CZ281500B6 - Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočoviny - Google Patents

Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočoviny Download PDF

Info

Publication number
CZ281500B6
CZ281500B6 CS922336A CS233692A CZ281500B6 CZ 281500 B6 CZ281500 B6 CZ 281500B6 CS 922336 A CS922336 A CS 922336A CS 233692 A CS233692 A CS 233692A CZ 281500 B6 CZ281500 B6 CZ 281500B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
quinolin
compounds
acid
methoxybenzyl
Prior art date
Application number
CS922336A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Dr. Matzke
Klaus-Helmut Dr. Mohrs
Siegfried Dr. Raddatz
Romanis Fruchtmann
Armin Dr. Hatzelmann
Christian Dr. Kohlsdorfer
Reiner Prof. Dr. Müller-Peddinghaus
Pia Dr. Theisen-Popp
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ233692A3 publication Critical patent/CZ233692A3/cs
Publication of CZ281500B6 publication Critical patent/CZ281500B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká nových chinolin-2-yl-methoxy- -benzylhydroxymočovin obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty významy uvedené v popisné části, způsobu výroby uvedených látek a jejich použití v léčivech. Tyto látky mohou působit jako inhibitory enzymatických reakcí v rámci látkové přeměny kyseliny arachidonové, obzvláště lipoxygenasy.ŕ

Description

Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočoviny, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto látky obsahující a meziprodukt pro jejich výrobu
Oblast techniky
Vynález se týká chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočovin a jejich solí, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech pro inhibici enzymatických reakci v rámci látkové výměny kyseliny arachidonové, obzvláště lipoxygenasy.
Dosavadní stav techniky
Je již známo, že indol-, benzofuran- a benzthiofenhydroxymočoviny a jejich deriváty mají lipoxygenasu inhibující účinky (viz EP 416 609 A2). Kromě toho je V EP 388 429 (PCT WO 89/04299) popsána furanhydroxymočovina a pyrroloxim-hydroxymočovina.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou cinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočoviny obecného vzorce I
/1/,
R1 značí cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a jejich soli.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočovin a jejich derivátů mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalensulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
-1CZ 281500 B6
Soli v rámci předloženého vynálezu mohou být kromě toho soli kovů, výhodně jednomocných kovů, jako jsou alkalické kovy, a soli amonné. Výhodné jsou soli sodné, draselné a amonné.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu existují se vyskytují jako obraz a zrcadlový ve stereoa zrcadlový obraz (diataké isomerních formách, které obraz (enantiomery), nebo ne jako obraz stereomery). Předložený vynález se týká jak antipodů, tak racemických forem, jakož i diastereomernich směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery rozdělit známými způsoby na stereoisomerné jednotné součásti (viz E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Výhodné jsou chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočoviny obecného vzorce I, ve kterém je zbytek -HCÍrUníOH) (C0-NH2) v poloze 4 k chinolylmethoxyskupině.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočovin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém má R1 shora uvedený význam, nechají reagovat nejprve v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti base, s hydroxylaminhydrochloridem na ketoximy obecného vzorce III,
/111/,
-2CZ 281500 B6 ve kterém má R1 shora uvedený význam, potom se v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti kyseliny, převedou s redukčními činidly na hydroxylaminy obecného vzorce IV
ve kterém má R1 shora uvedený význam, a v posledním kroku se nechají reagovat s trialkylsilylisokyanáty s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylovými skupinami, výhodné s trimethyIs ily1isokyanátem, nebo se hydroxylaminy obecného vzorce rovodíkem a potom se fosgenem niny obecného vzorce VI
význam, /VI/, ve kterém má R1 shora uvedený a potom se nechají reagovat s
IV nejprve převedou s plynným chlov inertním rozpouštědle na sloučeamoniakem.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno například znázornit následujícím schématem:
-3CZ 281500 B6
Jako rozpouštědla pro reakci s hydroxylaminhydrochloridem jsou vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako methylakohol, ethylakohol, propylalkohol nebo isopropylakohol, nebo uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan, dále ropné frakce, acetonitril, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid. Výhodný je methylalkohol a ethylakohol.
