HUT65252A - Process for producing of quinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxyureas and pharmaceutical compositions comprising them - Google Patents

Process for producing of quinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxyureas and pharmaceutical compositions comprising them Download PDF

Info

Publication number
HUT65252A
HUT65252A HU9202501A HU9202501A HUT65252A HU T65252 A HUT65252 A HU T65252A HU 9202501 A HU9202501 A HU 9202501A HU 9202501 A HU9202501 A HU 9202501A HU T65252 A HUT65252 A HU T65252A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carbon atoms
straight
hydrogen
hydroxy
nitro
Prior art date
Application number
HU9202501A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9202501D0 (en
Inventor
Siegfried Raddatz
Romanis Fruchtmann
Christian Kohlsdorfer
Reiner Mueller-Peddinghaus
Klaus-Helmut Mohrs
Michael Matzke
Armin Hatzelmann
Pia Theisen-Popp
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU9202501D0 publication Critical patent/HU9202501D0/hu
Publication of HUT65252A publication Critical patent/HUT65252A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

BAYER AKTIENGESELLSCHAFT, LEVERKUSEN,
Német Szövetségi Köztársaság
Feltalálók:
Dr. MATZKE Michael,
Dr. MOHRS Klaus-Helmut
Dr. RADDATZ Siegfried FRUCHTMANN Románis
Dr. HATZELMANN Ármin
Dr. KOHLSDORFER Christian
Wuppertal
Wuppertal
Köln
Köln
Burscheid
Erfj^stadt
Prof Dr. MÜLLER-PEDDINGHAUS Reiner, Bergisch Gladbach
Dr. THEISEN-POPP Pia
Aachen
Német Szövetségi Köztársaság
A bejelentés napja: 1992. 07. 31.
Elsőbbsége: 1991. 07. 31. (P 4125270.5)
Német Szövetségi Köztársaság
75309-1174-KY/KmO
A találmány kinolin-2-il-metoxi-benzil-hidroxi-karbamidokra és származékaira, valamint az előállításukra irányuló eljárásra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására irányul.
Ismeretes, hogy indol, benzofurán és benzotiofén-hidroxi-karbamidok és származékaik lipoxigenáz-gátló hatással rendelkeznek [lásd a 416 609 A2 számú európai szabadalmi leírást], ezen kívül a 388 429 számú európai szabadalmi leírásban [PCT WO89/04299] szerepelnek furán- és pirroloxim-hidroxi-karbamidok.
A jelen találmány (I) általános képletü kinolin-2-ilmetoxi-benzil-hidroxi-karbamidokra és sóira vonatkozik, ahol A, B, D, E, G, L és M jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, ciano-, karboxil-, nitro-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoport, vagy legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxicsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxil-, nitrovagy cianocsoporttal,
R1 jelentése 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport vagy alkenilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport,
R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil- vagy benzilcsoport, vagy
R2 jelentése hidrogénatom és
R3 jelentése -SO2R^, ahol
R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy 6-10 szénatomos arilcsoporttal, vagy lehet 6-10 szénatomos arilcsoport, amely legfeljebb háromszor azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva halogénatómmal, nitro-, ciano-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkil-tio- vagy alkoxicsoporttal, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal,
R4 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos acil- vagy benzoilcsoport.
A találmány keretében előnyösek a fiziológiásán elfogadható sók. A kinolin-2-il-metoxi-benzil-hidroxi-karbamidok és származékai fiziológiásán elfogadható sói képezhetők a találmány szerinti anyagokból ásványi savakkal, karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal. Különösen előnyösek a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, toluolszulfonsav, benzolszulfonsav, naftalin-diszulfonsav, ecetsav, propionsav, tejsav, borkősav, citromsav, fumársav, maleinsav vagy benzoesav sók.
A találmány szerint a sók lehetnek fémsók és előnyösek az egyértékű fémek sói, például alkálifémek sói vagy pedig lehetnek ammóniumsók is. Előnyösek a nátrium-, kálium- és ammóniumsók.
A találmány szerinti vegyületek sztereoizomer formájában léteznek, amelyek vagy kép- és tükörkép (enantiomerek), vagy nem mint kép és tükörkép (diasztereomerek) viselkednek. A találmány kiterjed mind az antipódokra, mind a racém formákra, valamint a diasztereomer elegyekre is. A racém formák a diasztereomerekhez hasonlóan ismert módon sztereoizomer szempontból egységes komponensekké választhatók külön [E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962].
Előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, ahol A, B, D, E, G, L és M azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, fluor-, klór-, vagy brómatom, hidroxil-, karboxil-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxicsoport, vagy adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxil-, nitro- vagy cianocsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R1 jelentése ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktil-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,
R2 és R3 azonos vagy különböző, és hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport lehet, vagy
R2 jelenthet hidrogénatomot és
R3 jelentése -SO2R5 általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, nitro-, ciano-, hidroxil- vagy fenilcsoporttal, vagy adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon fluor-, klór- vagy brómatommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkil-tio- vagy alkoxicsoporttal, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos acil- vagy benzoilcsoport. Előnyösek továbbá ezen vegyületek sói.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
A, B, D, E, G, L és M azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
R1 jelentése ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
R2 és R3 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, ·· ·
- 6 R2 jelentése hidrogénatom és
R3 jelentése -SO2R5 általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fluorvagy klóratommal, vagy fenilcsoporttal szubsztituált vagy adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos acil- vagy benzoilcsoport valamint ezen vegyületek sói.
