NO143625B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av 2-metoksy-benzamider - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av 2-metoksy-benzamider Download PDF

Info

Publication number
NO143625B
NO143625B NO754284A NO754284A NO143625B NO 143625 B NO143625 B NO 143625B NO 754284 A NO754284 A NO 754284A NO 754284 A NO754284 A NO 754284A NO 143625 B NO143625 B NO 143625B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
radical
carbon atoms
mol
stands
Prior art date
Application number
NO754284A
Other languages
English (en)
Other versions
NO143625C (no
NO754284L (no
Inventor
Jean-Pierre Kaplan
Bernard Michel Raizon
Daniel Charles Leon Obitz
Philippe Michel Jacque Manoury
Henry Najer
Maurice Jalfre
Don Pierre Rene Luc Giudicelli
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7441718A external-priority patent/FR2294698A1/fr
Priority claimed from FR7531334A external-priority patent/FR2327771A2/fr
Priority claimed from FR7534570A external-priority patent/FR2331345A2/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of NO754284L publication Critical patent/NO754284L/no
Publication of NO143625B publication Critical patent/NO143625B/no
Publication of NO143625C publication Critical patent/NO143625C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6

Description

Foreliggende op<p>finnelse vedrører en analogifremgangsmåte
for fremstilling av farmakologisk aktive 2-metoksybenzamider med den generelle formel (I)
hvori
n står for et helt tall enten 1 eller 2,
R, står for en cykloalkyl-alkylrest
eller en fenylakylrest
hvori m betegner et helt tall minst lik 2 og høyst 5, A er en rett eller forgrenet alkylenkjede inneholdende 1 til 4 karbonatomer og R^ står for et hydrogenatom, fluor og klor, trifluormetyl, eller alkyl- eller alkoksy-rester inneholdende 1 til 3 karbonatomer
eller et radikal CNCH2-CH2
eller et radikal CH=C-CH2~
eller et radikal
eller et radikal
-1*2 står for et kloratom
eller en gruppe SC^R^, idet R,, er et alkylradikal inneholdene 1 til 4 karbonatomer,
eller en gruppering SO„NR,R_., idet R, og R_., som er like
Z b i bi
eller forskjellige, uavhengige av hverandre står for et hydrogenatom eller et alkylradikal inneholdende 1-4 karbonatomer ,
og R^ stor for et hydrogenatom eller et alkylradikal inneholdende 1-4 karbonatomer:
i form av racemater eller optiske isomerer, såvel som deres syreaddisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer, med unn-tagelse av den forbindelse hvori R^= benzyl, R2 = sulfamoyl (S02NRgR^) hvori R^ og R^ er hydrogen, R^= hydrogen og n = 1, og det særegne ved analégifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at et amin med den generelle formel III hvori R^, R^ og n har den ovennevnte betydning, omsettes med et substituert 2-metoksy-benzosyrehalogen med den generelle formel II hvori R2 har den ovennevnte betydning og X er et halogen, særlig klor eller brom, og når R^ i utgangsforbindelsen betyr H, alkyleres om ønsket en oppnådd forbindelse med formel I, eller en forbindelse med formel
hvori R^, R^ og n har.den ovennevnte betydning,
omsettes med en forbindelse R^X hvori R^ har den tidligere angitte betydning og X er et halogenatom, særlig klor eller brom.
Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstilling av forbindelser hvori R er et etylradikal eller et <* -metyl-benzylradikal son! kan bære de ovenfor angitte substituenter.
O<p>pfinnelsen vedrører likeledes spesielt fremstilling av forbindelser hvori R2 er S02NH2 og blant disse de forbind-
elser hvori R1 er et fluorobenzyl-, klorobenzyl-, <\ -metylbenzyl-, cyanoetyl-, cyklonropylmetyl-, fenyletyl-, metoksybenzyl-, a-metyIbenzyl-, p<->kloro-fenyletyl-, trifluorometylbenzyl-, 2-propynyl-, difenylmetyl, eller p-fluorofenyl-vinyl-metyl-radikal. Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen har et assymetrisk karbonatom og kan følgelig foreligge i form av racemater eller optiske isomerer.
De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstill-
bare forbindelser kan anvendes som medikamenter i human-
og veterinær-medisinen, spesielt på området nervøse og psykosomatiske lidelser.
Forbindelsene fremstilles ved kjente metoder. Således omsettes et substituert 2 -metoksy-benzosyrehalogenid med den generelle formel (II) med et amin med den generelle formel (III)
I formlene (II) og (III) ovenfor har n, R^, og R^ de samme betydninger som i formel (i) og X står for et halogen, særlig klor eller brom.
Denne reaksjon gjennomføres foretrukket ved litt forhøyet temperatur (-5 til 30°C) i et apolart løsningsmiddel som f.eks. et keton og i nærvær av et alkalikarbonat.
Når R~ står for et alkylradikal består en mulig variant i å først fremstille amidet
og deretter å knytte resten R^ til niirogenatomet ved alkylering.
En annen variant består i å knytte radikalet R. til nitrogenatomet i den heterocykliske kjerne ved reaksjon mellom forbindelsen. med . formel
og R X (X = klor eller brom).
De primære utgangsaminer oppnås ved å gå ut fra derivater av furan eller pyran etter det følgende reaksjonsskjerna som opp-summerer de mulige varianter:
Man kan ellers knytte radikalet R^ til det primære amin eller gå frem direkte til fremstillingen av amidet.
En variant for fremstilling a-v utgangsforbindelsene består i å
gå direkte ut fra det sekundære amin
og behandle
dette i rekkefølge med H3r og NH2R . Man oppnår således direkte det cykliske amin som er disubstituert ved de to nitrogenatomer.
I det spesielle tilfelle hvori n = 1 forefinnes det en annen fremstillingsmåte for de primære utgangsaminer ved å gå ut fra derivater av pyridin, ved sammentrekking av ringen i henhold til det følgende skjema:
De forskjellige symboler i det ovenstående reaksjonsskjerna har
de tidligere angitte betydninger.
