NO843203L - Fremgangsmaate for fremstilling av indolderivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av indolderivater

Info

Publication number
NO843203L
NO843203L NO843203A NO843203A NO843203L NO 843203 L NO843203 L NO 843203L NO 843203 A NO843203 A NO 843203A NO 843203 A NO843203 A NO 843203A NO 843203 L NO843203 L NO 843203L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
alkyl
mol
reaction
group
Prior art date
Application number
NO843203A
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis Bigg
Jacques Menin
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8313198A external-priority patent/FR2550532B1/fr
Priority claimed from FR8316473A external-priority patent/FR2553415B2/fr
Priority claimed from FR8318121A external-priority patent/FR2554815A2/fr
Priority claimed from FR8401998A external-priority patent/FR2559482A2/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of NO843203L publication Critical patent/NO843203L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive indolderivater i form av racemater eller optisk aktive isomerer, med den generelle formel
hvori
er et hydrogenatom, rettkjedet eller forgrenet (C.-)alkyl, (C-. ,) cykloalkyl- (C. Jalkyl, (C„ ,)alkenyl,
L—O 6—01-4Z—O
naftyl, metyl, fenetyl eller benzyl som kan bære en eller flere substituenter valgt blant halogen, metyl, metoksy og metylendioksy, og
1*2 er H eller (C1_^)alkyl eller allyl, og det karakteristiske ved oppfinnelsen er at for fremstilling av forbindelsen (I) hvori har den ovennevnte betydning med unntagelse av H, omsettes en ester med formel (II) ; hvori R' er (C^_^)alkyl , med en forbindelse R^^ X hvori har den ovennevnte betydning og X er en labil gruppe, for oppnåelse av forbindelsen (III) hvori R' ogR^har den ovennevnte betydning og som alkyleres eller allyleres eventuelt ved reaksjon med et halogenid R_ Y hvori R2 har den ovennevnte betydning og Y er en labil gruppe i nærvær av butyllitium og diisopropylamin for oppnåelse av forbindelsen (IV) og man omdanner forbindelsen (III) eller forbindelsen (IV) til forbindelsen (I) ved reaksjon med etylendiamin i nærvær av trimetylaluminium, eller for fremstilling av forbindelser (I) hvori R^ er H,enten debenzyleres en forbindelse (IV) hvori R^er benzyl hvoretter man omdanner den oppnådde forbindelse (IV) hvori R^er H til forbindelsen (I) hvori R^er H ved reaksjon med etylendiamin i nærvær aV trimetylaluminium, eller - en forbindelse (I) hvori R^er benzyl debenzyleres. ;Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet. ;Forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen kan foreligge i form av racemater eller enantiomerer og/eller som farmasøytisk tålbare salter. ;Forbindelsene hvori har den ovennevnte betydning bortsett fra H kan fremstilles ved hjelp av følgende reaksjonsskjerna: ; R'er (C1_^)alkyl, spesielt etyl, og X og Y er labile grupper, spesielt jod- eller brom-atomer. ;Forbindelsene hvori R1er H kan fremstilles ved hjelp av et av de to følgende reaksjonsskjemaer: ; Etylesteren (formel II) fremstilles ved hjelp av metoden beskrevet av E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92, ;2476 (1970). ;Reaksjonen mellom utgangsesteren (II), f.eks. 2,3-dihydro-lH-indol-2-karboksylsyre-etylester og forbindelsen R^X gjennomføres i et løsningsmiddel som aceton, metyletyl-keton eller dimetylformamid, ved vanlig eller forhøyet temperatur, i nærvær av en base som f.eks. kaliumkarbonat. Reaksjonen kan katalyseres f.eks. ved tilsetning av natriumiodid. ;Den eventuelle alkylering eller alkenylering av esteren (III) oppnådd