MX2011008308A - Derivados de azaspiranil-alquilcarbamatos de heterociclos de 5 eslabones, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents

Derivados de azaspiranil-alquilcarbamatos de heterociclos de 5 eslabones, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.

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MX2011008308A
MX2011008308A MX2011008308A MX2011008308A MX2011008308A MX 2011008308 A MX2011008308 A MX 2011008308A MX 2011008308 A MX2011008308 A MX 2011008308A MX 2011008308 A MX2011008308 A MX 2011008308A MX 2011008308 A MX2011008308 A MX 2011008308A
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MX
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spiro
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MX2011008308A
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Ahmed Abouabdellah
Alistair Lochead
Mourad Saady
Philippe Yaiche
Nathalie Chereze
Julien Vache
Aude Fayol
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Sanofi Sa
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Abstract

Compuesto que responde a la fórmula general (I): en la que R2 representa: un átomo de hidrógeno, de flúor o un grupo hidroxilo, ciano, trifluorometilo, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, NR8R9; m, n, o y p representan, independientemente entre sí, un número entero igual a 0, 1, 2 6 3; A representa un enlace covalente o un grupo alquileno C1-8; R1 representa un grupo de tipo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R3 representa un átomo de hidrógeno, de flúor, un grupo alquilo-C1-6 o un grupo trifluorometilo; R4 representa un heterociclo de cinco eslabones opcionalmente sustituido; en el estado de base o de sal de adición a un ácido. Aplicación en terapéutica.

Description

DERIVADOS DE AZASPI RANIL-ALQUILC ARBAM ATOS DE HETEROCICLOS DE 5 ESLABONES. SU PREPARACION Y SU APLICACION EN TERAPEUTICA La invención tiene por objeto derivados de azaspiranil-alquilcarbamatos de heterociclos de 5 eslabones, su preparación y su aplicación en terapéutica.
Siempre existe la necesidad de encontrar y desarrollar productos inhibidores de la enzima FAAH (Hidrolasa de la Amida de los Ácidos Grasos, por sus siglas en inglés). Los compuestos de la invención responden a este objetivo.
Estos compuestos deben presentar propiedades metabólicas, farmacocinéticas y un índice de seguridad que permitan su utilización como medicamentos.
Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I): (i) en la que: R2 representa: un átomo de hidrógeno, de flúor o un grupo hidroxilo, ciano, trifluorometilo, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, NR8Rg; m, n, o y p representan, independientemente entre sí, un número entero igual a 0, 1 , 2 ó 3; A representa un enlace covalente o un grupo alquileno Ci.8; Ri representa un grupo R5 opcionalmente sustituido por uno o varios grupos R6 y/o R7; R5 representa un grupo elegido entre un : fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, naftalenilo, quinolinilo, isoq uinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo , cinolinilo, nafti ridini lo ; R6 representa: un átomo de halógeno, un grupo ciano, -CH2CN , nitro, hidroxilo, alquilo-C1 -6, alcoxi-C1 -6, tioalquilo-C^e , haloalquilo-C i -6 , haloalcoxi-C1 -6, halotioalquilo-C -6. cicloalqu¡lo-C3-7, [cicloalquil-C3-7]-alquileno-C1 -3, [cicloalqu¡l-C3-7]-[alqu¡len-C1 -3]-0-, N R8R9, N R8COR9, N R8C02R9 , N R8S02R9. N R8S02N R8R9 , COR8, C02R8, CONR8R9, S02R8, S02NR8R9 u -0-(alqu¡len-C1 -3)-O-; R7 representa un grupo elegido entre un: furanilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazol, tiadiazol , fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazina , naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, imidazopirimid inilo, tienopirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo , tienopiridinilo , imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo , isoxazolopirid inilo, tiazolopiridinilo, feniloxi , benciloxi , pirimidinoxi ; pudiendo estar el o los grupos R7 sustituidos por uno o varios grupos R6 idénticos o diferentes entre sí; R3 representa un átomo de hidrógeno, de flúor, un grupo alquilo-C1 -6 o un grupo trifluorometilo; R4 representa un grupo elegido entre un: furanilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo; estando este grupo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre: un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C^, haloalquilo-C1-6, cicloalquilo-C3.7, [cicloalquil-Ca- J-alquileno-C^s, haloalcoxi-Ci-6, ciano, NR8R9> NR8COR9, NR8C02R9. NR8S02R9, NR8S02NR8R9, COR8, C02R8, CONR8R9, CO ÍRaJíalquilen-d.a-NR^Rn), S02R8, S02NR8R9, -O-(alquilen-Ci.3)-0-, fenilo, feniloxi, benciloxi, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo o pirimidinilo; pudiendo estar sustituidos los grupos: fenilo, feniloxi, benciloxi, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo y pirimidinilo, por uno o varios sustituyentes elegidos entre: un átomo de halógeno, un grupo ciano, nitro, alquilo-C^, alcoxi-C -6, tioalquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, haloalcoxi-C^e. halotioalquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, [cicloalquil C3-7]-alqu¡leno-Ci-3; R8 y R9 representan, independientemente entre sí, uh átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6, o forman con el o los átomos a los que están unidos, en el caso de NR8R9, un ciclo elegido entre los ciclos: azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina, oxazepina o piperazina, estando este ciclo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo-C^e o bencilo; en el caso de NR8CORg, un ciclo lactama; en el caso de NR8C02R9, un ciclo oxazolidinona, oxazinona u oxazepinona; en el caso de NR8S02R9, un ciclo sultame; en el caso de NR8S02NR8R9, un ciclo de dióxido de tiazolidina o dióxido de tiadiazinano; ío y R11 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-Ci.6.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un primer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que R2 representa un átomo de hidrógeno.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un segundo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que el grupo o o siendo R2 como se definió en la fórmula general (I).
Entre los compuestos de fórmula general (I), un tercer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que el grupo representa siendo R2 como se definió en la fórmula general (I).
Entre los compuestos de fórmula general (I), un cuarto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que A representa un enlace covalente o un grupo alquileno-C1-8, más particularmente un grupo metileno.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un quinto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: representa un grupo R5 opcionalmente sustituido por uno o varios grupos R6 y/o R7; R5 representa un grupo: pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo o quinolinilo; R6 representa un átomo de halógeno, más en particular un átomo de bromo, flúor o cloro, un grupo haloalquilo C1-6, más en particular trifluorometilo o un grupo alquilo Ci_6 más en particular un isobutilo; R7 representa un fenilo, que puede estar sustituido por uno o varios grupos R6 idénticos o diferentes entre sí.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un sexto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: Ri representa un grupo R5 opcionalmente sustituido por uno o varios grupos R6 y/o R7; R5 representa un grupo piridinilo o quinolinilo; R6 representa un átomo de halógeno, más en particular un átomo de bromo, flúor o cloro o un grupo haloalquilo C1.6, más en particular trifluorometilo; R7 representa un fenilo, que puede estar sustituido por uno o varios grupos R6 idénticos o diferentes entre sí.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un séptimo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que R3 representa un átomo de hidrógeno.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un octavo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que R4 representa un grupo elegido entre: un tiazolilo, un oxazolilo, un oxadiazolilo, un isoxazolllo; estando este grupo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre un grupo: alquilo-C1-6, CONR8R9, CON(R8)((alquilen-Ci.3)-NR10Rii) o un fenilo; estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno; R8, R9i R10 y R11, que representan independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo d-6, más en particular metilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un noveno subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que R4 representa un grupo elegido entre: un tiazolilo, un oxazolilo, un isoxazolilo; estando este grupo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos CONR8R9; R8 y R9 que representan independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci.6, más en particular metilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un décimo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos de fórmula general (I) en la que a la vez R† y/o R2 y/o R3 y/o R4 y/o n y/o m y/u o y/o p y/o A son tal como se ha definido en los grupos anteriores.