Egész különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
A, B, D, E, G, L és M jelentése hidrogénatom, egész különösen előnyösek továbbá azok a vegyületek, amelyekben a HC(RÍ)N(OR4)(CO-NR2R3) csoport a kinolil-metoxi-csoporthoz képest 4-helyzetben van.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóit úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol
A, B, D, E, G, L, M és R1 jelentése a fenti először inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében (III) általános képletű ketoximmá reagáltatunk hidroxil-amin-hidroklorid segítségével, ahol
A, B, D, E, G, L, M és R1 jelentése a fenti majd inért oldószerben adott esetben sav jelenlétében redukálószerrel (IV) általános képletű hidroxil-aminná reagáltatjuk, ahol A, B, D, E, G, L, M és R1 jelentése a fenti, és egy utolsó lépésben abban az esetben, ha R2 és R3 hidrogénatom, 1-6 szénatomos trialkil-szilil-izocianáttal, előnyösen trimetil-szilil-izocianáttal, és ha R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidrogéntől eltérő, akkor (V) általános képletű izocináttal - ahol
T jelentése 1-8 szénatomos alkil-, fenil- vagy -SO2R5 általános képletű csoport - ahol
R5 jelentése a fenti reagáltatjuk, vagy (IV) általános képletű hidroxil-amint először sósavgázzal, majd foszgénnel (VI) általános képletű vegyületté alakítunk inért oldószerben, ahol
A, B, D, E, G, L, M és R1 jelentése a fenti majd adott esetben inért oldószerben (VII) általános képletű vegyülettel - ahol
R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük a fenti
- reagáltatunk, és ha R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor egy (la) általános képletű vegyületet, ahol A, B, D, E,
G, L, M, Rl, R2, R3 jelentése a fenti - a szokásos acilezőszerrel, előnyösen (VIII) általános képletű savhalogeniddel reagáltatunk, ahol
R4* jelentése a fenti és megfelel R4-nek, de hidrogénatomtól eltérő, és
X jelentése egy acilezőszernél szokásos kilépő csoport, előnyösen klóratom • · · ·
- 8 inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében acilezünk.
A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlat ábrázolja.
Oldószerként a hidroxil-amin-hidrokloridos reakciónál szokásos szerves oldószert alkalmazhatjuk, amely a reakciókörülmények között nem változik. Ilyen oldószerek előnyösen az alkoholok, például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, hexán, ciklohexán vagy ásványolaj frakciók, vagy acetonitril, dimetil-szulfoxid, vagy dimetil-formamid. Előnyösek a metanol és etanol.
Bázisként szerves aminokat (tri-(l-6 szénatomos alkil)aminokat), például trietil-amint, vagy heterociklusokat, például piridint, metil-piperidint, piperidint vagy morfolint használhatunk. Előnyös a piridin.
A bázist 1 - 20, előnyösen 5-10 mól mennyiségben használjuk 1 mól (II) képletü vegyületre.
A reakciót 0 - +80 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A (III) általános képletü oximok redukálásához általában redukálószerként hidrideket, például komplex bórhidridet és bórhidrid-amin komplexeket vagy alumínium-hibrideket használhatunk. Előnyösek a nátrium-bórhidrid, nátrium-ciano-bórhidrid -vagy bór-piridin komplexek. Különösen előnyös a nátrium-cianobórhidrid.
Oldószerként valamennyi inért szerves oldószer használható, amely a reakciókörülmények között nem változik. Ide tartoznak az alkoholok, például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, vagy éterek, például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-dimetil-éter vagy dietilén-glikol-dimetil-éter, vagy amidok, például hexametil-foszforsav-triamid, vagy dimetil-formamid, vagy ecetsav. Ugyanúgy ezen oldószerek elegyét is alkalmazhatjuk. Előnyös a metanol.
A nátrium-ciano-bórhidrid redukálását általában protonsavak jelenlétében végezzük. Ide tartoznak előnyösen a szervetlen savak, például sósav vagy kénsav, vagy szerves karbonsavak, amelyek 1-6 szénatomosak, és adott esetben fluor-, klórés/ vagy brómatommal szubsztituáltak, mint például az ecetsav, trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav vagy propionsav, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó szulfonsavak vagy arilcsoportot tartalmazó szulfonsavak, például metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav vagy toluolszulfonsav.
Savként a többi eljáráslépésnél általában szintén ásványi savakat használunk; előnyösek a sósav, a hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, vagy a fenti savak elegyei. Előnyös a sósav.
A savakat a reagensek függvényében olyan mennyiségben használjuk, amellyel a pH-t 3-ra állíthatjuk.
A redukciót általában 0 - +60 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
A reakciót általában atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre, azonban énnél alacsonyabb vagy magasabb nyomáson, például 0,5-5 bar nyomástartományban dolgozhatunk.
A (IV) általános képletű vegyületek és az izocianátok reakcióját szokásos szerves oldószerekben végezhetjük, melyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ide tartoznak előnyösen az éterek, például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-dimetil-éter vagy szénhidrogének, például benzol, xilol, toluol, hexán, ciklohexán vagy ásványi olaj frakciók, vagy halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, diklór-etilén-, triklór-etilén, vagy klór-benzol, vagy acetecetészter, trietil-amin, piridin, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, acetonitril, aceton vagy nitrometán. Az oldószerek elegyét is használhatjuk. Előnyös a dioxán és a metilén-klorid.
