JPS6147447A - 薬理学的に活性な化合物の合成法および合成のための中間体 - Google Patents
薬理学的に活性な化合物の合成法および合成のための中間体Info
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- JPS6147447A JPS6147447A JP60175983A JP17598385A JPS6147447A JP S6147447 A JPS6147447 A JP S6147447A JP 60175983 A JP60175983 A JP 60175983A JP 17598385 A JP17598385 A JP 17598385A JP S6147447 A JPS6147447 A JP S6147447A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/04—Seven-membered rings not condensed with other rings
- C07D321/06—1,3-Dioxepines; Hydrogenated 1,3-dioxepines
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はβ一受容器遮断剤のアリールオキシヒドロキシ
プロピルアミンの製法およびこれら化合物を製造するた
めの中間体に関する。
プロピルアミンの製法およびこれら化合物を製造するた
めの中間体に関する。
たとえばプロプラノロール、
アルプレノロール
およびメトプロロール
のようなβ一受容器遮断剤がたとえば狭心症、高面圧、
血管Ａ整神経衰弱症（ｖａｓｏｒｅｇｕｌ−ａｔｏｒｉ
ａｌｎθｕｒａｓｔｈθｎｉａ）およびある種の型の不
整脈のような心臓病および血管病を治療するのに優れた
治療効果を有することは今までにわかっている。
血管Ａ整神経衰弱症（ｖａｓｏｒｅｇｕｌ−ａｔｏｒｉ
ａｌｎθｕｒａｓｔｈθｎｉａ）およびある種の型の不
整脈のような心臓病および血管病を治療するのに優れた
治療効果を有することは今までにわかっている。
前記およびその他のβ一受谷器活性剤の薬理学的に活性
な形態はＳ配位をゼし、したがってエナンチオマーとし
ての純粋な形態のかかる化合物の合成法が血貿であるの
は明らかである。
な形態はＳ配位をゼし、したがってエナンチオマーとし
ての純粋な形態のかかる化合物の合成法が血貿であるの
は明らかである。
個々のエナンチオマーの合成のために利用できる榴々の
方法のうちいくつかはたとえば炭水化物のような元′Ｅ
！−活性の天然生成物の使用に基づいている。前記β一
受容器活性剤の場合天然に生ずるアルジトール、Ｄ−マ
ンニトールカラのそれらの合成法はたとえば４．ｌ．！
８１特許第１，５９８，６６７号および１， ５ ９
８， ６ ６ ８号の谷明細誓に記載されている。すべ
てこれらの方法は１．２：５．６−ジー〇一イ７ー１ロ
ヒＩＪ ｆンーＤ−マンニド−ツレα６−Ｃ４結合を過
沃素酸塩または四酢酸鉛で開裂することから始まる。し
かしながら、イソプロビリデン保護されたＤ−グリセル
アルデヒドは迅速に分解される不安定な化合物である。
方法のうちいくつかはたとえば炭水化物のような元′Ｅ
！−活性の天然生成物の使用に基づいている。前記β一
受容器活性剤の場合天然に生ずるアルジトール、Ｄ−マ
ンニトールカラのそれらの合成法はたとえば４．ｌ．！
８１特許第１，５９８，６６７号および１， ５ ９
８， ６ ６ ８号の谷明細誓に記載されている。すべ
てこれらの方法は１．２：５．６−ジー〇一イ７ー１ロ
ヒＩＪ ｆンーＤ−マンニド−ツレα６−Ｃ４結合を過
沃素酸塩または四酢酸鉛で開裂することから始まる。し
かしながら、イソプロビリデン保護されたＤ−グリセル
アルデヒドは迅速に分解される不安定な化合物である。
それの水溶解性は単離上さらに別の問題を提起する。
本発明は式
％式％
（式中、Ａｒは炭素環式または複素環式の芳香族基であ
シ、Ｒは置換されうる、１〜６個の炭素原子を有するア
ルキル基である）を有するアリールオキシブロバノール
アミンの製法に関する。
シ、Ｒは置換されうる、１〜６個の炭素原子を有するア
ルキル基である）を有するアリールオキシブロバノール
アミンの製法に関する。
この方法は式
の化合物を酸化的に開裂させて式
Ｃロ２ＱＡｒ ＯＨＯ
のジアルデヒドにすることを特徴とする。ＱｉＱ４結合
の開裂な容易にするには遊離ヒドロキシ基をエステル化
またはエーテル化によル保譲するのが有利である。つい
で弐■のりアルデヒドを還元、アミノ化、アセタール加
水分解および必要に応じ窒素保膿基の除去に付して式■
の化合物またはそれの酸付加塩を生成させる。
の開裂な容易にするには遊離ヒドロキシ基をエステル化
またはエーテル化によル保譲するのが有利である。つい
で弐■のりアルデヒドを還元、アミノ化、アセタール加
水分解および必要に応じ窒素保膿基の除去に付して式■
の化合物またはそれの酸付加塩を生成させる。
基のＡｒおよびＲは式Ｉを有するβ一受答器活性化合物
を製造するために選択される。炭累環式芳香族基Ａｒは
たとえば４および／または２の位ｔでヒドロキシル基、
各アルキルあるいはアルクールの部分において１〜４個
の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルコキシ
アルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコーｌ
〇一 キシアルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルバ
モイル、カルバモイルアルキルもしくハアルキル力ルバ
モイルアルキル基、またはハロゲン原子で置換されたナ
フチル基ｌたはフェニル基であることができる。炭素環
式芳香族基Ａｒの例としてはたとえば４−ヒドロキシ、
４−アリル、４−メトキシエチル、４−（２−シクロプ
ロピルメトキシエチル）、４−（２−シクロプロピルメ
トキシエトキシ）、４−メトキシ、２−アリルオキシ、
プロピルカルバモイル、アセチルおよびカルバモイルメ
チルで置換された１−す７テルおよびフェニルをあげる
ことかできる。複素環式芳香族基Ａｒはたとえば４−イ
ンドール基または４−モルホリノ−２，１，３〜チオジ
アゾール−５−イル基であることができる。
を製造するために選択される。炭累環式芳香族基Ａｒは
たとえば４および／または２の位ｔでヒドロキシル基、
各アルキルあるいはアルクールの部分において１〜４個
の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルコキシ
アルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコーｌ
〇一 キシアルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルバ
モイル、カルバモイルアルキルもしくハアルキル力ルバ
モイルアルキル基、またはハロゲン原子で置換されたナ
フチル基ｌたはフェニル基であることができる。炭素環
式芳香族基Ａｒの例としてはたとえば４−ヒドロキシ、
４−アリル、４−メトキシエチル、４−（２−シクロプ
ロピルメトキシエチル）、４−（２−シクロプロピルメ
トキシエトキシ）、４−メトキシ、２−アリルオキシ、
プロピルカルバモイル、アセチルおよびカルバモイルメ
チルで置換された１−す７テルおよびフェニルをあげる
ことかできる。複素環式芳香族基Ａｒはたとえば４−イ
ンドール基または４−モルホリノ−２，１，３〜チオジ
アゾール−５−イル基であることができる。
や
アルキル基Ｒの例としてはたとえばイソプロピルおよび
第３ブチルがあげられる。置換アルキル基只の例として
はたとえば２− （５，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル、２−（Ｎ、Ｎ−９アルキルウレイド）エチル、２−
モルホリンカルボキサミド−エチルおよびＯＨ−置換さ
れることもある４−０Ｈ−ピペリジンカルボキサミド−
エチルをあげることができる。
第３ブチルがあげられる。置換アルキル基只の例として
はたとえば２− （５，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル、２−（Ｎ、Ｎ−９アルキルウレイド）エチル、２−
モルホリンカルボキサミド−エチルおよびＯＨ−置換さ
れることもある４−０Ｈ−ピペリジンカルボキサミド−
エチルをあげることができる。
前記方法にしたがって合成されうるβ−受容器活性化合
物の例としてはたとえばアセブトロール、アルプレノロ
ール、アテノロール、ベタキンロール、セリプロロール
、ジアセトロール、メトプロロール、ナドロール、オツ
クスブレノｐ−ル、ピンドロール、フレナルチロール、
フロプラノロールおよびにン／ト０−ルをあげることが
できる。
物の例としてはたとえばアセブトロール、アルプレノロ
ール、アテノロール、ベタキンロール、セリプロロール
、ジアセトロール、メトプロロール、ナドロール、オツ
クスブレノｐ−ル、ピンドロール、フレナルチロール、
フロプラノロールおよびにン／ト０−ルをあげることが
できる。
化学を論的には前記方法は各１肖量の式■の化合物また
は式１１１の化合物についで２尚蓋の式Ｉの化合物を製
造するであろう。式Ｉの化合物はプロピル鎖の２−炭素
においてキラル中心を有する。それぞれ式のＨおよびＩ
の予化合物は２個の相肖するキラル中心を有する。
は式１１１の化合物についで２尚蓋の式Ｉの化合物を製
造するであろう。式Ｉの化合物はプロピル鎖の２−炭素
においてキラル中心を有する。それぞれ式のＨおよびＩ
の予化合物は２個の相肖するキラル中心を有する。
・本発明によれば弐Ｂの化合物はざらに毅述されるよう
にエナンチオマーと、しての実質的に純粋なマンニトー
ルからエナンチオマーとしての実質的に純粋な形態で有
利に得ることができることが見出された。すなわち、好
ましい態様によれｄ本発明は前記方法におりて壬ナンチ
オマーとしての実質的に純粋な弐Ｈの化合物を用い、る
ことに関しそしてこれよｐ式■の化合物ρｊ％寅的に純
粋なエナンチオマーとして製造される。
にエナンチオマーと、しての実質的に純粋なマンニトー
ルからエナンチオマーとしての実質的に純粋な形態で有
利に得ることができることが見出された。すなわち、好
ましい態様によれｄ本発明は前記方法におりて壬ナンチ
オマーとしての実質的に純粋な弐Ｈの化合物を用い、る
ことに関しそしてこれよｐ式■の化合物ρｊ％寅的に純