på denne måte gjennomføres ved innvirkning av. et halogenid R2Y på litiumderivatet fremstilt i situ ved hjelp av diisopropylamidderivåtet av litium (butyllitium + diisopropylamin) . ;Dannelsen av imidazolinet fra esteren (III) eller esteren (IV) gjennomføres ved hjelp av etylendiamin i nærvær av trimetylaluminium. ;Debenzyleringen av forbindelsen (IV) eller forbindelsen ;(I) hvori R^er benzyl for oppnåelse av forbindelsene (I) hvori R^er H, gjennomføres ved hjelp av hydrogen under trykk i nærvær av palladium på karbon. ;De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Analyser og spektra IR og RMN bekrefter strukturen av de oppnådde forbindelser. ;EKSEMPEL 1 2-(4,5-dihydro-2-lH-imidazolyl)-2,3-dihydro-l-metyl-lH-indol. ;Reaksjonen gjennomføres under nitrogen eller argon. 2,28 ml (0,034 mol) etylendiamin i oppløsning i 6 ml toluen tilsettes til en avkjølt oppløsning av trimetylaluminium ;- (14,2 ml 25% oppløsning i heksan tilsvarende 0,034 mol) ;i 22 ml toluen. ;Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 50 - 60 C og tilsettes 4,4 g (0,021 mol) 2,3-dihydro-2-etoksykarbonyl-1-metyl-lH-indol i 6,3 ml toluen. ;Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløpstemperaturen og omtrent 30 ml løsningsmiddel fjernes ved hjelp av et Dean-Stark-apparat, tilbakeløpstemperaturen opprettholdes ;i 12 timer, reaksjonsblandingen avkjøles og tilsettes 14 ml vann, filtreres og bunnfallet renses ved hjelp av etylacetat. ;De organiske faser forenes, vaskes en gang med vann mettet med natriumklorid og den organiske fase tørkes over MgSo^, filtreres og inndampes. ;Den oppnådde base oppløses i 50 ml etanol og behandles med en oppløsning av fumarsyre i etanol. Det oppnådde salt omkrystalliseres fra etanol. ;Smp. = 178 - 180°C. ;EKSEMPEL 2 2-(4,5-dihydro-2-lH-imidazolyl)-2,3-dihydro-1-benzyl-lH-indol. ;Reaksjonen gjennomføres under nitrogen eller argon. 1,8 ml (0,027 mol) etylendiamin i oppløsning i 5 ml toluen tilsettes til en avkjølt oppløsning av trimetylaluminium ;(11,4 ml 25% oppløsning i heksan tilsvarende 0,027 mol) ;i 18 ml toluen. ;Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 50 - 60°C og tilsettes 4,8 g (0,017 mol) 2,3-dihydro-2-etoksykarbonyl-l-benzyl-lH-indol i toluen. ;Reaksjonsblandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen og omtrent 15 ml løsningsmiddel fjernes ved hjelp av et Dean-Stark-apparat, tilbakeløpstemperaturen opprettholdes ;i 2 timer og 30 min., reaksjonsblandingen avkjøles og tilsettes 11 ml vann, filtreres og bunnfallet renses med ;etylacetat. ;De organiske faser forenes, vaskes en gang med vann mettet med natriumklorid, den organiske fase tørkes over MgSO^, filtreres og inndampes. Den oppnådde base oppløses i 50 ml etanol og behandles med en oppløsning av fumarsyre i etanol. Det oppnådde salt omkrystalliseres fra etanol. ;Smp. = 172 - 173,5°C. ;EKSEMPEL 3 2-(4,5-dihydro-2-lH-imidazolyl)-l-d-metoksy-benzyl)-2,3-dihydro-lH-indol. 1. Under argon innføres 5,16 g (0,027 mol) 2,3-dihydro-lH-indol-2-karboksylsyre-etylester og 6 g (0,043 mol) K2C03 i 50 ml DMF. ;Deretter tilsettes 4,65 g (0,0297 mol) 4-metoksybenzyl-klorid og 4 g (0,027 mol) Nal. ;Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved vanlig temperatur og helles deretter ut på isblandet vann og ekstraheres med eter. Eterløsningen vaskes med vann og deretter med fortynnet NaHSO^og deretter med vann. Blandingen tørkes, filtreres og inndampes. Man oppnår 1-(4*metoksybenzyl)-2,3-dihydro-lH-indol-2-karboksylsyre-etylester i rå tilstand som anvendes som den er i det annet trinn.