A reakciót rendszerint 0 - 150 °C, előnyösen 20 - 120 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
Oldószerként az izocianátos reakcióban a fent felsorolt éterek, szénhidrogének vagy halogénezett szénhidrogének, vagy ezek elegyei alkalmasak. Előnyösek még az éterek, például dietil-éter vagy tetrahidrofurán, vagy halogénezett szénhidrogének, mint például metilén-klorid, vagy kloroform. Különösen előnyös a metilén-klorid.
A szulfonil-izocianáttal általában -78 - +120 °C, előnyösen -50 - +100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
Az izocianátokkal végrehajtott reakciót általában atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre, azonban énnél alacsonyabb vagy magasabb nyomáson is dolgozhatunk, például 0,5-5 bar nyomáson.
Általában 1-3 mól, előnyösen 1-2 mól, különösen 1 mól izocianátot használunk 1 mól (IV) általános képletű vegyületre.
A (V) általános képletű alkil-, fenil-, és szilil-izocianátok ismertek vagy ismert módon előállíthatok [Beilstein 4 (3), 1861; Beilstein 12, 437).
A (VI) általános képletű szulfonil-izocianátok az irodalomból ismertek [C. King, J. Og. Chem. 25, 352 (1960) ; F. Effenberger, R. Gleiter, Chem. Bér. 97, 1576 (1964) ; H. Ulrich, A.A.R. Sayigh, Angew. Chem. 78., 761 (1966); Houben-Weyl VIII, 128] .
A (VI) képletű vegyületek és ammónia reakciója (R2/R3 = hidrogén), vagy ammónium-kloriddal vagy (VII) általános képletű aminokkal történő reagáltatása vagy a fenti oldószerek egyikében, vagy oldószerként az egyik amin komponenssel megy végbe. Előnyösen a mindenkori aminnal túlnyomáson -10 + 50 °C hőmérsékleti tartományban és atmoszférikus nyomáson.
A (VI) általános képletű vegyületek újak, és a fent felsorolt eljárásokkal állíthatók elő.
A (VII) általános képletű aminok ismertek [Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, XI/1. és XI/2. kötet].
Kilépő csoportként a (VIII) képletű acilezőszerekben általában olyan csoportok vannak, vagy maradékok, mint amilyen a klór, bróm, tiazolil, metánszulfoniloxi- vagy ariloxi-csoport. Előnyös a klóratom. Az acilezőszerek az irodalomból ismertek.
Az acilezést általában 0 és 120 °C, előnyösen 30 - 90 °C hőmérsékleten végezzük a fent felsorolt oldószerek egyikében, előnyösen piridinben és atmoszférikus nyomáson.
Bázisként az acilezéshez szervetlen vagy szerves bázist használhatunk. Előnyösen ilyenek az alkáli-hidroxidok, például »»»»
- 12 nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, alkáliföldfém-hidroxidok, például bárium-hidroxid, alkáli-karbonátok, például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, alkáliföldfém-karbonátok, például kalcium-karbonát vagy szerves aminok (tri-1-6 szénatomos alkil-aminok), például trietil-amin, vagy heterociklusok, például piridin, metil-piperidin, piperidin vagy morfolin. Előnyös a trietil-amin.
Az (la) képletű vegyületek szintén újak, és a fent felsorolt eljárással állíthatók elő.
A (II) általános képletű vegyületek részben ismertek, vagy ha R1 cikloalkilcsoportot jelent, akkor újak és előállíthatok például úgy, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol M és RÍ jelentése a fenti, inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, (X) általános képletű vegyülettel éterezünk, ahol
A, B, D, E, G, L jelentése a fenti és
Y jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom.
Az éterezést inért szerves oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében hajthajtuk végre, az éterezéshez oldószerként inért szerves oldószert használhatunk, amely a reakciókörülmények között nem változik. Ilyenek előnyös az éterek, például dioxán, tetrahidrofurán vagy dietil-éter, halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, 1,2-diklőr-etán vagy triklór-etilén, szénhidrogének, például benzol, xilol, toluol, hexán, ciklohexán vagy ásványi olaj frakciók, nitrometán, dimetil-formamid, acetonitril, aceton vagy hexametil-foszforsav-triamid. Ezen oldószerek • »4 4 * · · · ····« • · · · »94 ·· · · * ·«
- 13 elegyét is használhatjuk.
Az éterezéshez bázisként szervetlen vagy szerves bázisokat használhatunk. Előnyösen alkáli-hidroxidokat, például nátriumvagy kálium-hidroxidot, alkáliföldfém-hidroxidokat, például bárium-hidroxidot, alkáli-karbonátokat, például nátrium- vagy kálium-karbonátot, alkáliföldfém-karbonátokat, például kalcium-karbonátot, vagy szerves aminokat (tri-1-6 szénatomos alkil-aminokat), például trietil-amint, vagy heterociklusokat, például piridint, metil-piperidint, piperidint, vagy morfolint.
Bázisként alkálifémeket, például nátriumot vagy hidridjeiket, például nátrium-hidridet is használhatunk.
Az éterezést általában 0 - 150 °C hőmérsékleten, előnyösen 10 - 100 °C hőmérsékleten végezzük.
Az éterezést általában atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre, azonban az eljárást énnél alacsonyabb vagy magasabb nyomáson is végrehajthatjuk, például 0,5-5 bar tartományban.
Általában 0,5 - 5, előnyösen 1-2 mól halogenidet alkalmazunk 1 mól (IX) képletű vegyületre. A bázist általában 0,5 5 mól, előnyösen 1-3 mól mennyiségben használjuk a (X) képletű halogenidre vonatkoztatva.