粋なエナンチオマーとして製造される。
前述のように式１の化合物のｓ −１ｊ１ｎ通常好まし
い方の形ｍである。特に好ましい本発明の態様によれは
、Ｓ−型の式Ｉの化合物を製造するのにＫＪＩの化合物
ＩはＤ−異性体として使用される。とのＤ−異性体は後
記のようにＤ−マン二トールから得られる。
い方の形ｍである。特に好ましい本発明の態様によれは
、Ｓ−型の式Ｉの化合物を製造するのにＫＪＩの化合物
ＩはＤ−異性体として使用される。とのＤ−異性体は後
記のようにＤ−マン二トールから得られる。
式ＩＩＩの化合物を製造するための式■の化合物の酸化
的開裂はたとえば過沃素酸ナトＩＪウムまたは西＃酸鉛
のような酸化剤を用いて來ゐされうる。
的開裂はたとえば過沃素酸ナトＩＪウムまたは西＃酸鉛
のような酸化剤を用いて來ゐされうる。
弐■の化合物から式１の化合物を製造する際の還元、ア
ミノ化、アセタール加水分解および必要忙応じての窒素
保護基の除去は以下の経路によって実施するのが好まし
い。
ミノ化、アセタール加水分解および必要忙応じての窒素
保護基の除去は以下の経路によって実施するのが好まし
い。
ｍ ｉｖ ｖＶＩ
Ｉａ 上記ジアルデヒドのを還元するとジオールｄＶ）が得ら
れ、これはたとえばハロゲンまたはスルホン酸残基好ま
しくはメタンスルホン酸残基のようなＮＷ脱基Ｂの導入
により活性化されて式Ｖの化合物を生成し、ついでこれ
馨アミンＨＮＩ（５Ｒ（ここでＲ３は水系であるかある
いは俵で除去できる、たとえばベンジル基または置換ベ
ンジル基のような璧索保−基であシぞしてＲは前述の定
義なＭする）と反応させで式Ｖｌのアミンを生成し、続
いてメチレン槁の敵による除去を来施する。
Ｉａ 上記ジアルデヒドのを還元するとジオールｄＶ）が得ら
れ、これはたとえばハロゲンまたはスルホン酸残基好ま
しくはメタンスルホン酸残基のようなＮＷ脱基Ｂの導入
により活性化されて式Ｖの化合物を生成し、ついでこれ
馨アミンＨＮＩ（５Ｒ（ここでＲ３は水系であるかある
いは俵で除去できる、たとえばベンジル基または置換ベ
ンジル基のような璧索保−基であシぞしてＲは前述の定
義なＭする）と反応させで式Ｖｌのアミンを生成し、続
いてメチレン槁の敵による除去を来施する。
Ｒ３か窒素保護基である場合、この基は最後に除去され
て式１の目的化会′ｇ）か主成ざイ′シる。
て式１の目的化会′ｇ）か主成ざイ′シる。
あるいはまた、式Ｖから式１への変侠は以下の経路によ
って実施される。
って実施される。
上記アセタールＶは加水分解されて第２アルコールＩ’
ｌｌになり、これはアミン化されついで必要に応じて保
穫基が脱離されて式Ｉの目的化合物を生成する。
ｌｌになり、これはアミン化されついで必要に応じて保
穫基が脱離されて式Ｉの目的化合物を生成する。
その他の適当な経路はジアルデヒド■を還元アミン化し
てジアミン■を生成しついでこれよシ式Ｉの化合物を加
水分解によって生成させる経路またはジアルデヒドＩ１
１の加水分解、それに続く還元アミン化を実施する経路
である。
てジアミン■を生成しついでこれよシ式Ｉの化合物を加
水分解によって生成させる経路またはジアルデヒドＩ１
１の加水分解、それに続く還元アミン化を実施する経路
である。
さらに別の特徴として本発明は前記式１の化合物を製造
する際の中間体としてＭ川な式（式中ｈＡｒは前述の定
義を有する芳香族基である）の化合物に関する。
する際の中間体としてＭ川な式（式中ｈＡｒは前述の定
義を有する芳香族基である）の化合物に関する。
前述の記載によればエナンチオマーとしての実質的に、
Ｆｌｔ＆な形態である式Ｈの化合物が好ましい。特に好
ましいのはＤ−マンニトールから誘導される式Ｈの化合
物のＤ型である。
Ｆｌｔ＆な形態である式Ｈの化合物が好ましい。特に好
ましいのはＤ−マンニトールから誘導される式Ｈの化合
物のＤ型である。
Ｄ型である式■の化合物は以下の合成経路に沿ってＤ−
マンニトールから得ることができる。
マンニトールから得ることができる。
Ｄ１ン二トール ＩＸ
ＸＩ ＭＸｌｌＸＩＩＮ １７一 式壇のＤ−マンニトールをホルムアルデヒド水溶液およ
び濃塩酸と反応させて１．３：２，５：４，６−トリー
０−メチレン−Ｄ−マンニトールＩＤＩ）を得、これを
アセトリシスおよびメタツリシスの２工程で２．５−０
−メチレン−Ｄ−マンニトール（至）に変換する。離脱
基Ａまたとえばスルホン酸残基、ハロゲンまたはりん含
七基を導入して式■の化合物を生成させる。すなわち弐
Ｍの化合物を理論量より僅かに多いスルホニルクロライ
ドで処理すると１，６−ジスルホネートが得られる。ジ
−ｐ−トルエンスルホネートは文献（Ｂａｋｅｒ、Ｓ、
Ｂ、氏によるＯａｎ、Ｊ、Ｏｈｅｍ、３１（１９５３）
８２１）に記載されている。
ＸＩ ＭＸｌｌＸＩＩＮ １７一 式壇のＤ−マンニトールをホルムアルデヒド水溶液およ
び濃塩酸と反応させて１．３：２，５：４，６−トリー
０−メチレン−Ｄ−マンニトールＩＤＩ）を得、これを
アセトリシスおよびメタツリシスの２工程で２．５−０
−メチレン−Ｄ−マンニトール（至）に変換する。離脱
基Ａまたとえばスルホン酸残基、ハロゲンまたはりん含
七基を導入して式■の化合物を生成させる。すなわち弐
Ｍの化合物を理論量より僅かに多いスルホニルクロライ
ドで処理すると１，６−ジスルホネートが得られる。ジ
−ｐ−トルエンスルホネートは文献（Ｂａｋｅｒ、Ｓ、
Ｂ、氏によるＯａｎ、Ｊ、Ｏｈｅｍ、３１（１９５３）
８２１）に記載されている。
次に、３位置および４位置にある残シ０２個のヒドロキ
シ基は１位置および６位置にあるスルホネート基のアリ
ールオキシ基Ａｒ０−によるヌクレオフィル置換である
次の工程に抵抗性がなければならない適当な保護基また
は共通保護基 によって封鎖されるが、しかし他方これら保護基は同時
に２．５−０−メチレン橋を取シ除くことなしに除くこ
とができるものでなければならない。保護基に関する広
汎な編果はＮｉｌｅｙ社１９８１年出版のＧｒｅｅｎｓ
、Ｔ、Ｗ、氏による「プロテクテイプグルーブスインオ
ーガニツクシンセシスＪ （Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｊ、ｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ）に艶出すことができる。
シ基は１位置および６位置にあるスルホネート基のアリ
ールオキシ基Ａｒ０−によるヌクレオフィル置換である
次の工程に抵抗性がなければならない適当な保護基また
は共通保護基 によって封鎖されるが、しかし他方これら保護基は同時
に２．５−０−メチレン橋を取シ除くことなしに除くこ
とができるものでなければならない。保護基に関する広
汎な編果はＮｉｌｅｙ社１９８１年出版のＧｒｅｅｎｓ
、Ｔ、Ｗ、氏による「プロテクテイプグルーブスインオ
ーガニツクシンセシスＪ （Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｊ、ｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ）に艶出すことができる。
前記保護基ＲＩＲ２０ぐにおいてＲ１およびＲ２は同一
または相異なることができる。同一の場合それらは１〜
４個の炭素原子を有するアルキルまう たは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであること
ができる。相異なる場合に・はＲ１は６１１〜４個の炭
素原子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原子を有
するアルコキシであることができ、Ｒ２は１〜４個の炭
素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシまたはアリールであることができる。さらに
ＲＩＲ２０＼はたとえばシクロペンチリデン、シクロヘ
キシリデンまたはシクロヘキシリデンのような環を表し
てもよい。さらＫ ｎＩＲ２ｃｃはたとえばトリメチル
シリルまたはジメチルシリレンのような珪素含有保護基
によυｆｔ換されうる。
または相異なることができる。同一の場合それらは１〜
４個の炭素原子を有するアルキルまう たは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであること
ができる。相異なる場合に・はＲ１は６１１〜４個の炭
素原子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原子を有
するアルコキシであることができ、Ｒ２は１〜４個の炭
素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシまたはアリールであることができる。さらに
ＲＩＲ２０＼はたとえばシクロペンチリデン、シクロヘ
キシリデンまたはシクロヘキシリデンのような環を表し
てもよい。さらＫ ｎＩＲ２ｃｃはたとえばトリメチル
シリルまたはジメチルシリレンのような珪素含有保護基
によυｆｔ換されうる。
本発明の場合にはメトキシメチレン基が比較的安価なト
リメチルオルトホルメートで導入されついで穏和な条件
下で除去されうるので最も適していると思われる。メト
キシメチレンの同族体、オルトカルボネート類、アセタ
ール類およびケタール類そしてたとえばトリメチルシリ
ルまたはジメチルシリレンのような珪素を有基も有用で
ある。３．４−０−ベンジリデン−１，６−シ＋＋ ｏ
、 ＋＋ｐ−トルエンスルホニルーＤ−マンニトール
が既知化合物であると七に注目されるべきである（Ｌｌ
ｏｙｄ、Ｗ、Ｊ０氏およびｇａｒｒｉｓｏｎ、Ｒ。
リメチルオルトホルメートで導入されついで穏和な条件
下で除去されうるので最も適していると思われる。メト
キシメチレンの同族体、オルトカルボネート類、アセタ
ール類およびケタール類そしてたとえばトリメチルシリ
ルまたはジメチルシリレンのような珪素を有基も有用で
ある。３．４−０−ベンジリデン−１，６−シ＋＋ ｏ
、 ＋＋ｐ−トルエンスルホニルーＤ−マンニトール
が既知化合物であると七に注目されるべきである（Ｌｌ
ｏｙｄ、Ｗ、Ｊ０氏およびｇａｒｒｉｓｏｎ、Ｒ。
氏によるＦカルボヒドルレスＪ （Ｏａｒｂｏｈｙｄｒ
、、Ｒｅｓ、）２６（１９７３）９１）。弐■のジトシ
レートからは容易にｆ′ｌＩＩ製される式Ｘ１ｌｌの結
晶性”メトキシメチレン化合物が得られる。
、、Ｒｅｓ、）２６（１９７３）９１）。弐■のジトシ
レートからは容易にｆ′ｌＩＩ製される式Ｘ１ｌｌの結
晶性”メトキシメチレン化合物が得られる。
アリールオキシ基の導入および３．４−脱保護でｖｉａ