Jako base jsou vhodné organické aminy (trialkyl/C^-Cg/aminy), jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je pyridin, methylpiperidin, piperidin nebo morfolin. Výhodný je pyridin.
Base se používají v množství 1 mol až 20 mol, výhodně 5 mol až 10 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny vzorce II.
Reakce se provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 80 ’C, výhodně při teplotě místnosti.
Pro redukci oximů obecného vzorce III jsou vhodné jako redukční činidla obvykle hydridy, jako jsou komplexní borhydridy a borhydrid-aminové komplexy, nebo alumohydridy. Výhodné jsou přitom natriumborhydrid, natriumkyanoborhydrid nebo borpyridinové komplexy. Obzvláště výhodný je natriumkyanoborhydrid.
-4CZ 281500 B6
Jako rozpouštědla jsou při tom vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je methylakohol, ethylakohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoidimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, amidy, jako je triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo dimethylformamid, nebo kyselina octová.
Také tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel, přičemž výhodný je methylakohol.
Redukce pomocí natriumkyanoborhydridu se všeobecně provádí za přítomnosti protonových kyselin. K těmto patří výhodně anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo organické karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituované fluorem, chlorem a/nebo bromem, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina trichloroctová nebo kyselina propionová, nebo také sulfonové kyseliny s alkylovými zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo s arylovými zbytky, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová nebo kyselina toluensulfonová.
Jako kyseliny se pro všechny ostatní pracovní kroky všeobecně také používají minerální kyseliny. Výhodná je přitom kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo také směsi uvedených kyselin. Výhodná je kyselina chlorovodíková.
Kyseliny se přidávají v závislosti na odpovídajících reaktantech v množství, potřebném k nastavení hodnoty pH na 3.
Redukce probíhá všeobecně v teplotním rozmezí 0 až 60 *C, výhodně při teplotě místnosti.
Reakce se provádějí obvykle za normálního tlaku, je však ale také možné provádět reakce za podtlaku nebo za přetlaku (například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa).
Reakce sloučenin obecného vzorce IV s isokyanáty se provádí v běžných organických rozpouštědlech, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether; uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan nebo cyklohexan, ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlorethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Také tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je dioxan a methylenchlorid.
Reakce probíhá všeobecně v teplotním rozmezí 0 až 150 “C, výhodné v rozmezí 20 až 120 °C.
Jako rozpouštědla pro reakci s isokyanáty jsou vhodné shora uvedené ethery, uhlovodíky nebo halogenované uhlovodíky n&Lo jejich směsi, především ethery, jako například diethylether nebo
-5CZ 281500 B6 tetrahydrofuran, nebo halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid nebo chloroform. Obzvláště výhodný je methylenchlorid.
Reakce se sulfonylisokyanáty probíhá všeobecně při teplotách v rozmezí -78 ’C až 120 ’C, výhodné v rozmezí -50 až 100 °C.
Reakce s isokyanáty se provádí obvykle za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za přetlaku nebo podtlaku (například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa).
Všeobecně se používá 1 až 3 mol, výhodně 1 mol isokyanátu, vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce IV.
Alkylisokyanáty, fenylisokyanáty a silylisokyanáty obecného vzorce V jsou známé, nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit (viz například Beilstein 4 /3/ 1861; Beilstein 12, 437).
Sulfonylisokyanáty obecného vzorce VI jsou z literatury známé (viz C. King, J. Org. Chem. 25, 352 /1960/; F. Effenberger, R. Gleiter, Chem. Ber. 97, 1576 /1964/; H. Ulrich, A.A.R. Sayigh, Angew, Chem. 78, 761 /1966/; Houben-Weyl VIII, 128).
Reakce sloučenin obecného vzorce VI s amoniakem se provádí v některém ze shora uvedených rozpouštědel při teplotě v rozmezí -10 až 50 ’C a za normálního tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou nové a mohou se vyrobit shora popsaným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a mohou se vyrobit tak, že se sloučenina obecného vzorce IX
/IX/, ve kterém má R1 shora uvedený význam, etherifikuje v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti base, sloučeninou obecného vzorce X
/X/,
-6CZ 281500 B6 ve kterém
Y značí atom halogenu, výhodné chlóru nebo bromu.