A (IX) és (X) általános képletű vegyületek önmagukban ismertek vagy ismert módon előállíthatok [CAS 38 459-58-4 és Chem. Bér. 120, 649 (1978)].
A (III) és (IV) általános képletű vegyületek nagyrészt újak, különösen ha R1 cikloalkil-csoportot jelent, és a fent felsorolt eljárással állíthatók elő.
A találmány szerinti kinolin-2-il-metoxi-benzil-hidroxi*··« · ·« »· ·««· • * « · · « · • «· «* · · «
- 14 karbamidok és származékaik gyógyszer hatóanyagként használhatók. A vegyületek az arachidonsav anyagcsere, különösen a lipoxigenáz anyagcsere keretében enzimatikus reakciókat gátolnak.
Ezáltal előnyösen alkalmazhatók a légutak megbetegedéseinek kezelésére vagy gyógyítására. Ilyen betegségek például az allergiák, az asztma, bronchitis, emphisema, sokktüdő, pulmonáris magas vérnyomás, gyulladások, reuma, ödémák, trombózisok, tromboembóliák, ischemiák, perifériális, agyi vagy szív keringési zavarok, szív- és agy infarktusok, angina pectoris, ártérioszklerózis, szövettranszplantációk, dermatózis, például pszoriázis, gyulladásos dermatózisok és a gyomor-bél traktus citovédelmére is alkalmasak.
A találmány szerinti kinolin-2-il-metoxi-benzil-hidroxikarbamidok és származékaik mind a humán, mind az állatgyógyászat területén alkalmazhatók.
A találmány szerinti anyagok farmakológiai hatását az alábbi módszerrel határozzuk meg.
Lipoxigenáz gátlás mértékeként a leukotrién B4 (LTB4) felszabadítását határoztuk meg polimorf magvú humán leukocitákon (PMN) az anyagok és kalcium ionofor reverz fázisú HPLC útján történő hozzáadásával [Borgeat P. és munkatársai, Proc. Nat. Acad. Se. 76, 2148-2152 (1979) módszere szerint.
Az 1. táblázatban bizonyos találmány szerinti vegyületek teszt során elért értékei szerepelnek:
*·«· ·· ·
Példa száma
1. táblázat
5-LO IC5 (μπιόΐ/ΐ)
0,25
1,2
A találmányhoz tartozó gyógyászati készítmények inért, nem-toxikus gyógyászatilag megfelelő segéd- és hordozóanyagokon kívül egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, és a találmány szerint ezen készítményeket állítjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek a készítményekben 0,1 - 99,5 tömeg %, előnyösen 0,5 - 90 tömeg % koncentrációban vannak jelen az ossz elegyre vonatkoztatva.
Az (I) általános képletű hatóanyagokon kívül a gyógyászati készítmények más gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak. Előállításuk a szokott módon történik, például a hatóanyagok hordozóval vagy hordozókkal történő összekeverése útján.
Általában előnyös, hogyha a hatóanyagot vagy a hatóanyagokat 0,01 - 100 mg/kg, előnyösen 1 mg/kg - 50 mg/testtömeg kg ossz mennyiségben alkalmazzuk 24 óránként, adott esetben több egyszeri dózis formájában.
Adott esetben előnyös lehet eltérni a megadott mennyiségektől, mégpedig a kezelendő paciens testtömegétől és fajtájától függően, továbbá aszerint, hogy hogyan viselkedik a gyógyszerrel szemben, milyen a betegség fajtája és súlyossága, a készítmény fajtája és az alkalmazás módja, valamint idő16 pontja, illetve az adagolás intervalluma.
Kiindulási anyagok
I. Példa
4-Metoxi-fenil-ciklohexil-keton (1) képletű vegyület
44,4 g, 0,33 mól alumínium-klorid 120 ml diklór-etánnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 42,6 g, 0,291 mól ciklohexán-karbonsav-kloridot, majd 30 g, 0,277 mól anizolt csepegtetünk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, és egész éjjel állni hagyjuk. A feldolgozáshoz az elegyet jeges vízbe öntjük, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 1 n nátrium-hidroxiddal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
Kitermelés: 58,6 g (97 %)
Op.: 59 - 62 °C.
II. Példa
4-Hidroxi-fenil-ciklohexil-keton (2) képletű vegyület g, 50,4 mmól 4-metoxi-fenil-ciklohexil-keton 730 ml diklór-metánnal (p.a.) készített oldatát -70 °C hőmérsékleten argon áramban összeöntjük 101 ml 1 mólos 101 mmól bór-tribromid-diklór-metános oldatával, és ezt követően 18 óra hosszat állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Vákuumban bepároljuk, a maradékot 500 ml etanolban és 80 ml vízben felvesszük és 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Vákuumban bepárolva diklór-metánban feloldjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra párol juk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 20:1 arányú elegyével eluáljuk.
Kitermelés: 7,9 g (76,7 %) Olvadáspont: 81 - 84 °C.
III. Példa
4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ciklohexil-keton (3) képletű vegyület
7,85 g (38,4 mmól) 4-hidroxi-fenil-ciklohexil-ketont 12 g,
86,8 mmól kálium-karbonát és 200 ml dimetil-formamid hozzáadása után 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, ezt követően szobahőmérsékleten hozzáadunk 8,54 g, 39,9 mmól 2-klór-metil-kinolin-hidrokloridot, és az elegyet 7 óra hosszat keverjük 100 °C hőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban feloldjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatográfiásan tisztítjuk kovasavgélen, diklór-metán és metanol 50:1 arányú elegyével eluáljuk.