、−ジオール…が生成される。
、−ジオール…が生成される。
勿論、Ｄ型である式Ｈの化合物の製法はいずれものエナ
ンチオマー混合物、特にラセミ化合物の製造に一般化さ
れうる。
ンチオマー混合物、特にラセミ化合物の製造に一般化さ
れうる。
実施例１ 中間体の製造
工程 １
１．５：２，５：４．６− ）ジ−０−メチレンーＤ−
マンニトール ２を丸底フラスコに２５（１（ｆ、３７モル）のＤ−マ
ンニトールおよび５００−の３７％ホルムアルデヒド水
溶液を入れた。これに攪拌しながら・５０′・０−の濃
塩酸を加えた。透明な溶液が得られ、これを４５〜５０
″Ｃで１２０時間保持した。
マンニトール ２を丸底フラスコに２５（１（ｆ、３７モル）のＤ−マ
ンニトールおよび５００−の３７％ホルムアルデヒド水
溶液を入れた。これに攪拌しながら・５０′・０−の濃
塩酸を加えた。透明な溶液が得られ、これを４５〜５０
″Ｃで１２０時間保持した。
溶練がまもなく無色結晶を沈積し始め、その量が徐々忙
増加した。マンニトールが溶解、したら直ちに大・きな
結晶を得るために攪拌を中断した。
増加した。マンニトールが溶解、したら直ちに大・きな
結晶を得るために攪拌を中断した。
規定された時間後その混合物を１０℃に冷却しついで然
るべき用心をして（ホルムアルデヒドと塩酸との混合物
は発癌性物質として処理されるべきである）Ｆ′過しゾ
れらの結晶編酸か□ら遊離されるまで氷水および５％炭
酸す） ＩＪウム溶液で洗浄した。これを室温で乾燥し
て２８１．５Ｆ（１゜２９モル、９４％）の物質を得た
。融点２３０〜２３２℃。’ ＨＮＭＲ（９０ＭＨｖｓ
ａ ＯＤｏ Ｚ５ ） ’δ易２〜３．８５（ｍ、６
Ｈ）、４．１０〜４．３５（ｍ、２ Ｈ）、４．６４
Ｃｄ、２ Ｈ，Ｊ ７Ｈｇ）。
るべき用心をして（ホルムアルデヒドと塩酸との混合物
は発癌性物質として処理されるべきである）Ｆ′過しゾ
れらの結晶編酸か□ら遊離されるまで氷水および５％炭
酸す） ＩＪウム溶液で洗浄した。これを室温で乾燥し
て２８１．５Ｆ（１゜２９モル、９４％）の物質を得た
。融点２３０〜２３２℃。’ ＨＮＭＲ（９０ＭＨｖｓ
ａ ＯＤｏ Ｚ５ ） ’δ易２〜３．８５（ｍ、６
Ｈ）、４．１０〜４．３５（ｍ、２ Ｈ）、４．６４
Ｃｄ、２ Ｈ，Ｊ ７Ｈｇ）。
４．８５（ｓ、２ Ｈ）、５．１２（ｄ、２ Ｈ，：ｒ
７ Ｈ２）。
７ Ｈ２）。
工程 ２
１．６−ジー０−アセチル−３，４−ビス−〇−（アセ
トキシメチル）−２，５−０−メチレン−Ｄ−マンニト
ール アセチル化試薬は２８０−の無水酢酸、１２〇−の氷酢
酸および４−の濃硫酸から製造された。
トキシメチル）−２，５−０−メチレン−Ｄ−マンニト
ール アセチル化試薬は２８０−の無水酢酸、１２〇−の氷酢
酸および４−の濃硫酸から製造された。
水浴中で冷却した上記の攪拌混合物に微粉化形態の８０
ｔ（０，３６７モル） １，３：２，５：４．６− ）
ソー０−メチレンーＤ−マンニトールを加えついで外部
冷却を取シ除いた。２０〜２５分後すべての固形物質が
溶解したが、まもなく（５分後）結晶が出現し始めた。
ｔ（０，３６７モル） １，３：２，５：４．６− ）
ソー０−メチレンーＤ−マンニトールを加えついで外部
冷却を取シ除いた。２０〜２５分後すべての固形物質が
溶解したが、まもなく（５分後）結晶が出現し始めた。
さらに１０分後全反応混合物を５ｔの氷水中に入れて攪
拌し、生成する懸濁液を５℃で一夜放置した。結晶を吸
引濾過器上に染め、冷飽和炭酸水素すトリウム浴液およ
び水で洗浄しついで乾燥した。１ｔの９５％エタノール
から再結晶させて９ａ２ｆ（６３％）を得た。融点１２
６〜１２７℃。’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤ０Ｌ５）
：δ２．１０（ｓ、６Ｈ）、２．１４（ｓ、６Ｈ）、３
．６０〜３．９５ （ｍ 、 ４Ｈ）、４．０５〜４．
５０ （ｍ 、 ４Ｈ）、４．８０ （ｓ 、 ２Ｍ）
、５，２４ （ｄ ＃ ２ Ｈ＋ Ｊ ７Ｈｚ ）、５
．６０（ｄ。
拌し、生成する懸濁液を５℃で一夜放置した。結晶を吸
引濾過器上に染め、冷飽和炭酸水素すトリウム浴液およ
び水で洗浄しついで乾燥した。１ｔの９５％エタノール
から再結晶させて９ａ２ｆ（６３％）を得た。融点１２
６〜１２７℃。’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤ０Ｌ５）
：δ２．１０（ｓ、６Ｈ）、２．１４（ｓ、６Ｈ）、３
．６０〜３．９５ （ｍ 、 ４Ｈ）、４．０５〜４．
５０ （ｍ 、 ４Ｈ）、４．８０ （ｓ 、 ２Ｍ）
、５，２４ （ｄ ＃ ２ Ｈ＋ Ｊ ７Ｈｚ ）、５
．６０（ｄ。
２Ｈ，Ｊ ７Ｈ２）。
注：再結晶工程は収率を１０〜１５％丁げるので省いて
もよい。その次の工程は再結晶されていない物質を用い
て実施されうる。
もよい。その次の工程は再結晶されていない物質を用い
て実施されうる。
工程 ３
２．５−０−メチレン−Ｄ−マンニトール前記工程での
化合物の１．６−ジー０−アセチル−３，４−ビス−〇
−（アセトキシメチル）−２，５−０−メチレン−Ｄ−
マンニトール４０Ｆを４００−のクロロホルムに溶解し
、この溶液を５℃に冷却し、メタノール中の０．２Ｈ磯
度のナトリウムメトキシド溶液４０−を加え、混合物を
一夜５Ｃに保持した。得られた無色の結晶をＩ濾過で取
シ出し、クロロホルムで洗浄し、乾燥した。収鉱は１８
．４５Ｆ（１００％）融点１６９〜１７１℃であった。
化合物の１．６−ジー０−アセチル−３，４−ビス−〇
−（アセトキシメチル）−２，５−０−メチレン−Ｄ−
マンニトール４０Ｆを４００−のクロロホルムに溶解し
、この溶液を５℃に冷却し、メタノール中の０．２Ｈ磯
度のナトリウムメトキシド溶液４０−を加え、混合物を
一夜５Ｃに保持した。得られた無色の結晶をＩ濾過で取
シ出し、クロロホルムで洗浄し、乾燥した。収鉱は１８
．４５Ｆ（１００％）融点１６９〜１７１℃であった。
Ｄ２０中で記録した９ ０ Ｍｌ（ｚでのＩＨＮＭＲス
ペクトルは意図された構造と一致した。
ペクトルは意図された構造と一致した。
工程 ４
２．５−０−メチレン−１，６−ジー０−ｐ−）ルエン
スルホニルーＤ−マンニトール 温度な０℃に保持しながら、１８０−の乾燥ピリジン中
の１７．８ｔ＜０．０９２モル）の２．５−０−メチレ
ン−Ｄ−マンニトール’） 浴ＨＫ ７０ ｍｌの乾燥
ピリジン中における３ ５．６５ ｔ （０，１８７モ
ル）のｐ−トルエンスルホニルクロライドの溶液を攪拌
しながら３０分かかつて加えた。この混合物を室温に一
夜放置しついで浴温度を４０℃な越えないようにしてで
きるだけ多くの溶媒を減圧下で除去した。残留油状物を
１．５ｔの氷水中に注ぎついでそれが結晶になるまで攪
拌した。粗生成物を吸引濾過器上に集め、冷水で洗浄シ
ついで７００−のメタノールから再結晶させて２９．９
ｔを得た。融点１４６〜１４７℃。母液を部分蒸発し
てさらに３．６℃％融点１４６〜１４４℃を得、最初の
と一緒にした収率は７３％になった。’ＨＮＭＲ（９０
ＭＨｚ、０ＤＯ２５）：δ２．４７（ｓ、６Ｈ）、五１
２（広いｓ −２Ｈ）％ ５．３８〜５−９０ （ｍ＋
４）Ｉ）、４−５５ （６＃ ４Ｈ＃ Ｊ ５Ｈｚ）
、４．６５（ｓ、２Ｈ）、ｌ ４０ （６ｅ ４ Ｈ＠
Ｊ ９Ｈｚ ）、ｌ ９０ （ｄ ＊ ４ Ｈｅ Ｊ
９ Ｈｔｓ ）。
スルホニルーＤ−マンニトール 温度な０℃に保持しながら、１８０−の乾燥ピリジン中
の１７．８ｔ＜０．０９２モル）の２．５−０−メチレ
ン−Ｄ−マンニトール’） 浴ＨＫ ７０ ｍｌの乾燥
ピリジン中における３ ５．６５ ｔ （０，１８７モ
ル）のｐ−トルエンスルホニルクロライドの溶液を攪拌
しながら３０分かかつて加えた。この混合物を室温に一
夜放置しついで浴温度を４０℃な越えないようにしてで
きるだけ多くの溶媒を減圧下で除去した。残留油状物を
１．５ｔの氷水中に注ぎついでそれが結晶になるまで攪
拌した。粗生成物を吸引濾過器上に集め、冷水で洗浄シ
ついで７００−のメタノールから再結晶させて２９．９
ｔを得た。融点１４６〜１４７℃。母液を部分蒸発し
てさらに３．６℃％融点１４６〜１４４℃を得、最初の
と一緒にした収率は７３％になった。’ＨＮＭＲ（９０
ＭＨｚ、０ＤＯ２５）：δ２．４７（ｓ、６Ｈ）、五１
２（広いｓ −２Ｈ）％ ５．３８〜５−９０ （ｍ＋
４）Ｉ）、４−５５ （６＃ ４Ｈ＃ Ｊ ５Ｈｚ）
、４．６５（ｓ、２Ｈ）、ｌ ４０ （６ｅ ４ Ｈ＠
Ｊ ９Ｈｚ ）、ｌ ９０ （ｄ ＊ ４ Ｈｅ Ｊ
９ Ｈｔｓ ）。
工程 ５
２＊５− ｏ−メチレン−３，４−０−メトキシメチレ
ン−１，６−ジー０−ｐ−）ルエンスルホニルーＤ−マ
ンニトール ５０ｍｇ、（０，４５モル）トリメチルオルトホルメー
ト中のＩＢ（０，０２モル）の２．５−０−メチレン−
１，６−ジー０−ｐ−トルエンスルホニル−Ｄ−マンニ
トールの溶液を２５９のｐ−）ルエンスルホン酸で処理
した。室温で５時間後、それを減圧下で蒸発してメタノ
ールおよび過剰オルトホルメートの大部分（回収されう
る）を除去しついで再び５０−のトリメチルオルトホル
メートで一夜処理した。これを約２５０９の固形物、炭
酸カリウムで中和（１時間攪拌）？＆それをｆ３遇しつ
いで蒸発乾固した。１００％収率で１０．９ ｆの結晶
性生成物が得られた。融点１２４〜１２７℃。’ＨＮＭ
Ｒ（９０ＭＨｚ、０ＤＯ１５）：δ２．４５（ｓ。
ン−１，６−ジー０−ｐ−）ルエンスルホニルーＤ−マ
ンニトール ５０ｍｇ、（０，４５モル）トリメチルオルトホルメー
ト中のＩＢ（０，０２モル）の２．５−０−メチレン−
１，６−ジー０−ｐ−トルエンスルホニル−Ｄ−マンニ
トールの溶液を２５９のｐ−）ルエンスルホン酸で処理
した。室温で５時間後、それを減圧下で蒸発してメタノ
ールおよび過剰オルトホルメートの大部分（回収されう
る）を除去しついで再び５０−のトリメチルオルトホル
メートで一夜処理した。これを約２５０９の固形物、炭
酸カリウムで中和（１時間攪拌）？＆それをｆ３遇しつ
いで蒸発乾固した。１００％収率で１０．９ ｆの結晶
性生成物が得られた。融点１２４〜１２７℃。’ＨＮＭ
Ｒ（９０ＭＨｚ、０ＤＯ１５）：δ２．４５（ｓ。
６Ｈ）、５３２（ａ、３Ｍ）、５．７０〜４．４０ （
ｍ 、 ８Ｅ１）、４．７６ （ｓ 、 ２Ｈ）、５．
７８（ｓ’、１Ｈ）、７４０ （ｄ ｅ ４１（、Ｊ
９Ｈｚ ）、７．９［ｉ（ｄ、４ｆ（、Ｊ ９Ｈｚ）。
ｍ 、 ８Ｅ１）、４．７６ （ｓ 、 ２Ｈ）、５．
７８（ｓ’、１Ｈ）、７４０ （ｄ ｅ ４１（、Ｊ
９Ｈｚ ）、７．９［ｉ（ｄ、４ｆ（、Ｊ ９Ｈｚ）。
工程 ６