Entre los compuestos de fórmula general (I), pueden citarse los compuestos siguientes (nomenclatura IUPAC generada por el programa informático AutoNom): 1. [7-(6-Fluoro-quinolin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-¡l]-carbamato de tiazol-4-¡Imetilo 2. [7-(6-Fluoro-quinol¡n-2-¡l)-7-aza-esp¡ro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-carbamoM-isoxazol-5-Mmetilo 3. [7-(5-Tr¡fluoromet¡l-pirid¡n-2-¡l)-7-aza-espiro[3.5]non-2-¡l]-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmet¡lo 4. [7-(5-Bromo-piridin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-¡l]-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo 5. {7-[5-(4-Fluoro-fenil)-pir¡d¡n-2-¡l]-7-aza-espiro[3.5]non-2-il}-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmet¡lo 6. [7-(6-Fluoro-qu¡nolin-2-¡l)-7-aza-espiro[3.5]non-2-¡l]-met¡lcarbamato de 3-carbamo¡l-isoxazol-5-¡lmetilo 7. [7-(6-Fluoro-quinolin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-met¡lcarbamato de 3-(met¡lcarbamoil)-isoxazol-5-¡lmetilo 8. {7-[5-(4-Fluoro-fen¡l)-p¡r¡din-2-il]-7-aza-esp¡ro[3.5]non-2-il}-carbamato de 3-(met¡lcarbamoil)-isoxazol-5-¡l metilo 9. [7-(6-Fluoro-quinolin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo 10. {6-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-il}-carbamato de 3-carbamo i l-isoxazol-5-il metilo 11. {6-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-il}-carbamato de 3-( m et ¡ I ca rbamo i l)-isoxazol-5-M metilo 12. {6-[5-(4-Fluoro-fenil)-plr¡din-2-M]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-ilmetil}carbamato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo (isómero I) 13. {6-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-ilmetil}carbamato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo (isómero I I) 14. [7-(6-Fluoro-quinolin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 4-carbamoil-oxazol-2-ilmetilo 1 5. [2-(6-Fluoro-qu¡nolin-2-il)-2-aza-espiro[3.3]hept-6-il]-carbamato de 3-(met¡lcarbamoil)-¡soxazol-5-¡lmet¡lo 1 6. [6-(6-Fluoro-quinolin-2-il)-6-aza-espiro[3.4]oct-2-¡lmet¡l]-carbamato de 3-(met¡lcarbamoil)-¡soxazol-5-¡lmet¡lo (un isómero) 1 7. {6-[5-(4-Fluoro-fenil)-pir¡din-2-¡l]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-il}-carbamato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo (isómero I) 1 8. {6-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-il}-carbamato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo (isómero I I ) 1 9. [7-(6-Cloro-quinolin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-( m eti lea rbamoil)-isoxazol-5-il metilo 20. {2-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-2-aza-espiro[3.3]hept-6-il}-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo 21 . [6-(5-Bromo-piridin-2-il)-6-aza-espiro[3.4]oct-2-il]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo (un isómero) 22. [6-(4-Trifluorometil-piridin-2-il )-6-aza-espiro[3.4]oct-2-il]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo (un isómero) 23. {2-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-2-aza-espiro[3.3]hept-6-il}-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-il metilo 24. [7-(4-Trifluorometil-pirimidin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo 25. {7-[6-(4-Fluoro-fenil)-pirazin-2-il]-7-aza-espiro[3.5]non-2-il}-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo 26. [7-(4-trifluorometil-pir¡midin-2-¡l)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-(2-d¡met¡lamino-etilcarbamoM)-isoxazol-5-¡lmet¡lo y su hidrocloruro; 27. {7-[4-(4-Fluoro-fenil)-p¡rid¡n-2-il]-7-aza-esp¡ro[3.5]non-2-il}-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-¡lmetilo 28. [7-(4-Cloro-pirid¡n-2-¡l)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo 29. [7-(4-Trifluoromet¡l-piridin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-¡l]-carbamato de 3-ca rba mo i l-isoxazol-5-il metilo 30. {7-[5-(3-Fluoro-fenil)-pir¡d¡n-2-¡l]-7-aza-espiro[3.5]non-2-¡l}-carbamato de 3-carbamo¡l-¡soxazol-5-ilmetilo 31 . [7-(5-lsobut¡l-pirid¡n-2-¡l)-7-aza-espiro[3.5]non-2-¡l]-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo 32. [7-(6-Cloro-quinol¡n-2-¡l)-7-aza-esp¡ro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo 33. [7-(6-Cloro-quinol¡n-2-¡l)-7-aza-espiro[3.5]non-2-ilmet¡l]-carbamato de 3-metilca rba moil-isoxazol-5-il metilo 34. [7-(4-Trifluorometil-piridin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-ca rba mato de 3- metilca rba moil-isoxazol-5-il metilo 35. [7-(4-Trifluorometil-pirid¡n-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-(4-fluoro-fenil)-[1 .2.4]oxadiazol-5-ilmetilo 36. [7-(4-Trifluorometil-piridin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 4- ca rba moil-oxazol-2-il metilo 37. [7-(4-Trifluorometil-piridin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 5-metil-3-fen i l-isoxazol-4-il metilo 38. [7-(4-Trifluorometil-piridin-2-il)-7-aza-éspiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3- etil-[1.2.4]oxadiazol-5-ilmetilo 39. [7-(4-Trifluorometil-piridin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 5-metil-[1.2.4]oxadiazol-3-ilmetilo 40. [6-(4-Trifluorometil-pirimidin-2-il)-6-aza-espiro[2.5]oct-1-il]-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo 41. [6-(4-Trifluorometil-pirimidin-2-il)-6-aza-espiro[2.5]oct-1 -il]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden contener uno o varios carbonos asimétricos. Pueden existir en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Los compuestos de fórmula general (I) pueden existir igualmente en forma de estereoisómeros c/s o trans. Estos estereoisómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de bases o de sales de adición a ácidos. Dichas sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención.
En el marco de la invención, se entiende por: - C donde t y z pueden tomar valores de 1 a 8, una cadena carbonada que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo una cadena de carbonos C1.3 que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono; - alquilo, un grupo alifático saturado, lineal o ramificado; por ejemplo, un grupo alqu¡lo-C1-6 representa una cadena de carbonos de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ferc-butilo, pentilo, hexilo; - alquileno, un grupo alquilo divalente saturado, lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquileno-Ci.3 representa una cadena de carbonos divalente de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente un metileno, etileno, 1 -metiletileno, propileno; - cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico, por ejemplo un grupo cicloalquilo- C3.7 representa un grupo carbonado cíclico de 3 a 7 átomos de carbono, más particularmente un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo; - alcoxi, un grupo -O-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada; - tioalquilo, un grupo -S-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada; - haloalquilo, un grupo alquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de halógeno; - haloalcoxi, un grupo alcoxi en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de halógeno; - halotioalquilo, un grupo tioalquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de halógeno; - átomo de halógeno, un flúor, cloro, bromo o iodo.
Los compuestos de la invención pueden prepararse según diferentes métodos, ilustrados por los esquemas siguientes.
Así, un primer método (esquema 1) consiste en hacer reaccionar una amina de fórmula general (II), en la que A, R,, R2, m, n, o y p son tal como se ha definido en la fórmula general (I) definida anteriormente, con un carbonato de fórmula general (III) en la que Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro, R3 y R4 son tal como se ha definido en la fórmula general (I) definida anteriormente, en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, ?/,/?-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina, en un solvente tal como tolueno o dicloroetano, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.