Kitermelés: 12,3 g (92,7 %) Olvadáspont: 103-104 °C.
IV. Példa
4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ciklohexil-ketoxim (4) képletű vegyület
15,9 g, 46 mmól 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ciklohexil-keton 100 ml etanollal és 33 ml piridinnel készített oldatát
4,77 g, 68,6 mmól hidroxil-amin-hidroklorid hozzáadása után 18 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A feldolgozáshoz vákuumban bepároljuk, a maradékot diklór-metánban felvesszük. A ···· · «· <··« • ·· ·♦ · · · • ·· V» ·· ·· · szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk.
Kitermelés: 11,4 g (68,8 %) színtelen kristály.
Op.: 167-171 °C.
V. Példa
N-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ciklohexil]-metil-hidoxilamin (5) képletű vegyület g (19,4 mmól) 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ciklohexil-ketoxim és 860 mg (13,7 mmól) nátrium-ciano-bórhidrid 50 ml analitikai metanollal készített elegyét összesen 28 ml 2 M metanolos sósavval pH = 3-ra állítjuk és szobahőmérsékleten keverjük. 3 óra múlva még 430 mg, 6,84 mmól nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá, további 2 óra múlva az elegyet bepároljuk, vízzel és 6 N kálium-hidroxiddal Ph 9-ig elegyítjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, diklór-metán és metanol 20:1 arányú elegyével eluáljuk.
Kitermelés: 3,9 g (55,5 %), amorf.
VI. Példa
4-Metoxi-fenil-ciklopentil-keton (6) képletű vegyület
Az I. példa analógiájára a cím szerinti vegyületet 31 g, 0,287 mól anizolból és 46 g, 0,345 mól alumínium-kloridból, valamint 40 g, 0,302 mól ciklopentán-karbonsav-kloridból álltjuk elő.
Kitermelés: 52,2 g (89 %), olaj.
VII. Példa
4-Hidroxi-fenil-ciklopentil-keton (7) képletü vegyület
A cím szerinti vegyületet a II. példa analógiájára 30 g (0,147 mól) (VI) képletü vegyületből és 290 ml (0,29 mmól) bór-tribromid 1 mólos diklór-metános oldatából állítjuk elő. Kitermelés: 21,95 g (78,6 %), olaj.
VIII. Példa
4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ciklopentil-keton (8) képletü vegyület
A III. példa analógiájára állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 21,5 g (0,113 mól) VII. példa szerinti vegyületből, 25 g (0,116 mól) 2-klór-metil-kinolin-hidrokloridból és 35,15 g (0,254 mól) kálium-karbonátból.
Kitermelés: 23 g (61,4 %) , olaj.
IX. Példa
4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ciklopentil-ketoxim (9) képletü vegyület
A IV. példa analógiájára a cím szerinti vegyületet 20 g, 60,3 mmól VIII. példa szerinti vegyületből és 6,3 g (90,7 mmól) hidroxil-amin-hidrokloridból állítjuk elő.
Kitermelés: 10,6 g (50,7 %).
Op.: 174 - 176 °C.
X. Példa
N-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ciklopentil]-metil-hidroxil-amin (10) képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet az V. példa szerint 6,15 g (17,8 mmól) IX. példa szerinti vegyületből és 1,18 g (18,8 mmól) nátrium-ciano-bórhidridből állítjuk elő.
Kitermelés: 3,0 g (48,5 %). Olvadáspont: 116 - 117 °C.
XI. Példa
4-Metoxi-fenil-cikloheptil-keton (11) képletű vegyület
Az I. példa szerint kapjuk a cím szerinti vegyületet 31,7 g (0,293 mól) anizolból, 47 g (0,352 mól) alumínium-kloridból és 49,5 g (0,308 mól) cikloheptán-karbonsav-kloridból. Kitermelés: 64,2 g (94,3 %), olaj.
XII. Példa
4-Hidroxi-fenil-cikloheptil-keton (12) képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet a II. példa analógiájára 53,2 g, (0,229 mól) XI. példa szerinti vegyületből és 458 ml (0,458 mól) bór-tribromid 1 mólos diklór-metános oldatából állítjuk elő.
Kitermelés: 34 g (68 %), olaj.
XIII. Példa
4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil-cikloheptil-keton (13) képletű vegyület
A III. példa analógiájára kapjuk a cím szerinti vegyületet 10 g (45,8 mmól) XII. példa szerinti vegyület, 10,3 g (48,1 mmól) 2-klór-metil-kinolin-hidroklorid és 13,8 g (0,10 mól) kálium-karbonát felhasználásával.
Kitermelés: 13,1 g (79,5 %).
XIV. Példa
4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil-cikloheptil-ketoxim (14) képletű vegyület
A IV. példa analógiájára kapjuk a cím szerinti vegyületet
12,9 g (35,9 mmól) XIII. példa szerinti vegyületből és 3,75 g (53,9 mmól) hidroxil-amin-hidrokloridból.
Kitermelés: 8,7 g (65 %).
Op.: 185 - 186 °C.
XV. Példa
N-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil-cikloheptil]-metil-hidroxilamin (15) képletű vegyület
Az V. példa szerint kapjuk a cím szerinti vegyületet 8,5 g (22,7 mmól) XIV. példa szerinti vegyületből és 1,5 g (23,9 mmól) nátrium-ciano-bórhidridből.