１．６−ビス−〇−ｐ−（２−メトキシエチルンフ笠ニ
ル−３，４’−’Ｏ−メトキシメチレンー２．５゜
−〇“／ ｆ Ｖ ＞ −Ｄ −７７−）−“５−
のアセトニトリル中における２、２８ｔ（１５ミリモル
）のｐ−（２−メドキシエチ゛ル）フェノールの溶液を
、最少蓋の水に溶解した０、９９ｔ （１５ミＩｊモル
、推定８５％）の水酸化カリウムで処理した。これに前
記工程からの保護されたジトシレートの２．７２ｆＣ５
ミリモル）を加え、その混合物を４８時間還流した。′
ｊ＆初゛の１時間中におそらくｐ−トルエンスルホン酸
カリウムからなると思われる結晶が既に出現し始めた。
ル−３，４’−’Ｏ−メトキシメチレンー２．５゜
−〇“／ ｆ Ｖ ＞ −Ｄ −７７−）−“５−
のアセトニトリル中における２、２８ｔ（１５ミリモル
）のｐ−（２−メドキシエチ゛ル）フェノールの溶液を
、最少蓋の水に溶解した０、９９ｔ （１５ミＩｊモル
、推定８５％）の水酸化カリウムで処理した。これに前
記工程からの保護されたジトシレートの２．７２ｆＣ５
ミリモル）を加え、その混合物を４８時間還流した。′
ｊ＆初゛の１時間中におそらくｐ−トルエンスルホン酸
カリウムからなると思われる結晶が既に出現し始めた。
溶媒を減圧で除去し、残留物をエーテルと水との間に分
配した。そのエーテル相を’２ Ｍ水酸化ナトリウム溶
液で３回洗疹し、硫酸ナトリ゛ウムで乾燥し、ｌＰ：＠
Ｌついで蒸発した。我輩は２．３Ｏｆ（９１％）であっ
た。エーテル−にンタン混合物から再結晶された分析試
料は融点９０〜９１℃を有した。’ ＨＮ’ＭＲ（９０
Ｍｇ２ ＊ ＯＤＯｔ３） ” ２．８５（ｔ、４１（
、、Ｔ ７）１ｚ）、３．３８（ａ、９８）、ｉ５８
（ｔ ｅ ４Ｈｅ ’Ｊ ７Ｍｖｓ ）、５．８５〜４
．６５（ｍ、 ８ｋｌ）、５．１７（ｓ、２）ｆ）、５
．８８（ａ、１ｆ（）、６．９５（ｄ。
配した。そのエーテル相を’２ Ｍ水酸化ナトリウム溶
液で３回洗疹し、硫酸ナトリ゛ウムで乾燥し、ｌＰ：＠
Ｌついで蒸発した。我輩は２．３Ｏｆ（９１％）であっ
た。エーテル−にンタン混合物から再結晶された分析試
料は融点９０〜９１℃を有した。’ ＨＮ’ＭＲ（９０
Ｍｇ２ ＊ ＯＤＯｔ３） ” ２．８５（ｔ、４１（
、、Ｔ ７）１ｚ）、３．３８（ａ、９８）、ｉ５８
（ｔ ｅ ４Ｈｅ ’Ｊ ７Ｍｖｓ ）、５．８５〜４
．６５（ｍ、 ８ｋｌ）、５．１７（ｓ、２）ｆ）、５
．８８（ａ、１ｆ（）、６．９５（ｄ。
４０、：ｒ ｔｏｍｚ）’、７．２２（ｄ、４Ｈ，，７
１０Ｈｚ）。 □注：反応時間は最適にはされ
ていない。′７２時間実施ではより高い収率が□得られ
た′。とめ化合物はエーテル中で可溶性に乏□しい。゛
□２ｔ１エーテルージクロロメタンでの後処理の方が容
易であ）゛る。 ′工程 ７ １．６−ビス−〇’ −ｐ −（２−メト竿ジエチル）
フェニル−２，５−０−メチレン−Ｄ゛−マンニトール 前記工程で得られた化合物２．５ｓｔ（４，７ｔ ！ｊ
モル）を１０−のぎ１１１２勘よび１０ｍｇの水中に溶
解した。この混合物を一夜攪拌しついで溶媒を減圧で除
去した。残留物をメタノール中拠溶解し、１０Ｍ水酸化
ナトリウム溶液そ一値を９にした。これに水を少しずつ
分けで添加すると結晶性沈殿が生成し始めついでその溶
液を５℃に冷却した。結晶を１去しついで水洗した。
１．６２２（７５％）の針状結晶が得られた。融点９
８℃。
１０Ｈｚ）。 □注：反応時間は最適にはされ
ていない。′７２時間実施ではより高い収率が□得られ
た′。とめ化合物はエーテル中で可溶性に乏□しい。゛
□２ｔ１エーテルージクロロメタンでの後処理の方が容
易であ）゛る。 ′工程 ７ １．６−ビス−〇’ −ｐ −（２−メト竿ジエチル）
フェニル−２，５−０−メチレン−Ｄ゛−マンニトール 前記工程で得られた化合物２．５ｓｔ（４，７ｔ ！ｊ
モル）を１０−のぎ１１１２勘よび１０ｍｇの水中に溶
解した。この混合物を一夜攪拌しついで溶媒を減圧で除
去した。残留物をメタノール中拠溶解し、１０Ｍ水酸化
ナトリウム溶液そ一値を９にした。これに水を少しずつ
分けで添加すると結晶性沈殿が生成し始めついでその溶
液を５℃に冷却した。結晶を１去しついで水洗した。
１．６２２（７５％）の針状結晶が得られた。融点９
８℃。
’ Ｈ’ ＮＭＲ’（９０−’ＭＨｚ’ 、０ＤＯＬＨ
） ：δ２．８３（ｔ、４Ｈ，Ｊ７ Ｈｚ）、ｉｓ（ｓ
ｅ ６Ｈ）ｔ ３５８ （ｔ ａ ４Ｈｅ Ｊ ７１
１ｚ ）、１７０〜４．４０ （ｍ 、 ８１１）、４
．９２（ａ、２）１）、６．９５（ｄ、４Ｈ，Ｊ １０
Ｈ２）、７．２２（（１，４Ｈ，、Ｔ １０Ｈ２）。
） ：δ２．８３（ｔ、４Ｈ，Ｊ７ Ｈｚ）、ｉｓ（ｓ
ｅ ６Ｈ）ｔ ３５８ （ｔ ａ ４Ｈｅ Ｊ ７１
１ｚ ）、１７０〜４．４０ （ｍ 、 ８１１）、４
．９２（ａ、２）１）、６．９５（ｄ、４Ｈ，Ｊ １０
Ｈ２）、７．２２（（１，４Ｈ，、Ｔ １０Ｈ２）。
残っているＯＨプロトンは他のシグナルの下に隠された
が、しかし２．７〜５．０の領域のインテグラルによっ
て生ずる。
が、しかし２．７〜５．０の領域のインテグラルによっ
て生ずる。
注：よ）大きなバッチ上でのジイソプロピルエーテル−
酢酸エチルからの再結晶は融点９８〜９９℃の物質をも
たらした。２．５−０−メチレン−１，６−ジニ０−ｐ
−）ルエンスルホニルーＤ−マレニトールで始まシそし
て３および４位置のヒドロキシ基の保護、１および６位
置におけるヌクレ゛牙フィル置換およびメトキシメチレ
ン保−基の加水分解からな名合成順序は中間体を打結晶
しな（・＋実施されうる。これら３工程め全収率は７′
５％である。
酢酸エチルからの再結晶は融点９８〜９９℃の物質をも
たらした。２．５−０−メチレン−１，６−ジニ０−ｐ
−）ルエンスルホニルーＤ−マレニトールで始まシそし
て３および４位置のヒドロキシ基の保護、１および６位
置におけるヌクレ゛牙フィル置換およびメトキシメチレ
ン保−基の加水分解からな名合成順序は中間体を打結晶
しな（・＋実施されうる。これら３工程め全収率は７′
５％である。
実施例２ 目的化合物の製造
工程 １
２．２’−０−メチレンビス［３−Ｏ−ｐ−（２−メト
キシエチル）フェニル−（Ｒ）−グリセルアルデヒド〕 ２５−ジクロロメタン中の２．１２ｒ（４，３ミリモル
、推定９０係含Ｍ量）の四酢酸鉛の溶液を水浴中で５〜
１ｏｃｌＣ冷却し、これに２．０ｆ（４，６ミリモル）
の１．６−ビス−〇−ｐ−（２−メトキシエテル）フェ
ニル−２，５−０−メチレン−Ｄ−マンニトールを加え
た。この混合物を水浴中で１時間ついで室温で１時間保
持した。
キシエチル）フェニル−（Ｒ）−グリセルアルデヒド〕 ２５−ジクロロメタン中の２．１２ｒ（４，３ミリモル
、推定９０係含Ｍ量）の四酢酸鉛の溶液を水浴中で５〜
１ｏｃｌＣ冷却し、これに２．０ｆ（４，６ミリモル）
の１．６−ビス−〇−ｐ−（２−メトキシエテル）フェ
ニル−２，５−０−メチレン−Ｄ−マンニトールを加え
た。この混合物を水浴中で１時間ついで室温で１時間保
持した。
それを１過して不溶性の二酢酸鉛を除去しついで３回水
洗して酢酸をと９除いた。それを硫酸ナトリウムで乾燥
し、引き続き１遇しついで蒸発して１．９１Ｆ（９６，
５％）の黄色がかった油状物を得た。’ＨＮＭＲ（９０
ＭＨｚ、０ＤＣｊＬ５：δ２．８３（ｔ、４Ｈ，、Ｔ
７Ｈ２）、３．３８ （ｓ 、 ６Ｈ）、３．５８（ｔ
、４Ｈ，Ｊ ７Ｈ２）、４．２０〜４．３８ （ｍ 、
４Ｈ）、４．５０〜４．６６（ｍ、２Ｈ）、５．１８
（８，２Ｈ）、６．８６（ｄ ｅ ４ Ｈ、Ｊ ９Ｈｚ
）、７．２０ （ｄ ＠ ４Ｈ，Ｊ ９Ｈｚ ）、９．
９１（８，２Ｈ）。この化合物は不当に遅れることなく
して次の工程で使用された。
洗して酢酸をと９除いた。それを硫酸ナトリウムで乾燥
し、引き続き１遇しついで蒸発して１．９１Ｆ（９６，
５％）の黄色がかった油状物を得た。’ＨＮＭＲ（９０
ＭＨｚ、０ＤＣｊＬ５：δ２．８３（ｔ、４Ｈ，、Ｔ
７Ｈ２）、３．３８ （ｓ 、 ６Ｈ）、３．５８（ｔ
、４Ｈ，Ｊ ７Ｈ２）、４．２０〜４．３８ （ｍ 、
４Ｈ）、４．５０〜４．６６（ｍ、２Ｈ）、５．１８
（８，２Ｈ）、６．８６（ｄ ｅ ４ Ｈ、Ｊ ９Ｈｚ
）、７．２０ （ｄ ＠ ４Ｈ，Ｊ ９Ｈｚ ）、９．
９１（８，２Ｈ）。この化合物は不当に遅れることなく
して次の工程で使用された。
工程 ２
２．２’−０−メチレンビスＣ（８１１−０−ｐ −（
２−メトキシエチル）フェニルグリセロール〕窒素雰囲
気の下で５０−のジクロロメタン中の５．４４ｆＣ１５
ミリモル）の水垢化硼素エチルトリフチルアンモニウム
の溶液を２．４ｉ（３゜ミリモル）の１，２−ジクロロ
エタンで処理した。
２−メトキシエチル）フェニルグリセロール〕窒素雰囲
気の下で５０−のジクロロメタン中の５．４４ｆＣ１５
ミリモル）の水垢化硼素エチルトリフチルアンモニウム
の溶液を２．４ｉ（３゜ミリモル）の１，２−ジクロロ
エタンで処理した。
これに先だって１５ミリモルの２．２’−０−メチレン
ビス［３−Ｏ−ｐ−（２−メトキシエチル）フェニル−
（Ｒ）グリセルアルデヒド〕を前記工程に記載のように
して製造したが、その乾燥溶液は５０ｍ１の６董を有し
た。このジアルデヒド溶液を前記の１．２−ジクロロエ
タン添加後１５分してそのジボラン溶液に加え、その反
応混合物を攪オ半しながら一夜放置した。過剰のジポラ
ンは１０−のアセトンの添加により分解された。
ビス［３−Ｏ−ｐ−（２−メトキシエチル）フェニル−
（Ｒ）グリセルアルデヒド〕を前記工程に記載のように
して製造したが、その乾燥溶液は５０ｍ１の６董を有し
た。このジアルデヒド溶液を前記の１．２−ジクロロエ
タン添加後１５分してそのジボラン溶液に加え、その反
応混合物を攪オ半しながら一夜放置した。過剰のジポラ
ンは１０−のアセトンの添加により分解された。
１時間攪拌後、反応混合物を水洗して第４級塩化アンモ
ニウム？除去しついで１時（ｆ ５０ ｔｒｔの２Ｍ水
酸化ナトリウム溶液と共に攪拌した。Ｍ積和を分離し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しついで蒸発して油状物
（７，５ｆ％不純物のために化学量論的酋よりも多い）
を得た。これはそれ以上１ｉ＃製しないで直接、次の工
程で使用された。’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、０ＤＯ４）
：ｄ２．８３（ｔ、４ＪＪ ７Ｈ２）、！Ｌ３８（８、
６Ｈ）、３．６０ （ｔ ＊ ４Ｈ、Ｊ ７ Ｈｚ ）
、３．７０〜４．１５（ｍ、 １２１（）、５．０８（
ｓ 、 ２Ｈ）、６．８６（ｄ、４Ｈ，Ｊ ９Ｈ２）、