Etherifikace se může provádět v inertních organických rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base. Jako rozpouštědla pro etherifikaci se mohou použít inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří především ethery, jako je například dioxan, tetrahydrofuran nebo diethylether, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan nebo trichlorethylen, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen nebo hexan a cyklohexan, ropné frakce, nitromethan, dimethylformamid, acetonitril, aceton a triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Také tak je možné použití směsí uvedených rozpouštědel .
Jako base pro etherifikaci se mohou použít anorganické nebo organické base. K těmto patří především hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je uhličitan vápenatý, organické aminy (trialkyl/C^-Cg/aminy), jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například pyridin, methylpiperidin, piperidin nebo morfolin.
Jako base se také mohou použít alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodíku.
Etherifikace se provádí všeobecné při teplotě v rozmezí 0 až 150 “C, výhodné v rozmezí 10 až 100 “C.
Etherifikace se obvykle provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za podtlaku nebo za přetlaku (například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa).
Všeobecně se používá 0,5 až 5 mol, výhodné 1 až 2 mol halogenidu, vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce IX. Base se všeobecně používá v množství 0,5 až 5 mol, výhodně 1 až 3 mol, vztaženo na halogenid vzorce X.
Sloučeniny obecného vzorce IX a X jsou o sobě známé nebo se dají pomocí známých metod vyrobit (viz CAS 38 459-58-4 a Chem. Ber. 120, 649 /1987/).
Sloučeniny obecných vzorců III a IV jsou z větší části nové (obzvláště když R1 značí cykloalkylovou skupinu) a mohou se vyrobit shora uvedeným způsobem.
Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočoviny podle předloženého vynálezu a jejich deriváty se mohou použít jako účinné látky v léčivech. Tyto látky mohou působit jako inhibitory enzymatických reakcí v rámci látkové přeměny arachidonu, obzvláště lipoxygenasy.
-7CZ 281500 B6
Uvedené látky jsou tedy obzvláště vhodné pro ošetření a profylaxi onemocnění dýchacích cest, jako je alergické astma, bronchitida, emphysem, plicní šoky, plumonální hypertonie, zánětlivý revmatismus a edémy, thrombosy a thromboembolie, ischemie (periferní, kardiálni, cerebrální poruchy prokrvení), srdeční a mozkové infarkty, angína pectoris, arteriosklerosa, při transplantacích tkáni, dermatosách, jako je psoriasis, zánétlivých dermatosách a pro cytoprotekci v gastrointestinálním traktu.
Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočoviny podle předloženého vynálezu a jejich deriváty se mohou použít jak v humánní, tak také ve veterinární medicíně.
Farmakologické účinky látek podle předloženého vynálezu se stanovuji následující metodou:
Jako míra inhibice lipoxygenasy se stanovuje uvolňování leukotrienu B4 (LTB4) na polymorfně zrnitých lidských leukocytech (PMN) po přídavku substance a Ca-ionophoru pomocí reversní fázové HPLC podle P. Borgeáta a kol., Proč. Nat. Acad. Sci., 76, 2148 až 2152 (1979).
V tabulce 1 jsou uvedeny příkladné hodnoty některých sloučenin podle předloženého vynálezu, dosažené podle tohoto testu.
Tabulka 1
příklad č. 5-LO IC50 (μιηοΐ/ΐ)
1 0,25
2 1,2
Do předloženého vynálezu patří také farmaceutické přípravky, které obsahují vedle inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných pomocných látek a nosičů, jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I, nebo které z jedné nebo několika účinných látek obecného vzorce I sestávají, jakož i způsob výroby těchto preparátů.
Účinné látky obecného vzorce I mají být v těchto přípravcích přítomny v koncentraci 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Vedle účinných látek obecného vzorce I mohou farmaceutické přípravky obsahovat také jiné farmaceuticky účinné látky.
Shora uvedené farmaceutické přípravky se mohou vyrobit běžnými způsoby podle známých metod, například smísením s pomocnými látkami nebo nosiči.
-8CZ 281500 B6
Všeobecně se ukázalo jako výhodné aplikovat účinné látky obecného vzorce I v celkovém množství asi 0,01 až asi 100 mg/kg, výhodně v celkovém množství asi 1 mg/kg až 50 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek, k dosažení požadovaných výsledků.