Spaltingen av de ved fremgangsmåten i henhold til oppfinenslen oppnådde forbindelser gjennomføres ved hjelp av en klassisk metode idet man til racematet tilsetter en optisk aktiv syre som er omhyggelig valgt og separerer de derved oppnådde salter på grunn av deres forskjellige oppiøselighet i et passende løsningsmiddel.
I tilfellet med dl-N £\- (p-f luorobenzyl)-2-pyrol idinyl-metyl_72-metoksy-5-sulfamoyl-benzamid, en forbindelse hvis fremstilling er beskrevet i det følgende
er de salter av denne base som egner seg best for separering de nøytrale salter (l syremolekyl og 2 basemolekyler) som oppnås ved tilsetning av en D- eller L-dibenzoyl-vinsyre.
For å forenkle angis saltene forkortet under anvendelse av følgende symboler: d eller 1 betegner den optiske isomer av basen fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen og D eller L betegner den optiske isomer av den anvendte syre.
Separeringen av saltene av de således oppnådde enantiomerer gjennomføres på grunn av at de er nærmest uoppløselige i etanol oppvarmet til tilbakelopstemperaturen idet saltene dannes ved
tilsetning av syren og basen med samme betegnelse.
De nøytrale uoppløselige salter (som i det følgende betegnes på følgende måte: d-D-d og 1-L-l) oppnås med tilstrekkelig gode utbytter'(minst 34% i forhold til det maksimale teoretiske utbytte på 50%) mens saltene med motsatte betegnelser (d-L-d og 1-D-l) forblir i oppløsning i blandingen.
Ved å arbeide med D(+)-dibenzoylvinsyre oppnås den høyredreiende base og med L(-)-dibenzoylvinsyren oppnås den venstredreiende base.
Det er forresten mulig å utnytte den optiske isomer som viser seg farmakologisk ikke-aktiv på det angjeldende område ved at den racemiseres. Man oppdeler da den oppnådde racemiske forbindelse for oppnåelse av den optisk interessante isomer.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1 : ^-/^"iPzÉiySES^SD^Y^Z^zP^^i^^^11^-'-^ "II^iYlZ ^-metoksy-5 -sul f amoyl-benzamid.
;
R2 = H2N-S02; R3=H; n=l;
kodebetegnelse: SL-C. 205.7
a^ 2zEzfIy2£2^2D5YlzåzEY££2ii^il}2Di
I en autoklav på 125 ml innføres 47 g (0,376 mol) p-fluorobenzylamin, 30,4 g (0,353 mol) 2-furanon og 0,4 g hydrokinon. Etter å ha fjernet luft fra apparatet lar man en nitrogenstrøm passere deri-gjennom og blandingen oppvarmes i 6 timer ved 250°C. Det avkjøles og destilleres under redusert trykk. Det oppnås 51 g(utbyttet = 74,8%) av l-.p-fluorobenzyl-2-pyrrolidinon i form av en fargeløs væske som destillerer over ved 103 - 105°C under et trykk på 0,01 mm Hg og som størkner sakte. Smeltepunkt = 37 - 38°C.
b) 1-p-fluorobenzyl-2-nitrometylen-pyrrolidin.
Til 40 g (0,207 mol) 1-p-fluorobenzyl-2-pyrrolidinon tilsettes
26.1 g (0,207 mol) dimetylsulfat og blandingen oppvarmes i 4 timer ved 60°C. Det avkjøles og ved 0°C innføres sakte en løsning av natrium-metylat fremstilt ved å gå ut fra 4,75 g (0,207 gramatom)
av natrium og 100 ml metanol. Etter avsluttet tilsetning omrøres i 30 minutter ved 50°C, det avkjøles på nytt til 0°C og tilsettes dråpevis under fortsatt omrøring 18,9 g (0,31 mol) nitrometan. Reaksjonsblandingen settes bort i 12 timer ved romtemperatur og oppvarmes deretter i 2 timer ved 50°C. Blandingen avkjøles og helles ut i 500 ml vann som ekstraheres med kloroform. Det organiske lag fraskilles, vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet avdrives. Det resterende produkt vaskes med eter og omkrystalliseres fra etanol. Det oppnås da 27 gram (utbytte 55,2%) av 1-p-fluorobenzyl-2-nitrometylen-pyrrolidin i form av lysegule krystaller som smelter ved 108,5 - 109°C.
Analyse: C12H13FN2°2 ' Molekylvekt: 236,248
Teoretisk %: C 61,01 ; H 5,55 ; N 11,68
Funnet % : 60,96 5,66 12,02
61,16 5,60
c) 2-ami nometyl -1-p-f 1 uor ob^nzy^-pyjrrol idin ^
Ved romtemperatur og atmosfærisk trykk hydrogeneres i nærvær av
Raney-nikkel en løsning av 27 g (0,114 mol) 1-p-fluorobenzyl-2-nitrometylen-pyrrolidin i 600 ml metanol. Etter at den teoretiske mengde hydrogen er opptatt, som krever omtrent 1 time,- fraskilles katalysatoren ved filtrering og metanolen i filtratet avdampes.
Det resterende produkt destilleres under redusert trykk. Det oppnås 17.2 gram (utbytte: 72%) av 2-aminometyl-l-p-fluorobenzyl-pyrrolidin
o
som en fargeløs v,rske som destillerer over ved 80 - 82 C under et trykk på 0,01 mm Hg. Dette produkt anvendes uten videre rensing i sluttfasen av syntesen. d) N-/i-(.Pz£iH2£2Ef! 2- X- Z- Z2y££2^ i^ iUXl. lz- 2- Xl:Z^ Z- 2- 2-- Xz^.~ sul f amoy 1-benzami d_.