７．２０ （ｄ ＊ ４）１．Ｊ ９Ｈ２）。
ニウム？除去しついで１時（ｆ ５０ ｔｒｔの２Ｍ水
酸化ナトリウム溶液と共に攪拌した。Ｍ積和を分離し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しついで蒸発して油状物
（７，５ｆ％不純物のために化学量論的酋よりも多い）
を得た。これはそれ以上１ｉ＃製しないで直接、次の工
程で使用された。’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、０ＤＯ４）
：ｄ２．８３（ｔ、４ＪＪ ７Ｈ２）、！Ｌ３８（８、
６Ｈ）、３．６０ （ｔ ＊ ４Ｈ、Ｊ ７ Ｈｚ ）
、３．７０〜４．１５（ｍ、 １２１（）、５．０８（
ｓ 、 ２Ｈ）、６．８６（ｄ、４Ｈ，Ｊ ９Ｈ２）、
７．２０ （ｄ ＊ ４）１．Ｊ ９Ｈ２）。
工程 ３
２．２’−０−メチレンビス（：（Ｒ）−１−０−メタ
ンスルホニル−３−０−ｐ−（２−メトキシエチル）フ
ェニルグリセロール〕 全１５ミリモルパッチの前記工程で得られたジオールを
６０−のジクロロメタン中に溶解し、これに４．５５ｆ
（４５ミリモル）のトリエチルアミンを加えた。０〜１
０℃において５．７８？（３３ミ’）モル）のメタンス
ルホニルクロライトラ慎重に加え、その混合物を水浴中
で１、時間ついで室温で１時間放置した。それを１Ｍ塩
酸で２回（５０ｒｎｔ＋５０ｍ１）洗浄してトリエチル
アミンを除去し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ｆ遇しそし
て蒸発した。９３８２の黄色油状物が得られた。この油
状物の４６００をクロマドグ２フイー（シリカゲル／酢
酸エチル）にかけて４００ｍｇの無色生成物を得た。す
なわちその収率は８７係と計算されうる。１ＨＮＭＲ（
９Ｑ ＭＨｚ、０ＤＯｔ５）：δ２．８３（ｔ、４Ｈ，
Ｊ ７Ｈ２）％ ３．０５（ｓ、６Ｈ）％３．３８（ｓ
、６Ｈ）、３．６０（ｔ。
ンスルホニル−３−０−ｐ−（２−メトキシエチル）フ
ェニルグリセロール〕 全１５ミリモルパッチの前記工程で得られたジオールを
６０−のジクロロメタン中に溶解し、これに４．５５ｆ
（４５ミリモル）のトリエチルアミンを加えた。０〜１
０℃において５．７８？（３３ミ’）モル）のメタンス
ルホニルクロライトラ慎重に加え、その混合物を水浴中
で１、時間ついで室温で１時間放置した。それを１Ｍ塩
酸で２回（５０ｒｎｔ＋５０ｍ１）洗浄してトリエチル
アミンを除去し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ｆ遇しそし
て蒸発した。９３８２の黄色油状物が得られた。この油
状物の４６００をクロマドグ２フイー（シリカゲル／酢
酸エチル）にかけて４００ｍｇの無色生成物を得た。す
なわちその収率は８７係と計算されうる。１ＨＮＭＲ（
９Ｑ ＭＨｚ、０ＤＯｔ５）：δ２．８３（ｔ、４Ｈ，
Ｊ ７Ｈ２）％ ３．０５（ｓ、６Ｈ）％３．３８（ｓ
、６Ｈ）、３．６０（ｔ。
４Ｈ，Ｊ ７Ｈｚ）、４．０３〜４．６５ （ｍ 、
１０Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、６．８６（（１゜４
Ｈ，Ｊ９Ｈｚ）、７．２０（ａ、４Ｈ，Ｊ９Ｅｉｚ）。
１０Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、６．８６（（１゜４
Ｈ，Ｊ９Ｈｚ）、７．２０（ａ、４Ｈ，Ｊ９Ｅｉｚ）。
以下の工程であるアセタール橋の脱保護は粗生成物につ
いて天施された。
いて天施された。
工８４
２．２′−メチレンジオキシビス（（Ｓ） −Ｎ−イソ
プロピル−３−ｐ−（２−メトキシェチルンフェノキシ
ブロビルアミン ジメシル化アセタール２．２’−０−メチレンビ、（〔
−（■−１−Ｏ−メタンスルホニルー３−〇″″ｐ−（
２−メトキシエチル）フェニルグリセロール〕９３１漏
ｙ （１，５ミリモル）を５ ｍｌのイソプロピルアミ
ン中で４日１母還流したが、その間時々避けることので
きないアミノの損失を償った。反応混合物をジクロロメ
タンと２Ｍ水酸化ナトリウム溶液との間に分配し、その
Ｍ様相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、／Ｊ遇しつ
いで蒸発した。７７０１４９Ｃ９４易）の油状物が得ら
れた。ＩＨＮＭＲ（９Ｑ ＭＨｚ、ＣＤ０ｔ３）：δ１
．０５（ｄＬ１２Ｈ，Ｊ ｙＨｚ）、２．６〜５．０
（ｍ 、 １２Ｆ（）、５．５８（ｔｓ、６Ｈ）、３−
６Ｃ１（ｔ ｅ ４ Ｈ＠ Ｊ ７Ｈｚ ）、５．９〜
４．２（ｒｎ、６Ｈ）ｂ ５．０５（ｇ＊２Ｈ）、６−
８６ （ｄ ｅ ４ Ｈ＊ Ｊ ９ Ｈｚ ）％ｌ １
７（ｄ ＠ ４１（、Ｊ ９ Ｈｚ ）。
プロピル−３−ｐ−（２−メトキシェチルンフェノキシ
ブロビルアミン ジメシル化アセタール２．２’−０−メチレンビ、（〔
−（■−１−Ｏ−メタンスルホニルー３−〇″″ｐ−（
２−メトキシエチル）フェニルグリセロール〕９３１漏
ｙ （１，５ミリモル）を５ ｍｌのイソプロピルアミ
ン中で４日１母還流したが、その間時々避けることので
きないアミノの損失を償った。反応混合物をジクロロメ
タンと２Ｍ水酸化ナトリウム溶液との間に分配し、その
Ｍ様相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、／Ｊ遇しつ
いで蒸発した。７７０１４９Ｃ９４易）の油状物が得ら
れた。ＩＨＮＭＲ（９Ｑ ＭＨｚ、ＣＤ０ｔ３）：δ１
．０５（ｄＬ１２Ｈ，Ｊ ｙＨｚ）、２．６〜５．０
（ｍ 、 １２Ｆ（）、５．５８（ｔｓ、６Ｈ）、３−
６Ｃ１（ｔ ｅ ４ Ｈ＠ Ｊ ７Ｈｚ ）、５．９〜
４．２（ｒｎ、６Ｈ）ｂ ５．０５（ｇ＊２Ｈ）、６−
８６ （ｄ ｅ ４ Ｈ＊ Ｊ ９ Ｈｚ ）％ｌ １
７（ｄ ＠ ４１（、Ｊ ９ Ｈｚ ）。
工程 ５
（Ｓ） −１−イソプロピルアミノ−３−ｐ−（２−メ
トキシエチル）フェノキシ−プロパン−２−オール 前記工程からの保護された（アセタール橋架けされた）
ジアミンのｔ ７９ ｆを２０−のメタノール中の２ｔ
ｄ＠硫酸の溶液と共に一夜還流した。この反応混合物を
水で希釈しついでメタノールを減圧で蒸発した。中性不
純物をジクロロメタンでの抽出によシ除去し、その水相
を１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。遊
離したアミンをジクロロメタン中に抽出しそして溶液を
乾燥しついで蒸発した。１．６５？（９５％）の標記化
合物が結晶化する油状物として得られた。’ＨＮＭＲＸ
Ａクトルは真正メトプロロールのそれに一致した。（
９０ＭＨｚ’＊ ０ＤｏＬ５ ） ” ａｌ、０６ （
６ｍ６Ｈ，Ｊ ７Ｈｚ’）、ｐ （Ｉ Ｈ，広い） 、
２．８３（ｔ、２Ｈ，Ｊ ｊＨｚ）、ｆｇｓ〜、％Ｌ］
０（３Ｈ，ｍ）、１３８（ｓ 、 ５Ｈ）、３ｂ６０
（ｔ ＋ ２ｋｉ ＋ δ７”ｚ）、五８８〜４．１０
（３Ｈ，ｍ）、６．８９（ｄ、２Ｈ，、Ｔ ９Ｈｒｓ）
、７．２２（ＣＬ、２Ｈ，Ｊ９ｆｉｚ）。
トキシエチル）フェノキシ−プロパン−２−オール 前記工程からの保護された（アセタール橋架けされた）
ジアミンのｔ ７９ ｆを２０−のメタノール中の２ｔ
ｄ＠硫酸の溶液と共に一夜還流した。この反応混合物を
水で希釈しついでメタノールを減圧で蒸発した。中性不
純物をジクロロメタンでの抽出によシ除去し、その水相
を１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。遊
離したアミンをジクロロメタン中に抽出しそして溶液を
乾燥しついで蒸発した。１．６５？（９５％）の標記化
合物が結晶化する油状物として得られた。’ＨＮＭＲＸ
Ａクトルは真正メトプロロールのそれに一致した。（
９０ＭＨｚ’＊ ０ＤｏＬ５ ） ” ａｌ、０６ （
６ｍ６Ｈ，Ｊ ７Ｈｚ’）、ｐ （Ｉ Ｈ，広い） 、
２．８３（ｔ、２Ｈ，Ｊ ｊＨｚ）、ｆｇｓ〜、％Ｌ］
０（３Ｈ，ｍ）、１３８（ｓ 、 ５Ｈ）、３ｂ６０
（ｔ ＋ ２ｋｉ ＋ δ７”ｚ）、五８８〜４．１０
（３Ｈ，ｍ）、６．８９（ｄ、２Ｈ，、Ｔ ９Ｈｒｓ）
、７．２２（ＣＬ、２Ｈ，Ｊ９ｆｉｚ）。
エナンチオマー純度は〇−人ナルマンデル酸クロライド
での誘尋化およびシナステレオマ−アミドのＨＰＬＯに
より’６１ｄ足されて＞ ９９．５ ％ （ａｅ）であ
った。′ ゛ ＋ｍ例３ 実施例２におけるＩ′程の４および５への別
経路 工＠ ４ （６）−１−〇−メタンスルホニルーｓ −：ｏ −；
ｐ −（２−メトキシエチル）フエエルグリセロールジ
□メシル化アセターＡ；８ ｆ （”１２．８ミリモル
）を５０ｍメタノールお′よひｓ＋＋ｊ＠７酸め混会吻
中にｍ解した。反応ノ進行ｔ４ ＴＬＯ（’８１ｏ２
、’ａｍ２ｃｚ２二３７− 中の５％ｏＨ５ｏＨ）によシ追跡された。室温でのこの
反応の半減期は２４時間であった。４８ｉ後この反応混
谷物をその２倍量の水で希釈し、″メタノールを減圧で
蒸発しついで反応生成物□をジクロロメタン中に抽出し
た。中性になるまで水洗することに°よＭ酸な除去しＪ
その溶液を乾燥しついで蒸発して６．５７ ｔ （９６
％）の黄色がかった油状物を′傅た。ＩＨＮＭＲ（９０
ＭＨｚ、０ＤＵｔ５）：ｍ２Ｈ５（ｔ、２Ｈ，Ｊ ７Ｈ
ｚ、ｉｎ上に亘ねられている。広い）、ａｃｔｓ（′８
゜３Ｈ）、３．３８’（ｓ 、 ３Ｈ）、３．６０（ｔ
、２Ｈ，Ｊ ７Ｈｚ）ｔ ４．００〜４．１０（ｍｅ２
Ｈ）、４．２０〜４．５０（ｍｓ３Ｈ）： ６．８９（
ｄ、２）１．Ｊ ９Ｉ（ｚ）、７．２２（ｃｌ、２１（
。
での誘尋化およびシナステレオマ−アミドのＨＰＬＯに
より’６１ｄ足されて＞ ９９．５ ％ （ａｅ）であ
った。′ ゛ ＋ｍ例３ 実施例２におけるＩ′程の４および５への別
経路 工＠ ４ （６）−１−〇−メタンスルホニルーｓ −：ｏ −；
ｐ −（２−メトキシエチル）フエエルグリセロールジ
□メシル化アセターＡ；８ ｆ （”１２．８ミリモル
）を５０ｍメタノールお′よひｓ＋＋ｊ＠７酸め混会吻
中にｍ解した。反応ノ進行ｔ４ ＴＬＯ（’８１ｏ２
、’ａｍ２ｃｚ２二３７− 中の５％ｏＨ５ｏＨ）によシ追跡された。室温でのこの
反応の半減期は２４時間であった。４８ｉ後この反応混
谷物をその２倍量の水で希釈し、″メタノールを減圧で
蒸発しついで反応生成物□をジクロロメタン中に抽出し
た。中性になるまで水洗することに°よＭ酸な除去しＪ
その溶液を乾燥しついで蒸発して６．５７ ｔ （９６
％）の黄色がかった油状物を′傅た。ＩＨＮＭＲ（９０
ＭＨｚ、０ＤＵｔ５）：ｍ２Ｈ５（ｔ、２Ｈ，Ｊ ７Ｈ