Esquema 1 Una variante de obtención de los compuestos de fórmula general (I) (esquema 1 ) consiste en hacer reaccionar una amina de fórmula general (II), tal como se ha definido anteriormente, con cloroformiato de fenilo o 4-nitro-fenilo, en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en un solvente tal como diclorometano o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente, para dar lugar al derivado carbamato de fórmula general (IV), en la que A, R,, R2, m, n, o y p son tal como se ha definido en la fórmula general (I) definida anteriormente y Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro. El derivado carbamato de fórmula general (IV) así obtenido se transforma a continuación en compuesto de fórmula general (I), por acción de un alcohol de fórmula general HOCHR3 4 (Illa), en la que R3 y R4 son tal como se ha definido en la fórmula general (I) definida anteriormente, en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina, en un solvente tal como tolueno o dicloroetano, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.
Un segundo método (esquema 2 - ruta A) consiste en hacer reaccionar en un primer lugar una amina de fórmula general (Ha), en la que A, R2, m, n, o y p son como se define en la fórmula general (I) definida anteriormente y PG representa un grupo protector tal como un Boc (fer-butiloxicarbonilo), un Cbz (benciloxicarbonilo), un bencilo o un benzhidrilo, con un carbonato de fórmula general (III) tal como se definió anteriormente, en las condiciones descritas anteriormente durante la reacción de la amina de fórmula general (II) con el carbonato de fórmula general (III), para obtener un compuesto de fórmula general (le) que corresponde al compuesto de fórmula (la) o el átomo de nitrógeno espiránico está protegido por un grupo protector PG, seguido después por una reacción de desprotección, por ejemplo en presencia de una solución de ácido clorhídrico (5 N) en isopropanol o dioxano, para obtener el compuesto intermedio de fórmula general (la), en la que A, R2, R3, R4, m, n, o y p son como se definen en la fórmula general (I).
Una variante de obtención de los compuestos intermedios de fórmula general (la) (esquema 2 - variante ruta A) consiste en hacer reaccionar una amina de fórmula general (lia), tal como se ha definido anteriormente, con cloroformiato de fenilo o 4-nitro-fenilo, en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en un solvente tal como diclorometano o tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente, para dar lugar al derivado carbamato de fórmula general (IVa), en la que A, R2, m, n, o y p son tal como se han definido en la fórmula general (I) definida anteriormente, PG es tal como se ha definido anteriormente y Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro. El derivado carbamato de fórmula general (IVa) así obtenido se transforma a continuación en compuesto de fórmula general (la), por acción de un alcohol de fórmula general HOCHR3R4 (Illa), tal como se ha definido anteriormente, en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, /V./V-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina, en un solvente tal como tolueno o dicloroetano, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente, seguido de una reacción de desprotección, por ejemplo en presencia de una solución de ácido clorhídrico (5 N) en isopropanol o dioxano.
Esquema 2 (Hb) A continuación, según el esquema 2, ruta A, el compuesto de fórmula general (I) se obtiene a continuación por reacción del compuesto de fórmula general (la) con un derivado de fórmula general R^-ü^ (V), en la que F¾! es tal como se ha definido en la fórmula general (I) y UT representa un átomo de halógeno o un grupo O-triflato, utilizando las condiciones de las reacciones de sustitución nucleófila aromática o heteroaromática, por ejemplo mediante una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina o N,N-dimetilaminopiridina en un solvente tal como diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, S/.W-dimetilformamida, dioxano o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de reflujo del solvente. Esta transformación puede realizarse igualmente utilizando las condiciones de W-arilación o W-heteroarilación de Buchwald, por ejemplo mediante un catalizador de Paladio o de Cobre.
Según el esquema 2, ruta B, los compuestos de fórmula general (I), en la que R representa un grupo R5 sustituido principalmente por un grupo R6 de tipo: alquilo-Ci-6, cicloalquilo-C3.7 o [cicloalquil-Cs. j-alquileno-Ci.a o por un grupo R7 tal como se ha definido en la fórmula general (I) definida anteriormente, pueden prepararse igualmente según una reacción de acoplamiento, catalizada mediante un metal de transición, por ejemplo Paladio (0), realizada sobre el compuesto de fórmula general (Ib), en la que A, R2, R3, R4, R5, m, n, o y p son tal como se han definido en la fórmula general (I) y U2 representa un átomo de cloro, bromo, yodo o un grupo triflato, estando U2 en la posición en la que se desea introducir el grupo R6 o R7: bien por una reacción de tipo Suzuki, por ejemplo mediante un ácido borónico de alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, bien según una reacción de tipo Stille, por ejemplo utilizando un derivado rr/'-alquilestannoso de arilo o de heteroarilo bien por una reacción de tipo Négishi, por ejemplo utilizando un derivado zincato de halogenuro de alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo.
A continuación, según el esquema 2, ruta B, el compuesto intermedio de fórmula general (Ib) tal como se definió anteriormente se obtiene previamente haciendo reaccionar una amina de fórmula general (la) tal como se definió anteriormente, con un derivado de fórmula general U2-R5-U1 (Va), en la que R5, Ui y U2 son como se definieron anteriormente, utilizando las reacciones de sustitución nucleófila aromática, heteroaromática o de A/-arilación, N-heteroarilación de Buchwald, por ejemplo mediante un catalizador de Paladio o de Cobre.
Una variante de obtención de compuestos intermedios de fórmula general (Ib) (esquema 2, variante ruta B) consistiría en hacer reaccionar en primer lugar una amina de fórmula general (Hb), en la que A, R5, R2, m, n, o y p son tal como se han definido en la fórmula general (I) definida anteriormente y U2 es tal como se ha definido anteriormente, con un carbonato de fórmula general (III) tal como se ha definido anteriormente, en las condiciones descritas anteriormente, durante la reacción de la amina de fórmula general (II) con el carbonato de fórmula general (III), para obtener el compuesto intermedio de fórmula general (Ib), en la que A, R5, R2, R3, R4, m, n, o y p son tal como se han definido en la fórmula general (I) y U2 es tal como se ha definido anteriormente.
Otro objeto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (la) tal como se describió anteriormente.
Otro objeto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (le) tal como se describió anteriormente.
Otro objeto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (II) tal como se describió anteriormente.
Otro objeto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (IV) tal como se describió anteriormente.
Los compuestos de fórmulas generales (lia), (llb), (III), (Illa), (V) y (Va) así como los demás reactivos están disponibles comercialmente o descritos en la bibliografía o bien pueden prepararse según los métodos descritos en ésta o que son conocidos por el experto en la materia.
Principalmente, el carbonato de fórmula general (III) puede prepararse según cualquier método descrito en la bibliografía, por ejemplo por reacción de un alcohol de fórmula general HOCHR3R4 (Illa), en la que R3 y 4 son tal como se han definido en la fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente, con cloroformiato de fenilo o 4-nitrofenilo, en presencia de una base tal como trietilamina , W-metilmorfolina o diisopropiletilamina, en un solvente tal como diclorometano o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente.
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de algunos compuestos de la invención . Estos ejemplos no son limitativos y sirven únicamente para ilustrar la invención. Los microanálisis, los espectros de I .R. y de R.M . N . y/o los análisis por LC-MS (Cromatografía Líquida acoplada con Espectroscopia de Masas) confirman las estructuras y las purezas de los compuestos obtenidos. Método LC-MS (M+H): U PLC/TOF - Gradiente 3 min - H20/ACN/TFA A: 98% A - T 1 .6 a T 2.1 min : 1 00% B - T 2.5 a T 3 min : 98% A Ruta A: H20 + 0.05% de TFA; Ruta B: ACN + 0.035% de TFA Caudal: 1 .0 ml/min - T°=40°C - Inyección 2µ? Columna Acquity BEH C1 8 (50* 2.1 mm ; 1 .7 pm)"; 220 nm PF(°C) representa el punto de fusión en grados Celsius.