16,5 gram (0,079 mol) 2-aminometyl-l-p-fluorobenzyl-pyrrolidin oppløses i 400 ml vannfri aceton. Det tilsettes 11 g (0,08 mol)
kalium karbonat. Den oppnådde suspensjon avkjøles ved 0°C og under kraftig omrøring tilsettes dråpevis 18 gram (0,072 mol) 2-metoksy-5-sulfamoyl-benzoyl-klorid. Omrøringen fortsetter i 1 time etter avsluttet tilsetning og reaksjonsblarri ingen oppnår på nytt romtemperaturen. Acetonet avdrives og det resterende produkt vaskes med en blanding av vann og eter. Produktet filtreres, vaskes med vann og deretter med eter og tørkes. Det oppløses deretter i kokende aceton, tilsettes dyrekull og filtreres. Det avkjølte filtrat avsetter krystaller som separeres og tørkes. Det oppnås .18,5 g (utbytte : 61%) av N-/T.-(p-fluorobenzyl-2-pyrrolidinyl)metyl72-metoksy-5-sulfamoyl-benzamid som smelter ved 202,5 - 203°C.
Analyse: C^H^FN^S (421,494)
Metansulfonatet av denne forbindelse smelter ved 216 - 217°C.
Hydrokloridet av denne forbindelse smelter ved 217 - 218°C.
Separering av den oppnådde forbindelse SL-C.205.
a) Oppnåelse av den høyredreiende enantiomer av SL-C.205
60 g (0,142 mol) av racemisk SL-C.205 blandes med 53,57 g (0,142 mol)
D-(+)-dibenzoyl vinsyre-monohydrat (Fluka Purum) i 500 ml metanol.
En meget liten mengde uoppløselig substans frafiltreres og filtratet inndampes til tørrhet. Det oppnås en fast hvit halvkrystallinsk rest som bringes i kontakt med 1 liter kokende etanol. Forbindelsen passerer meget hurtig under oppvarmingen til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmiddelet over i viskøs tilstand til finkrystallinsk tilstand. Etter flere timers oppvarming ved tilbakeløpstemperaturen når mengden av dannet fast produkt ikke synes å øke, samles produkteb varmt på glassfilter holdt ved 80°C. Saltet vaskes med omtrent 500 ml kokende etanol deretter med kold etanol og til slutt med eter og tørkes deretter under redusert trykk ved 60°C.
Det oppnås 33,58 g (utbytte: 39,3%) av nøytralt D(+)-dibenzoyl-tartrat av SLC-205, -d, som smelter ved 183 - 184°C.
/a/<2>^ s= + 69,9° (c = 0,6 i dimetylformamid) .
D
Forbindelsen behandles på nytt i 0,8 liter etanol filtreres varm og tørkes.
Det oppnås 29,58 g av det ovennevnte salt (utbytte: 34,6%) som smelter ved 183,5 - 184°C).
/oc/q<5> = + 70,6° (c = 0,6 i dimetylf ormamid) .
Analyse:
24 g (0,0199 mol) av det ovennevnte salt bringes i suspensjon i vann og det tilsettes en mettet løsning av natriumbikarbonat, deretter ekstraheres det med kloroform, ekstrakten vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat i nærvær av aktiv kull, det filtreres og inndampes til tørrhet. Det oppnås et hvitt fast stoff som omkrystal1iseres i en blanding av isopropyleter-etanol. Det oppnås da 14,52." g (utbytte: 86,5 %) av den høyredreiende enantiomer av SLC-205 som smelter ved 144,2 - 145°C.
fttJp5 + 91,97° (c = 0,6 i dimetylformamid).
Ved kromatografering på et lag av findelt silisiumoksyd oppnås en enhetlig flekk (Rf =0,7 med metanol som elueringsmiddel).
Analyse:
Hydrokloridet av denne høyredreiende forbindelse er venstredreiende C/o/d<5> = -12,9°, c=0,5iDMF)og smelter ved 204,5 - 205°C.
Metansulfonatet av denne høyredreiende forbindelse er venstredreiende (/"cx/<25> = -17,6°, c = 0,5 i D M F) og smelter ved 156 - 158°C.
b) Fremstilling av den venstredreiende enantiomer av SLC-205.
I omtrent 500 ml metanol oppløses en blanding av 60 g (0,142 mol)
av racemisk SLC-205 og 53,57 g (0,142 mol) av L(-)-dibenzoylvinsyre-monohydrat (Fluka Purum). Oppløsningen er uklar og metanol avdampes til tørrhet og dette fører til en halvkrystallinsk hvit rest. Denne substans bringes i kontakt med 1 liter varm etanol hvor den hurtig oppløses nesten totalt.
Det dannes derunder meget hurtig et fast bunnfall som er uopp-løselig og som fortsetter å -dannes stadig mer rikelig til tross for den kraftige oppvarming ved tilbakeløpstemperaturen for løsningsmiddelet. Oppvarmingen fortsetter i 5 timer under opprettholdelse av en effektiv omrøring, deretter filtreres bunnfallet varmt på glassfilter holdt ved 80°C. Saltet vaskes med omtrent 500 ml kokende etanol, deretter med kold etanol og til slutt med eter. Det oppnåo dde hvite pulver tørkes ved 60 oC under redusert trykk.
Det oppnås da 33,26 g (utbytte: 39%) av nøytralt L(-)-dibenzoyl-tartrat av den venstredreiende enantiomer av SLC-205 som smelter under spalting ved 181 - 181,5 oc-
/o7D 25 = -66,2 o (c = 0,6 i dimetylformamid).
Denne forbindelse anbringes i 0,8 1 etanol som bringes til tilbake-løpstemperaturen og omrøres i 3 timer. Deretter filtreres det varmt og vaskes som tidligere angitt. Man oppnår saltet i form av finkrystal1insk hvitt pulver i en mengde av 30,9 g (utbytte: 36%) som smelter under ' spalting ved 183,5 - 184°C.
/a/25= -67,3° (c = 0,6 i dimetylformamid).
Analyse: 24 g (0,0199 mol) av L(-)-dibenzoyltartratet av SLC-205-1 bringes deretter i suspensjon i vann og behandles med en mettet løsning av natriumbikarbonat i overskudd. Den resulterende suspensjon ekstraheres med kloroform. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat i nærvær av aktiv kull og filtreres og inndampes til tørrhet.
Det oppnås da et hvitt krystallinsk faststoff, nemlig SLC-205-1 som omkrystalliseres i en blanding av idopropyleter og etanol.
Det oppnås 13,73 g som utgjør et utbytte på 83%. Saltet smelter ved 143,5 - 144,5°C.