Kitermelés: 2,6 g (30,4 %), amorf.
xvi. Példa (+)-N-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ciklohexil]-metil-hidroxilamin, (ís)-(-)-kámfánsavsó (16) képletű vegyület
9,5 g (0,026 mól) V. példa szerinti vegyület 26 ml analitikai minőségű metanollal készített oldatához forráshőmérsékleten hozzáadjuk 5,25 g (0,026 mól) (IS)-(-)-kámfánsav 16 ml analitikai minőségű metanollal készített oldatát. Lehűtjük szobahőmérsékletre, majd a cím szerinti vegyületet kevés petroléter hozzáadása után kristályosítjuk. A nyersterméket 22 ml analitikai minőségű metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,6 g (17,6 %), színtelen kristályok.
Op.: 123 - 125 ’C.
[a]D 20 = +6,5° (c = 0,8, dimetil-szulfoxid)
XVII. Példa (+)-N-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenl-ciklohexil]-metil-hidroxil-amin (17) képletű vegyület
A eljárás
Az V. példa szerinti racém vegyületből kapjuk az enantiomer-tiszta cím szerinti vegyületet preparatív HPLC-vel Chiracel AD-n (Daicel) (eluálószer: petroléter/2-propanol/víz/trifluor-ecetsav 75:25:0,25:0,05 arányú elegye).
B eljárás
A cím szerinti vegyület felszabadításához 2,6 g (4,64 mmól) XVI. példa szerinti vegyületet 20 ml 2 N nátrium-hidroxiddal és 40 ml diklór-metánnal elegyítünk. Az elegyet a teljes fázis elválasztásig rázzuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 1,5 g (93,5 %), színtelen kristályok
Op. : 100 - 101 °C.
Enantiomer-felesleg: >99 %.
[a]D 20 ~ +1θ,5° (c ~ 0,97, dimetil-szulfoxid)
A fenti előállítási elírások analógiájára állíthatók elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületek.
1. Táblázat (IV) általános képletü vegyületek
Példaszám R1 Enantiomer
XVIII zO (+)
XIX (-)
XX X) (-)
XXI -O ( + )
XXII zO (-)
Előállítási példák
1. Példa
N-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ciklohexil]-metil-N-hidroxi-karbamid (18) képletü vegyület
2,7 g (7,45 mmól) N-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ciklohexil]-metil-hidroxilamin 25 ml analitikai minőségű dioxánnal készített oldatához argon atmoszférában szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 0,94 g (8,13 mmól) trimetil-szilil-izocianátot. A reakcióelegyet 2,5 óra hosszat melegítjük argon atmoszférában 100 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és telített ammónium-klorid-oldattal elegyítjük. Többször extraháljuk éterrel. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan kovasavgélen tisztítjuk diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével eluáljuk.
Kitermelés: 1,3 g (43,0 %) színtelen kristályok.
Op.: 166 - 167 °C (bomlik).
2. Példa
N-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ciklopentil]-metil-N-hidroxikarbamid (19) képletű vegyület
3,35 g (9,61 mmól) N-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-cikloheptil]-metil-hidroxilamin 70 ml analitikai minőségű metilén-kloriddal készített oldatához hozzácsepegtetünk argon atmoszférában szobahőmérsékleten 1,22 g, 10,6 mmól trimetil-szilil-izocianátot. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan kovasavgélen tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 20:1 arányú elegyét használjuk. Kitermelés: 2,8 g (74,4 %) színtelen kristályok.
Op.: 165 - 166 ’C (bomlik).
3. Példa
N-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil-cikloheptil]-metil-N-hidroxikarbamid (20) képletű vegyület
A 2. példa analógiájára kapjuk a cím szerinti vegyületet
2,3 g (6,1 mmól) XV. példa szerinti vegyületből és 0,77 g, 6,68 mól trimetil-szilil-izocianátból.
Kitermelés: 1,55 g (56 %) színtelen kristályok.
Op.: 138 - 140 °C (bomlik).
4. Példa (+)-N-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ciklohexil]-metil-N-hidroxikarbamid (21) képletű vegyület
1,5 g (4,1 mmól) XVII. példa szerinti vegyület 15 ml analitikai minőségű diklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,3 ml (10,2 mmól) trimetil-szilil-izocianátot. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel mossuk, és a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk majd vákuumban bepároljuk. A nyersterméket etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 1,0 g (59,5 %) színtelen kristály.
Op. : 190 - 192 °C.
Enantiomer felesleg: >99 %.
[ck]d20 = +38,8° (c = 0,87, dimetil-szulfoxid)
Az előállítási előírás analógiájára a 2. táblázatban felsorolt vegyületeket állíthatjuk elő.
2. Táblázat (IA) általános képletű vegyületek
Példaszám R1 Enantiomer
5. Λ7 ( + )
6. (-)
7. zO (-)
8. n ( + )
9. zO (-)

Claims (9)

Szabadalmi igénypontok
1. (I) általános képletű kinolin-2-il-metoxi-benzil-hidroxi-karbamidok - ahol
A, B, D, E, G, L és M jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, ciano-, karboxil-, nitro-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoport, vagy legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxicsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxil-, nitrovagy cianocsoporttal,
RÍ jelentése 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport vagy alkenilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport,
R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil- vagy benzilesöpört, vagy
R2 jelentése hidrogénatom és
R3 jelentése -SO2R5, ahol
R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy 6-10 szénatomos arilcsoporttal, vagy ·· 4
- 28 n lehet 6-10 szénatomos arilcsoport, amely legfeljebb háromszor azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkil-tio- vagy alkoxicsoporttal, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal,
R4 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos acil- vagy benzoilcsoport és sói.