Rf indica el tiempo de retención obtenido por análisis CCM (Cromatografía en Capa Delgada).
Los números indicados entre paréntesis en los títulos de los ejemplos corresponden a los de la 1 a columna de la siguiente tabla.
La nomenclatura UICPA (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada-IU PAC en inglés) se utilizó para la denominación de los compuestos en los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1 (Compuesto N° 1 ) [7-(6-Fluoro-quinolin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de tiazol-4- i l meti lo 1 .1 . (Tiazol-4-ilmetoxicarbonilamino)-7-aza-espiro[3.5]nonano-7-carboxilato de bencilo Se calienta a 50°C, durante 2 horas, una solución que contiene 0.32 g ( 1 .1 5 mmoles) de 2-amino-7-aza-espiro[3.5]nonano-7-carboxilato de bencilo (patente internacional WO 92/22550), 0.36 g ( 1 .26 mmoles) de 4-nitro-fenil-carbonato de tiazol-4-ilmetilo (patente internacional WO 2008/01 3834), 0.45 g (3.44 mmoles) de ? ,?-diisopropiletilamina y 0.014 g (0.1 1 mmoles) de N ,N-dimetilaminopiridina en 5 mi de diclorometano.
Se añade agua al medio de reacción, se separa la fase acuosa , se extrae varias veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa de sosa (1 N), después con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el l íquido filtrado a presión reducida .
Después de evaporar el solvente, se purifica el resto obtenido por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 95/5 de diclorometano y metanol.
Se obtienen así 0.345 g de producto puro en forma de polvo blanco. LC-MS: M + H = 416 PF(°C) : 91 -93°C R N de 1 H (DMSO) d (ppm): 8.80 (s, 1 H); 7.50-7.30 (m , 6H); 5.30 (s, 2H ); 5.1 5 (s, 2H); 4.90 (s ancho, 1H); 4.15 (m, 1H); 3.50 (m, 2H); 3.30 (m, 2H); 2.30 (t, 2H); 1.70-1.40 (m, 6H). 1.2. (7-Aza-espiro[3.5]non-2-il)-carbamato de tiazol-4-Mmetilo A una solución de 0.29 g (0.70 mmoles) de (tiazol-4-ilmetoxicarbonilamino)-7-aza-espiro [3.5]nonano-7-carboxilato de bencilo, obtenido en la etapa 1.1., en 1 mi de ácido acético, dejada enfriar en un baño de hielo/agua, se añaden lentamente 1.22 mi (6.98 mmoles) de una solución de ácido bromhídrico 5.7 N en ácido acético. Se continúa con agitación a temperatura ambiente, durante 1 hora.
Después de evaporación a presión reducida, se recoge el residuo en agua que se alcaliniza con una solución acuosa de sosa (30%). Se extrae varias veces con diclorometano, después se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se obtienen 0.138 g de producto en forma de aceite incoloro, utilizado tal cual en la etapa siguiente.
RMN de 1H (CDCI3) d (ppm): 8.80 (s, 1H); 7.30 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.80 (m, 1H); 4.50 (s ancho, 1H); 4.00 (m, 1H); 2.90-2.70 (m, 3H); 2.40-2.10 (m, 3H); 1.70-1.40 (m, 6H). 1.3. [7-(6-Fluoro-quinolin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de tiazol-4-ilmetilo En un tubo sellado, se introducen 0.135 g (0.48 mmoles) de (7-aza-espiro[3.5]non-2-il)-carbamato de tiazol-4-ilmetilo, obtenido en la etapa 1.2., 0.141 g (0.62 mmoles) de 2-bromo-6-fluoro-quinolina y 0.186 g (1.44 mmoles) de /V,/V-diisopropiletilamina en 1.5 mi de acetonitrilo. Se calienta a continuación a 100°C, durante 12 horas. Se deja que vuelva a temperatura ambiente, después se recoge el medio de reacción con acetato de etilo, se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se secan sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación del solvente, se purifica el residuo obtenido por cromatografía en placas preparativas, eluyendo con una mezcla de 95/5/0.5 de diclorometano, metanol y amoníaco al 28%.
Se obtienen así 0.100 g de producto puro en forma de polvo blanco. LC-MS: M+H = 427 PF(°C): 107-109°C RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 8.80 (s, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.30-7.15 (m, 2H); 7.00 (d, 1H); 5.30 (s, 2H); 4.90 (s ancho, 1H); 4.20 (m, 1H); 3.70-3.50 (m, 4H); 2.35 (t, 2H); 1.80-1.60 (m, 6H).
Ejemplo 2 (Compuesto N° 5) {7-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-7-aza-espiro[3.5]non-2-il}-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo 2.1.2-Azido-7-aza-espiro[3.5]nonano-7-carboxilato de /ere-butilo Se lleva a reflujo durante 12 horas, en atmósfera inerte, una solución de 5.90 g (18.47 mmoles) de 2-metanosulfoniloxi-7-aza-espiro[3.5]nonano-7-carboxilato de fer-butilo (patente internacional WO 2003084948) y 3.60 g (55.41 mmoles) de nitruro de sodio en 27 mi de A/,A-dimetilformamida.
Se deja volver a temperatura ambiente, después se recoge el medio de reacción en diclorometano y agua, se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación del solvente, se obtienen 4.78 g de producto en forma de aceite naranja, utilizado tal cual en la etapa siguiente.
RMN de 1H (CDCI3) d (ppm): 3.80 (m, 1H); 3.20 (m, 4H); 2.30-2.10 (m, 2H); 1.90-1.70 (m, 2H); 1.50 (m, 4H); 1.35 (s, 9H). 2.2. 2-Amino-7-aza-espiro[3.5]nonano-7-carboxilato de rere-butilo A una solución de 4.78 g (17.95 mmoles) de 2-azido-7-aza-espiro[3.5]nonano-7-carboxilato de fer-butilo, obtenido en la etapa 2.1., en 70 mi de etanol, se añaden 1.85 g (8.97 mmoles) de catalizador de Lindlar (PdCaC03). Se pone el medio de reacción en un aparato de Parr en atmósfera de hidrógeno [138 kPa (1.41 kg/cm2)], a temperatura ambiente, durante 5 horas. Se filtra sobre celite, después se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se añade agua y diclorometano. Se separa la fase acuosa, después se extrae tres veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el solvente, se obtienen 3.62 g de producto en forma de aceite, utilizado tal cual en la etapa siguiente.
RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 3.40 (m, 1H); 3.30-3.10 (m, 4H); 2.25-2.15 (m, 2H); 1.70 (s ancho, 2H); 1.50-1.35 (m, 6H); 1.30 (m, 9H). 2.3. 2-(4-Nitro-fenox¡carbonilamino)-7-aza-espiro[3.5]nonano-7- carboxilato de fer-butilo A una solución de 1.00 g (4.16 mmoles) de 2-amino-7-aza- espiro[3.5]nonano-7-carboxilato de fer-butilo, preparado en la etapa 2.2., 1.34 g (10.40 mmoles) de v\A/-d¡isoprop¡let¡lamina y 0.05 g (0.42 mmoles) de N,N-dimetilaminopiridina en 40 mi de diclorometano, dejada enfriar a aproximadamente 0°C, se añaden en pequeñas porciones 0.922 g (4.58 mmoles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo. Se continúa con agitación a 0°C, durante 3 horas, después a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añade agua al medio de reacción, se separa la fase acuosa, se extrae varias veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se obtienen así 1.8 g de producto en forma de sólido beige amorfo, utilizado tal cual en la etapa siguiente.