/a7<25> = -91,6° (c = 0,65 i dimetylformamid).
Analyse:
Klorhydratet av denne venstredreiende forbindelse som er høyre-dreiende smelter ved 204,5 - 205°C (Zo7q<5> = +13,2°, c = 0,5 i dimetylformamid).
Metansulfonatet av denne venstredreiende forbindelse er høyre-dreiende (/a/p<5> = +18,15°, c = 0,5 i D M F) og smelter ved 156 - 158°C.
Eksempel 2 : Nz^ziEz^i2E22£D5Yiz2z2YrE2ii^inYi2mSiYi-Zzåz[Ilei2!S^yi
5 - s u 1 f amoy 1 -be n z arni ck
ru) ; r1 =
R2= H2NS02 ; R3 = H: ;
n = 1. Kodebetegnelse: SL-C.1617.
Ved å følge arbeidsmåten beskrevet i eksempel 1 fremstilles:
a^ lzBz!Si2£2£2DE:yizizPy££2ii^il!2I] med et utbytte på 53%. Denne forbindelse destillerer ved 148 - 150°C under et trykk på 0,08 mm Hg.
Analyse:. C ^H^CINO (209,678)
b) 1-(p-klorobenzyl-2-nitrometylen-pyrrolidin oppnås med et utbytte på.45%. Denne forbindelse smelter ved 145°C etter
omkrystallisering fra aceton.
Analyse: C12H13C1N2°2 (262>703)
c^ 2zamiD2m2iyiziz2z!Si2£2£e]2±XizEYEr2ii2-iDi
Reduksjon av nitrometylenderivatet til amin gjennomføres på en
måte som er litt forskjellig fra dem som er beskrevet i eksempel 1.
I en reaktor utstyrt med mekanisk røreverk innføres 100 ml vann-fritt tetrahydrofuran, 23,4 g (0,615 mol) dobbelt hydrid av litium og aluminium, og deretter tilsettes sakte en løsning av 27,3 g (0,108 mol) l-p-klorobenzyl-2-nitrometylen-pyrrolidyn i 1000 ml tetrahydrofuran. De oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen i 12 timer og deretter avkjøles reaksjonsblandingen og tilsettes dråpevis 53.ml vann, deretter 53 ml 20% sodaløsning og til slutt 53 ml vann. Bunnfallet frafiltreres og ekstraheres med 500 ml eter. Eterløsningen forenes med filtratet, det .tørkes over magnesium sulfat, løsningsmidlene avdestilleres og resten destilleres under redusert trykk. Det oppnås 17,5 g (utbytte: 80,2%) av 2-amino-
o metyl-l-p-klorobenzyl-pyrrolidin som destillerer ved 118 - 120 C under et trykk på 0,06 mm Hg.
Analyse: C12H17C1N2 ' (224,735')
sulfamoyl-benzamid.
Man går frem etter den metode som er beskrevet i eksempel 1 og oppnår med et utbytte på 63,3% Nr/"l-p-klorobenzyl-2-pyrrolidinyl-metylj-2-metoksy-5-sulfamoyl-benzamidet som smelter ved 211°C etter omkrystallisering fra metanol.
Analyse: C20H24C1N 0 S ; (437,949)
Eksempel 3 : NzÆzE2D5yi2zBiE2Ei£^i2z!I)2iy^
■ benzamid.
/"(I) ; Rt = CgH5-CH2- ; R2 = H2NS02- ; Rj = H ;• n = 2
kodebetegnelse: SL-C-1897-
Den arbeidsmåte som er beskrevet i eksempel 1 anvendes men 2-furannon erstattes ved 2-pyrannon og p-fluorobenzylaminet med benzylamin og det oppnås da: a) l-benzyl-2-piperidon som destillerer ved 130°C under et trykk på 0,5 mm Hg (utbytte: 70,3%). b) !z22D5¥lz<2>zDitE2<m>2iYi2E1zBiE2Ei2<1>iD som smelter ved 108 - 109°C etter omkrystallisering fra metanol (utbytte: 53%)« Analyse: Ci3H16N2°2 ' (232>285) c) 2-ami£}2!I}2iyiz2z22I}5yiPiE2ri^iD som destillerer ved 115 - 120°C under et trykk på 0,1 mm Hg (utbytte: 51,2%).
<d>^ ^zÆ^—ESYiz^PiP^Ei^<y>ilzII^i<y >som etter to omkrystal1iseringer fra metanol smelter ved 168,5 - 169°C (utbytte: 32%).
Analyse: C^H^N^S ; (417,531).
Eksempel 4 : N-^l-benzyl-2-pyrrol idinyl) -metyl7N-metyl-2-metoksy-5-sulfamoyl-benzamid. (I) ; R = CgH5CH2 ; R2 = H2NS02~ ; R^ = CH^ ; n = 1 ; kodebetegnelse: SL C 243.
a^ !li^iz22I]^Yiz2zPyEE2ii2-iEYil^
Under omrøring og avkjøling tilsettes sakte 5,10 g (0,11 mol)
98% maur-syre til 18,45 g (0,097 mol) 2-aminometyl-l-benzyl-pyrrolidin oppnådd som beskrevet i eksempel 1 ved å erstatte p-fluorobenzylaminet med benzylamin. Blandingen oppvarmes sakte fcil 160°C og holdes i 20 minutter ved denne temperatur. Det avkjøles og produktet fraksjoneres under redusert trykk. Etter to destillasjoner utvinnes 15,3 g (utbytte: 72,5%) av N-/T1-benzyl-2^pyrrolidinylmetyl7formamid. Kokepunkt = 165 C/0,1 mm Hg.
b) izE2n2Xiz2zm2iyiamiEl2m2iyizPyEE2ii^^-0
8,03 g (0,21 mol) av dobbelt hydridet av litium og aluminium
oppløses i 150 ml vannfri eter og deretter tilsettes dråpevis en eterløsning av 15,3" g (0,07 mol) av N-/ X l-benzyl-2-pyrrol idiny])-metyl/formamid idet tilsetrdngshastigheten styres slik at temperaturen
økes til 35°C for å opprettholde en sakte koking. Etter avsluttet tilsetning tilsettes på nytt 2,8 g (0,074 mol) av hydridet av litium og aluminium og reaksjonsblandingen oppvarmes i 4 timer ved tilbakeløpstemperaturen. Det avkjøles ved hjelp av et isblandet vannbad og innføres litt etter litt 36 ml vann for hydrolyse av det dannede kompleks. Utfeldt aluminiumhydroksyd fjernes ved filtrering og det vaskes rikelig med eter. Eterløsningene forenes og tørkes over magnesiumsulfat og eteren avdrives. Resten destilleres under redusert trykk og det oppnås 11,5 g (utbytte: 80,3%) av l-benzyl-2-metylaminometyl-pyrrolidin som destillerer over ved 94 - 97°C under et trykk på 0,09 mm Hg.