ｚ、ｉｎ上に亘ねられている。広い）、ａｃｔｓ（′８
゜３Ｈ）、３．３８’（ｓ 、 ３Ｈ）、３．６０（ｔ
、２Ｈ，Ｊ ７Ｈｚ）ｔ ４．００〜４．１０（ｍｅ２
Ｈ）、４．２０〜４．５０（ｍｓ３Ｈ）： ６．８９（
ｄ、２）１．Ｊ ９Ｉ（ｚ）、７．２２（ｃｌ、２１（
。
Ｊ ９Ｈｚ）。 ″
工程 ５
１Ｂ） −１−イソプロピルアミノ−３−ｐ−（２−メ
トキシエチル）フェノキシ−プロパン−２−オニル ２５−のイソプロピルアミン中藏おける４５７？（１５
ミリモル）の（６）−１−ｏ−メタンスルホニル−３−
０−ｐ−（２−メトキシエチル）フェニルグリセロール
の溶液を一夜還流した。
トキシエチル）フェノキシ−プロパン−２−オニル ２５−のイソプロピルアミン中藏おける４５７？（１５
ミリモル）の（６）−１−ｏ−メタンスルホニル−３−
０−ｐ−（２−メトキシエチル）フェニルグリセロール
の溶液を一夜還流した。
過剰のイソプロピルアミンの蒸発後、残ｗ物を１Ｍ硫酸
中に溶解し、中性化合物をジクロロメタン洗浄によシと
シ出しそして溶液を１０Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ１４
にした。アミンをジクロロメタン中に抽出しく４回抽出
）そしてその溶液を乾燥しついで蒸発して３．１ ？
（７７％）の標記アミンを得た。この物質は少なくとも
９９％の光字純反乞羽°することか犀用された。
中に溶解し、中性化合物をジクロロメタン洗浄によシと
シ出しそして溶液を１０Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ１４
にした。アミンをジクロロメタン中に抽出しく４回抽出
）そしてその溶液を乾燥しついで蒸発して３．１ ？
（７７％）の標記アミンを得た。この物質は少なくとも
９９％の光字純反乞羽°することか犀用された。
実施例４ 中間体の製造
工程 １〜３
これらの工程は実施例１の工程１〜乙に一致した。
工程 ４
１．６−ジー０−ｐ−ブロモベンセンスルホニル−２，
５−ｏ−メチレン−Ｄ−マンニトール２０ｒｎｔｉ繰ピ
リジン中の１．９４Ｆ（１０ミリモル）の２．５−０−
メチレン−Ｄ−マンニトールの溶液を０℃に冷却し−こ
れを１０１ｎｔ乾燥ピリジン中における５、２４ｆ（２
０，５ミリモル）のｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロ
ライドの溶液で滴加処理した。この反応混合物をＭ Ｍ
ＬＫ−夜装置し、減圧で蒸発してできるだけ多縦のピリ
ジンを除去しついで氷水で磨砕した。結晶性物質が得ら
れ、これを１去し、水洗しついでエタノールから書結晶
させて１．’ ６５ ｆの黒色結晶を得た。融点１４９
〜１４９５℃。母液からざらに融点が１４８〜１４９℃
である結晶を得、合わせて４１％の収率になった。
５−ｏ−メチレン−Ｄ−マンニトール２０ｒｎｔｉ繰ピ
リジン中の１．９４Ｆ（１０ミリモル）の２．５−０−
メチレン−Ｄ−マンニトールの溶液を０℃に冷却し−こ
れを１０１ｎｔ乾燥ピリジン中における５、２４ｆ（２
０，５ミリモル）のｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロ
ライドの溶液で滴加処理した。この反応混合物をＭ Ｍ
ＬＫ−夜装置し、減圧で蒸発してできるだけ多縦のピリ
ジンを除去しついで氷水で磨砕した。結晶性物質が得ら
れ、これを１去し、水洗しついでエタノールから書結晶
させて１．’ ６５ ｆの黒色結晶を得た。融点１４９
〜１４９５℃。母液からざらに融点が１４８〜１４９℃
である結晶を得、合わせて４１％の収率になった。
工程 ５
Ｌ６−シー０−ｐ−フｔ：ｒモベンセンスルホニルー３
．４−０− （１−メトキシエチリデン）−２，５−〇
−メチレンーＤ−マンニトール ２５０−のトリメチルオルトアセテート中における２０
．８Ｆ（３２，９ミリモル）の１．６−ジー０−ｐ−−
１０モベンゼンスルホニル−２１５−０−メチレン−Ｄ
−マンニトールのｆａＨをｂｏｒｓｇのｐ−トルエンス
ルホン酸で処理しついで室温に一夜放置した。触媒を中
和するに十分な固形物、炭酸カリウムを加え、揮発性物
質を減圧での蒸発により除去した。理論量の無色低融点
の固形物が得られた。ＩＨＮＭＲ（９０ｎａｚ、ｏＤａ
ｚ３）：δ１．４７（ｅ。
．４−０− （１−メトキシエチリデン）−２，５−〇
−メチレンーＤ−マンニトール ２５０−のトリメチルオルトアセテート中における２０
．８Ｆ（３２，９ミリモル）の１．６−ジー０−ｐ−−
１０モベンゼンスルホニル−２１５−０−メチレン−Ｄ
−マンニトールのｆａＨをｂｏｒｓｇのｐ−トルエンス
ルホン酸で処理しついで室温に一夜放置した。触媒を中
和するに十分な固形物、炭酸カリウムを加え、揮発性物
質を減圧での蒸発により除去した。理論量の無色低融点
の固形物が得られた。ＩＨＮＭＲ（９０ｎａｚ、ｏＤａ
ｚ３）：δ１．４７（ｅ。
３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．７０〜４．４０
（ｍ、８Ｈ）、４．８０（ｓ 、２Ｈ）、７．７１１〜
７９２（ｍ、８Ｈ）。
（ｍ、８Ｈ）、４．８０（ｓ 、２Ｈ）、７．７１１〜
７９２（ｍ、８Ｈ）。
工程 ６
１．６−ビス−〇−ｐ−（２−シクロプロピルメトキシ
エトキシ）フェニル−３，４−０−（１−メトキシエチ
リデン）−２，５−０−メチレン−Ｄ−マンニトール ２０．３ｔ（３０ミリモル）の１，６−ジー０−ｐ−ブ
ロモベンセンスルホニル−３，４−０−（１−メトキシ
エチリデン） −２，５−０−メチレン−Ｄ−マンニト
ール、１３Ｆ（６０ミリモル）のｐ−（２−シクロプロ
ピルメトキシエトキシ）フェノール、７．９１（７０ミ
ＩＪモル）の乾燥炭酸カリウムおよび１５０−のアセト
ニトリルからなる混合物を４８時間還流し、攪拌し、−
過しついで減圧で蒸発した。残留する油状物をエーテル
中に溶解し４２Ｍ水酸化ナトリウムで２回洗抄し、乾燥
しついで蒸発して１ンＦ（１００％）の油状物を得た。
エトキシ）フェニル−３，４−０−（１−メトキシエチ
リデン）−２，５−０−メチレン−Ｄ−マンニトール ２０．３ｔ（３０ミリモル）の１，６−ジー０−ｐ−ブ
ロモベンセンスルホニル−３，４−０−（１−メトキシ
エチリデン） −２，５−０−メチレン−Ｄ−マンニト
ール、１３Ｆ（６０ミリモル）のｐ−（２−シクロプロ
ピルメトキシエトキシ）フェノール、７．９１（７０ミ
ＩＪモル）の乾燥炭酸カリウムおよび１５０−のアセト
ニトリルからなる混合物を４８時間還流し、攪拌し、−
過しついで減圧で蒸発した。残留する油状物をエーテル
中に溶解し４２Ｍ水酸化ナトリウムで２回洗抄し、乾燥
しついで蒸発して１ンＦ（１００％）の油状物を得た。
９０ ＭＨｚ ＩＨＮＭＲスにクトルは意図された構造
に一致した。
に一致した。
工程 ７
１．６−ビス−〇−ｐ−（２−シクロプロピルメトキシ
エトキシ）フェニル−２，５−ｏ−メチレン−Ｄ−マン
ニトール ２５−の無水ぎ酸および１２．５−の水中における１９
’（３０ミリモル）の１，６−ビス−〇−ｐ−（２−シ
クロプロピルメトキシエトキシ）フェニル−３，４，−
０−（１−メトキシエチリデン） −２，５−０−メチ
レン−Ｄ−マンニトールの溶液を室温に１時間放置した
。それを減圧で蒸発しついで１００−のメタノール中に
溶解した。これに１０Ｍ水酸化ナトリウムを添加してそ
の肯値を１１にし、その混合物を６５℃で２０時間攪拌
した。浴媒の蒸発後残留吻を９５％エタノールから再結
晶して１０．６ｆ（６２カ）の無色Ｍ晶を得た。融点１
０８ Ｃ，’ｄ ＮＭＨ（９０ＭＨｚ、ＣＤ０１５）：
δ０．２５〜０．４５（ｍ、 ４Ｈ）、０．５５〜０．
８０ （ｍ 、 ４Ｈ）、 １．０５〜１．４０ （ｍ
、 ２Ｈ）、２．５５（ｓ、広い、２Ｈ）、１５０（
ｄ、４Ｈ，Ｊ ７Ｈｚ）、３．８０〜４．４５（ｍ。
エトキシ）フェニル−２，５−ｏ−メチレン−Ｄ−マン
ニトール ２５−の無水ぎ酸および１２．５−の水中における１９
’（３０ミリモル）の１，６−ビス−〇−ｐ−（２−シ
クロプロピルメトキシエトキシ）フェニル−３，４，−
０−（１−メトキシエチリデン） −２，５−０−メチ
レン−Ｄ−マンニトールの溶液を室温に１時間放置した
。それを減圧で蒸発しついで１００−のメタノール中に
溶解した。これに１０Ｍ水酸化ナトリウムを添加してそ
の肯値を１１にし、その混合物を６５℃で２０時間攪拌
した。浴媒の蒸発後残留吻を９５％エタノールから再結
晶して１０．６ｆ（６２カ）の無色Ｍ晶を得た。融点１
０８ Ｃ，’ｄ ＮＭＨ（９０ＭＨｚ、ＣＤ０１５）：
δ０．２５〜０．４５（ｍ、 ４Ｈ）、０．５５〜０．
８０ （ｍ 、 ４Ｈ）、 １．０５〜１．４０ （ｍ
、 ２Ｈ）、２．５５（ｓ、広い、２Ｈ）、１５０（
ｄ、４Ｈ，Ｊ ７Ｈｚ）、３．８０〜４．４５（ｍ。
１６Ｈ）、５．０５（ａ 、 ２Ｈ）、７．０５（ａ、
８Ｈ）。
８Ｈ）。
６ 実施例５ 目的化合吻の製造工程 １
２．２＋、ｏ−メチレンビス（３−０−ｐ−（２−シク
ロプロピルメトキシエトキシ）フェニル−…）−グリセ
ルアルデヒド〕 １００−のジクロロメタン中における９、１１ｆ（１ａ
ｓミリモル、推定９０％含ｎ−１ｔ）の四節酸鉛の撹拌
溶液を１０．６Ｆ（１ａ４５４９モル）の１．６−ビス
−〇−ｐ−（２−シクロプロピルメトキシエトキシ）フ
ェニル−２，５−０−メチレン−Ｄ−マンニトールで処
理した。３０分後、二バ「酸鉛からなる沈殿を１去し、
ｅ液を水洗し、Ｐ遇して痕跡量の二酸化鉛を除去し、乾
燥しついで減圧で蒸発した。油状物が得られたが、これ
は直接、次の工程で使用された。ＩＨＮＭＲ（９ＱＭＨ
２、０ＤＯ４） ：δ０．２５〜０．４５ （ｍ 、
４Ｈ）、０．５５〜０．８０（ｍ、４Ｈ）、１．０５〜
１．４０（ｒｎ、２Ｈ）％ ３．５０（ｄ、４８．Ｊ
７Ｈ２）、 ３．８０〜４．４０（ｍ。
ロプロピルメトキシエトキシ）フェニル−…）−グリセ
ルアルデヒド〕 １００−のジクロロメタン中における９、１１ｆ（１ａ
ｓミリモル、推定９０％含ｎ−１ｔ）の四節酸鉛の撹拌
溶液を１０．６Ｆ（１ａ４５４９モル）の１．６−ビス
−〇−ｐ−（２−シクロプロピルメトキシエトキシ）フ
ェニル−２，５−０−メチレン−Ｄ−マンニトールで処
理した。３０分後、二バ「酸鉛からなる沈殿を１去し、
ｅ液を水洗し、Ｐ遇して痕跡量の二酸化鉛を除去し、乾
燥しついで減圧で蒸発した。油状物が得られたが、これ
は直接、次の工程で使用された。ＩＨＮＭＲ（９ＱＭＨ
２、０ＤＯ４） ：δ０．２５〜０．４５ （ｍ 、
４Ｈ）、０．５５〜０．８０（ｍ、４Ｈ）、１．０５〜
１．４０（ｒｎ、２Ｈ）％ ３．５０（ｄ、４８．Ｊ