2. Az 1. igénypont szerinti kinolin-2-il-metoxi-benzil-hidroxi-karbamidok - ahol
A, B, D, E, G, L és M azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, fluor-, klór-, vagy brómatom, hidroxil-, karboxil-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxicsoport, vagy adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxil-, nitro- vagy cianocsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R1 jelentése ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktil-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,
R2 és R3 azonos vagy különböző, és hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport lehet, vagy
R2 jelenthet hidrogénatomot és
R3 jelentése -SO2R5 általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, nitro-, ciano-, hidroxil- vagy fenilcsoporttal, vagy adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon fluor-, klór- vagy brómatommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkil-tio- vagy alkoxicsoporttal, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos acil- vagy benzoilcsoport és sói.
3. Az 1. igénypont szerinti kinolin-2-il-metoxi-benzil-hidroxi-karbamidok - ahol
A, B, D, E, G, L és M azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
RÍ jelentése ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
R2 és R3 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, • ·
- 30 R2 jelentése hidrogénatom és
R3 jelentése -SO2R5 általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fluorvagy klóratommal, vagy fenilcsoporttal szubsztituált vagy adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos acil- vagy benzoilcsoport és sói.
4. Az 1. igénypont szerint kinolin-2-il-metoxi-benzil-hidroxi-karbamidok - ahol
A, B, D, E, G, L és M jelentése hidrogénatom, egész különösen előnyösek továbbá azok a vegyületek, amelyekben a HC(RÍ)N(OR4)(CO-NR2R3) csoport a kinolil-metoxi-csoporthoz képest 4-helyzetben van.
5. Eljárás (I) általános képletű kinolin-2-il-metoxi-benzil-karbamidok és sóik -
A, B, D, E, G, L és M jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, halogénatom, hidroxilesöpört, ciano-, karboxil-, nitro-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoport, vagy legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxiesoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben * · • *
- 31 szubsztituálva lehet halogénatómmal, hidroxil-, nitrovagy cianocsoporttal,
R1 jelentése 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport vagy alkenilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport,
R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil- vagy benzilesöpört, vagy
R2 jelentése hidrogénatom és
R3 jelentése -SO2R5, ahol
R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy 6-10 szénatomos arilcsoporttal, vagy lehet 6-10 szénatomos arilcsoport, amely legfeljebb háromszor azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkil-tio- vagy alkoxicsoporttal, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal,
R4 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos acil- vagy benzoilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol
A, B, D, E, G, L, M és R1 jelentése a fenti - először inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében (III) általános képletű ketoximmá reagáltatunk hidroxil-amin-hidroklorid segítségével, ahol
A, B, D, E, G, L, M és R1 jelentése a fenti majd inért oldószerben adott esetben sav jelenlétében redukálószerrel (IV) általános képletű hidroxil-aminná reagáltatjuk, ahol A, B, D, E, G, L, M és R1 jelentése a fenti, és egy utolsó lépésben abban az esetben, ha R2 és R3 hidrogénatom, 1-6 szénatomos trialkil-szilil-izocianáttal, előnyösen trimetil-szilil-izocianáttal, és ha R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidrogéntől eltérő, akkor (V) általános képletű izocináttal - ahol
T jelentése 1-8 szénatomos alkil-, fenil- vagy -SO2R5 általános képletű csoport - ahol
R5 jelentése a fenti reagáltatjuk, vagy (IV) általános képletű hidroxil-amint először sósavgázzal, majd foszgénnel (VI) általános képletű vegyületté alakítunk inért oldószerben, ahol
A, B, D, E, G, L, M és R1 jelentése a fenti majd adott esetben inért oldószerben (VII) általános képletű vegyülettel - ahol
R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük a fenti - reagáltatunk, és ha R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor egy (la) általános képletű vegyületet, ahol A, B, D, E, G, L, M, R1, R2, R3 jelentése a fenti - a szokásos acilező« *
- 33 szerrel, előnyösen (VIII) általános képletü savhalogeniddel reagáltatunk, ahol
R4' jelentése a fenti és megfelel R4-nek, de hidrogénatomtól eltérő, és
X jelentése egy acilezőszernél szokásos kilépő csoport, előnyösen klóratom inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében acilezünk.
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 5. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületet vagy sóját - ahol A, B, D, E, G, L, N, Ο, M, R1, R4, R2, R3 jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