Analyse: <C>i3<H>20<N>2 (<2>04,317)
c) N-^t^ Z- 2U- Y-~- Z2Yrr2l.idinyl2mety\7N-metyl-2-metoksy-5-
Til en oppløsning av 8 g (0,0392 mol) l-benzyl-2-metylaminometyl-pyrrolidin i 150 ml aceton tilsettes 7,08 g (0,0509 mol) kaliumkarbonat» Det avkjøles til 0°C og under omrøring tilsettes dråpevis til suspensjonen en oppløsning av 9,78 g (0,0392 mol)
av 2-metoksy-5-sulfamoyl-benzoylklorid i 100 ml aceton. Etter avsluttet tilsetning bringes blandingen tilbake til romtemperatur og omrøringen fortsettes i en time og blandingen settes bort i 12 timer. De utfeldte mineralsyresalter frafiltreres og de vaskes
rikelig med aceton, acetonløsningene forenes og løsningsmiddelet avdrives. Ved vasking med petroleter størkner den oljeaktige rest. Denne frafiltreres og tørkes. For rensing oppløses den i etylacetat og den organiske losning vaskes med vann, tørkes, løsningsmiddelet avdampes, resten ektraheres med eter i et Soxlet-apparat og eteren avdampes. Det oppnås 6,6 g (utbytte: 40,3%) av N-^ Xl-benzyl-2-pyrrolidinyl)-metyl7N-metyl-2-metoksy-5-sulfamoyl-benzamid i form av en olje som størkner sakte. Smeltepunkt = 82°C.
Analyse: C21H27N3°4S ; (4i7,531)
Eksempel 5 : N-_(l-p-flu2£P£enzyl-2-pyrrolidiny<l>-<m>^ metoksy-5-klorobenzamid og det hydroklorid. /"(I) ?R2 = Cl ; Kodebetegnelse: SL-D.1657 1 en 250 ml Erlenmeyer-kolbe, utsyrt ved magnetisk rørverk, termometer og en dråpetrakt innføres 5,62 g (0,027 mol)'2-aminometyl-l-p-f luorobenzyl-pyrrolidin og 4,14 g (0,03 mol) kalium-karbonatpulver i suspensjon i 100 ml vannfri aceton.
Det tilsettes- deretter dråpevis under omrøring og mens temperaturen i blandingen holdes under 10°C en oppløsning av 5,13 g (0,025 mol) 5-kloro-2-metoksy-benzoylklorid i 50 ml vannfri aceton. Blandingen holdes ved romtemperatur i 4 timer, deretter inndampes under redusert trykk ved en temperatur som ikke overstiger 30°C. Resten opptas i vann og ekstraheres til slutt med eter. Eterekstrakten vaskes tre ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og løsnings-middelet avdampes. Det oppnås 9,5 g av en oljerest som omdannes til hydroklorid ved å utsettes for nærvær av en etanolisk løsning av gassformet saltsyre.
Det oppnås 4,2 g av hydrokloridet av 5-kloro-2-metoksy-N-(1-p-fluorobenzyl-2-pyrrolidinyl-metyl)benzamid som etter omkrystalli-seringer i blanding av etylacetat-aceton (8 : 2) og fra butanol smelter ved 135 - 136°C.
Analyse:
Spektrum for N.M.R. bekrefter strukturen av forbindelsen.
Eksempel 6 : N-/Tl-m-fluorobenzyl-2-pyrrolidinyl^
5-sulf amoyl-benzamid_.
/"(I) R1 =
R2 = S02NH2 ; Kodebetegnelse: SL-D.1937
En blanding av 6,85 g (0,0219 mol) 2-metoksy-5-sulfamoyl-N-(2-pyrrolidinyl-metyl)benzamid, 2,76 g (0,0200 mol) kaliumkarbonat, 200 ml aceton og en kaliumjodidkrystall bringes til koking under tilbakeløp. Det innføres deretter dråpevis i løpet av 1 time en løsning av 2,95 g (0,0204 mol) m-fluorobenzylklorid i 25 ml aceton. Tilbakeløpskokingen fortsettes på nytt i 3 timer, opp-løsningen filtreres varm, bunnfallet skylles to ganger hver gang med 100 ml aceton, filtratene forenes og inndampes til tørrhet.
Det oppnås 4 g krystaller som vaskes med eter, filtreres og tørres under redusert trykk. Forbindelsen renses ved å føres gjennom en kolonne med silisiumoksyd (elueringsmiddel:aceton) og omkrystalliseres til slutt i etanol i nærvær av aktiv kull.
Det oppnås 2,0 g (utbytte = 24%) av N-/11-m-fluorobenzyl-2-pyrrolidinyl-metyl )_72-metoksy-5-sulf amoyl-benzamid som smelter ved 166°C.
Analyse:
N.M.R.-spektrum bekrefter strukturen av forbindelsen.
Eksempel 7 : N-Z^^2-cyano-etyl2-2-pyrroli£inyl;;^styl^2-metoksy-§_sul f amoyl-b^nz^mid^
/"(II) ; R1 = -CH2-CH2-C N ; R2 = S02NH2 ; Kodebetegnelse: SL-C.2627
I en omrørt løsning av 500 ml akrylonitril innføres 7,8 g (0,025 mol) N-(2-pyrrolidiny1-metyl)2-metoksy-5-sulfamoyl-benzamid og blandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen i 30 minutter. Oppløsningen in.ndampes til tørrhet under redusert fcrykK, resten krystalliseres ved vasking med petroleter, det filtreres og tørkes i tørkeovn og omkryshalliseres i rekkefølge i en blanding' av aceton-eter og i etanol.