７Ｈ２）、 ３．８０〜４．４０（ｍ。
１２Ｈ）、４．５！ｌｙ”４．７５（ｍｓ ２Ｈ）、５
．２２（ａ 、 ２Ｈ）、６．９７ （ａ 、 ８Ｈ）
、９．９０（ｓ 、 ２Ｈ）。
．２２（ａ 、 ２Ｈ）、６．９７ （ａ 、 ８Ｈ）
、９．９０（ｓ 、 ２Ｈ）。
工程 ２
２．２’−０−メチレンビス［、（Ｓｊ） −Ｌ −０
−ｐ、 −（２−シクロプロピルメトキシエトキシ）フ
ェニルグリセロール 、 ７５１ｎｔのジクロロメタン中の４．５１（１９ミリモ
ル）の水素化硼素テトラブチルアンモニウムの溶液を５
ｍｌ＜５８ミリモル）の１．．２、−ジクロ０％タンで
処理１ついで１５．ｆｉ間還流した。工程１から得られ
た舅曖の油状物（、！大１８．５ ミリモル）を２５−
のジクロ０タンＴに；溶解し、これ、を窒素下で満願し
声。呈温で一夜攪拌を続けた。過剰のジボランを２１１
’Ｆ酸で破壊した後その溶液を３回水洗し１．９０分間
、１００−の２Ｍ水酸化ナトリウムと共に撹拌し、乾燥
しついで感圧で蒸発した。溶離剤としてジクロロメタく
中の５％メタノールを使用して、シリカゲルカラム（メ
ルク０．０６６〜０．２００Ｉａ１１長さ６００１１１
１１直径５０闘）上のクロマドグ２フイーによシ稽製を
実施して５．４ ｔ （２工程で５０％収率）の純粋な
フラクションを得た。融点８０〜８３Ｃ０ＩＨＮＭＲ（
９０ＭＨｚ、ＣＤ０Ｌ５）：δ０．２５−０．４５ （
ｍ 、 ４ Ｈ）、０．５５〜０．８０（ｍ、 ４Ｈ）
％１．０５〜ｔ４０ （ｍ、 ２Ｈ）、３．０（ｓ、広
い、２Ｂ）、＆５０（ａ、４Ｈ，Ｊ ７Ｈｚ）、５．Ｂ
Ｏ〜４．３０（ｍ、 １８Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）
、６．９８（８，・ｇｕ）。
−ｐ、 −（２−シクロプロピルメトキシエトキシ）フ
ェニルグリセロール 、 ７５１ｎｔのジクロロメタン中の４．５１（１９ミリモ
ル）の水素化硼素テトラブチルアンモニウムの溶液を５
ｍｌ＜５８ミリモル）の１．．２、−ジクロ０％タンで
処理１ついで１５．ｆｉ間還流した。工程１から得られ
た舅曖の油状物（、！大１８．５ ミリモル）を２５−
のジクロ０タンＴに；溶解し、これ、を窒素下で満願し
声。呈温で一夜攪拌を続けた。過剰のジボランを２１１
’Ｆ酸で破壊した後その溶液を３回水洗し１．９０分間
、１００−の２Ｍ水酸化ナトリウムと共に撹拌し、乾燥
しついで感圧で蒸発した。溶離剤としてジクロロメタく
中の５％メタノールを使用して、シリカゲルカラム（メ
ルク０．０６６〜０．２００Ｉａ１１長さ６００１１１
１１直径５０闘）上のクロマドグ２フイーによシ稽製を
実施して５．４ ｔ （２工程で５０％収率）の純粋な
フラクションを得た。融点８０〜８３Ｃ０ＩＨＮＭＲ（
９０ＭＨｚ、ＣＤ０Ｌ５）：δ０．２５−０．４５ （
ｍ 、 ４ Ｈ）、０．５５〜０．８０（ｍ、 ４Ｈ）
％１．０５〜ｔ４０ （ｍ、 ２Ｈ）、３．０（ｓ、広
い、２Ｂ）、＆５０（ａ、４Ｈ，Ｊ ７Ｈｚ）、５．Ｂ
Ｏ〜４．３０（ｍ、 １８Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）
、６．９８（８，・ｇｕ）。
工程 ３
２．２・１−０−メチレンビス（（Ｒ）−１−０−メタ
ンスルホニル−３−０−ｐ−（２−シクロプロピルメト
キシエトキシ）フェニルグリセロール〕０〜５℃におい
て５０ゴジクロロメタン中の５．９ Ｆ（１０，２ミＩ
Ｊモル）の先の工程で得られたジアルコールおよび３．
１（１（３１ミリモル）のトリエチμアミンの溶液を１
０ｔＩｔｔジクロロメタン中の２．５８ｆ（２２，５ミ
リモル）のメタンスルホニルクロライドの溶液で満願処
理した。前記温度で３０分ついで室温で１時間経た後こ
の溶液を水冷１Ｍ塩酸で２回洗浄しついで水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥し％ｅ遇しそして蒸発して６．６６ｔ
（８８％）の油状物を得た。１ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ
、 ０ＤＯ１５） ：δ０．２５〜０．４５（ｍ、４Ｈ
）、０．５５〜０．８０ Ｃｍ 、 ４Ｈ）、１．０５
〜１．４０ （ｍ 、 ２Ｈ）、６．１８（ｓ、６日）
、３．５０ （ｄ ｔ ４Ｈ、Ｊ ７Ｈｚ ）、６．８
０〜４．７０ （ｍ 、 １８Ｈ）、５．１ り（８、
２Ｈ）、６．９８（ｓ、８Ｈ） 。
ンスルホニル−３−０−ｐ−（２−シクロプロピルメト
キシエトキシ）フェニルグリセロール〕０〜５℃におい
て５０ゴジクロロメタン中の５．９ Ｆ（１０，２ミＩ
Ｊモル）の先の工程で得られたジアルコールおよび３．
１（１（３１ミリモル）のトリエチμアミンの溶液を１
０ｔＩｔｔジクロロメタン中の２．５８ｆ（２２，５ミ
リモル）のメタンスルホニルクロライドの溶液で満願処
理した。前記温度で３０分ついで室温で１時間経た後こ
の溶液を水冷１Ｍ塩酸で２回洗浄しついで水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥し％ｅ遇しそして蒸発して６．６６ｔ
（８８％）の油状物を得た。１ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ
、 ０ＤＯ１５） ：δ０．２５〜０．４５（ｍ、４Ｈ
）、０．５５〜０．８０ Ｃｍ 、 ４Ｈ）、１．０５
〜１．４０ （ｍ 、 ２Ｈ）、６．１８（ｓ、６日）
、３．５０ （ｄ ｔ ４Ｈ、Ｊ ７Ｈｚ ）、６．８
０〜４．７０ （ｍ 、 １８Ｈ）、５．１ り（８、
２Ｈ）、６．９８（ｓ、８Ｈ） 。
工程 ４
■−１−〇−メタ／スルホニルー３−０−ｐ −（２−
シクロブロビルメトキシエトキシプクエニルグリセロー
ル 前ｄ己アセタール６．５ｔＣ８，６ミリモル）を７５−
メタノール中の６−濃懺ばと共に至蟲で５日間攪拌した
。これに１００＋＋＋ｌＶの水を添加した後メタノール
を減圧で除去し、残留物をジクロロメタンで６回抽出し
た。合一した抽出物を水洗し、乾燥しついで減圧で蒸発
して５．５６ｔＣ１５，４ミＵモル、９０％）の油状物
を得た。ＩＨＮＭＲ（９ＱＭＨｚ 、 ＯＤＯｔ５ ）
： δ０．２５〜０．４５ （ｍ 、 ２Ｈ） 、
０．５５〜０．８０ （ｍ 、 ２Ｈ）、１．０５〜１
．４０ （ｍ 、 Ｉ Ｈ）、２．５０（ｓ、広い、１
Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｒｉ、２Ｈ，
Ｊ ７Ｈ２）、３．８［］〜４．５５（ｍ、 ９Ｈ）、
６．９８ （ｓ 、 ４Ｈ）。
シクロブロビルメトキシエトキシプクエニルグリセロー
ル 前ｄ己アセタール６．５ｔＣ８，６ミリモル）を７５−
メタノール中の６−濃懺ばと共に至蟲で５日間攪拌した
。これに１００＋＋＋ｌＶの水を添加した後メタノール
を減圧で除去し、残留物をジクロロメタンで６回抽出し
た。合一した抽出物を水洗し、乾燥しついで減圧で蒸発
して５．５６ｔＣ１５，４ミＵモル、９０％）の油状物
を得た。ＩＨＮＭＲ（９ＱＭＨｚ 、 ＯＤＯｔ５ ）
： δ０．２５〜０．４５ （ｍ 、 ２Ｈ） 、
０．５５〜０．８０ （ｍ 、 ２Ｈ）、１．０５〜１
．４０ （ｍ 、 Ｉ Ｈ）、２．５０（ｓ、広い、１
Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｒｉ、２Ｈ，
Ｊ ７Ｈ２）、３．８［］〜４．５５（ｍ、 ９Ｈ）、
６．９８ （ｓ 、 ４Ｈ）。
工程 ５
Ｎ −［： ２− Ｃ［ｆＥＩｌ −２−ヒドロキシ−
３−Ｃ４−（２−シクロプロピルメトキシエトキシ）フ
ェノキシ〕プロピル〕アミン〕エチル〕−４−モルホリ
ンカルボキサミド １５ｄの無水エタノール中の１．４７？（７ミリモル）
のＮ−（−２−アミノエテル）−４−モルホリンカルボ
キサミドＪ崖ν珊の溶散乞当菫の１０Ｍ水酸化す） Ｉ
Ｊウムで処理して遊離アミンを単離させた。１５ｒｎｅ
の無水エタノール中の１．２６９ （３，５ミリモルラ
のｆｆ（） −１−０−メタンスルホニル−３−０−ｐ
−（２−シクロプロピルメトキシエトキシ）フェニルグ
リセロールの溶液を加え、その混合物を４５０で２日間
撹拌した。
３−Ｃ４−（２−シクロプロピルメトキシエトキシ）フ
ェノキシ〕プロピル〕アミン〕エチル〕−４−モルホリ
ンカルボキサミド １５ｄの無水エタノール中の１．４７？（７ミリモル）
のＮ−（−２−アミノエテル）−４−モルホリンカルボ
キサミドＪ崖ν珊の溶散乞当菫の１０Ｍ水酸化す） Ｉ
Ｊウムで処理して遊離アミンを単離させた。１５ｒｎｅ
の無水エタノール中の１．２６９ （３，５ミリモルラ
のｆｆ（） −１−０−メタンスルホニル−３−０−ｐ
−（２−シクロプロピルメトキシエトキシ）フェニルグ
リセロールの溶液を加え、その混合物を４５０で２日間
撹拌した。
沈殿した堰をｔ１去し、Ｍ媒を減圧で除去した。
残留物をジクロロ、メタンと声１０の緩衝水溶液との間
に分配した。Ｍ慎相をｆ′＆終にはＵ値３の硫酸水溶液
で抽出してアミンを塩に変侠した。
に分配した。Ｍ慎相をｆ′＆終にはＵ値３の硫酸水溶液
で抽出してアミンを塩に変侠した。
水性相を酢酸エチルで洗＃俊そのｐＨ値を１ＤＫ上げそ
して４ＴＩ１１された塩基をジクロロメタン中に採った
。これを蒸発し、残ｆＲ物を酢酸エチルから町結晶させ
てｏ、７ｒ（４６％）の無色結晶を得た。融点８０〜８
１℃。エナンチオマー純度は〇−メチルマンデル赦クロ
ライドによって給尋体への変侯およびジアステレオマー
アミドのＨＰＬＯによる測定で９９ 幅（ｅｅ）以上で
あった。１Ｈおよび１３ＯＮＭＲの谷スペクトルは真正
のラセミ物質のものに一致した。” ＯＮＭ４（（２［
］ ＭＨｚ、０ＤＯ６３）δｒｅｆ、ｔｏ ＴＭＳ）
： ６．１ ＋ １０．６．４０．３．４４．０ ＋
４９．４ 、５１．９ 、６６．５＋６ｔ１．２ｔ６ａ
５．６９．０ 、７１．６．７６．２．１１５．５．１
１５．８．１５２．９．１５３．４ 、１５ａ３゜１８
９．２．（プロトンノイズ分解）。
して４ＴＩ１１された塩基をジクロロメタン中に採った
。これを蒸発し、残ｆＲ物を酢酸エチルから町結晶させ
てｏ、７ｒ（４６％）の無色結晶を得た。融点８０〜８
１℃。エナンチオマー純度は〇−メチルマンデル赦クロ
ライドによって給尋体への変侯およびジアステレオマー
アミドのＨＰＬＯによる測定で９９ 幅（ｅｅ）以上で
あった。１Ｈおよび１３ＯＮＭＲの谷スペクトルは真正
のラセミ物質のものに一致した。” ＯＮＭ４（（２［
］ ＭＨｚ、０ＤＯ６３）δｒｅｆ、ｔｏ ＴＭＳ）
： ６．１ ＋ １０．６．４０．３．４４．０ ＋
４９．４ 、５１．９ 、６６．５＋６ｔ１．２ｔ６ａ