2. Reaksjonen gjennomføres under argon. Man tilsetter 2,55 ml (0,038 mol) etylendiamin i oppløsning i 10 ml toluen til en avkjølt oppløsning av trimetylaluininium
(16,15 ml 15% oppløsning i heksan tilsvarende 0,038 mol)
i 28 ml toluen.
Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 50 - 60°C og tilsettes 7,5 g (0,024 mol) av esteren oppnådd i det foregående i oppløsning i 27 ml toluen.
Reaksjonsblandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen og man fjerner omtrent 20 ml løsningsmiddel ved hjelp av et Dean-Stark-apparat. Tilbakeløpstemperaturen opprettholdes i 12 timer, reaksjonsblandingen avkjøles og tilsettes 16 ml vann, filtreres og bunnfallet renses med diklormetan.
De orgaiske faser forenes, vaskes en gang med vann, og
den organiske fase tørkes over MgSO^, filtreres og inndampes. Produktet oppnås i form av olje som oppløses i 150 ml etanol og som behandles med en fumarsyre-oppløsning (2,1 g) i etanol (100 ml).
Produktet krystalliserer sakte, det frafiltreres og krystalliseres fra etanol.
Smp. = 154 - 156°C.
EKSEMPEL 4 2-(4,5-dihydro-2-lH-imidazolyl)-1-n-butyl-2,3-dihydro-lH-indol. 1. Under argon innføres i en kolbe 5,16 g (0,027 mol) 2,3-dihydro-lH-indol-2-karboksylsyre-etylester og 6,0 g (0,043 mol) K2C03i 50 ml DMF.
Deretter tilsettes 22,0 g (0,12 mol) jod-butan og blandingen oppvarmes ved 60°C i 9 timer under omrøring. Blandingen helles deretter ut på isblandet vann, ekstraheres med eter, vaskes, tørkes og den organiske fase inndampes. Det oppnås en gul olje som renses ved kromatografering og som etter destillasjon har et kokepunkt på 120°C under et trykk på 0,7 Pa (0,005 mmHg).
2. Til en oppløsning av 1,55 g (0,0214 mol) trimetylaluminium i 15 ml toluen ved 0 - 5°C tilsettes en oppløsning av 1,33 g (0,0221 mol) etylendiamin i 5 ml toluen. Blandingen oppvarmes ved 50°C og tilsettes 3,4 g (0,014 mol) IN butyl-2,3-dihydro-lH-indol-karboksylsyreester i oppløsning i 20 ml toluen bg blandingen holdes under
tilbakeløp i 24 timer.
Deretter hydrolyseres blandingen med 20 ml vann, bunnfallet separeres ved filtrering og renses med etylacetat. De organiske faser forenes, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Man oppnår en olje som krystalliseres fra petroleter under dannelse av et hvitt faststoff.
Det hvite faststoff opptas i etanol og behandles med en ekvivalent fumarsyre. Blandingen inndampes, behandles med aceton, det oppnådde faststoff omkrystalliseres fra en blanding aceton/isopropylalkohol.
Smp. = 11,5 - 113°C.
EKSEMPEL 5 1,2-dimetyl-2-(4,5-dihydro-2-lH-imidazolyl)-2,3-dihydro-lH-indol. 1. Under argon og ved -78°C innføres i en kolbe 5 ml (0,036 mol) diisopropylamin i 30 ml tetrahydrofuran og 22,5 ml (0,036 mol) butyllitium 1,6 M i heksan.
Man omrører i 1 time ved -78°C hvoretter det innføres
6,2 g (0,030 mol) 1-mety1-2,3-dihydro-lH-indol-2-karboksylsyreetylester oppløst i 20 ml tetrahydrofuran og omrøringen fortsettes i 1 time ved -78°C. Deretter tilsettes 21,3 g, dvs. 9,3 ml (0,150 mol) jod-metan, man omrører på nytt i 1 time ved -78°C og blandingen settes bort -for avkjøling.
Blandingen tilsettes så til isblandet vann, ekstraheres med eter, den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Man oppnår en orangefarvet olje som renses ved kromatografering på silika under eluering med en blanding 98/2 av cykloheksan/etylacetat.
Etter destillasjon har den oppnådde olje et kokepunkt-temperatur på 110 - 115°C under 0,67 Pa (0,005 mmHg). 2. Under argon tilsettes til en oppløsning av 1,34 g (0,0185 mmol) av trimetylaluminium (7,75 ml av en 25% oppløsning i heksan) i 15 ml toluen ved temperatur mellom 0 og 5°C dråpevis og i løpet av 30 min. en oppløsning av 1,14 g, dvs. 1,3 ml (0,019 mol) etylendiamin i 5 ml toluen idet temperaturen holdes mellom 0 og 5°C. Deretter oppvarmes blandingen ved 50°C og tilsettes dråpevis 2,6 g (0,012 mol) av oljen oppnådd i det foregående i oppløsning i 20 ml toluen. Ved avsluttet tilsetning oppvarmes til 80 - 90°C, heksan avdestilleres og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer under kontroll av reaksjonen ved hjelp av tynnskiktkromatografering.
Det blir til slutt tilbake en gul klar oppløsning som hydrolyseres med 20 ml vann under avkjøling på isbad. Den oppnådde hvitaktige oppløsning filtreres, ekstraheres med metylenklorid, vaskes, tørkes og ekstrakten inndampes. Man oppnår da en orangefarvet olje som opptas i eter, oppløsningen helles ut på en benzosyreløsning i eter. Det utfelles et hvitt faststoff som separeres og omkrystalliseres fra etylacetat. Benzoatet smelter ved 118,5 - 120°C.
EKSEMPEL 6 2-(4,5-dihydro-2-lB-imidazolyl)-2-n-propyl-2,3-dihydro-lH-indol.
Denne forbindelse fremstilles ved hjelp av de to reaksjonsskjemaer 1 og 2.
1. Reaksionsskjerna 1
1.1 I et Parr-apparat på 500 ml innføres 9,75 g (0,03 mol) 2,3-dihydro-2-etoksykarbonyl-2-n-propyl-l-benzyl-lH-indol 1 100 ml eddiksyre og 0,5 g 10% palladium på karbon. Hydrogen innføres under et trykk på 0,4 MPa og blandingen omrøres ved vanlig temperatur i 8 timer. Reaksjonsblandingen filtreres, inndampes, opptas i eter, vaskes med en vandig NaHCO^-oppløsning og deretter med eter til pH 6 til 7. Blandingen tørkes over MgS04, filtreres, reaksjonsblandingen inndampes og destilleres i kuleovn.
Man oppnår 2,3-dihydro-2-etoksykarbonyl-2-n-propyl-lH-indol i form av en gul olje.'
1.2 I en Keller-kolbe på 250 ml utstyrt med magnetisk røreverk, kjøleoppsats, argontilførsel og en innførings-ampulle innføres i rekkefølge 70 ml toluen og 34,4 ml (0,082 mol) av en 25% oppløsning av trimetylaluminium i heksan.
Reaksjonsblandingen avkjøles med et isblandet vannbad og tilsettes en oppløsning av 5,5 ml (0,082 mol) etylendiamin i 25 ml toluen.
Blandingen oppvarmes til 50 - 60°C og tilsettes en oppløsning av 6 g (0,0257 mol) av forbindelsen oppnådd under 1.1 i 30 ml toluen.
Blandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen i 2 timer. Avkjøler til omtrent -10°C og hydrolyserer med 35 ml vann. Man filtrerer, renser med etylacetat og deretter med CF^C^. De organiske faser forenes og vaskes to ganger med vann. Blandingen tørkes over MgSO^, filtreres og inndampes. Den oppnådde olje opptas i 100 ml ortho-diklor-benzen. Man tilsetter 1 spatelspiss p-toluensulfonsyre og under argonatmosfære oppvarmes ved tilbakeløps-temperaturen etter påmontering av en Dean-Stark-oppsats på kolben i 18 timer.
Blandingen opptas i metylenklorid, vaskes to ganger med vann; tørkes over MgSO^, filtreres og inndampes. Etter en behandling med animalsk kull omdannes den oppnådde base til fumarat under reaksjon mellom 2,7 g (0,0231 mol) fumarsyre oppløst i 135 ml etanol og 5,8 g (0,0257 mol)
av basen oppløst i 50 ml etanol.
Blandingen inndampes, opptas i aceton og produktet krystalliserer. Produktet filtreres og omkrystalliseres fra isopropanol og deretter fra etanol. Produktet smelter ved 167 - 169°C.
2. Reaksjonsskjema 2
Man innfører 4,4 g (0,0137 mol) 2-(4,5-dihydro-2-lH-imidazolyl)-2-n-propyl-l-benzyl-2,3-dihydro-lH-indol i oppløsning i 100 ml eddiksyre i et 500 ml Parr-apparat.
Man tilsetter 0,44 g 10% palladium på karbon og innfører hydrogen under et trykk på 0,4 MPa. Blandingen oppvarmes i 8 timer ved 80 - 90°C.
Man filtrerer, inndamper og opptar blandingen i vann. Blandingen gjøres alkalisk med natronlut og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase vaskes tre ganger med vann, tørkes over MgSO^, filtreres og inndampes.
Man omdanner basen til fumarat ved å omsette 3,2 g (0,0137 mol) av basen oppløst i 50 ml etanol med 1,54 g (0,0132 mol) fumarsyre oppløst i 75 ml etanol. Blandingen inndampes, opptas i isopropanol, filtreres og forbindelsen omkrystalliseres fra etanol.
Smp. = 167 - 169°C.
I tabellen oppføres forbindelser fremstilt i samsvar
med oppfinnelsen.
De fremstilte forbindelser ble underkastet farmakologiske tester som viser at de er av interesse som o^-antagonister.
For dette ble forbindelsene undersøkt med testen for potensial og selektivitet som antagonister overfor c<2-reseptorer in vitro.
Bestemmelsen av verdien pA2med hensyn til inhibitor-effekten overfor klonidin, en velkjent o^-agonist, foregikk med i vas differens i rotter simulert med en frekvens på 0.1 Hz i nærvær av 30 nM prazosine og 1 uM kokain i henhold til metoden beskrevet av G.M. Drew (European Journal of Pharmacology, 42, (1977) 123-130).
pA2av forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen er mellom 6 og 10.
Forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen er kraftig o<2-antagonister og kan anvendes for behandling av depresjoner (enten alene eller i assosiasjon med et produkt som inhiberer de nevronale kaptasjonsmekanismer), behandling av hypotensjon, behandling av postoperativ paralytisk ileum, behandling av astma og fedme.
Farmasøytiske preparater kan fremstilles i vanlige former for oral, rektal eller parenteral tilførsel, f.eks. i form av kapsler, tabletter, granuler, geler eller drikkbare oppløsninger, siruper eller suspensjoner og inneholdende passende tilsetningsmidler.