RMN de 1H (CDCI3) d (ppm): 8.20 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 5.30 (S ancho, 1H); 4.10 (m, 1H); 3.25 (m, 4H); 2.30-2.10 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.50 (m, 4H); 1.40 (s, 9H). 2.4.2-(3-Carbamoil-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-7-aza-espiro[3.5] nonano-7-carboxilato de /er-butilo Se calienta en un tubo sellado a 90°C durante 12 horas, una solución de 1.70 g (4.19 mmoles) de 2-(4-nitro-fenoxicarbonilamino)-7-aza-espiro[3.5] nonano-7-carboxilato de fer-butilo, preparado en la etapa 2.3, 1.08 g (8.39 mmoles) de N,A-diisopropiletilamina, 0.033 g (0.27 mmoles) de N,N-dimetilaminopiridina y 0.05 g (0.42 mmoles) de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetanol en 20 mi de 1 ,2-dicloroetano. Se deja volver a temperatura ambiente, se añade agua al medio de reacción, se separa la fase acuosa, se extrae varias veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa de sosa (1 N), después con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se cristaliza el aceite obtenido en éter y se filtra el sólido así obtenido, después se enjuaga abundantemente con éter. Después de secar a vacío a aproximadamente 40°C, se obtienen 0.910 g de producto puro en forma de polvo blanco.
LC-MS: M + H = 409 PF(°C): 123-125°C RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 8.15 (s ancho, 1H); 7.80 (s ancho, 1H); 7.70 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.00 (m, 1H); 3.30-3.10 (m, 4H); 2.10 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.50 (m, 2H); 1.40 (s, 9H); 1.30 (m, 2H). 2.5. Hidrocloruro de (7-Aza-espiro[3.5]non-2-¡l)-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo A una solución de 0.87 g (2.13 mmoles) de 2-(3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-7-aza-espiro[3.5]nonano-7-carboxilato de fer-butilo, obtenido en la etapa 2.4., en 2 mi de dioxano, dejada enfriar en un baño de hielo/agua, se añaden lentamente 8 mi (32 mmoles) de una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. Se continúa con agitación a temperatura ambiente, durante 12 horas.
Después de evaporar a presión reducida, se obtienen 0.77 g de producto en forma de hidrocloruro, utilizado tal cual en la etapa siguiente.
RMN de 1H (DzO) d (ppm): 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.00 (m, 1H); 3.10 (m, 4H); 2.20 (m, 2H); 1.80 (m, 6H). 2.6. [7-(5-Bromo-piridin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo En un tubo sellado, se introducen 0.265 g ( 1 .51 mmoles) de 5-bromo-2-fluoro-piridina, 0.40 g (1 .16 mmoles) de hidrocloruro de (7-aza-espiro[3.5]non-2-il)-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo, preparado en la etapa 2.5 y 0.60 g (4.64 mmoles) de ?/,/ -düsopropMetilamina en 3.5 mi de acetonitrilo. Se añaden 2 mi de DMF, después se calienta a 1 00°C, durante 1 2 horas. Se deja que vuelva a temperatura ambiente, después se recoge la mezcla de reacción en diclorometano y agua. Se separa la fase acuosa , se extrae dos veces con d iclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra el l íquido filtrado a presión reducida . Se tritura el aceite obtenido en diisopropil éter. Se filtra el sólido así obtenido, después se enjuaga abundantemente con éter. Después de secar a vacío a aproximadamente 40°C, se obtienen 0.1 95 g de producto puro en forma de polvo beige.
LC-MS : M + H = 465 PF(°C): 165-167°C RMN de 1 H (DMSO) d (ppm): 8.10 (s, 2H); 7.80 (s, 1 H); 7.70 (d , 1 H ); 7.60 (d , 1 H); 6.85 (d , 1 H); 6.75 (s, 1 H); 5.20 (s, 2H); 4.00 (m, 1 H); 3.55 (t, 2H); 3.45 (t, 2H); 2.20 (m , 2H); 1 .75 (m ; 2H); 1 .65-1 .45 (m , 4H). 2.7. {7-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-7-aza-espiro[3.5]non-2-il}-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-il metilo En atmósfera inerte, se introducen 0.1 60 g (0.34 mmoles) de 7-(5-bromo-piridin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo, obtenido en la etapa 2.6. , 0.058 g (0.41 mmoles) de ácido 4-fluorofenilborónico, 0.349 g (1 .03 mmoles) de carbonato de cesio en suspensión en 3 mi de una mezcla 9/1 de tetrahidrofurano y agua. Se añaden a continuación 0.028 g (0.03 mmoles) de PdCI2dppf.CH2CI2. Se calienta a continuación a aproximadamente 75°C, durante 1 2 horas. Se deja que vuelva a temperatura ambiente, se separan las sales por filtración sobre celite, después se recoge el l íquido filtrado en diclorometano y agua. Se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación del solvente, se purifica el residuo obtenido por cromatografía en placas preparativas, eluyendo con una mezcla 90/1 0/1 de diclorometano, metanol y amoníaco al 28% .
Se obtienen así 0.084 g de producto puro en forma de polvo blanco. LC-MS : + H = 480 PF(°C): 21 6-21 8°C RIvIN de 1 H (DMSO) d (ppm): 8.40 (s, 1 H); 8.20 (s ancho, 1 H); 7.90-7.70 (m , 3H); 7.60 (m, 2H); 7.25 (m, 2H); 6.90 (d , 1 H); 6.75 (s , 1 H); 5.20 (s, 2H ); 4.00 (m , 1 H); 3.55 (t, 2H ); 3.45 (t, 2H); 2.20 (m , 2H ); 1 .75 (m ; 2H); 1 .65-1 .45 (m, 4H). Ejemplo 3 (Compuesto N° 2) [7-(6-Fluoro-qui nolin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3- carbamoil-isoxazol-5-il meti lo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 2 (etapa 2.6. ). A partir de 0.20 g (0.58 mmoles) de hidrocloruro de (7-aza- espiro[3.5]non-2-il)-carbamato de 3-carbamo¡l-isoxazol-5-ilmetilo, descrito en el ejemplo 2 (etapa 2.5.), 0.170 g (0.75 mmoles) de 2-bromo-6-fluoro-qu'molina y 0.30 g (2.32 mmoles) de /V,/V-diisopropilet¡lamina y después cromatografía en placas preparativas, eluyendo con una mezcla 90/10/1 de diclorometano, metanol y amoníaco al 28%, se obtienen 0.05 g de producto puro en forma de polvo blanco.
LC-MS: M + H = 455 PF(eC): 226-228°C RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 8.15 (s ancho, 1H); 8.00 (d, 1H); 7.85 (s ancho, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.30 (d, 1H); 6.70 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.10 (m, 1H); 3.70-3.50 (m, 4H); 2.35 (t, 2H); 1.80 (t, 2H); 1.70-1.40 (m, 4H).
Ejemplo 4 (Compuesto N° 9) [7-(6-Fluoro-qu¡nolin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-¡l]-carbamato de 3-(metil-carbamoil)-isoxazol-5-il metilo 4.1.4-Nitro-fenil-carbonato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-¡lmetilo A una solución de 2.00 g (12.81 mmoles) de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetanol, 1.52 g (19.21 mmoles) de piridina y 0.157 g (1.28 mmoles) de ?,?-dimetilaminopiridina, en 15 mi de diclorometano, dejada enfriar a aproximadamente 0°C, se añaden en pequeñas porciones 2.58 g (12.81 mmoles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo. Se continúa con agitación a 0°C, durante 1 hora, después a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtra el precipitado así formado, después se enjuaga abundantemente con éter diisopropilíco. Después de secar a vacío a aproximadamente 60°C, se obtienen 2.60 g de producto en forma de polvo blanco, utilizado tal cual en la etapa siguiente.
