NO178496B - Kinolin-2-yl-metoksybenzylhydroksyurea - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår kinolin-2-yl-metoksybenzylhydroksyurea og deres derivater, så vel som deres anvendelse i legemidler.

Det er allerede kjent at indol-, benzofuran- og benzotiofen-hydroksyurea og deres derivater besitter en 1ipoksygenase-hemmende virkning [sml. EP 416 609 A2] . Dessuten blir det i publikasjon EP 388 429 (PCT W0 89/04299) beskrevet furan- og pyrroloksim-hydroksyurinstoffer.

Foreliggende oppfinnelse angår kinolin-2-yl-metoksybenzyl-hydroksyurea med generell formel (I)

kjennetegnet ved at

R<1> står for cykloalkyl med 3 til 12 karbonatomer, og

deres salter.

Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse er det foretrukket med fysiologisk godtagbare salter. Fysiologisk godtagbare salter av kinolin-2-yl-metoksybenzylhydroksyurea og deres derivater kan være salter av stoffene ifølge oppfinnelsen med mineralsyrer, karboksylsyrer eller sulfon-syrer. Spesielt foretrukket er f.eks. salter med saltsyre, bromsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, toluolsulfonsyre , benzolsulfonsyre, naftalindisul-fonsyre, eddiksyre, propionsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre eller benzosyre.

Salter innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse kan dessuten være salter av metaller fortrinnsvis av enverdige metaller, som alkalimetaller og ammoniumsalter. Natrium-, kalium- og ammoniumsalter er foretrukket.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen eksisterer i stereoisoemre former, som enten kan foreligge som speilbilde (enantio-mere), eller ikke som speilbilde (diastereomere). Oppfinnelsen angår både antipodene og også de racemiske formene, så vel som diastereomerblandingene. De racemiske formene lar seg likeledes som de diastereomere formene atskille seg på kjent måte i diastereomere enhetlige bestanddeler (sml. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962 ).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan f.eks. fremstilles ved hjelp av følgende formelskjema:

Som oppløsningsmidler for omsetning med hydroksylaroin-hydroklorid egner det seg med vanlige organiske oppløsnings-midler, som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Til disse hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol eller hydrokarboner som benzol, toluol, xylol, heksan, cykloheksan eller jordoljefraksjoner, eller acetonitril, dimetylsulfoksid eller dimetylformamid. Det er foretrukket med metanol og etanol.

Når det gjelder baser, egner det seg med organiske aminer (trialkyl(C^-C5)amin), som f.eks. trietylamin eller hetero-cykler som pyridin, metylpiperidin, piperidin eller morfolin. Pyridin er foretrukket.

Basene blir anvendt i en mengde fra 1 mol til 20 mol, fortrinnsvis fra 5 mol til 10 mol.

Reaksjonen foregår i et temperaturområde fra 0°C til +80°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.

For reduksjon av oksimer er det generelt egnet med reduk-sjonsmidler som hydrider, som komplekse borhydrider og borhydridamin-komplekser eller aluminiumhydrider. Fortrinnsvis blir det anvendt natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller borpyridin-komplekser. Spesielt foretrukket er natriumcyanoborhydrid.

Som oppløsningsmidler er det egnet med alle inerte organiske oppløsningsmidler, som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Til disse hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller eter som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dietylenglykoldimetyleter eller amider som heksametylfosfor-syretriamid eller dimetylformamid eller eddiksyre. Likeledes er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsnings-midlene. Metanol er foretrukket.

Reduksjon med natriumcyanoborhydrid blir generelt gjennomført i nærvær av protonsyrer. Til disse hører fortrinnsvis uorganiske syrer som f.eks. saltsyre eller svovelsyre, eller organiske karboksylsyrer med 1 til 6 C-atomer, eventuelt substituert med fluor, klor og/eller brom, som f.eks. eddiksyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre eller propionsyre, eller sulfonsyre med C^-C^-alkylrester eller med arylrester som f.eks. metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzosulfonsyre eller toluolsulfonsyre.

Som syrer blir for alle andre fremgangsmåtetrinn generelt anvendt mineralsyrer. Fortrinnsvis blir det her anvendt saltsyre, bromsyre, svovelsyre, fosforsyre, men også blandinger av de nevnte syrene. Det er foretrukket med saltsyre.