Daglig dose kan utgjøre 0,1 til 10 mg/kg p.o.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive indolderivater i form av racemater eller optisk aktive isomerer med den generelle formel (I)
    hvori R., er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet (C, -)alkyl, (C3_6)cykloalkyl-(C1_4)alkyl, (C2_6)alkenyl, naftylmetyl, fenetyl eller benzyl som kan bære en eller flere substituenter valgt blant halogen og metyl, metoksy og metylendioksy, og R2er H eller (C^^alkyl eller allyl, og deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter,karakterisert vedat for fremstilling av forbindelse (I) hvori R.^har den ovennevnte betydning bortsett fra H, omsettes en ester med formel (II)
    hvori R' er (C^_4)alkyl, med en forbindelse R^ X hvori R^har den ovennevnte betydning og X står for en labil gruppe, spesielt jod eller brom, for fremstilling av forbindelsen (III)
    som eventuelt alkyleres eller allyleres ved reaksjon med et halogenid R2Y hvori R2har den ovennevnte betydning og Y er en labil gruppe, spesielt jod eller brom, i nærvær av butyllitium og diisopropylamin for oppnåelse av forbindelsen (IV)
    hvori R', R^ og R2har den ovennevnte betydning og forbindelsen (III) eller forbindelsen (IV) omdannes til forbindelsen (I) ved reaksjon med etylendiamin i nærvær av trimetylaluminium, eller for fremstilling av forbindelse (I) hvori R^er H og R2har den ovennevnte betydning, enten debenzyleres en forbindelse (IV) hvori R, er benzyl og den oppnådde forbindelse (IV) hvori R^^er H omdannes til forbindelsen (I) hvori R^ er H ved reaksjon med etylendiamin i nærvær av trimetylaluminium, eller forbindelsen (I) hvori R^er benzyl debenzyleres, og om ønsket omdannes en erholdt fri base i sine salter eller omvendt.
NO843203A 1983-08-11 1984-08-10 Fremgangsmaate for fremstilling av indolderivater NO843203L (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8313198A FR2550532B1 (fr) 1983-08-11 1983-08-11 Derives de l'indole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR8316473A FR2553415B2 (fr) 1983-10-17 1983-10-17 Derives de l'indole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR8318121A FR2554815A2 (fr) 1983-11-15 1983-11-15 Derives de l'indole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR8401998A FR2559482A2 (fr) 1984-02-09 1984-02-09 Derives de l'indole, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO843203L true NO843203L (no) 1985-02-12

Family

ID=27446455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO843203A NO843203L (no) 1983-08-11 1984-08-10 Fremgangsmaate for fremstilling av indolderivater

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4598086A (no)
EP (1) EP0141686B1 (no)
KR (1) KR850001749A (no)
AT (1) ATE29494T1 (no)
AU (1) AU563559B2 (no)
CA (1) CA1236464A (no)
DE (1) DE3465993D1 (no)
DK (1) DK385984A (no)
ES (1) ES535062A0 (no)
FI (1) FI843155A (no)
GR (1) GR80101B (no)
HU (1) HU192416B (no)
IL (1) IL72647A0 (no)
NO (1) NO843203L (no)
NZ (1) NZ209174A (no)
PT (1) PT79067B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3677277D1 (de) * 1985-02-08 1991-03-07 Synthelabo (dihydro-4,5-1h-imidazolyl-2)-2-dihydro-2,3-indolderivate, ihre herstellung und anwendung als heilmittel.