RMN de H (CDCI3) d (ppm): 8.40 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.0 (s, 1H); 6.90 (s ancho, 1H); 5.50 (s, 2H); 3.10 (d, 3H). 4.2.2-[3-(Metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino]-7-aza-espiro [3.5]nonano-7-carboxilato de rer-butilo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 1, en la etapa 1.1. A partirde 0.3 g (1.25 mmoles) de 2-amino-7-aza-espiro[3.5]nonano-7-carboxilato de rer-butilo, descrito en el ejemplo 2 (etapa 2.2.), 0.481 g (1.50 mmoles) de 4-nitro-fenil-carbonato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo, obtenido en la etapa 4.1., 0.403 g (3.12 mmoles) de W,A/-diisopropiletilamina y 0.076 g (0.62 mmoles) de ?/,/ -dimetilaminopiridina y después de precipitación con éter y filtración, se obtienen 0.364 g de producto en forma de sólido beige amorfo, utilizado tal cual en la etapa siguiente.
LC-MS: M + H = 423 RMN de 1H (DMSO)6 (ppm): 8.80 (s ancho, 1H); 7.80 (d, 1H); 6.80 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.00 (m, 1H); 3.30-3.10 (m, 4H); 2.80 (s, 3H); 2.10 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.50 (m, 2H); 1.40 (s, 9H); 1.30 (m, 2H). 4.3. Hidrocloruro de (7-aza-espiro[3.5]non-2-il)-carbamato de 3-(metil-carbamoil)-isoxazol-5-il metilo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 2 en la etapa 2.5. A partir de 0.364 g (0.86 mmoles) de 2-[3-(metilcarbamoil)-isoxazol- 5-ilmetoxicarbonilamino]-7-aza-espiro[3.5]nonano-7-carboxilato de fer-butilo, obtenido en la etapa 4.2 y 3.25 mi (12.92 mmoles) de una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano, se obtienen 0.32 g de producto en forma de hidrocloruro, utilizado tal cual en la etapa siguiente.
LC-MS: M + H = 359 RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 8.80 (s ancho, 2H); 7.80 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.0 (m, 1H); 3.00-2.85 (m, 4H); 2.75 (s, 3H); 2.20 (m, 2H); 1.70 (m, 4H); 1.60 (m, 2H). 4.4. [7-(6-Fluoro-quinolin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-( m et i lea rbamo¡l)-isoxazol-5-il metilo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.3.). A partir de 0.163 g (0.45 mmoles) de hidrocloruro de (7-aza-espiro[3.5]non-2-il)-carbamato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo, obtenido en la etapa 4.3., 0.133 g (0.59 mmoles) de 2-bromo-6-fluoro-quinolina y 0.234 g (1.82 mmoles) de /V, V-diisopropiletilam¡na y después de purificación por cromatografía en placas preparativas, eluyendo con una mezcla 92.5/7.5/0.75 de diclorometano, metanol y amoníaco al 28%, se obtienen 0.068 g de producto puro en forma de polvo blanco.
LC-MS: M+H = 468 PF(°C): 193-195°C RMN de (DMSO) d (ppm): 8.70 (s ancho, 1H); 8.00 (d, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.70 (m, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.40 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.10 (m, 1H); 3.70-3.50 (m, 4H); 2.80 (s, 3H); 2.20 (t, 2H); 1.70 (t, 2H); 1.70-1.50 (m, 4H).
Ejemplo 5 (Compuesto N° 6) [7-(6-Fluoro-qu¡ nol¡n-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-metilcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-il metilo 5.1 . 2-(Aminometil)-7-aza-espiro[3.5]nonano-7-carboxilato de fer-butilo A una solución de 1 .40 g (5.59 mmoles) de 2-ciano-7-aza-espiro[3.5]nonano-7-carboxilato de ter-butilo (Chem. Pharm. Bull.; 52 (6), 675-687, 2.004), en 1 0 mi de una solución de sosa 1 N en etanol. Se añaden a continuación 0.164 g (2.80 mmoles) de N íquel Raney. Se pone el medio de reacción en un aparato de Parr en atmósfera de hidrógeno [41 4 kPa (4.22 kg/cm2)], a temperatura ambiente, durante 2 horas. Se filtra sobre büchner, después se concentra el líquido filtrado a presión reducida . Se añade diclorometano, se separa la fase acuosa, se extrae tres veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación del solvente, se obtienen 1 .212 g de producto en forma de aceite incoloro, utilizado tal cual en la etapa siguiente.
LC-MS: M + H = 255 RMN de 1 H (DMSO) d (ppm): 3.30-3.1 0 (m, 4H); 2.50 (d , 2H ); 2.1 0 (m , 1 H); 1 .80 (m , 2H); 1 .40 (m , 2H ); 1 .30 (m , 1 3H ). 5.2. 2-[(4-Nitro-fenoxicarbonilamino)-metil]-7-aza-espiro[3.5]nonano-7- carboxilato de fer-butilo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 2 (etapa 2.3. ). A partir de 1,10 g (4.32 mmoles) de 2-aminometil-7-aza-espiro [3.5]nonano-7-carboxilato de fer-butilo, preparado en la etapa 5.1., 1.40 g (10.81 mmoles) de A/./V-diisopropiletilamina, 0.053 g (0.43 mmoles) de N,N-dimetilaminopiridina y 0.959 g (4.76 mmoles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo, se obtienen 1.8 g de producto en forma de un aceite de color amarillo, utilizado tal cual en la etapa siguiente. 5.3.2-[(3-Carbamoil-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-metil]-7-aza-espiro [3.5]nonano-7-carboxilato de fer-butilo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 2 (etapa 2.4. ). A partir de 0.50 g (1.19 mmoles) de 2-[(4-nitro-fenoxicarbonilamino)-metil] -7-aza-espiro[3.5]nonano-7-carboxilato de fer-butilo, preparado en la etapa 5.2., 0.337g (2.38 mmoles) de A/./V-diisopropiletilamina, 0.073 g (0.60 mmoles) de A/./V-dimetilaminopiridina y 0.169 g (1.19 mmoles) de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetanol, se obtienen 0.50 g de producto en forma de un aceite, utilizado tal cual en la etapa siguiente. 5.4. Hidrocloruro de (7-aza-espiro[3.5]non-2-ilmetil)-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 2 en la etapa 2.5. A partir de 0.50 g (1.18 mmoles) de 2-[(3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-metil]-7-aza-espiro[3.5]nonano-7-carboxilato de fer-butilo, obtenido en la etapa 5.3 y 2.96 mi (11.83 mmoles) de una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano, se obtienen 0.309 g de producto en forma de hidrocloruro, utilizado tal cual en la etapa siguiente.
LC-MS: M+H = 359 PF (°C): 120-122 RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 8.10 (s ancho, 1H); 7.80 (s ancho, 1H); 7.50 (s ancho, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 2.80 (m, 2H); 2.40 (m, 1H); 1.90 (t, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.60 (m, 2H); 1.50 (t, 3H). 5.5. [7-(6-Fluoro-quinolin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-metilcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-il metilo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.3.). A partir de 0.167 g (0.47 mmoles) de hidrocloruro de (7-aza-espiro [3.5]non-2-ilmetil)-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo, descrito en la etapa 5.4., 0.137 g (0.60 mmoles) de 2-bromo-6-fluoro-quinolina y 0.180 g (1.40 mmoles) de W,/V-diisopropiletilamina y después de purificación por cromatografía en placas preparativas, eluyendo con una mezcla 90/10/1 de diclorometano, metanol y amoníaco al 28%, se obtienen 0.05 g de producto puro en forma de polvo blanco.