５．６９．０ 、７１．６．７６．２．１１５．５．１
１５．８．１５２．９．１５３．４ 、１５ａ３゜１８
９．２．（プロトンノイズ分解）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 Ａｒ−ＯＣＨ＿２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２ＮＨ−Ｒ I
（式中、Ａｒは炭素環式または複素環式の芳香族基であ
り、Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基または
置換アルキル基である）のアリールオキシプロパノール
アミンの製造に当たり、式 ▲数式、化学式、表等があります▼II の化合物を酸化的に開裂させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼III のジアルデヒドとし、ついでこれを還元、アミノ化、ア
セタール加水分解に付しさらに必要に応じ、窒素保護基
を除去して前記式 I の化合物またはそれの酸付加塩を
生成させることを特徴とする式 I のアリールオキシプ
ロパノールアミンの製法。 ２）式 I の化合物を実質的に純粋なエナンチオマーと
して製造するためにエナンチオマーとしての実質的に純
粋な式IIの化合物を用いることを特徴とする前記特許請
求の範囲第１項の記載による方法。 ３）Ｓ型の式 I の化合物を製造するためにＤ異性体と
しての式IIの化合物を使用することを特徴とする前記特
許請求の範囲第１項の記載による方法。 ４）以下の経路 ▲数式、化学式、表等があります▼III￥▲数式、化学
式、表等があります▼IV￥▲数式、化学式、表等があり
ます▼Ｖ→ ▲数式、化学式、表等があります▼VI→▲数式、化学式
、表等があります▼ I ａ→ I （式中、Ｂは離脱基であり、Ｒ＿３は水素または窒素保
護基でありそしてＲおよびＡｒは前記特許請求の範囲第
１項に記載の定義を有する）にしたがつて還元、アミノ
化およびアセタール加水分解を実施しそして式中Ｒ＿３
が窒素保護基である場合にはその基Ｒ＿３を除去するこ
とを特徴とする前記特許請求の範囲第１〜３項のうちの
１またはそれ以上の項の記載による方法。 ５）以下の経路 ▲数式、化学式、表等があります▼III→▲数式、化学
式、表等があります▼IV→▲数式、化学式、表等があり
ます▼Ｖ→ ▲数式、化学式、表等があります▼VII→▲数式、化学
式、表等があります▼ I ａ→ I （式中、Ｂは離脱基であり、Ｒ＿３は水素または窒素保
護基でありそしてＲおよびＡｒは前記特許請求の範囲第
１項に記載の定義を有する）にしたがつて還元、アミノ
化およびアセタール加水分解を実施し、そして式中Ｒ＿
３が窒素保護基である場合にはその基Ｒ＿３を除去する
ことを特徴とする前記特許請求の範囲第１〜３項のうち
の１またはそれ以上の項の記載による方法。 ６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ａｒは炭素環式または複素環式の芳香族基であ
る）の化合物。 ７）エナンチオマーとしての実質的に純粋な形態である
前記特許請求の範囲第６項の記載による化合物。 ８）Ｄ型である前記特許請求の範囲第７項の記載による
化合物。 ９）以下の合成経路 ▲数式、化学式、表等があります▼VIII→▲数式、化学
式、表等があります▼IX→▲数式、化学式、表等があり
ます▼Ｘ→ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I →▲数式、化
学式、表等があります▼ＸII→▲数式、化学式、表等が
あります▼ＸIII→ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIV→▲数式、化学
式、表等があります▼II（Ｄ型） （式中、Ａは離脱基であり、Ｒ＾１およびＲ＾２は同じ
であるかまたは異なつていて、各々は１〜４個の炭素原
子を有するアルキル基または１〜４個の炭素原子を有す
るアルコキシ基を表すかあるいは▲数式、化学式、表等
があります▼はシクロペンチルジエン、シクロヘキシル
ジエンまたはシクロヘプチルジエン基を表すかまたは▲
数式、化学式、表等があります▼はトリメチルシリル、
ジメチルシリレンあるいはそれの同族基によつて置換さ
れたものであり、そしてＡｒは前記特許請求の範囲第６
項に記載の定義を有する）を特徴とする前記特許請求の
範囲第８項に記載の化合物の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8404073A SE8404073D0 (sv) | 1984-08-13 | 1984-08-13 | Method for the synthesis of pharmacologically acitve compounds and intermediates for such synthesis |
| SE8404073-2 | 1984-08-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6147447A true JPS6147447A (ja) | 1986-03-07 |
Family
ID=20356705
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60175983A Pending JPS6147447A (ja) | 1984-08-13 | 1985-08-12 | 薬理学的に活性な化合物の合成法および合成のための中間体 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4777293A (ja) |
| EP (1) | EP0179031B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6147447A (ja) |
| AT (1) | ATE40108T1 (ja) |
| DE (1) | DE3567641D1 (ja) |
| DK (1) | DK329185A (ja) |
| FI (1) | FI853089L (ja) |
| NO (1) | NO853179L (ja) |
| SE (1) | SE8404073D0 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2801768B2 (ja) * | 1990-11-17 | 1998-09-21 | 日東電工株式会社 | 新規な光学活性メトプロロール・酒石酸誘導体塩及びその製法、並びにこの塩を用いる光学活性メトプロロールの製法 |
| EP0677291A3 (en) * | 1991-03-18 | 1996-08-07 | Sepracor Inc | Composition and method containing optically pure S-metoprolol. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3729461A (en) * | 1970-12-23 | 1973-04-24 | Us Agriculture | Synthesis of glycosyl glycerides |
| CH635573A5 (en) * | 1977-03-24 | 1983-04-15 | Sandoz Ag | Process for preparing novel 1,2-dihydroxypropane derivatives |
| CA1074308A (en) * | 1977-04-22 | 1980-03-25 | Walter A. Szarek | L-sucrose and process for producing same |
-
1984
- 1984-08-13 SE SE8404073A patent/SE8404073D0/xx unknown
-
1985
- 1985-07-10 US US06/753,682 patent/US4777293A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-19 DK DK329185A patent/DK329185A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-08-08 AT AT85850255T patent/ATE40108T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-08 EP EP85850255A patent/EP0179031B1/en not_active Expired
- 1985-08-08 DE DE8585850255T patent/DE3567641D1/de not_active Expired
- 1985-08-12 NO NO853179A patent/NO853179L/no unknown
- 1985-08-12 FI FI853089A patent/FI853089L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-08-12 JP JP60175983A patent/JPS6147447A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK329185D0 (da) | 1985-07-19 |
| EP0179031A2 (en) | 1986-04-23 |
| ATE40108T1 (de) | 1989-02-15 |
| NO853179L (no) | 1986-02-14 |
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| US4777293A (en) | 1988-10-11 |
| DE3567641D1 (en) | 1989-02-23 |
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| EP0179031B1 (en) | 1989-01-18 |
| FI853089A0 (fi) | 1985-08-12 |
| FI853089L (fi) | 1986-02-14 |
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