Det oppnås 6,8 g (utbyttet = 74%) N-/1-(2-cyano-etyI)-2-pyrrolidinyi-metyl_/2-metoksy-5-sulfamoyl-benzamid som smelter ved 142°C.
Analyse:
N.M.R.-spektrum bekrefter strukturen av denne forbindelse.
Eksempel 8 : l^zlz^z^^z^et^l-benzYl^^-pyrrol
metoksy-5-sulfamoyl-benzamid og det_hydroklorid_.
/ (i) ; R1 =
R2 = S02NH2' compose l(-) ;
Kodebetegnelse: SL-D.2227
a) I en beholder på 125 ml som holdes under trykk innføres under nitrogenatmosfære 25 g (0,206 mol) d— ( + )cx-metyl-benzylamin, 16,87 g
(0,196 mol) 2-okso-tetrahydrofuran og noen hydrokinonkrystaller.
Det oppvarmes ved 250°C i 12 timer og den faste rest oppsamles og destilleres. Det oppnås 29,5 g (utbytte = 79,8%) d(+)-l-(a-metylbenzyl)-2-okso-pyrrolidin. Kokepunkt = 105°C/0,05 mm Hg, /a/D = +138,8° (c = 5 i dimetyl-formamid).
b) I en 250 ml Erlenmeyer-kolbe innføres 28,5<;>jg (0,15 mol) av den ovenstående forbindelse og 18,9 g (0,15 mol) metylsulfat. Blandingen holdes i 2 timer ved 60°C, avkjøles på et isblandet vannbad og tilsettes litt etter litt en løsning av natriummetylat (fremstilt ved å gå ut fra 3,45 g (0,15 mol) natrium og 50 ml metanol). Blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur, avkjøles på is,
og deretter tilsettes dråpevis 13,7 g (0,227 mol) nitrometan0 Blandingen settes bort i 24 timer og reaksjonsblåndingen helles deretter ut i isblandet vann, det omrøres kraftig, de dannede krystaller frafiltreres og vaskes flere ganger med vann, deretter med eter og oppløses i kloroform. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, inndampes og resten omkrystalliseres fra isopropanol.
Det oppnås 19,9 g (utbytte = 57,2%) d-( + )-l<-a-metyl-benzyl)-2-nitrometylen-pyrrolidin som .smelter ved 123 o C C°J~ +297,60o c = 5 i dimetyl-formamid).
c) Under atmosfæretrykk og i romtemperatur utsettes en suspensjon av 18,8 g (0,0809 mol) av den foregående forbindelse i 200 ml
metanol i nærvær av Raneynikkel for hydrogenering. Etter 3 timers omrøring fraskilles katalysatoren ved filtrering, løsningsmidlet avdampes og den resterende olje destilleres.
Det oppnås 10,15 g (utbytte = 62,3%) l-(-) l-( cx-metyl-benzyl)-2-aminometyl-pyrrolidin som koker ved 98°C under et trykk på 0,05 mm Hg. /a/p = -32,1° (c = 5 i dimetyl-formamid)c
d) I en Erlenmeyer-kolbe på 250 ml innføres 9,1 g (0,044 mol) av det foregående amin og 6,7 g kaliumkarbonat i suspensjon i 100 ml
vannfri aceton. Det tilsettes dråpevis under kraftig omrøring og ved en temperatur som ikke overstiger +10°C, en oppløsning av 11 g (0,044 mol) 2-metoksy-5-sulfamoyl-benzoylklorid i 100 ml aceton. Blandingen omrøres i 4 timer ved romtemperatur, reaksjonsblandingen inndampes deretter til tørrhet under redusert trykk ved en temperatur som ikke overstiger 30°G. Den oljeaktige rest vaskes med vann, ekstraheres med kloroform, den organiske fase behandles med aktiv kull, det tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Den faste rest vaskes i benzen og omkrystalliseres deretter i benzen og i etylacetat.
Det oppnås 6,9 g (utbytte = 37,7%) 1(-)-N-/l-(oc-metyl-benzyl)-2-pyrrolidinyl-metyl7-2-metoksy-5-sulfamido-benzamid^som smelter ved 129 - 129,5°C.
Analyse:
N.M.R.-spektrum bekrefter strukturen av forbindelsen.
e) Hydrokloridet av den foregående base fremstilles ved tilsetning av 0,1 N saltsyre til basen. /a7D = 78,69 (c = 0,6i dimetyl-formamid) .
I den følgende tabell I er anført forbindelsene i .eksempel 1-8 såvel som de andre forbindelser fremstilt ved fremgangsmåtene anvendt i eksemplene.
Utgangsforbindelsene med formel (II) så vel som mellomproduktene som tjener for deres fremstilling er beskrevet i de følgende tabeller.
Etter bestemmelse av deres akutte gifbighet ble forbindelsene underkastet en rekke nevrofarmakologiske prøver som viser deres interessante sykotrope egenskap.
Forbindelsene tilføres i form av deres hydroklorider eller metan-sulfonater.
Den valgte sammenligningssubstans er hydrokloridet av N-/^Tl-etyl-2-pyrrolidinyl)-mety1/2-metoksy-5-sulfamoyl-benzamid eller "Sulpiride"-HCl.
Den akutte giftighet ble bedømt med mus av begge kjønn, stammen Swiss CD1, med midlere vekt 20 g. 50 % dødelig dose (LD 50) for hvert produkt ble bestemt ved hjelp av grafisk metode.
Den nevrofarmakologiske aktivitet ble studert ved hjelp av de
tre følgende forsøk:
1) Antagonisme overfor apomorfin-stereotypi i hannrotter av stammen Spragur-Dawley (Charles River) med middelvekt 130 g, i henhold til metoden til Janssen et Coll. (Arzneim. Forsch. 1960, 10, 1003). 2) Kataleptisk virkning i rotter av samme type og vekt, i henhold til metoden til Todeschi et Coll. (Arch. Intern. Pharmacodyn, 1959, 122, 129).