Popřípadě může být výhodné odklonění od shora uváděných množství, a sice v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti ošetřovaného objektu, na individuálním chování vůči medikamentům, na typu a tíži onemocnění, na typu přípravku a aplikaci, jakož i na době, popřípadě intervalu, při kterém podávání probíhá.
Příklady provedení vynálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I
4-methoxyfenylcyklohexylketon
O
K suspenzi 44,4 g (0,33 mol) chloridu hlinitého ve 120 ml dichlorethanu se při teplotě místnosti přikape 42,6 g (0,291 mol) chloridu kyseliny cyklohexankarboxylové a potom 30 g (0,277 mol) anisolu. Reakční směs se potom po dobu jedné hodiny míchá a potom se nechá stát přes noc. Pro zpracování se vsázka vlije do ledové vody a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje 1 N roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se pomoci bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.
výtěžek: 58,6 g (97 % teorie), teplota tání: 59 až 62 *C.
Příklad II
4-hydroxyfenylcyklohexylketon
HO
O
-9CZ 281500 B6
Roztok 11 g (50,4 mmol) 4-methoxyfenylcyklohexylketonu v 730 ml dichlormethanu p.a. se při teplotě -70 ’C pod argonovou atmosférou smísí se 101 ml 1 M roztoku bortribromidu (101 mmol) a potom se ponechá po dobu 18 hodin stát při teplotě místnosti. Reakční směs se potom ve vakuu zahustí, zbytek se vyjme do 500 ml ethylalkoholu a 80 ml vody a po dobu 3 hodin se zahřívá pod zpětným chladičem. Po zahuštění ve vakuu se vyjme do dichlormethanu, organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí do sucha. Surový produkt se chromátografuje na silikagelu za použití dichlormethanu a methylalkoholu (20:1).
Výtěžek: 7,9 g (76,7 % teorie), teplota tání: 81 až 84 ’C.
Příklad III
4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenylcyklohexylketon
O
7,85 g (38,4 mmol) 4-hydroxyfenylcyklohexylketonu se po přídavku 12 g (86,8 mmol) uhličitanu draselného a 200 ml dimethylformamidu zahřívá po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem, potom se při teplotě místnosti přidá 8,54 g (39,9 mmol)2-chlormethylchinolin-hydrochloridu. Reakční směs se potom míchá po dobu 7 hodin při teplotě 100 aC a potom se zahusti ve vakuu. Zbytek se vyjme do dichlormethanu, organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Následuje čištění pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití dichlormethanu a methylalkoholu (50:1).
Výtěžek : 12,3 g (92,7 % teorie), teplota tání : 103 až 104 °C.
-10CZ 281500 B6
Přiklad IV
4;-(chinolin-2-yl-methoxy)fenylcyklohexylketoxim
Roztok 15,9 g (46 mmol) 4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenylcyklohexylketonu ve 100 ml ethylalkoholu a 33 ml pyridinu se po přídavku 4,77 g (68,6 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs ve vakuu zahustí a zbytek se vyjme do dichlormethanu. Organická fáze se potom promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří do sucha.
Výtěžek: 11,4 g (68,8 % teorie) bezbarvých krystalů, teplota tání: 167 až 171 ’C.
Příklad V
N-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl-cyklohexyl/methyl-hydroxylamin
Směs 7 g (19,4 mmol) 4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenylcyklohexylketoximu a 860 mg (13,7 mmol) natriumkyanoborohydridu v 50 ml methylakoholu p.a. se pomocí celkem 28 ml 2 M methanolického chlorovodíku nastaví na pH 3 a míchá se při teplotě místnosti. Po 3 hodinách se ještě jednou přidá 430 mg (6,84 mmol) natriumkyanoborhydridu, potom se po dalších 2 hodinách reakční směs zahustí, smísí se s vodou a 6 N hydroxidem draselným pro dosažení hodnoty pH 9 a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se potom vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Surový produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie za použití dichlormethanu a methylalkoholu (20:1).
Výtěžek : 3,9 g (55,5 % teorie) amorfní látky.
-11CZ 281500 B6
Příklad VI
4-methoxyfenylcyklopentylketon
Analogicky jako je popsáno v příkladě I se získá v názvu uvedená sloučenina ze 31 g (0,287 mol) anisolu, 46 g (0,345 mol) chloridu hlinitého a 40 g (0,302 mol) chloridu kyseliny cyklopentankarboxylové.
Výtěžek; 52,2 g (89 % teorie) olejovité kapaliny
Příklad VII
4-hydroxyfenylcyklopentylketon
V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě II ze 30 g (0,147 mol) sloučeniny z příkladu VI a 290 ml 1 M roztoku bortribromidu (0,29 mmol) v dichlormethanu.
Výtěžek: 21,95 g (78,6 % teorie) olejovité kapaliny.
Přiklad VIII
4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenylcyklopentylketon
-12CZ 281500 B6
Analogicky jako je popsáno v příkladu III se v názvu uvedená sloučenina získá ze 21,5 g (0,113 mol) sloučeniny z příkladu VII, 25 g (0,116 mol) hydrochloridu 2-chlormethylchinolinu a 35,15 g (0,254 mol) uhličitanu draselného.
Výtěžek: 23 g (61,4 % teorie) olejovité kapaliny.
Příklad IX
4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenylcyklopentylketoxim
N^OH
Analogicky jako je popsáno v příkladě IV se vyrobí v názvu uvedená sloučenina ze 20 g (60,3 mmol) sloučeniny z příkladu VII a 6,3 g (90,7 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu.
Výtěžek: 10,6 g (50,7 % teorie), teplota tání: 174 až 176 °C
Příklad X
N-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl-cyklopentyl/methylhydroxylamin
HO-N-H
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je uvedeno v příkladě V ze 6,15 g (17,8 mmol) sloučeniny z příkladu IX a 1,18 mmol) natriumkyanoborhydridu.
Výtěžek: 3,0 g (48,5 % teorie), teplota tání: 116 až 117 ’C.
-13CZ 281500 B6
Příklad XI
4-methoxyfenylcykloheptylketon
H3CO
O
Analogicky jako je popsáno v příkladě I se vyrobí v názvu uvedená sloučenina ze 31,7 g (0,293 mol) anisolu, 47 g (0,352 mol) chloridu hlinitého a 49,5 g (0,308 mol) chloridu kyseliny cykloheptankarboxylové.
Výtěžek: 64,2 g (94,3 % teorie) olejovité kapaliny
Příklad XII
4-hydroxyfenyIcykloheptylketon
HO
O
V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě II z 53,2 g (0,229 mol) sloučeniny z příkladu XI a 458 ml 1 M roztoku bortribromidu (0,458 mol) v dichlormethanu.
Výtěžek: 54 g (68 % teorie) olejovité kapaliny
Příklad XIII
4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenylcykloheptylketon
O
-14CZ 281500 B6
Analogicky jako je uvedeno v příkladě III se v názvu uvedená sloučenina vyrobí z 10 g (45,8 mmol) sloučeniny z příkladu XII,
10,3 g (48,1 mmol) hydrochloridu 2-chlormethylchinolinu a 13,8 g (0,10 mmol) uhličitanu draselného.
Výtěžek: 13,1 g (79,5 % teorie).
Příklad XIV
4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenylcykloheptylketoxim
Analogicky jako je uvedeno v příkladě IV se v názvu uvedená sloučenina vyrobí ze 12,9 g (35,9 mmol) sloučeniny z příkladu XIII a 3,75 g (53,9 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu.
Výtěžek: 8,7 g (65 % teorie), teplota tání: 185 až 186 ’C.
Příklad XV
N-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl-cykloheptyl/methylhydroxylamin
Analogicky jako je uvedeno v příkladě V se vyrobí v názvu uvedená sloučenina z 8,5 g (22,7 mmol) sloučeniny z příkladu XIV a 1,5 g (23,9 mmol) natriumkyanoborhydridu.
Výtěžek: 2,6 g (30,4 % teorie) amorfní látky.
-15CZ 281500 B6
Příklad XVI (+)-N-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl-cyklohexyl/methyl-hydroxyl amin, sůl kyseliny (lS)-(-)-camphanové
K roztoku
9,5 g (0,026 mol) ml methylakoholu p.a. se za (0,026 mol) kyseliny (1S)-(-)-camphamové v 16 ml p.a.. Po ochlazení na teplotu místnosti v názvu uvedená sloučenina krystalizuje po přídavku malého množství petroletheru. Surový produkt se překrystalizuje ze 22 ml methylalkoholu p.a.
sloučeniny z varu přidá příkladu V ve roztok 5,25 g methylalkoholu
Výtěžek: 2,6 g (17,6 % teorie) bezbarvých krystalů. /alfa/D 20 = + 6,5 · (c = 0,8 v DMSO).
Příklad XVII (+)-N-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl-cyklohexyl/methyl-hydroxylamin
Způsob A
Z racemické sloučeniny z příkladu V se enantiomerně čistá sloučenina uvedená v názvu získá preparativní HPLC na Chiracelu AD (Daicel) za použití směsi petroletheru, 2-propylalkoholu, vody a kyseliny trifluoroctové (75 : 25 : 0,25 : 0,05) jako elučního činidla.
-16CZ 281500 B6
Způsob B
Pro uvolnění v názvu uvedené sloučeniny se 2,6 g (4,64 mol) sloučeniny z příkladu XVI smísí s 20 ml 2 N hydroxidu sodného a 40 ml dichlormethanu. Reakční směs se třepe až do čistého rozdělení fází, potom se organická fáze zahustí a zbytek se nechá vykrystalizovat z diethyletheru.
Výtěžek: 1,5 g (93,7 % teorie) bezbarvých krystalů, teplota tání : 100 až 101 *C, přebytek enantiomeru větší než 99 %, /alfa/D 20 = + 10,5 ‘ (c = 0,97 v DMSO).
Analogicky jako je popsáno ve shora uvedených postupech výroby se mohou získat sloučeniny, uvedené v následující tabulce.
Tabulka
Př. č. R1 Enantiomer
XVIII ( + )
XIX (-)
XX JO (-)
XXI JO ( + )
XXII JO (-)
-17CZ 281500 B6
Příklady výroby
Příklad 1
N-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl-cyklohexyl/methyl-N-hydroxymočovina
O
K roztoku 2,7 g (7,45 mmol) N-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl-cyklohexyl/methyl-hydroxylaminu ve 25 ml dioxanu p.a. se pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti přikape 0,94 g (8,13 mmol) trimethylsilylisokyanátu. Reakční směs se potom zahřívá po dobu 2,5 hodin pod argonovou atmosférou na teplotu 100 ’C, potom se ochladí na teplotu místnosti a smísí se s nasyceným roztokem chloridu amonného. Extrahuje se vícekrát diethyletherem, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Produkt se získá po sloupcové chromatografii na silikagelu pomocí dichlormethanu a methylalkoholu (9:1).
Výtěžek: 1,3 g (43,0 %) teorie) bezbarvých krystalů, teplota tání : 166 až 167 °c (rozklad).
Příklad 2
N-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)feny1-cyklopenty1/methy1-N-hydroxymočovina
O
O
-18CZ 281500 B6
K roztoku 3,35 g (9,61 mmol) N-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl-cyklopentyl/methyl-hydroxylaminu v 70 ml methylenchloridu p.a. se pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti přikape
1,22 g (10,6 mmol) trimethylsilylisokyanátu, potom se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a ve vakuu se zahustí. Produkt se získá po sloupcové chromatografii na silikagelu pomocí dichlormethanu a methylalkoholu (20:1).
Výtěžek: 2,8 g (74,4 % teorie) bezbarvých krystalů, teplota tání: 165 až 166 *C (rozklad)
Příklad 3
N-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl-cykloheptyl/methyl-N-hydroxymočovina
O
Analogicky jako je popsáno v příkladě 2 se v názvu uvedená sloučenina vyrobí ze 2,3 g (6,11 mmol) sloučeniny z příkladu XV a 0,77 g (6,68 mol) trimethylsilylisokyanátu.