LC-MS: M + H = 468 PF(°C): 190-192°C RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 8.15 (s ancho, 1H); 8.0 (d, 1H); 7.85 (s ancho, 1H); 7.60-7.35 (m, 4H); 7.25 (d, 1H); 6.75 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.70 (t, 2H); 3.60 (t, 2H); 3.10 (t, 2H); 2.40 (m, 1H); 1.90 (t, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.60 (m, 4H).
Ejemplo 6 (Compuesto N° 10) {6-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-il}-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo (Mezcla de isómeros) 6.1 . 2-Hidroxi-6-aza-espiro[3.4]octano-6-carboxilato de fer-butilo A una solución de 3.54 g ( 1 5.71 mmoles) de 2-oxo-6-aza-espiro [3.4]octano-6-carboxilato de fer-butilo (patente internacional WO 98/06720) , diluido en 40 mi de metanol , se añaden 0.89 g (23.57 mmoles) de borohidruro de sodio por porción , a 0 °C. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos. Después de la evaporación del solvente, se añade agua al medio de reacción , se separa la fase acuosa , se extrae varias veces con éter dietílico, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra el l íq uido filtrado a presión reducida . Después de la evaporación del solvente, se obtienen 3.1 0 g de producto en forma de aceite marrón, utilizado tal cual en la etapa siguiente.
RMN de 1 H (DIVISO) d (ppm): 4.7 (t, 1 H); 4.1 (m , 1 H); 3.2 (m , 4H ); 2.2 (m , 2H) ; 1 .8 (m, 4H ); 1 .4 (s, 9H). 6.2. 2-Metanosulfoniloxi-6-aza-espiro[3.4]octan-6-carboxilato de fer-butilo A una solución de 1 .52 g (4.99 mmoles) de 2-hidroxi-6-aza-espiro [3.4]octan-6-carboxilato de fer-butilo, obtenido en la etapa 6.1 . , en 45 mi de diclorometano, se añaden 0.76 mi (5.49 mmoles) de trietilamina , después 0.43 mi (5.49 mmoles) de cloruro de mesilo. Se agita el medio de reacción a temperatura ambiente, durante 1 hora y 30 minutos. Después de la evaporación del solvente, se añade agua al medio de reacción, se separa la fase acuosa, se extrae varias veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra el líq uido filtrado a presión reducida . Después de la evaporación del solvente, se obtienen 1 .90 g de producto en forma de aceite marrón , utilizado tal cual en la etapa siguiente. 6.3. 2-Azido-6-aza-espiro[3.4]octan-6-carboxilato de fer-butilo Se lleva a reflujo durante 12 horas, en atmósfera inerte, una solución de 0.46 g ( 1 .51 mmoles) de 2-metanosulfoniloxi-6-aza-espiro[3.4]octan-6-carboxilato de fer-butilo, preparado en la etapa 6.2 y 0.19 g (3.01 mmoles) de nitruro de sodio, en 5 mi de A/.W-dimetilformamida. Se deja que vuelva a temperatura ambiente, después se recoge el medio de reacción en acetato de etilo y agua . Se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se secan sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación del solvente, se obtienen 0.380 g de producto en forma de aceite naranja , utilizado tal cual en la etapa siguiente.
RMN de 1 H (DMSO) d (ppm): 4.0 (m , 1 H); 3.4 (m , 4H); 2.4 (m , 2H); 2.2 (m, 2H); 1 .9 (m, 2H); 1 .5 (s, 9H). 6.4. 2-Amino-6-aza-espiro[3.4]octan-6-carboxilato de fer-butilo A una solución de 3.67 g ( 1 4.54 mmoles) de 2-azido-6-aza-espiro [3.4]octan-6-carboxilato de fer-butilo, obtenido en la etapa 6.3. , en 60 mi de etanol, se añaden 1 .50 g (7.27 mmoles) de catalizador Lindlar (PdCaC03). Se pone el medio de reacción en un aparato de Parr en atmósfera de hidrógeno a 1 38 kPa ( .41 kg/cm2), a temperatura ambiente, durante 5 horas. Se filtra sobre celite, después se concentra el líquido filtrado a presión reducida . Después de evaporar el solvente, se purifica el resto obtenido por cromatografía sobre gel de sílice , eluyendo con una mezcla 95/5/0.5 de diclorometano, metanol y amon íaco al 28% .
Se obtienen así 1 .57 g de producto puro en forma de un aceite de color marrón.
RMN de H (DMSO) d (ppm): 3.35 (m, 1 H); 3.25-3.10 (m , 4H); 2.2 (m , 2H); 1 .80 (t, 2H); 1 .6 (m , 2H)¡ 1 .4 (s, 9H). 6.5. 2-(3-Carbamoil-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-6-aza-espiro[3.4] octan-6-carboxilato de fer-butilo A una solución que contiene 0.284 g ( 1 .66 mmoles) de 5-hidroximetil-isoxazol-3-carboxilato de etilo y 0.39 g (3.02 mmoles) de A/.N-diisopropileti-lamina en 1 0 mi de 1 .2-dicloroetano, dejada enfriar a aproximadamente 0°C, se añade gota a gota una solución de 0.304 g (1 .51 mmoles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo disuelto en 5 mi de 1 , 2-dicloroetano. Se continúa con agitación a 0°C, durante 1 hora, después a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añaden a continuación 0.39 g (3.02 mmoles) de A/,A/-diisopropiletilamina , después 0.34 g (1 .51 mmoles) de 2-amino-6-aza-espiro[3.4]octan-6-carboxilato de fer-butilo, preparado en la etapa 6.4. El medio de reacción se agita a 70 °C , d urante 4 horas. Se deja volver a temperatura ambiente . Se añade agua al medio de reacción, se separa la fase acuosa , se extrae varias veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa de sosa ( 1 N), después con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se obtienen así 0.44 g de producto puro en forma de un aceite de color anaranjado, utilizado tal cual en la etapa siguiente.
LC-MS : M + H = 424 RMN de H (DMSO) d (ppm): 7.80 (s ancho, 1 H); 6.90 (s , 1 H); 5.20 (s, 2H); 4.40 (c, 2H); 4.00 (m, 1 H); 3.40-3.10 (m , 4H); 2.30 (m , 2H); 2.00-1 .70 (m , 4H); 1 .40 (s, 9H); 1 .30 (t, 3H ). 6.6. Trifluoroacetato de 5-(6-aza-espiro[3.4]oct-2-ilcarbamoiloximetil)-isoxazol-3-carboxilato de etilo A una solución de 0.44 g (1 .04 mmoles) de 2-(3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-6-aza-espiro[3.4]octan-6-carboxilato de fer-butilo, obtenido en la etapa 6.5. , en 10 mi de diclorometano, dejada enfriar en un baño de hielo/agua, se añaden lentamente 0.88 mi ( 10.39 mmoles) de una solución de ácido trifluoroacético. Se continúa con agitación a temperatura ambiente, durante 4 horas .
Después de evaporar a presión reducida, se obtienen 0.45 g de producto en forma de trifluoroacetato, utilizado tal cual en la etapa 6.8. , más adelante. 6.7. 2-Fluoro-5-(4-fluoro-fenil)-piridina A una solución de 2.0 g ( 1 4.29 mmoles) de 5-bromo-2-fluoro-piridina en 1 40 mi de una mezcla 4/1 de tolueno y etanol, se añaden 2.51 g ( 14.29 mmoles) de ácido 4-fluorofenilborónico, 0.825 g (0.71 mmoles) de Pd(PPh3)4 y 50 mi de una solución 1 M de carbonato de sodio. La mezcla se agita a 90°C, durante 2 horas.