I de disse to prøver er resultatene uttrykt som 50% aktive doser (AD 50).
3) Beskyttelse mot stress som skyldes omgivelsene og nye ernærings-substanser i hannmus (stammen CD1, gjennomsnittsvekt 20 g) etter metoden til Stephens (Brit. J. Pharmacol. 1973, _49, 146 P.). Man bestemmer de doser (AD 40) som frembringer 40% økning av nærings-middelinntaket. Resultatene er samlet i tabell V.
De resultater som er oppnådd for hydrokloridene er gitt for vekt av base.
<*> = ingen aktivitet iakttatt, inntil denne dose.
Undersøkelse av disse resultater viser at forbindelsene er psykotrope.
Forbindelsen SL-C.205 spesielt er svært lite giftig, men litt mer aktiv enn sulpiride. Spesielt, selv om den ikke er kataleptisk før i høye doser, er den en kraftig antagonist, endog ved oral tilførsel, overfor apomorfinindusert stereotypi i rotter, mens sulpiride er ikke-aktivt ved denne tilførselsmåte. Den terapeutiske margin for SL-C.205 er betraktelig.
Videre bemerker man at de venstredreiende og høyredreiende isomerer har forskjellig aktivitet, idet den venstredreiende isomer viser seg praktisk ikke-aktiv ved de nervofarmakologiske prøver, mens den høyredreiende isomer har en virkning som er 1,5 til 2 ganger så sterk som den racemiske forbindelse,
i henhold til den valgte bedømmelsesmåte.
Denne isomer kan derfor anvendes:
a) i små eller midlere doser, på fordelaktig måte, på grunn av dens terapeutiske indeks forbedret i forhold til indeksen
for racematet som psykotrop medikament ved behandling av:
1) angsttilstander ved forskjellige psykomatiske lidelser,
som gastroduoden-sår, migrene, svimmelhet, 2) depressive og psykopatalogiske tilstander, særlig på grunn av alder, b) i større doser, ved psykotiske tilstander som alvorlige adferdsvansker, dilirium og tvangsnevroser.
Psykotropisk aktivitet av cykloalkyl- benzamidene.
Aktiviteten måles ved antagonismen overfor "klatring" indusert ved hjelp av apomorfin i mus (Gouret, C (1937a) - J. Pharmacol.
(Paris) 4 341).
Antiemetisk aktivitet av cykloalkyl- benzamidene
Den antiemetiske aktivitet måles ved antagonisme overfor
den emtiske effekt indusert med apomorfin i hunder.
(Shallek et al (1968) Arch. Int. Pharmacondyn. 174 Nr. 2 350-372 og Boissier et al (1962), Med. Exp. 6 320-326)
Forbindelsene med den generelle formel (I) er anvendelige
som psykotrope medikamenter ved behandling av forskjellige psykosomatiske tilstander, som gastro-duodensår, migrene, svimmelhet, depressive og psykopatalogiske lidelser, særlig senilitet, og i større doser ved psykotiske lidelser som alvorlige ad-ferdsforstyrrelser, dilirium og tvangsnevroser.
Forbindelsene kan for fremstilling av.farmasøytiske preparater anvendes, i forbindelse med alle tilsetningsmidler av egnet type for oral tilførsel, endorectal eller parenteral til-førsel. De farmasøytiske preparater kan likeledes inneholde andre medisinske substanser som forbindelsene med formel (I) er farmasøytisk og terapeutisk forlikelige med.
For oral tilførsel anvendes alle farmakologiske preparat-former egnet for dette formål, dvs. tabletter drageer, geler, kapsler, oppløsninger og suspensjoner, og enhetsdosen av forbindelsene med formel (I) kan variere mellom 5 og 200 mg og den daglige dose kan utgjøre mellom 10 og 400 mg.
For endorectal tilførsel anvendes syppositorier inneholdende 10 til 200 mg av forbindelsen med formel (I) og tilføres pasienten 1 til 3 ganger pr. døgn.
For parenteral tilførsel anvendes injiserbare løsninger fremstilt på forhånd eller samtidig. Enhetsdosen kan variere mellom 5 og 100 mg, og daglig dose mellom 5 og 300 mg.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive 2-metoksybenzamider med den generelle formel (I) hvori n står for et helt tall enten 1 eller 2 R, står for en cykloalkyl-alkylrest eller en fenylalkylrest hvori m betegner et helt tall minst lik 2 og høyst 5, A er en rett eller forgrenet alkylenkjede inneholdende 1 til 4 karbonatomer og Rå står for et hydrogenatom, fluor og klor, trifluormetyl, eller alkyl- eller alkoksy-rester inneholdende 1 til 3 karbonatomer eller et radikal CNCH2-CH2~eller et radikal CH=C-CH2~eller et radikal eller et radikal -R2 står for et kloratom eller en gruppe SC^R^, idet R,, er et alkylradikal inneholdende 1 til 4 karbonatomer,
    eller en gruppering SO^NR^R^, idet Rg og R^, som er like eller forskjellige, uavhengige av'hverandre står for et hydrogenatom eller et alkylradikal inneholdende 1-4 karbonatomer,
    og R^ står for et hydrogenatom eller et alkylradikal inneholdende 1-4 karbonatomer: i form av racemater eller optiske isomerer, såvel som deres syreaddisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer, med unn-tagelse av den forbindelse hvori R^= benzyl, R ? = sulfamoyl (SO^NRgR^) hvori R^ og R^ er hydrogen, R^= hydrogen og n = 1 karakterisert ved at et amin med den generelle formel III hvori R^, R^ og n har den ovennevnte betydning, omsettes med et substituert 2-metoksy-benzosyrehalogenid med den generelle formel II hvori R? har den ovennevnte betydning og X er et halogen, særlig klor eller brom, og når R, i utgangsforbindelsen betyr H, alkyleres om ønsket en opnådd forbindelse med formel I, eller en forbindelse med formel hvori R2, R^ og n har den ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse R-^X hvori R^ har den tidligere angitte betydning og X er et halogenatom, særlig klor eller brom.