Syrene blir tilsatt i den nødvendige mengden avhengig av de aktuelle reaktantene for innstilling av en pH-verdi på 3.

Reduksjonen foregår generelt i et temperaturområde fra 0°C til +60"C, fortrinnsvis ved romtemperatur.

Omsetningen blir generelt gjennomført ved normalt trykk. Det er imidlertid også mulig å gjennomføre fremstillingen ved undertrykk eller overtrykk (f.eks. i et område fra 0,5 til 5 bar ).

Kinolin-2-yl-metoksybenzylhydroksyurea og deres derivater ifølge oppfinnelsen kan bli anvendt som virkestoffer i legemidler. Stoffene kan virke som hemmere av enzymatiske reaksjoner innenfor rammen av arakidonstoffskifte, særlig 1ipoksygenase.

De er således fortrinnsvis egnet for behandling og fore-byggelse av sykdommer i luftveiene som allergi/astma, bronkitt, emfysem, sjokklunge, pulmonær hypertoni, be-tennelse/reuma eller ødemer, tromboser og tromboembolier, ischemier (perifere, kardiale, cerebrale gjennomblødningsfor-styrrelse), hjerte- og hjerneinfarkter, angina pectoris, arteriosklerose, ved vevstransplantasjoner, dermatoser samt psoriasis, betennelsesaktige dermatoser og til cytobeskyt-telse i gastrointestinalsystemet.

Kinolin-2-yl-metoksybenzylhydroksyurea og deres derivater ifølge oppfinnelsen kan bli anvendt både innenfor humanmedi-sin og også i veterinærmedisin.

De farmakologiske virkningene av substansen ifølge oppfinnelsen blir bestemt ved følgende metode: Som mål på lipoksyenase-hemming blir det bestemt frisetting av leukotrien B4 (LTB4) på polymorfkjernede humanleukocytter (PMN) etter tilsetning av substansene og Ca-ionofor ved hjelp av revers fase HPLC etter Borgeat, P. et al., Proe. Nat. Acad. Sei. 76, 2148-2152 (1979).

I tabell 1 er som eksempel de oppnådde veiene fra noen forbindelser ifølge oppfinnelsen i denne testen oppført:

Virkestoffene med formel I bør foreligge i tilberedningene i en konsentrasjon fra 0,1 til 99,5 vekt-£, fortrinnsvis fra 0,5 til 95 vekt-# av den samlede blandingen.

Ved siden av virkestoffene med formel I kan de farmasøytiske tilberedningene også inneholde andre farmasøytiske virkestoffer .

De ovenfor anførte farmasøytiske tilberedningene kan bli fremstilt på vanlig måte etter kjente fremgangsmåter, f.eks. med ett eller flere hjelpe- eller baerestof fer.

Generelt har det vist seg fordelaktig at virkestoffet med formel I blir administrert i samlet mengde fra ca. 0,01 til ca. 100 mg/kg, fortrinnsvis i samlet mengde på ca. 1 mg/kg til 50 mg/kg kroppsvekt hver 24 time, eventuelt i form av flere enkelttilsetninger, for å oppnå de ønskede resultatene.

Det kan eventuelt være fordelaktig å avvike fra de nevnte mengdene, og særlig i avhengighet av type og kroppsvekt til det behandlede objekt, individuelle forhold, og forhold til medikament, type og hvor komplisert sykdommen er, tilbered-ningstype og påføring, så vel som tidspunkt hhv. intervall som administreringen foregår med.

Utgangsforbindelser

Eksempel I

4-metoksyfenylcykloheksylketon

Til en suspensjon med 44,4 g (0,33 mol) aluminiumklorid i 120 ml dikloretan blir det ved romtemperatur dråpevis tilsatt 42,6 g (0,291 mol) cykloheksankarboksylsyreklorid og deretter 30 g (0,277 mol) anisol. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 1 time og får stå i fred over natten. Til opparbeiding blir blandingen tømt i isvann og den vandige fasen ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen blir vasket med 1 N NaOH og vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum.