7. Az 1. igénypont szerinti kinolin-2-il-metoxi-benzil-hidroxi-karbamidok alkalmazása lipoxigenáz-gátlók előállítására.
8. Az 1. igénypont szerinti kinolin-2-il-metoxi-benzil-hidroxi-karbamidok alkalmazása betegségek ellen.
9. (II) általános képletü vegyületek - ahol
A, B, D, E, G, L és M jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, hidroxil-csoport, halogénatom, ciano-, karboxil-, nitro-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, vagy 6-10 szénatomos árucsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxil-, nitro- vagy cianocsoporttal lehet szubsztituálva,
HU9202501A 1991-07-31 1992-07-31 Process for producing of quinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxyureas and pharmaceutical compositions comprising them HUT65252A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4125270A DE4125270A1 (de) 1991-07-31 1991-07-31 Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxyharnstoffe

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9202501D0 HU9202501D0 (en) 1992-10-28
HUT65252A true HUT65252A (en) 1994-05-02

Family

ID=6437350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202501A HUT65252A (en) 1991-07-31 1992-07-31 Process for producing of quinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxyureas and pharmaceutical compositions comprising them

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5231103A (hu)
EP (1) EP0525571A1 (hu)
JP (1) JPH05201984A (hu)
KR (1) KR930002317A (hu)
AU (1) AU647640B2 (hu)
CA (1) CA2074788A1 (hu)
CZ (1) CZ281500B6 (hu)
DE (1) DE4125270A1 (hu)
FI (1) FI923422A (hu)
HU (1) HUT65252A (hu)
IE (1) IE922513A1 (hu)
IL (1) IL102666A0 (hu)
MX (1) MX9204239A (hu)
NO (1) NO178496C (hu)
RU (1) RU2048466C1 (hu)
TW (1) TW227996B (hu)
ZA (1) ZA925725B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4226519A1 (de) * 1992-08-11 1994-02-17 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolylmethoxy-phenylessigsäurederivate
US5358955A (en) * 1992-10-30 1994-10-25 Abbott Laboratories Aryl and heteroarylmethoxyphenyl inhibitors of leukotriene biosynthesis
ES2061406B1 (es) * 1993-05-07 1995-06-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica.
DE10236910A1 (de) * 2002-08-12 2004-03-11 Grünenthal GmbH Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate
NO20093601A1 (no) 2009-12-29 2011-06-30 Idex Asa Overflatesensor
EP2543521B1 (en) 2011-07-07 2015-09-23 European Central Bank Security document and method for protecting a security document against forgery and for the authentication of the security document

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1334975C (en) * 1987-11-13 1995-03-28 James H. Holms Furan and pyrrole containing lipoxygenase inhibiting compounds
DE3916663A1 (de) * 1989-05-23 1990-11-29 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3927369A1 (de) * 1989-08-19 1991-02-21 Bayer Ag Substituierte n-(chinolin-2-yl-methoxy)benzyl-sulfonyl-harnstoffe
IE903206A1 (en) * 1989-09-07 1991-03-13 Abbott Lab Indole-, benzofuran-, and benzothiophene-containing¹lipoxygenase-inhibiting compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IE922513A1 (en) 1993-02-10
MX9204239A (es) 1993-05-01
NO922774L (no) 1993-02-01
CA2074788A1 (en) 1993-02-01
NO178496B (no) 1996-01-02
JPH05201984A (ja) 1993-08-10
NO178496C (no) 1996-04-10
US5399698A (en) 1995-03-21
TW227996B (hu) 1994-08-11
EP0525571A1 (de) 1993-02-03
US5231103A (en) 1993-07-27
NO922774D0 (no) 1992-07-14
CZ233692A3 (en) 1993-05-12
RU2048466C1 (ru) 1995-11-20
FI923422A (fi) 1993-02-01
FI923422A0 (fi) 1992-07-29
IL102666A0 (en) 1993-01-14
DE4125270A1 (de) 1993-02-04
ZA925725B (en) 1993-03-10
HU9202501D0 (en) 1992-10-28
KR930002317A (ko) 1993-02-22
AU647640B2 (en) 1994-03-24
AU2040192A (en) 1993-02-04
CZ281500B6 (cs) 1996-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20040018538A (ko) Ｕｋ-2ａ의 엑소사이클릭 에스테르 또는 이의 유도체의환원성 분해 및 이로부터 형성된 생성물
JP5208239B2 (ja) アルキンカップリングによる抗がん活性三環式化合物の新規製法
JP2008545650A (ja) スルファミド誘導体の製造方法
SK133198A3 (en) Piperazine and piperidine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2012520266A (ja) ブリンゾラミドの製造方法
US6884896B2 (en) Benzo[b]thiophene derivatives and process for preparing the same
PL171026B1 (pl) Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny PL PL PL PL
HUT65252A (en) Process for producing of quinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxyureas and pharmaceutical compositions comprising them
US4737516A (en) Benzothienylallylamines processes for their production and their use as pharmaceuticals
FI67851C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya dopaminagonistiskt verkande benso(4,5)pyrano(2,3c)pyrrolderivat
HUT70041A (en) 2-substituted quinolylmethoxy-phenylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and the process for preparing thereof
KR920007497B1 (ko) Lo/co 억제 벤즈옥사졸론
HU209890B (en) Process for producing n-substituted 2-aminomethyl-2,3-dihydro-pyrano[2,3-b]pyridine derivatives
JP5635905B2 (ja) ミルタザピンの調製方法
NZ523407A (en) 3-Hydroxymethyl-benzo[b]thiophene derivatives and process for making the same
US6252082B1 (en) Pyridone derivatives, their preparation and their use as synthesis intermediates
JP2001523253A (ja) ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造のための中間体および方法
HU206101B (en) Process for producing benzoxazolone derivatives substituted in three positions at least out of 4-, 5-, 6- and 7-positions
US5580989A (en) Process for the preparation of N-4-[(substituted phenyl)alkylheterocyclic]-N
GB2120663A (en) Allylamine derivatives, processes for their preparation and their use
ZA200404741B (en) Neurotensin active 2,3-diaryl-pyrazolidine derivatives.
US5151544A (en) Intermediates in the preparation of chiral spirofluorenehydantoins
KR970011155B1 (ko) 6-비할로겐 치환된 신규 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법
US6034252A (en) Substituted thienocycloalkylpyrazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
WO2000055116A1 (fr) Procede de production de derives d&#39;acide 5-amino-8- alkylquinolo necarboxylique, et produits intermediaires intervenant dans la production

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment