TW472052B - Process for preparing 1,4-benzodioxane derivatives - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472052 A7 B7___ 五、發明説明（3 ) 持術領诚 本發明傺關於一種製造1 , 4 -苯并二噚烷衍生物之方法 ,該衍生物可利用為具ct或/3腎上腺激素挂抗作用之循環 器官疾病治療劑或精神神經疾病治療劑等醫藥品之中間 背暑持術 1 , 4 -苯并二垮烷衍生物傜利用為合成具c(或/S腎上腺 激素怯抗作用之循環器官治療劑或精神治療劑等之中間體 ，其製法已知有數種。已知之具體例如鄰苯二酚衍生物於 氫氧化鈉存在下與環氧丙基對-甲苯磺酸塩反應之方法（特 開平6-9613號公報）或鄰苯二酚衍生物於吡啶存在下與環 氧氯丙烷反應之方法（J. Qrg. Chem.， 46， 3846(1981)) 。其他已知之方法如鄰苯二酚衍生物與甘油-1-對-甲苯磺 酸醋酸酐反應脱離保護基後導入2個甲苯磺醯基，再單離 使其環化即形成1,4 -苯并二B等烷之骨架（J. Chem. Soc. Chem. Commun·, 921(1976))。 然而，上述方法像使用環氧丙基對-甲苯磺酸塩之方 法，而環氧丙基對-甲苯磺酸塩非但有價格高且在氫解作 用以脱離保護基之際會有其環氣基受還原致其收率減少之 問題發生。此外，使用環氧氯丙烷的方法中，必須經過與 二甲苯共同蒸餾以除去環氧氯丙烷或副産之二氨丙二醇及 與乙醇共同蒸餾以除去使用之氯化氫或醋酸之煩雜操作。 此外，此時之反應溫度傜哌啶或塩酸之回流溫度，於帶有 酸或鹼之不安定取代基之場合無法使用。再者，使用旋光 性之環氧氯丙烷之場合，由於外消旋作用之故無法獲得高 (资先"讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 3 472052 A7 B7 五、發明説明（ 光學純度之産物。而以鄰苯二酚衍生物與甘油-1-對-甲苯 甲 降 二 率 之收 成之 生用 後作 用醯 作磺 醛苯 橫甲 苯此 甲因 因’ ·=> 隹 貝 劇 , 單 法以 方加 之須 應必 反物 醉合 酸化 醋醯 酸磺 磺苯 為 低 必 有 而 多 點 題 問 時 化 業Η 在 法 方 述 上 此 因 法 方 之 良 優 更 發 要 示 開 之 明 發 合 二 良 丙 改基 以氧 究苯 研以 意現 刻發 . 果 點結 各 ， 述法 上方 於之 鑑物 , 生 者衍 明烷 發噚 之 二 明并 發苯 本4- 生 化 業Η 良 優 之 化 環 其 使 mi i 理 處 鹼 以 再 後 化 酸 磺 經 物 合 化 醇 示 所 \J/ 2 ο /IV 明式 發下 本以 成種 完 一 而供 , 提 法為 方點 之特 物之 生明 衍 發 烷本 5S5 ο > 二 之 并 ^目 苯 體 4-具 11 産 物 合 化 醇 元 二 之

(請先Μ·讀背面之注意事項再填寫本頁)

—------ITI 中 式

3 R 基 硝、 基 羥 r 子 原 素 鹵 r 子 原 氫 示 別 分 L· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基基 氣氧 、 羰 ..數. 碩 為 份 β. 咅 基 氧 烷 r 基 酸 羧、 基 醯 甲 氣 烷 之 4 數 碩 數 碩、 基 烷 之 4 數 碩 、 基 氧 烷 之 4 數 磺 為 份 部 基 烷 r 基 烷 化 0 之 4 之 4 基 胺 基 烷 數 碩 為 份 部 基 氣 烷 、 基 羰 烷 之 4 一 ii 數 碩 為 份 部 基 烷 之 4 且 基 苯 之 代 取 基 烷 之 4 - IX 數 磺 以 或 代 取 未 基 羰 氧 烷

2 2 R R 及 4 R 及 3 5 , R 基 ； 氧基 二 苯 甲之 之上 上子 子原 原碩 磺鄰 鄰相 相於 於合 合結 結表 表亦 者者 二 二 任任 之之 三 第、 基 甲 苯 硝 I β. 米対 r \ϊ/ 等 基 烯 丙 I 2 如 ___. 基 丙 烯、 基 甲 苯 表 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΙΟΧ297公釐） 4 472052 A7 B7五、發明説明（5 ) 丁基二甲基甲矽烷基或苯甲氣基羰基。但R2、 R3、R4之任 一為羥基，且其羥基為結合於Rs〇基所結合之磺原子相鄰 之碩原子上時，R5與羥基中之氧原子或R50基中之氧原子 結合形成甲二氧基、伸異丙二氧基、伸環己二氧基、二苯 甲二氣基），於鹼存在下與磺醯鹵化合物反應，即可形成 下式（3)及/或下式（4)所示之磺酸酯化合物：

('請先M-讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中R表磺數1〜4之烷基，或未取代或以磺數1〜4之烷基 取代之苯基，R 2、R 3、R 4及R 5則同前述）， 此磺酸酯化合物之保護基R5脫離後以鹼處理使其環化，即 可製得下式（1 )之1 , 4 -苯并二枵烷衍生物： 0R1 (1) (式中R 1表氫原子或R S 0 2 , R、R 2、R 3及R 4則同前述）。 發明窖掄最佯形態 以下以反應程序詳細説明本發明之方法。

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 472052 A7 B7 五、發明説明（6

OR5 Y、〇H OH (2)

RSO,CI

OR3 R4 及域 O^^Y^OSOaR oso2r (4)

O^^Y^OSOa'R OH (3)

Ait 及/或 〇'^r>s|^X〇S〇2R oso2r (6)

°'xxY^sOso2r OH (5) 請 閱- 讀 背 意 事 項 再 填 寫 本 頁

及/或

3 R 2 R、 R 中 式 述 前 同 5 R 及 物 合 化 鹵 醯 磺 與 下 在 存 碱 於 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氣 醯 磺 烷 甲 或 物 化a 醯 磺 基 芳 (2等 物氯 合醯 化磺 醇苯 二 甲 由 、 , 氣 先醯 首磺 苯 如 之 4 G 鹼 物機 合有 化等 酸啶 iiintt 數二 、 磺 、胺 等 3 乙 物 合 化 酸 磺 單 成 生 以 應 反 物 化 鹵 醯 磺 基 烷 三 用 使 可 0 此 在 ο 物 合 混 之 者 兩 或 四 用 使 可 亦 可 亦 劑 溶 用 使 不 應 反 族 香 , 芳 劑等 溶苯 条 甲 醚 二 等 、 醚苯 乙 ， 二 劑 、 溶 醚 条 甲氯 丁等 三 烷 第乙 、 氯 烷 二 01、 二 仿 、 氯 喃 、 呋烷 氫甲 氯 二 為 度 溫 應 反 ο 劑 溶 烴

V

無 應 反 此 ο 佳 更 V 472052 A7 B7 t) 附件四 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、 發明說明（7 ) —. {.'IV, 需 觸 媒 即 可 進 行 9 添 加 N , H- 二 甲 胺 吡 啶 等 則 可 加 速 反 應 提 高 收 率 0 若 所 獲 為 單 磺 酸 化 合 物 (3 )與二磺酸化合物 4) 之 混 合 物 時 耋 二 者 可 經 液 體 管 柱 曆 析 等 分 離 9 但 亦 可 Μ 混 合 物 用 於 次 一 程 序 中 0 其 次 為 磺 酸 化 合 物 (3)(4) 保 護 基 R5 之 脫 離 0 使 用 之 保 護 基 R5 為 苯 甲 基 烯 丙 基 苯 甲 氧 基 羰 基 時 ， 其 脫 離 可 在 甲 酵 乙 酵 乙 酸 乙 酯 等 有 機 溶 劑 中 於 載 鈀 之 活 性 碳 存 在 下 9 在 室 溫 下 接 觸 遨 原 而 脫 離 〇 使 用 之 保 護 基 R5 為 鄰 -硝 苯 甲 基 時 9 可 在 甲 酵 或 乙 酵 等 有 機 溶 劑 中 經 光 照 脫 離 0 使 用 之 保 護 基 R5 為 第 二 丁 基 二 甲 基 甲 矽 烷 基 時 » 可 在 Ν， Η- 二 甲 基 甲 醢 胺 或 四 氫 呋 喃 等 有 微 溶 劑 中 或 此 些 溶 劑 與 水 之 混 合 液 中 * kk 氟 化 納 氟 化 鉀 、 氟 化 四 丁 基 銨 等 氟 化 物 脫 離 〇 使 用 之 保 護 基 R5 為 甲 二 氧 基 伸 異 丙 二 氧 基 、 伸 環 己 二 氧 基 二 苯 羥 甲 二 氧 基 時 f 通 常 亦 可 使 此 種 脫 離 基 於 酸 性 條 件 下 脫 離 之 0 Μ 如 此 方 法 獲 得 之 化 合 物 (5)(6) 或 此 二 者 之 混 合 物 於 溶 劑 中 Μ 鹼 處 理 使 其 環 化 即 可 得 到 百 的 之 1 , 4- 苯 并 二 1弩 烷 衍 生 物 (1Α) (R 1 = Η) 及 /或（ 1B )(R1 =RS〇2) 0 使 用 之 溶 劑 具 體 如 N , Ν - 二 甲 基 甲 m 胺 二 甲 基 亞 碾 碾 環 戊 烷 甲 基 磷 醢 胺 等 非 質 子 性 極 性 溶 劑 » 四 氫 呋 喃 二 烷 Λ 第 三 丁 基 甲 酸 二 乙 醚 等 醚 系 溶 劑 9 二 氯 甲 烧 氯 仿 、 二 氯 乙 烷 等 氯 糸 溶 劑 > 甲 酵 % 乙 酵 、 異 丙 醇 第 三 丁 酵 等 Μ 酵 系 溶 劑 水 介 質 等 0 使 用 之 鹼 9 可 使 用 鹼 金 羼 之 m 化 物 > 鹼 金 屬 之 氫 氧 化 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 7 (修正頁） t

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 472052 η Β7_I補尤 _j_ 五、發明說明（8 ) 物，鹼土金画之氫氧化物，鐮金臑之碳酸塩，鹼土金屬之 碳酸塩或碳數1〜4之低級烷基酵之鹼金羼塩，碳數1〜4之 低级烷基三级胺。具體之例如氫化納、氫氧化納、氫氧化 鉀、氫氧化鈣、碳酸納、碳酸鉀、甲酵納、乙酵納、三乙 胺、乙基二異丙胺。鹺之使用量相對於化合物（5)(6)為1 〜5奠耳，1〜3莫耳則更佳。反應溫度在-20〜80它，0〜 50t：更佳。化合物（5)瑁化時，反應中間#生成環氧化物， 此環氧化物應是由苯環中之羥基攻擊環化而生成者。此時 可能生成6員環及7員環，而Μ 6員瑭之生成占優勢。 如此得到之1,4-苯并二Β«烷衍生物（1Α)(ΙΡ=Η)於鹼存 在下與苯磺醢氯、甲苯磺酺氯等芳基磺賭鹵化物或甲磺釀 氯等碳數1〜4之烷基磺醸鹵化物反應即可轉換成1,4 -笨并 二鸣烷衍生物（lBiU^RSOz, R表碳數1〜4之烷基或未取 代或經碳數1〜4之烷基取代之苯基）。化合物（5)及（6)之 混合物環化時，可得之1,4 -苯并二垮烷衍生物（1>為（R1: Η)及（R^RSOz)之混合物，可Μ混合物或同上述與芳基磺 醢鹵化合物或碳數1〜4之烷基磺醢鹵化物反應即可得唯一 之生成物（R 1 =RS〇2)。 本發明之原料二酵化合物（2)可K下述反應程序所示 之方法合成。 (請先閱讀背面之注意事項"填寫本頁)

訂---------線J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 8 (修正f) 472052 A7 B7 五、發明説明（

補充 >>

0H (2) 經濟部中央標隼局員工消费合作祆印災 (式中R2、R3、R4及R5同前述） 具體言之，即郯苯二酚衍生物（7)在3 -氯-1,2 -丙二醇 (8)及驗之存在下，於溶劑中反應即可生成二醇化合物（2) 。該化合物（7)可依日本特開平9-227437或Bull.Chem. Soc.Jap.62, 1652-1657(1989)所述方法製得。使用之溶劑 具體如Ν,Ν-二甲基甲豳胺、二甲基亞碾、甅環戊烷、六甲 基磷醢胺等非質子性極性溶劑，四氫呋哺。二枵烷、第三 丁基甲醚、二乙醚等醚糸溶劑，二氯甲烷、氛仿、二氛乙 烷等氛糸溶劑，甲酵、乙醇、異丙酵、第三丁酵等酵系溶 劑，水介質等。 使用之鹼可使用《(金牖之氫化物，飴金靨之氫氧化物 ,醮土金靥之氫氧化物，鹼金屬之碳酸塩，鹸土金鼷之碳 酸塩或碳數1〜4之低级烷基酵之鐮金屬塩，含碳数1〜4低 級烷基之三级胺。具髖之例如氫化納、氫氧化納、氫氧ib 鉀、氫氧化鈣、碳酸钠、碳酸鉀、甲酵納、乙酵納、三乙 胺、乙基異丙胺，而以氫化納、甲酵納、乙酵納為佳，氣 氧化納則更佳。鐮之使用S相對於原料鄰苯二酚衍生物（ 7)為1〜4M耳，1.1〜2. 5箅耳更佳。反應溫度以-20〜 (請先閲讀背面之注意事項再填艿木頁)

本紙張尺度適用中國國家埭隼（c\s ί 規格t 2丨0.<公釐） 9 (修正頁） 472052 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、' 發明説明（ 1 0 ) 150。。， 20〜1 00 °c 更 佳 0 反 應 溫 度 過 低則反 應速度極慢不 合 實 用 反 應 溫 度 溫 高 則 反 應 中 間 生 成之甘 油内醚會聚合 而 明 顯 降 低 其 收 率 0 此 外 9 本 發 明 之 起 始 原 料 二 醇 化 合物（2 )可 以 公 知之 方 法 具 體 言 之 即 以 鄰 苯 二 酚 衍 生 物 (7 )與甘油 内 醚 反應 合 成 〇 妖 而 > 甘 油 内 醚 不 安 定 容 易 聚 合，相 較之下3 -氣- 1 , 2 - 丙 二 醇 (8 )則安定且價廉， 工業上使用於上 述 方 法中 更 有 利 〇 本 說 明 可 使 用 旋 光 性 二 醇 化 合 物 (2 )製造旋 光 性 1,4- 苯 并 二 D咢 烷 衍 生 物 〇 此 種 旋 光 性 二 醇 化合物 (2) 具 體 如鄰 苯 二 酚 衍 生 物 (7)於上述相同之反應條件下與高 旋 光 性之 3 - 氯 -1 ,2 -丙二醇反應即可得到。 使用高光學純 度 之 3 _氯- 1 , 2 - 丙 二 醇 為 原 料 時 9 反 應 中 不 發 生 明顯之 外消旋反應而 可 合 成 高 光 學 純 度 之 1 , 4 - 苯 并 二 ϋ咢 院 衍生物 。高光學純度 (98 ? 〇 e e以上） 之 3- 氯 -1 ,2 -丙二醇， 具體可如本 請 人之 待 公 平 4- 7 3 9 9 8號公報及特公平4 - 7 3 9 9 9號公 報中記載之方 法 得 到 0 依 本 發 明 之 方 法 9 由 R - 3 - 氯 -1，2 -丙二 醇 可 得S- 1 , 4 - 苯 并 二 0咢 烷 衍 生 物 9 由 s - 3 - 氯 -1 ,2 -丙二醇 則 可 得R- 1 , 4- 苯 并 二 H咢 烷 衍 生 物 〇 以 下 即 以 實 施 例 具 體 説 明 本 發 明 ,但本 發明並不限定 於 此 xtb 實 施 例 0 實 旃 例 1 (1 )二醇化合物之合成 取 2 . 07 g氫化納（〇. 0 5 莫 耳 油 中 60 重量％ )以 正 己 院洗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） >7472052 經濟部中央橾準局員工消资合作社印製 A7丨修正 B7 五、發明説明（11) 淨，再加人15ml之無水Ν,Ν -二甲基甲醯胺。在冰浴中於氮 氣充滿下將溶解於l〇il N,H -二甲基甲醯胺中之6g(0.03莫 耳）2 -苯甲氧基苯酚，在10分鐘内滴入此懸浮液中。在泡 沫消失之後，於冰浴中滴入溶於5ml Ν,Ν -二甲基甲醯胺中 之3.98g(0.036莫耳）之單氛丙二酵（即3 -氛-1,2 -丙二酵） 。於反應溫度601C下攪拌使其反應3小時。反應終了後再 加入500ml飽和氛化銨，再Μ乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層 Μ飽和食塩水及水洗淨後Μ無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮即 得淡黃色油狀之粗生成物。此粗生成物再以正己烷-乙酸 乙酯（6:1)為移動相，經矽膠管柱層析精製即得7.88g之無 色油狀3-(2-苯甲氧基）苯氧基-1,2-丙二醇。 (2)式（3)及（4)化合物之合成 取7.88g(0.029莫耳）上述（1)中得到之二酵化合物溶 於10ml吡啶中，於冰浴中加入12. 16g(0.064莫耳）之對-甲 苯磺醯氛，再於室溫下攪1 2小時。反應终了後，加人 300ml之3重量％塩酸水溶液，再經乙酸乙酯萃取。將乙酸 乙酯層Μ水洗2次後以無水碲酸鎂乾燥之，減壓濃縮後即 得15.2g淡黃色油狀之二甲苯磺_體/單甲苯磺醯體混合物 (生成比6 : 1 )。 (3 )式（5 )及（6 )化合物之合成 取15.2g上式（2)中得到之二甲苯磺醯體及單甲苯磺醯 體之混合物，溶解於600ml乙酵及100 ml乙酸乙酯之混合液 中，加入U之10重量％之把-碳，於莖溫下行氫化反應」 反應终了後過濾除去鈀-碳，濾液減壓灑縮之即得1 2 . 9 g之 木紙張尺度適用中國國家標來（CNS ) Λ4現格（21ϋ <2<)7ϋ 修正頁） f----- (請先閱讀背面之注意箏項"Jll"T本頁)

*1T 472052 A7 B7 五、發明説明（12 ) 3-(2-羥苯氧基）-1,2-丙二醇之1,2-二甲苯磺酸酯及1-單 甲苯磺酸酯混合物。 (4)2,3 -二氫-1,4 -苯并二D|烷衍生物之合成 取1.59g(0.04莫耳油中60重量％ )氫化銷，以正己烷 洗淨，再加入l〇ml之無水Ν,Ν -二甲基甲醯胺。將12.9g之 上述（3)中得到之1,2 -二甲苯磺酸酯及卜單甲苯磺酸酯混 合物溶解於l〇〇ml無水N，N -二甲基甲酵胺中，於氮氣及冰 浴中以1 0分鐘滴入該懸浮液中，滴入終了後再於室溫下攪 拌3小時。反應終了後加入飽和氣化銨水溶液，再以乙酸 乙酯萃取。將乙酸乙酯層經食塩水及水洗淨後以無水硫酸 鎂乾燥之，減壓濃縮後即得7.5g油狀之粗製2 -甲苯磺醯氣 甲基-1,4 -苯并二枵烷與2 -羥甲基-1,4 -苯并二呜烷混合物 。此混合物可再以正己烷-乙酸乙酯（3 : 2 )為移動相，經矽 膠管柱層析分離，在次一反應中亦可使用本實施例中未經 分離之混合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先a讀背面之注意事項再填寫本頁) 取7.5g之上述2 -甲苯磺醯氧甲基-1,4 -苯并二nf烷與 2 -羥甲基-1,4 -苯并二枵烷之混合物，溶解於15ml之二氛 甲烷及3 . 1 6 g ( 0 . 0 4莫耳）之吡啶中，於冰浴中加入0 . 7 6 g ( 0.04莫耳）之對-甲苯磺醯氣，再於室溫下攪拌12小時。反 應終了後加入200ml之3重量％塩酸水溶液，再以乙酸乙酯 萃取。將乙酸乙酯層經水洗2次後以無水硫酸鎂乾燥之， 減壓濃縮後即得油狀之粗生成物。將此粗生成物經以正己 烷-乙酸乙酯（3:1)為移動相之矽膠管柱層析精製，即得 7.89g之2 -甲苯磺醯氧甲基-1,4-苯并二鸣烷（對2-苯甲氧 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 9 2472052 A7 B7 #έ·補： '4- 1 λ η —r 經濟部中央標準局貞工消费合作杜印狀 五、發明説明（13) 基苯酚之收率83 % )。 HR-MS(高解析質譜）ra/z = 320.0718(Ci6H16〇5S計算值為： 320.0717) 啻瓶例2 依 實 施 例 1中記載之 方法， 以6 .4 3 g 之 2 - 苯 甲 氧 基-3- 甲 基 苯 酚 取 代 2- 苯甲氧基 ;苯酚 ,與 旋 光 性 R - 單 氛 丙 二醇（ 光 學 純 度 99 .0 % e e )反應 即可得到8 .0 2 g (收率80 % :) 之 S -2 - 甲 苯 磺 醯 氧 甲 基 -8 -甲基 -1,4- 苯并 二 Q咢 烷 〇 反 應 中 間生成 之 S - 2 - 羥 甲 基 ~ 8 -甲基-1 ，4 -苯 并二 B咢 烷 經 太 索 公 司 (D a i c e Co •) 製 之 對 掌 性 化合物分離管 柱0D (φ 丨4 .6 m ία X 2 5 0 m m)[移 動 相 :己烷： 異 丙 醇=9 : 1， 流速 :1 . 0 ml / m in > 偵 測 ：ϋ V 2 5 4 n πι ]測定其光學純度為97.4 % e e ° HR -MS m / Z = 33 4 . 0 8 7 5 (C 1 7 Η 1 8 0 5S之 計 算 值 3 3 4 . 0 8 7 4 ) 實 胞 例 3 依 實 施 例 1中記載之 方法， 以7 .3 3 g 之 2 - 苯 甲 氧 基-4 , 5 - 甲 二 氧 基 苯 酚 取代2 -苯甲氧 基苯 酚 9 得 8 . 5 g (收率 7 8 % ) 之 2 - 甲 苯 磺 醢 氧 甲基-6 , 7-甲二氧基- 1 , 4- 苯 并 二 0咢 综。 HR -MS m / 2 = 3 6 4 . 06 1 5 (C 1 7 Η 1 6 0 7S之 計 算 值 = 3 6 4 . 06 16) 管 脓 例 4 依 實 施 例 1中記載之 方法， Μ 6 .9 Is 之 2 - 苯 甲 氧 基-3- 甲 氧 基 苯 酚 取 代 2-苯甲氧基苯 酚， 可 得 8 · 5 1 g ( 收 率 8 1¾) 之 2 - 甲 苯 磺 醢 PBB 氧 甲基-8- 甲氧基-1 , 4 - 苯 并 二 0咢 0 H R -MS tn / Z = 3 5 0 . 0 8 2 4 (C 1 7 Η 1 8 0 6S計 算 值 3 5 0 . 0 8 2 3 i ) 葚 胞 例 5 依 實 施 例 1中記載之 方法. 以6 .5 5 g 之 2 - 苯 甲 氧 基-6- 氟 苯 酚 取 代 2 - .苯 甲氧基苯酚， 可得 7 . 0 4 g ( :收 率 69 丨：¾ )之2 - 甲 苯 磺 m 氧 甲 基 -5-氟-1 ,4 -苯 并二 〇等 0 HR-MS m/z=338.0623(Ci6Hi5F〇5S計算值：338.0623) 曹腋例6 依實拖例1中記載之方法，Μ 7 . 3 6 g之2 -苯甲氧《 - 5 -硝基苯酚取代2 -苯甲氧基苯酚，可得7 . 9 2 g (收率7 2。）之 本紙張尺度適用中家榡草；.CNS ) Λ4)ί見格（210 < 2叼公缝） 1 3 (修正良） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ——

472052 2 -甲苯磺酶氧甲基-6 -硝基-1,4 -苯并二枵烷。 HR-MS m/z=365.0569(Ci6Hi5N〇7S計算值：365.0568) 實_施俐7 依實施例1中記載之方法，M8.17g之2-苯甲氧基-5-乙氧羰基苯酚取代2 -苯甲氧基苯酚，可得8.85g(收率75% )之2 -甲苯磺豳氧甲基-6 -乙氧羰基-1,4 -苯并二鸣烷。 HR-MS m/z=392.0930(Ci9H2〇〇7S計算值：392.0929) 鲎施例8 以4.98g之4-羥基-2,2-二甲基-1,3 -苯并二枵烷取代 2-笨甲氧基笨酚，合成2-甲笨磺醯氧甲基-8-羥基-1,4-苯 并二枵烷時，中間產物式（5)及（6)化合物（1^ = ?- (^3-〇6114-,R2 = 3- 0H, R3、R4 = H)之合成可Μ下述方法或依實腌例1 中記載之相同方法得到。 取式（3)及式（4)化合物（R = p- CH3C6H4, R2、R5 = -0C( CH3)2-, R3、R4 = H)之混合物14.3g,於6N塩酸中回流反應 4小時。反應终了後加入二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層經 碳酸氫納水溶液及水洗淨後Μ無水硫酸鎂乾燥之，減壓濃 縮後即得11，8g之式（5)及式（6)化合物之混合物。將此混 合物依實施例1同樣之方法處理，即得6.55g(收率65¾)之 目的物。 【IR-MS m/z = 336.0665(Ci6Hi6〇6S計算值：336.0667) 發明夕物里 本發明係利用鄰苯二酚衍生物合成所得之二醇化合物 K高收率製造1,4-苯并二垮烷衍生物，且反應中無須單雛 產生之中間體之容易方法。尤其其中之二醇Μ鄰笨二酚衍 生物與3 -氯-1,2 -丙二酵反應即可合成，在經濟上殊為有 利。在此場合，由於使用旋光性之3 -氯-1,2 -丙二醇，反 應中不發生明顯之外消旋反應，因此可得高光學純度之 —1,4 -笨并二暍烷衍Φ物。__ ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 4 (修正頁） 111__-__I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Claims (1)

1. 472052 H3 ΐ -.-1 . 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 附件二

   oso2r 第85103457號專利申請案 申請專利範圍修正本 (88年8月10曰） 一種製造1,4-苯并二Β|烷衍生物之方法，其特徵在於 Μ下式（2)所示之二酵化合物：

   (式中R2、R3 、R4各表示氫原子、鹵素原子、羥基 、硝基、碳數1〜4之烷基、碳數1〜4之烷氧基、烷氧 基部份為碳數1〜4之烷氧羰基；R2、R3及R4之任二者 表一起且結合於相鄰碳原子上之甲二氧基；R5表苯甲 基；但R2、R3、R4之任一者為羥基，其羥基结合於R5〇 基結合之碳原子之相鄰碳原子上時，R5為羥基之氧原 了·可與Rs0基之氧原子共同形成甲二氧基或伸異丙二 氧基），於鐮存在下與磺釀鹵化合物反應，而生成下式 (3)及/或（4)之磺酸_化合物： (3) 、oso2a oso2r (式中R表碳數1〜4之烷基或未取代或M碳數4之镋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公董） 1 472052 _ H3_ 基取代之苯基，R 2、R 3、R 4及R 5則同前逑）， 該磺酸酯化合物之保護基R5脫離後K蠊處理使其行環 化反應即得下式（1)之1,4 -苯并二垮烷衍生物：

   經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (式中R1表氫原子或RS〇2, R, R2、R3及R4則同前述 )0 2. 如申請專利範圍第1項之製造1,4 -笨并二鸣烷衍生物 之方法，其特擻在於式（3)及（4)所示之磺酸酯化合物 之混合物，其保護基R5脫離後，Μ鹼處理之使其環化 ，所得之式（1)化合物再與磺醯鹵化合物反應。 3. 如申請專利範圔第1項或第2項之製造1,4 -苯并二鸣烷 衍生物之方法，其特徵係以式（2)所示之二醇化合物 的旋光性體製造旋光性1,4 -苯并二鸣烷衍生物。 4. 如申請專利範圍第1或2項之製造1,4 -笨并二Β|烷衍生 物之方法，其中磺釀鹵化合物係笨磺釀氣，甲苯磺醢 氯或碳數1〜4之烷磺醢氯者。 5. 如申請專利範圍第4項之製造1,4 -苯并二啤烷衍生物 之方法，其中磺醯鹵化合物係甲苯磺醚氯者。 6. 如申請專利範_第1或2項之製造1,4-苯并二垮烷衍生 物之方法，其特徵在於式（3)及/或式（4)所示之磺酸 醮化合物係在有櫬溶劑中於載鈀之活性碳存在下缠原 ,Μ脫離上述磺酸醮化合物之保護基R5(R5為苯甲基） 者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公笼) 2 472052 Η 物式 生由 衍係 烷物 1* 合 二 化 并酵 苯二 - 4 之 1,示 造所 製 } 之(2 項式 1 於 第在 圍徵 範特 利其 專 ， 請法 申方 如之 之 示 所

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