroxi-6-piridazinono-l-il)-S-S -nitro-cromano-3-ol.
Exemplo 17
Uma mistura de 6,5 g do composto lia, 3,1 g de piridona, 3 ml de piridina e 100 ml de etanol é fervida durante 72 h. De- i jpois do arrefecimento e tratamento pós-reactivo corrente cro-matografa-se através de silica-gel. Com diclorometano/éter de petrólio (85 : 15) elui-se o 2,2,3-trimetil-4-(2-piridil--oxi)-6-ciano-cromano-3-ol (pf. 105-107°C) e seguidamente com diclorometano/acetato de etilo (85 : 15) elui-se "B", pf. 185--186°C; proporção ponderai aproximadamente 1 : 1.
Exemplo 18
Uma mistura de 21,5 g do composto lia, 11,1 g de 2,4-dihidro- xipiridina (=4-hidroxi-lH-2-piridona) 12 ml de piridina e 350 [ , i ! ml de etanol e fervida 48 h. Depois do arrefecimento e tra- j ; tamento pós-reactivo cromatografa-se através de silica-gel. j | Elui-se com diclorometano/acetato de etilo (85 : 15) obtendo-j ji -se 2,2,3-1 rime ti 1-4- (4-hidroxi-lH-2-piridono-l-il)-6-ciano--cromano-3-ol (pf. 225-227°C), e seguidamente elui-se com acetato de etilo/metanol (90 : 10) o /2,2,3-trimetil-4-(1,2-dihiT ; dro-2-oxo-4-piridil-oxi)-6-ciano-cromano-3-ol /2,2,3-trimetill ! -4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-ciano-cromano-3-ol, pf. 198- ; i 200°C7 proporção ponderai aproximadamente 1:9. I — i
jExemplo 19 I ; Analogamente ao exemplo 2, a partir do composto lia, ou dos ' i correspondentes 2,2,3-trimetil-3,4-epoxi-cromanos, obtêm-se , i i II i
I
I I
|com 3-bidroxipiridina: í 2,2,3-trimet il-4- (3-piridil-oxi)-6-ciano-cromano- 3-ol: com 4-hidroxipiridina: í 2,2,3-trimetil-4- (4-piridil-oxi)-6-ciano-cromano-3-ol; I com 3-hidroxipiridazina: 2.2.3- trimetil-4-(3-piridazinil-oxi)-6-ciano-cromano-3-ol; jcom 4-hidroxipirimidina: 12.2.3- trimetil-4- (3-pirimidinil-oxi )-6-ciano- cromano-3-ol; i com 2-h.idroxipirazina: 2.2.3- trimetil-4-(2-pirazinil-oxi)-6-ciano-cromano-3-ol; com 2,4-dihidroxipiridina: |2,2,3-trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-nitro- -cromano-3-ol; i ! 2,2,3-trimetil-4-(2-h.idroxi-4-piridil-oxi)-6-bromo-|-cromano-3-ol | 2,2,3-trimet il-4- (2-Mdroxi-4-piridil-oxi)-6-metoxi-carbo- i ! nil-cromaJio-3-ol; I com 2,3-dihidroxipiridina: I 2,2,3-trimet il-4- (2-hidroxi-3-piridil-oxi)-o-ciano-li-cromano-3-ol:
I ijcom 2,5-dihidroxipiridina: [2,2,3-trimetil-4- (2-hidroxi-5-piridil-oxi)-6-ciano--cromano-3-o1; com 4,6-dihidroxipirimidina: [2,2,3-trimetil-4- (5-hidroxi-4-pirimidinil-oxi )-6-ciano-||-cromano-3-ol; |com 3,δ-dihidroxipiridazina: 2,2,3-trimetil-4-(o-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-o-nitro--cromano-3-ol, pf. 223-225°
5- piridazinil-oxi)- 2,2-tetramstileno-3-metil-4- (6-hidroxi-3--ciano-crornam o-3-ol |2,2-pentametileno- 3-metil-4- (6-hidroxi-3-piridazinil-cxi)-
U6-ciano-cromano-3-ol, não tem p.f. até 275°C Ί 2,2,3-trimetil-4-(6-Mdroxi-3-piridazinil-cxi)-6-bromo-- cromano-3-ol „2,2,3-1 rime ti 1-4- (6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-metoxicar-jbonil- cromano- 3- ol.