NO754284A 1974-12-18 1975-12-16 Analogifremgangsmaate for fremstilling av 2-metoksy-benzamider NO143625C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7441718A FR2294698A1 (fr) 1974-12-18 1974-12-18 Nouveaux derives des methoxy-2 benzamides substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment
FR7531334A FR2327771A2 (fr) 1975-10-14 1975-10-14 Nouveaux derives des methoxy-2 benzamides substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment
FR7534570A FR2331345A2 (fr) 1975-11-13 1975-11-13 Nouveaux derives des methoxy-2 benzamides substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO754284L NO754284L (no) 1976-06-21
NO143625B true NO143625B (no) 1980-12-08
NO143625C NO143625C (no) 1981-03-18

Family

ID=27250393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO754284A NO143625C (no) 1974-12-18 1975-12-16 Analogifremgangsmaate for fremstilling av 2-metoksy-benzamider

Country Status (17)

Country Link
AT (1) AT353782B (no)
AU (1) AU497616B2 (no)
CA (1) CA1039731A (no)
CH (1) CH612668A5 (no)
DE (1) DE2556457C3 (no)
DK (1) DK574075A (no)
ES (2) ES443563A1 (no)
FI (1) FI753586A (no)
GB (1) GB1508880A (no)
GR (1) GR59205B (no)
IE (1) IE42210B1 (no)
IL (1) IL48678A (no)
LU (1) LU74026A1 (no)
MX (1) MX3180E (no)
NL (1) NL168219C (no)
NO (1) NO143625C (no)
SE (1) SE412908B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4189495A (en) * 1974-09-17 1980-02-19 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4097481A (en) * 1976-11-08 1978-06-27 Riker Laboratories, Inc. Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine
FR2415099A1 (fr) * 1978-01-20 1979-08-17 Ile De France Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes
FR2440946A2 (fr) * 1978-01-20 1980-06-06 Ile De France Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement
SE411118B (sv) * 1978-03-23 1979-12-03 Astra Laekemedel Ab Ett forfarande for framstellning av 2,6-dialkoxibensamider med terapentiska egenskaper
SE8101536L (sv) * 1981-03-11 1982-09-12 Astra Laekemedel Ab Bensamid-derivat
SE8205135D0 (sv) * 1982-09-09 1982-09-09 Astra Laekemedel Ab Benzamido-derivatives
IL109422A0 (en) * 1993-04-30 1994-07-31 Shell Int Research N-benzyl heterocyclic compounds, process for their preparation and pesticidal compositions containing them
EP0623601A1 (en) * 1993-04-30 1994-11-09 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. N-(3-Fluorobenzyl)heterocyclic derivatives and their use as pesticides
CA2355296A1 (en) * 1998-12-11 2000-06-15 American Biogenetic Sciences, Inc. Substituted nitrogen heterocyclic compounds and therapeutic uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AT353782B (de) 1979-12-10
NL168219C (nl) 1982-03-16
IL48678A (en) 1979-01-31
AU497616B2 (en) 1978-12-21
FI753586A (no) 1976-06-19
MX3180E (es) 1980-06-11
SE7514143L (sv) 1976-06-21
GB1508880A (en) 1978-04-26
NO143625C (no) 1981-03-18
DE2556457A1 (de) 1976-06-24
SE412908B (sv) 1980-03-24
ES457872A1 (es) 1978-03-01
NO754284L (no) 1976-06-21
NL7514620A (nl) 1976-06-22
AU8764675A (en) 1977-06-23
CA1039731A (en) 1978-10-03
IE42210L (en) 1976-06-18
DE2556457C3 (de) 1981-02-12
DK574075A (da) 1976-06-19
ES443563A1 (es) 1977-08-16
CH612668A5 (no) 1979-08-15
LU74026A1 (no) 1976-11-11
IE42210B1 (en) 1980-06-18
GR59205B (en) 1977-11-26
DE2556457B2 (de) 1980-05-29
NL168219B (nl) 1981-10-16
ATA959075A (de) 1979-05-15
IL48678A0 (en) 1976-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4396622A (en) Certain 1-(trifluoromethylphenyl sulfonamidoalkyl) azacycloalkanes and their use as anti-arrhythmic agents
EP0581167B1 (en) Novel arylglycinamide derivatives and preparative processes therefor and their use for treatment of dysuria
CZ289961B6 (cs) Arylacetamidy, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi
US4785119A (en) 3-aminopyrrolidine compound and process for preparation thereof
NO143625B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 2-metoksy-benzamider
US4021567A (en) 2-Methoxy-benzamide derivatives
US3221054A (en) N-propargyl-phenoxyalkylamines
US5232978A (en) 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines
US5330986A (en) Indole-7-carboxamide derivatives
EP0185814A2 (en) Phenylserine derivatives and processes for their preparation
IE913175A1 (en) Aryl-fused and hetaryl-fused-2, 4-diazepine and 2,¹4-diazocine antiarrhythmic agents
CA1294961C (en) Aminoalcohols, their preparation process and their applications, particularly in therapeutics
US5466688A (en) Pyrido[3,4-B]indole derivatives as serotonergic agents
NO166528B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftalen- og indanderivater.
DE2737630C2 (no)
US4208420A (en) New benzo [d] thiazole derivatives, process for their preparation and their therapeutic applications
NZ286340A (en) Amides of 2-(4-indolyl piperazia-1-yl)-1-ph-enyl (and bemzyl)ethyl amine derivatives with various (cyclo) alkane carboxylic acids; pharmaceutical compositions
US3646146A (en) Diphenylcyclopropyl-methyl-amines
US4158060A (en) 2-Methoxy-benzamide derivatives
US3754003A (en) Tetramethyl pyrrolidine derivatives
US4189495A (en) 2-Methoxy-benzamide derivatives
CA1133483A (en) Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents
US3822266A (en) (3-(1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy)acetanilides
NO843203L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av indolderivater
US4885299A (en) 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)acetic acids antihypoxic and nootropic effects having