Výtěžek: 1,55 g (56 % teorie) bezbarvých krystalů, teplota tání: 138 až 140 °C (rozklad)
Příklad 4 (+)-N-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl-cyklohexyl/methyl-N-hydroxymočovina
O
19CZ 281500 B6
K roztoku 1,5 g (4,1 nunol) sloučeniny z příkladu XVII v 15 ml dichlormethanu p.a. se při teplotě místnosti přikape
1,3 ml (10,2 mmol) trimethylisokyanátu, potom se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se promyje vodou, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Surový produkt se nechá vykrystalizovat z ethylalkoholu.
Výtěžek: 1,0 g (59,5 % teorie) bezbarvých krystalů, teplota tání: 190 až 192 *C přebytek enantiomeru větší než 99 %, /alfa/D 20 = + 38,8 ’ (c=0,87 v DMSO).
Analogicky jako je popsáno v předchozích příkladech je možno vyrobit sloučeniny, uvedené v následující tabulce
Tabulka
O
NH2
Enantiomer (-) (-) (-)

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočoviny obecného vzorce I
    R značí cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a jejich soli
  2. 2. Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočoviny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém je zbytek -HCÍR^jNfOH)(CO-NH2) v poloze 4 k chinolylmethoxyskupině.
  3. 3. Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočoviny podle nároku 1 pro léčení nemocí.
  4. 4. Způsob výroby chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočovin podle nároku 1 obecného vzorce I, vyznačující, se tím, že se sloučeniny obecného vzorce II ve kterém má R1 shora uvedený význam,
    -21CZ 281500 B6 nechají reagovat nejprve v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti base, s hydroxylaminhydrochloridem na ketoximy obecného vzorce III, ve kterém má R1 shora uvedený význam, potom se v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti kyseliny, převedou s redukčními činidly na hydroxylaminy obecného vzorce IV ve kterém má R1 shora uvedený význam, a v posledním kroku se nechají reagovat s trialkylsilylisokyanáty s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylových skupinách, výhodné s trimethylsilylisokyanátem, nebo se hydroxylaminy obecného vzorce IV nejprve převedou s plynným chlorovodíkem a potom s fosfogenem v inertním rozpouštědle na sloučeniny obecného vzorce VI
    -22CZ 281500 B6 /VI/, ve kterém má R1 shora uvedený význam, a potom se nechají reagovat s amoniakem.
  5. 5. Farmaceutický prostředek pro inhibici enzymatických reakcí v rámci látkové výměny kyseliny arachidonové, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jednu chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočovinu podle nároku 1 obecného vzorce I.
  6. 6. Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočoviny obecného vzorce I, podle nároku 1 jako léčiva.
  7. 7. Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočoviny obecného vzorce I, podle nároku 1 pro výrobu léčiv, inhibujících lipoxygenasu.
  8. 8. Sloučeniny obecného vzorce II /11/, ve kterém má R1 shora uvedený význam, jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.
CS922336A 1991-07-31 1992-07-24 Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočoviny CZ281500B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4125270A DE4125270A1 (de) 1991-07-31 1991-07-31 Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxyharnstoffe

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ233692A3 CZ233692A3 (en) 1993-05-12
CZ281500B6 true CZ281500B6 (cs) 1996-10-16

Family

ID=6437350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922336A CZ281500B6 (cs) 1991-07-31 1992-07-24 Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočoviny

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5231103A (cs)
EP (1) EP0525571A1 (cs)
JP (1) JPH05201984A (cs)
KR (1) KR930002317A (cs)
AU (1) AU647640B2 (cs)
CA (1) CA2074788A1 (cs)
CZ (1) CZ281500B6 (cs)
DE (1) DE4125270A1 (cs)
FI (1) FI923422L (cs)
HU (1) HUT65252A (cs)
IE (1) IE922513A1 (cs)
IL (1) IL102666A0 (cs)
MX (1) MX9204239A (cs)
NO (1) NO178496C (cs)
RU (1) RU2048466C1 (cs)
TW (1) TW227996B (cs)
ZA (1) ZA925725B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4226519A1 (de) * 1992-08-11 1994-02-17 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolylmethoxy-phenylessigsäurederivate
US5358955A (en) * 1992-10-30 1994-10-25 Abbott Laboratories Aryl and heteroarylmethoxyphenyl inhibitors of leukotriene biosynthesis
ES2061406B1 (es) * 1993-05-07 1995-06-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica.