Exemplo 20
Analogamente ao exemplo 4, por formilação dos correspondentes cromano-3-ois, obtêm-se: 2,2,3-trimetil-3-formiloxi-4-(β-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-!f- c i an o- c r oman o i 2,2,3-1 rime til- 3-formiloxi-4- (2-hidroxi- 4-piridil-oxi)-6--ciano-cromano. ] Exemplo 21 j j
Analogamente ao exemplo 5, por acetilação dos correspondentes] ]cromano-3-ois, obtêm-se: | 2,2,3-trimetil-6-acetoxi-4-(á-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6- j '-ciano-cromano l ;! ! !]2,2,3-trimetil-o-acetoxi-4- (2-hidroxi-4-ciridil-oxi)-6-ciano- ] jl-cromano. i i ! ; jExemplo 22 juma mistura de 327 mg de 2,2,3-trimetil-4-(1,6-dihidro—o-oxo-
j-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-cromano-3-ol, 20 ail de acetona, 400 mg de ^2^3 e ^>2 de sulfato de dimetilo é fervida 2 h. Filtra-se, evapora-se e cromatografa-se através de silica--gel. Com acetato de etilo/metanol (9 : 1) obtém-se 0 2,2,3--trimetil-4- (1, o-dihidro-l-metil-6-oxo-3-piridazinil-oxi)-6--ciano-cromano-3-ol, pf. 197-199°C.
Analogamente obtêm-se, por alquilação:
2,2,3-trimetil-4-(l, 2-dihidro-l-metil-2-oxo- 4-piridil-oxi)--6-ciano-cromano-3-ol I 2.2.3- trimetil-4- (1,2-dihidro-l-etil-2-oxo-4-piridil-oxi)-ó-j-ciano-cromano-3-ol 1 2.2.3- 1 rime ti 1-4- (1,6-dihidro-l-etil-o-oxo-3-piridazinil--oxi)-6-ciano-cromano-3-ol, pf. 166-168°C. \Os exemplos que se seguem referem-se a composições farmacêuticas que contêm compostos de fórmula I ou os seus sais fi-siologicamente aceitáveis: EXEMPLO A comprimidos j i
Uma mistura de 1 kg de 2,2,3-trimetil-4- (ΙΗ-2-piridono-l-il)- . j-ó-ciano-2H-cromeno, 4 kg de lactose, 1,2 kg de fécula de ba-itata, 0,2 g de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é mol-Idada em comprimidos de forma convencional, de modo que cada ;|comprimido contenha 0,1 mg da substância activa. : \ jj t; i: j j EXEMPLO B drageias j 1 jAnalogamente ao exemplo A moldam-se comprimidos que em seguida ií ! |;são dotados de forma habitual com um revestimento constituído I por sacarose, fécula de batata, talco, tragacanto e corantes. j i
iEXEMPLO cápsulas
Embala-se 1 kg de 2,2,3-1 rime ti 1-4- (6-hidroxi-3-piridazinil-l:-oxi)-6-ciano-cromano-3-ol de forma habitual em cápsulas de jgelatina dura de modo que cada cápsula contenha 0,5 mg da subs
I ;tância activa. | EXEMP10 D ampolas
I
Uma solução de 1 kg de 2,2,3-trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil--oxi)-6-ciano-cromano-3-ol numa mistura de 20 litros de 1,2-j-propanodiol e 10 litros de água bidestilada é esterilizada ; por filtração, é embalada em ampolas que são fechadas em con- j
I dições estéreis. Cada ampola contém 0,1 mg da substância acti-ΐ va. i i !
Analogamente preparam-se comprimidos, drageias, cápsula ou \ ampolas que contêm uma ou mais das restantes substâncias acti-l ivas de fórmula I e/ou dos seus sais fisiologicamente aceitá- j jveis. !
I

Claims (1)

  1. I I • I S_e_i_Y_i_n_d_i_ç_a_5_õ_e_s
    1^. - Processo para a preparação de derivados de cromano de fórmula I
    I i I I I i I em que R1 e R8 R R1 e R2 R' R3 e R4 R' representam cada um A, representa hidrogénio ou A, em conjunto também representam alquileno com 3 a ó átomos de carbono, representa OH ou OAc, representa hidrogénio, em conjunto também representam uma ligação, representa um radical piridiloxi, piridaziniloxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi, oxo-di-hidropiridi-loxi, oxo-di-hidro-piridaziniloxi, oxo-di-hidro--pirimidiniloxi, oxo-di-hidropiraziniloxi, 1H-2--piridono-l-ilo, lH-o-piridazinono-l-ilo, 1H-2--pirimidinono-l-ilo, ΙΗ-6-pirimdinono-l-ilo, 1H-2--pirazinono-l-ilo, 3H-2-pirrolinono-l-ilo, 5H-2--pirrolinono-l-ilo ou ΙΗ-2-tiopiridono-l-iio, não substituídos ou monossubstituídos ou dissubstituí-dos por A. fluor, cloro, bromo, iodo, OH, OAc, N02> NH2> AcNH, HOOC, e/ou AOOC, podendo estes radicais
    ! j! ij ser também total ou parcialmente hidrogenados, i! , 1 o 7 'R e R' representam cada um hidrogénio, A, HO, AO, CHO, ACO, | ACS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-OS-O, hidroxialquilo j com 1 a 6 átomos de carbono, mercaptoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, NO^, NH2, NHA, NA9, CN, F, Cl, Br, I, CF3, ASO, AS02, AO-SO, AC-SOg, AcNH, AO-CO-NH, | h2nso, hanso, a2nso, h2nso2, hanso2, a2nso2, h2hco, HANCO, A2NCO, H2NCS, HANCS, A2NCS, ASONH, AS02NH, AOSOHH, AOSOjNH, ACO-alquilo, nitro-alquilo, ciano--alquilo, A-C(=NOH) ou A-C(=NNH2), jA representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, : i ijalquil- representa alquileno com 1 a 6 átomos de carbono e I Ac representa alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono ou aroílo com 7 a 11 átomos de carbono, assim como dos seus sais, caracterizado pelo facto de se fa-; zer reagir um 3,4-epoxicromano de fórmula II
    em que j -j 2 δ 7 8 i R , R , R , R e R têm os significados indicados para a fórmula I, li com um composto de fórmula III R' ri (III) 5 em q.ae R tem os significados indicados para a formula I, ou Com um seu derivado reactivo, I ! I e/ou se desidratar um composto de fórmula I no qual R^ repre- í
    ι* senta hidroxilo e R representa hidrogénio e/ou num composto I jde formula I, se transformar um ou mais dos radicais R , R , j |rj e/ou R^, noutros radicais RJ, R°, e/ou ?J, e/ou se | Itransformar um composto básico de fórmula I num seu sal de j ;adição de ácido por tratamento com um ácido. ! j;2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadoj Ipelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes ! icompostos: I I j | a) 2,2,3-trimetil-4-(lH-2-pirid on o — l-il)-6-ciano-cro- | | | mano-3-ol; ! b) 2,2,3- trimetil-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H- ;· -cromano; | |c) 2,2,3-trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-5-ciano- ! -cromano-3-ol; i | ;d) 2,2,3-trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6- i -ciano-cromano-3-ol; ! e) 2,2,3-trimetil-4-(1, -S-di-hidro—l-metil-6-oxo-3-pi- ridaziniloxô)-6-ciano-cromano-3-ol; f) 2,2,3-trimetil-4- (1,6-di-hidro — - l-etil-6-oxo-3- | -piridaziniloxi)-ô-ciano-croma:io-3-ol; g) 2,2,3-trimetil-4(2-pirrolidono-l-il)-5-ciano- ! - cromano-3-ol; e j | !jh) 2,2,3-trimetil-4-(2-pirrolidono-l-il)-6-ciano-2H- j| -cromano. ji || 3-. - Processo para a preparação de compostos intermediários —de fórmula IV Ί
    1 I (IV) i na qual j-X-Y representa (a) -CO-CH2, (b) -CO-CR^8-, (c) -CHOH- -CHR8-, (d) -CH=CR8 ou O ! /\ 8 (e) -CH - CR- R9 representa ACO, CHO, AOOC, N02, GN, bromo, H2NC0 ou H2NGS e r1° representa alquilideno com 1 a 5 átomos de carbono e [R1, R2 e R8 têm os significados indicados cara a fórmula I. :4ã- - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado ;;e 1 o facto de se obter ja) 2,2-dimetil-6- ciano-cromano-4-ona; ou ;!b) 2,2,3-trimetil-3,4-epoxi-6-ciano-cromano. 11 I I i i Á5-· - Processo para a preparação de composições farmacêuticas,! ijcaracterizado pelo facto de se misturarem pelo menos um com-jposto de fórmula I e/ou um seu sal fisiologicamente aceitá- ! vel, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, com pelo menos ! uma substância veicular ou uma substância auxiliar sólida, jlíquida ou pastosa, e eventualmente em combinação com uma ou ' mais outras substâncias activas e se transformar a mistura , '1 !
    jnuma composição farmacêutica apropriada para a via de adminis- : tração pretendida. j \\ \ ! Jôã. - Método para o tratamento terapêutico ou profiláctico •de perturbações do sistema cardiovascular em seres humanos 1 ou animais, especialmente, de mamíferos, que necessitam esse tratamento, caracterizado pelo facto de se administrar a esses i pacientes uma dose diária de um composto de fórmula (I) ou dum seu sal de acordo com as reivindicações 1 ou 2, compreen-: dida de preferência entre cerca de 0,0001 e 0,1, em especial·,! entre cerca de 0,0003 e 0,01 mg/kg de peso corporal, preferi-j i!velmente,por via oral. j V i Lisboa, 4 de Maio de 1989 Agente Oficial da Proprie
    dade Industrial L Américo da Silva Carvallte Ag«lite Oliciat dl Proprled.da Jndoltilil Rua Castilho. 201-3.“ £sq. Telef. 65 13 39 · 1000 LISBOA 0
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