Utbytte: 58,6 g (97% av teoretisk)

Frysepunkt: 59-62°C

Eksempel II

4-hydroksyfenylcykloheksylketon

En oppløsning med 11 g (50,4 g mmol) 4-metoksyfenylcykloheksylketon i 730 ml diklormetan p.a. blir ved -70°C under argon blandet med 101 ml av en 1 M oppløsning av bortribromid (101 mmol) i diklormetan og får deretter stå i 18 timer ved romtemperatur. Det blir inndampet i vakuum, resten blir tatt ut med 500 ml etanol og 80 ml vann og oppvarmet i 3 timer under tilbakestrømming. Etter inndamping i vakuum blir diklormetan tatt ut, den organiske fasen vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Råproduktet blir kromatografert på kieselgel med diklormetan/metanol (20:1).

Utbytte: 7,9 g (76,7% av teoretisk)

Frysepunkt: 81-84°C

Eksempel III

4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenylcykloheksylketon

7,85 g (38,4 mmol) 4-hydroksyfenylcykloheksylketon blir etter tilsetning av 12 g (86,8 mmol) kaliumkarbonat og 200 ml dimetylformamid oppvarmet i 2 timer under tilbakestrømming. Deretter blir det ved romtemperatur tilsatt 8,54 g (39,9 mmol) 2-klormetylkinolinhydroklorid. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 7 timer ved 100'C og deretter inndampet i vakuum. Resten blir tatt ut i diklormetan, den organiske fasen vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Så følger en søylekromatografisk rensing på kieselgel med diklormetan/metanol (50:1).

Utbytte: 12,3 g (92,7% av teoretisk)

Frysepunkt: 103-104 °C

Eksempel IV

4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenylcykloheksylketoksim

En oppløsning av 15,9 g (46 mmol) 4-(kinolin-2-yl-metoksy)-fenylcykloheksylketon i 100 ml etanol og 33 ml pyridin blir etter tilsetning av 4,77 g (68,6 mmol) hydroksylaminhydroklorid omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Til opparbeiding blir det inndampet i vakuum og resten tatt ut i diklormetan. Den organiske fasen blir vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 11,4 g (68,8% av teoretisk)

Frysepunkt: 167-171'C

Eksempel V

N-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl-cykloheksyl]metyl-hydroksy1-amin

En blanding av 7 g (19,4 mmol) 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl-cykloheksylketoksim og 860 mg (13,7 mmol) natriumcyanoborhydrid i 50 ml metanol p.a. blir med totalt 28 ml 2 M metanolisk HC1 innstilt til pH 3 og omrørt ved romtemperatur. Etter 3 timer blir ytterligere 430 mg (6,84 mmol) natriumcyanoborhydrid tilsatt. Etter ytterligere 3 timer blir reaksjonsblandingen dampet inn, blandet med vann og tilsatt 6 N KOH til pH 9 og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen blir tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet blir renset søylekromatografisk med diklormetan/- metanol (20:1).

Utbytte: 3,9 g (55,5% av teoretisk), amorf

Eksempel VI

4-metoksyfenylcyklopentylketon

Analogt til beskrivelsen i eksempel I blir tittelforbindelsen av 31 g (0,287 mol) anisol, 46 g (0,345 mol) aluminiumklorid og 40 g (0,302 mol) cyklopentankarboksylsyreklorid fremstilt.

Utbytte: 52,2 g (89% av teoretisk), olje

Eksempel VII

4-hydroksyfenylcyklopentylketon

Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt til beskrivelsen i eksempel II fra 30 g (0,147 mol) av forbindelsen fra eksempel VI og 290 ml av en 1 M oppløsning av bortribromid (0,29 mmol) i diklormetan.

Utbytte: 21,95 g (78,6% av teoretisk), olje

Eksempel VIII

4-(kinolin-2-yl-metoksy) fenylcyklopentylketon

Analogt til beskrivelsen i eksempel III blir tittelforbindelsen fremstilt fra 21,5 g (0,113 mol) fra forbindelsen i eksempel VII, 25 g (0,116 mol) 2-klormetylkinolinhydroklorid og 35,15 g (0,254 mol) kaliumkarbonat.

Utbytte: 23 g (61,4% av teoretisk), olje

Eksempel IX

4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenylcyklopentylketoksim

Analogt til beskrivelsen i eksempel IV blir tittelforbindelsen fremstilt fra 20 g (60,3 mmol) av forbindelsen fra eksempel VIII og 6,3 g (90,7 mmol) hydroksylaminhydroklorid.

Utbytte: 10,6 g (50,7% av teoretisk)

Frysepunkt: 174-176°C

Eksempel X

N-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl-cyklopentyl]metylhydroksyl-amin

Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt til beskrivelsen i eksempel V fra 6,15 g (17,8 mmol) av forbindelsen fra eksempel IX og 1,18 g (18,8 mmol) natriumcyanoborhydrid.