US4908376A (en) * 1985-09-03 1990-03-13 Ciba-Geigy Corporation 2,3-dihydro-2-(4,5-dihydroimidazol-2-yl)-indoles in composition form for reducing intraocular pressure
US4912125A (en) * 1985-09-03 1990-03-27 Ciba-Geigy Corporation 2,3-dihydro-2-(4,5-dihydroimidazol-2-yl)-indoles for reducing intraocular pressure
GB9022858D0 (en) * 1990-10-20 1990-12-05 Reckitt & Colmann Prod Ltd Derivatives of indoles
US20020006469A1 (en) * 1996-08-14 2002-01-17 Gilles Baillet Method for incorporating additives in an ophthalmic article by means of a supercritical fluid
AU2201699A (en) * 1997-12-19 1999-07-12 Eli Lilly And Company Hypoglycemic imidazoline compounds
JP4955009B2 (ja) * 2005-11-11 2012-06-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 凝固因子Ｘａの阻害剤としての炭素環式縮合環アミン

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2358890A1 (fr) * 1976-05-24 1978-02-17 Science Union & Cie Nouvelles aryl trifluoroethylamines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
US4378357A (en) * 1977-02-03 1983-03-29 Rohm And Haas Company Novel heterocyclic compounds
MC1315A1 (fr) * 1979-02-22 1981-03-10 Wellcome Found Derives de l'imidazole et leur synthese et preparation de medicaments contenant ces substances
US4280327A (en) * 1979-04-30 1981-07-28 The Garrett Corporation Solar powered turbine system
DE3049405A1 (de) * 1980-12-23 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue derivate von antiphlogistisch wirksamen carbonsaeuren, ihre herstellung und medizinische anwendung
ZW13782A1 (en) * 1981-07-28 1982-10-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Imidazoline derivatives
DE3141063A1 (de) * 1981-10-13 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Also Published As

Publication number Publication date
ATE29494T1 (de) 1987-09-15
EP0141686B1 (fr) 1987-09-09
ES8602771A1 (es) 1985-12-01
EP0141686A1 (fr) 1985-05-15
CA1236464A (en) 1988-05-10
US4598086A (en) 1986-07-01
DE3465993D1 (en) 1987-10-15
PT79067A (fr) 1984-09-01
DK385984A (da) 1985-02-12
PT79067B (fr) 1986-11-14
FI843155A (fi) 1985-02-12
GR80101B (en) 1984-12-14
KR850001749A (ko) 1985-04-01
DK385984D0 (da) 1984-08-10
NZ209174A (en) 1986-12-05
FI843155A0 (fi) 1984-08-10
HU192416B (en) 1987-06-29
ES535062A0 (es) 1985-12-01
HUT35670A (en) 1985-07-29
IL72647A0 (en) 1984-11-30
AU563559B2 (en) 1987-07-16
AU3180284A (en) 1985-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5708018A (en) 2-aminoindans as selective dopamine D3 ligands
RU2056420C1 (ru) Производные 1,4-бензодиоксана или их соли и способ их получения
KR100341190B1 (ko) 피페리딘및피페라진
US5561150A (en) Tricyclic pyrazole derivatives
EP0683166B1 (de) 3-Indolylpiperidine
WO1993014084A2 (en) Piperidine derivatives
NO118710B (no)
NO162176B (no) Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav.
SK4396A3 (en) Indolepiperidine derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its
HU190703B (en) Process for preparing new 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo/g/-quinoline derivatives
US5286735A (en) Derivatives of 4-aminomethylpiperidine, their preparation and their use as therapeutics
US4751230A (en) 2,3-dihydrobenzofuran compounds, composition and their method of use
US3705907A (en) 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives
NZ219068A (en) Dihydrobenzofuran- and chromancarboxamide derivatives and neuroleptic compositions
US4800212A (en) Pyrrolidone-2 compounds and anti-hypertensive use thereof
EP0650964A1 (en) 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives
AU617988B2 (en) Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
NO843203L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av indolderivater
DD286581A5 (de) Verfahren zur herstellung von hetera-aliphatischem carbonsaeureamiden
DE69411589T2 (de) Indol, indolin und chinolin derivate mit einer 5ht1d antagonistischen wirkung
US4460594A (en) Bicyclo-hetero-alkylene-1-piperidines, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof
JPH0784471B2 (ja) 新規な３−アミノクロマンスピロ化合物、それらの製造法およびそれらを含む薬学組成物
NO164899B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser.
AP192A (en) Carbamoyl derivatives.
NO178496B (no) Kinolin-2-yl-metoksybenzylhydroksyurea