DE10236910A1 (de) * 2002-08-12 2004-03-11 Grünenthal GmbH Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate
RU2375354C2 (ru) * 2003-12-20 2009-12-10 Мерк Патент Гмбх Производные 2-(гетеро)арил-замещенных тетрагидрохинолинов
NO20093601A1 (no) 2009-12-29 2011-06-30 Idex Asa Overflatesensor
ES2555061T3 (es) 2011-07-07 2015-12-28 European Central Bank Documento de seguridad y método para proteger un documento de seguridad contra falsificación y para la autenticidad del documento de seguridad

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1334975C (en) * 1987-11-13 1995-03-28 James H. Holms Furan and pyrrole containing lipoxygenase inhibiting compounds
DE3916663A1 (de) * 1989-05-23 1990-11-29 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3927369A1 (de) * 1989-08-19 1991-02-21 Bayer Ag Substituierte n-(chinolin-2-yl-methoxy)benzyl-sulfonyl-harnstoffe
PH30133A (en) * 1989-09-07 1997-01-21 Abbott Lab Indole-, benzofuran-, and benzothiophene-containing lipoxygenase inhibiting compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2040192A (en) 1993-02-04
EP0525571A1 (de) 1993-02-03
NO922774L (no) 1993-02-01
ZA925725B (en) 1993-03-10
RU2048466C1 (ru) 1995-11-20
IL102666A0 (en) 1993-01-14
CZ233692A3 (en) 1993-05-12
MX9204239A (es) 1993-05-01
TW227996B (cs) 1994-08-11
IE922513A1 (en) 1993-02-10
US5231103A (en) 1993-07-27
DE4125270A1 (de) 1993-02-04
US5399698A (en) 1995-03-21
CA2074788A1 (en) 1993-02-01
HUT65252A (en) 1994-05-02
NO922774D0 (no) 1992-07-14
FI923422A7 (fi) 1993-02-01
FI923422L (fi) 1993-02-01
HU9202501D0 (en) 1992-10-28
AU647640B2 (en) 1994-03-24
NO178496C (no) 1996-04-10
NO178496B (no) 1996-01-02
JPH05201984A (ja) 1993-08-10
KR930002317A (ko) 1993-02-22
FI923422A0 (fi) 1992-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK133198A3 (en) Piperazine and piperidine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2006030124A1 (fr) Derives de pyrazole condense, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1219611A1 (en) Novel processes for preparing oxazepine derivatives
EA008801B1 (ru) Получение арилалкилкарбаматных производных и их применение в терапии
US5179108A (en) Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application
EP0769007A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
US20050282871A1 (en) 3-(3,5-Disubstituted-4-hydroxyphenyl)propionamide derivatives as cathepsin b inhibitors
EP0424125A2 (en) Aralkylamine derivatives, preparation method thereof and fungicides containing the same
CZ281500B6 (cs) Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočoviny
EP0408760B1 (en) New hydroxylamine derivative
US5250540A (en) Aminomethyl-substituted 2,3-dihydropyrano[2,3-b]pyridines and their use in medicaments
SK86593A3 (en) Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives
US5310744A (en) Quinolylmethoxyphenyl-acetamides
SK62002A3 (en) Benzofurane derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
EP0412529B1 (en) Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same
KR100302346B1 (ko) 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조방법
DK160043B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-alk-2-en-4-yn-yl-benzothienylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf
WO1998043964A1 (en) 2-[(3-substituted)-5-isoxazolylmethylamino]alkanamide derivatives
HU202506B (en) Process for producing benzoxazolone derivatives
CZ282341B6 (cs) Nové isobutylsubstituované amidy kyseliny methansulfonyl-chinolylmethoxyfenyl-cykloalkyloctové
KR0131999B1 (ko) 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환제를 갖는 신규 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법
ZA200404741B (en) Neurotensin active 2,3-diaryl-pyrazolidine derivatives.
KR100222081B1 (ko) 7-[3-아미노메틸-4-(z)-치환된 옥심]피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린 카복실산 유도체
EP0443513B1 (en) Azoxy compounds
KR0120278B1 (ko) 7-(4-아미노-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 신규 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법