Utbytte: 3,0 g (48,5% av teoretisk)

Frysepunkt: 116-117'C

Eksempel XI

4-metoksyfenylcykloheptylketon

Analogt til beskrivelsen i eksempel I blir tittelforbindelsen fremstilt fra 31,7 g (0,293 mol) anisol, 47 g (0,352 mol) aluminiumklorid og 49,5 g (0,308 mol) cykloheptankarbok-sylsyreklorid.

Utbytte: 64,2 g (94,3% av teoretisk), olje

Eksempel XII

4-hydroksyfenylcykloheptylketon

Tittelforbindelsen blir fremstilt analogt til beskrivelsen i eksempel II fra 53,2 g (0,229 mol) av forbindelsen fra eksempel XI og 458 ml av en 1 M oppløsning av bortribromid (0,458 mol) i diklormetan.

Utbytte: 34 (68% av teoretisk), olje

Eksempel XIII

4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenylcykloheptylketon

Analogt til beskrivelsen i eksempel III blir tittelforbindelsen fremstilt fra 10 g (45,8 mmol) av forbindelsen fra eksempel VII, 10,3 g (48,1 mmol) 2-klormetylkinolinhydroklorid og 13,8 g (0,10 mol) kaliumkarbonat.

Utbytte: 13,1 g (79,5% av teoretisk)

Eksempel XIV

4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenylcykloheptylketoksim

Analogt til beskrivelsen i eksempel IV blir tittelforbindelsen fremstilt fra 12,9 g (35,9 mmol) av forbindelsen fra eksempel VIII og 3,75 g (53,9 mmol) hydroksylaminhydroklorid.

Utbytte: 8,7 g (65%)

Frysepunkt: 185-186°C

Eksempel XV

N-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl-cykloheptyl]metylhydroksyl-amin

Analogt til beskrivelsen i eksempel V blir tittelforbindelsen fremstilt fra 8,5 g (22,7 mmol) av forbindelsen fra eksempel XIV og 1,5 g (23,9 mmol) cyanoborhydrid.

Utbytte: 2,6 g (30,4% av teoretisk), amorf.

Eksempel XVI

( + )-N-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl-cykloheksyl]metyl-hydroksylamin, (IS)-(-)-camfansyresalt

Til en oppløsning med 9,5 g (0,026 mol) av forbindelsen fra eksempel V i 26 ml metanol p.a. blir det tilsatt en oppløs-ning med 5,25 g (0,026 mol) (IS)-(-)-camfansyre i 16 ml metanol p.a. ved kokepunkt. Etter avkjøling til romtemperatur blir tittelforbindelsen krystallisert etter tilsetning av litt petroleter. Råproduktet blir omkrystal1 i sert fra 22 ml metanol p.a.

Utbytte: 2,6 g (17,6% av teoretisk), fargeløse

krystaller

Frysepunkt: 123-125°C

[a]2<0>D = +6,5°(c = 0,8 I DMSO)

Eksempel XVII

(+)-N-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl-cykloheksyl]metyl-hydroksylamin

Fremgangsmåte A

Fra den rasemiske forbindelsen i eksempel V oppnår man den enantiomerrene tittelforbindelsen ved preparativ HPLC på Chiracel AD (Daicel)(elueringsmiddel: petroleter/2-propanol/- vann/trifluoreddiksyre, 75:25:0,25:0,05).

Fremgangsmåte B

For frisetting av tittelforbindelsen blir 2,6 g (4,64 mol) av forbindelsen fra eksempel XVI blandet med 20 ml 2 X XaOH og 40 ml diklormetan. Blandingen blir ristet til klar fasead-skillelse. Den organiske fasen blir inndampet. Resten blir omkrystallisert fra dietyleter.

Utbytte: 1,5 g (93,7% av teoretisk), fargeløse

krystaller

Frysepunkt: 100-101°C

Enantiomeroverskudd: >99%

[a]<20>D= +10,5°(c = 0,97 i DMSO)

Analogt med de ovenfor angitte fremgangsmåtebeskrivelsene kan de påførte oppførte forbindelsene i tabell 1 bli fremstilt:

Analogt til beskrivelsen i eksempel 2 blir tittelforbindelsen fremstilt fra 2,3 g (6,11 mmol) av forbindelsen fra eksempel XV og 0,77 g (6,68 mol) trimetylsilylisocyanat.

Utbytte: 1,55 g (56% av teoretisk), fargeløse

krystaller

Frysepunkt: 138-140°C (spalting)

Fremsti 11ingseksempler

Eksempel 1

N-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl-cykloheksyl]metyl-N-hydroksyurea

Til en oppløsning av 2,7 g (7,45 mmol) N-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)-fenyl-cykloheksyl]metyl-hydroksylamin i 25 ml dioksan p.a. blir det under argonatomsfaere ved romtemperatur dråpevis tilsatt 0,94 g (8,13 mmol) trimetylsilylisocyanat. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet i 2,5 timer under argonatmosfaere til 100° C, avkjølt til romtemperatur og blandet med mettet ammoniumkloridoppløsning. Det blir ekstrahert flere ganger med eter, den organiske fasen tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Produktet blir oppnådd etter søylekromatografi på kieselgel med diklormetan/metanol (9:1).

Utbytte: 1,3 g (43,0% av teoretisk), fargeløse krystaller

Frysepunkt: 166-16VC (spalting)

Eksempel 2

N-[4-(kinolin-2-yl-metoksy) fenyl-cyklopentyl]metyl-N-hydroksyurea

Til en oppløsning av 3,35 g (9,61 mmol) N-[4-(kinolin-2-yl-me toksy ) -f enyl-cykl oheptyl] me tyl -hydroksy lam in i 70 ml metylenklorid p.a. blir det under argonatomsfære ved romtemperatur dråpevis tilsatt 1,22 g (10,6 mmol) trimetylsilylisocyanat. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 2 timer ved romtemperatur og inndampet i vakuum. Produktet blir renset søylekromatografisk på kieselgel med diklormetan/- metanol (20:1).

Utbytte: 2,8 g (74,4% av teoretisk), fargeløse

krystaller

Frysepunkt: 165-166"C (spalting)

Eksempel 3

N-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl-cykloheptyl]metyl-N-hydroksyurea

Analogt til beskrivelsen i eksempel 2 blir tittelforbindelsen fremstilt fra 2,3 g (6,11 mmol) av forbindelsen fra eksempel XV og 0,77 g (6,68 mol) trimetylsilylisocyanat.

Utbytte: 1,55 g (56% av teoretisk), fargeløse

krystaller

Frysepunkt: 138-140'C (spalting)

Eksempel 4

(+ )-N-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl-cykloheksyl]metyl-N-hydroksyurea

Til en oppløsning av 1,5 g (4,1 mmol) av forbindelsen fra eksempel 17 i 15 ml dilormetan p.a. blir det ved romtemperatur dråpevis tilsatt 1,3 ml (10,2 mmol) trimetylsilylisocyanat. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Deretter blir det vasket med vann, den organiske fasen tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet blir omkrystallisert fra etanol. Utbytte: 1,0 g (59,5% av teoretisk), fargeløse

krystaller

Frysepunkt: 190-192°C

Enantiomeroverskudd: >99%

[a]2<0>D = +38,8°(c = 0,87 i DMSO)

Analogt til den ovenfor angitte fremstillingen kan de oppførte forbindelsene i tabell 2 bli fremstilt:

Claims (6)

1. Kinolin-2-yl-metoksybenzylhydroksyurea med generell formel karakterisert ved at R<1> står for cykloalkyl med 3 til 12 karbonatomer, og deres salter.

2. Kinolin-2-yl-metoksybenzylhydroksjrurea ifølge krav 1, karakterisert ved at resten -HC(R1 )N(OH )-(CO-NHg) står i 4-stilling til kinolylmetoksyresten.

3. Legemiddel.karakterisert ved at det inneholder minst et kinolin-2-yl-metoksybenzylhydroksyurea ifølge krav 1.

4 . Anvendelse av kinolin-2-yl-metoksybenzylhydroksyurea ifølge krav 1 for fremstilling av legemidler.

5 . Anvendelse av kinolin-2-yl-metoksybenzylhydroksyurea ifølge krav 1 for fremstilling av lipoksygenasehemmere.

6. Forbindelse med generell formel karakterisert ved at R<1> står for cykloalkyl med 3 til 12 karbonatomer.