Se deja volver a temperatura ambiente. Se extrae varias veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas a continuación sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad . Se obtienen 2.3 g del producto puro en forma de un polvo blanco.
PF (°C): 98-1 00 RMN de 1 H (DMSO) d (ppm): 8.55 (m, 1 H ); 8.28 (dd , 1 H); 7.78 (m , 2H); 7.54 (m , 2H); 7.28 (dd , 1 H). 6.8. 5-{6-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-espiro[3.4]oct-2- ¡lcarbamoiloximetil}-isoxazol-3-carboxilato de etilo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1 .3.)· A partir de 0.45 g ( 1 .04 mmoles) de trifluoroacetato de 5-(6-aza-espiro [3.4]oct-2-ilcarbamoiloximetil)-isoxazol-3-carboxilato de etilo, descrito en la etapa 6.6. , 0.198 g ( 1 .04 mmoles) de 2-fluoro-5-(4-fluoro-fenil)-pir¡dina , preparada en la etapa 6.7 y 0.40 g (3.1 2 mmoles) de W, A/-diisopropiletilamina y después de purificación por cromatografía en placas preparativas, eluyendo con una mezcla 96/4 de diciorometano y metanol , se obtienen 0.10 g de producto puro en forma de cera, utilizado tal cual en la etapa siguiente. 6.9. {6-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-il}-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo En un tubo sellado, se agita a 70°C, durante 2 horas, una solución de 0.045 g (0.09 mmoles) de 5-{6-[5-(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-espiro[3.4] oct-2-ilcarbamoiloximetil}-isoxazol-3-carboxilato de etilo, preparado en la etapa 6.8. , en 1 .3 mi (9.1 0 mmoles) de una solución de amoníaco (7 M) en metanol .
Se deja que vuelva a temperatura ambiente, después se evapora a sequedad. Se cristaliza el residuo obtenido en metanol en caliente. El precipitado así formado se filtra , después se enjuaga abundantemente con éter. Después de secar a vacío a aproximadamente 40°C, se obtienen 0.01 g de prod ucto puro en forma de polvo blanco.
PF(°C): 216-21 8°C RMN de 1 H (DMSO) d (ppm): 8.40 (s, 1 H); 8.20 (s ancho, 1 H); 7.80 (s ancho, 3H); 7.60 (s, 2H); 7.30 (s, 2H); 6.80 (s, 1 H); 6.50 (t, 1 H); 5.20 (s, 2H); 4.10 (m , 1 H); 3.50-3.30 (m, 4H); 2.30 (m , 2H); 2.00 (m, 4H).
Ejemplo 7 (Compuesto N° 1 1 ) {6-[5-(4-Fluoro-feni l)-p¡ridi n-2-¡ l]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-il}-carbamato de 3-(meti lcarbamoil)-¡soxazol-5-il met¡lo (Mezcla de isómeros) Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 6 (etapa 6.9. )· A partir de 0.045 g (0.09 mmoles) de 5-{6-[5-(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-ilcarbamoiloximetil}-isoxazol-3-carboxilato de etilo, descrito en el ejemplo 6 (etapa 6.8.) y 1 .14 mi de una solución de metilamina (8 ) en etanol y después de purificación por cromatografía en placas preparativas, eluyendo con acetato de etilo, se obtienen 0.009 g de producto puro en forma de polvo blanco.
PF(°C): 184-1 86°C RMN de 1 H (DMSO) d (ppm): 8.70 (s, 1 H ); 8.40 (s, 1 H); 7.80 (m , 2H); 7.60 (m , 2H); 7.30 (m, 2H); 6.80 (s, 1 H); 6.50 (t, 1 H); 5.20 (s, 2H); 4.10 (m , 1 H); 3.50-3.30 (m , 4H); 2.80 (s, 3H); 2.30 (m, 2H); 2.00 (m, 4H).
Ejemplo 8 (Compuesto N° 12) 6-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-ilmetilcarbamato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo (isómero I) 8.1 . 2-Ciano-6-aza-esp¡ro[3.4]octan-6-carboxilato de fer-butilo: isómeros A una solución de 1 .90 g (6.22 mmoles) de 2-metanosulfoniloxi-6-aza-espiro[3.4]octan-6-carboxilato de fer-butilo, preparado en el ejemplo 6 (etapa 6.2. ), en 20 mi de dimetiisulfóxido anhidro, se añaden 3.05 g (62.21 mmoles) de cianuro de sodio. La mezcla de reacción se agita a continuación a 1 30°C, durante 12 horas.
Se deja que vuelva a temperatura ambiente, después se recoge el medio de reacción en éter, se separa la fase acuosa , se extrae dos veces con éter, después se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación del solvente, se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 5/95 de acetato de etilo y ciclohexano. Se obtienen así 0.27 g del isómero la en forma de cristales blancos y 0.20 g del isómero 1_b en forma de aceite amarillo.
Isómero 1_a PF (°C): 62-64°C Rf = 0.49 (Acetato de etilo/ciclohexano: 50 / 50) RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 3.4 (m, 1 H); 3.1 (m , 4H); 2.5 (m , 4H); 2.3 (t, 2H); 1 .4 (s, 9H).
Isómero 1_b Rf = 0.42 (Acetato de etilo/ciclohexano: 50/50) RMN de 1 H (DMSO) d (ppm): 3.4 (m , 1 H); 3.3 (m , 2H); 3.2 (m , 2H ); 2.5 (s, 4H ); 1 .9 (m , 2H); 1 .4 (s, 9H). 8.2. 2-Aminometil-6-aza-espiro[3.4]octan-6-carboxilato de fer-butilo: isómero 2 .
A una solución de 0.27 g ( 1 .14 mmoles) de 2-ciano-6-aza-espiro [3.4]octan-6-carboxilato de fer-butilo (isómero 1_a), obtenido en la etapa 8.1 ., en 1 0 mi de una solución de sosa 1 N en etanol, se añade N íquel Raney en cantidad catalítica. Se pone el medio de reacción en un aparato de Parr en atmósfera de hid rógeno [4x1 05 Pa (4 bar)] a temperatura ambiente, durante 5 horas.
Se filtra sobre celite, después se concentra el l íquido filtrado a presión reducida. Se añade diclorometano, se separa la fase acuosa, se extrae tres veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio . Después de la evaporación del solvente, se obtienen 0.24 g de producto en forma de un aceite amarillo, utilizado tal cual en la etapa siguiente.
Isómero 2a LC-MS: M+H = 241 RMN de 1 H (DMSO) d (ppm): 3.2 (m, 2H); 3.1 (m , 2H); 2.5 (m , 2H); 2.2 (m, 1 H); 1 .9 (m , 2H); 1 .7 (m, 2H); 1 .6 (m , 2H); 1 .4 (s, 9H). 8.3. 2-{[3-(Metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino]-metil}-6-aza-espiro[3.4]octan-6-carboxilato de ter-butilo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 1 en la etapa 1 .1 . A partir de 0.22 g (0.92 mmoles) de 2-aminometil-6-aza-espiro [3.4]octan-6-carboxilato de fer-butilo (isómero 2a), descrito en el ejemplo 8 (etapa 8.2.), 0.294 g (0.92 mmoles) de 4-nitro-fenil-carbonato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo, obtenido en la etapa 4.1 ., 0.236 g ( 1 .83 mmoles) de /V,/v-düsoprop¡letilamina y 0.01 1 g (0.09 mmoles) de /V,/V-dimet¡lam¡nopiridina y después de purificación por cromatografía sobre gel de s ílice, eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol , se obtienen así 0.31 0 g de producto puro en forma de sólido amorfo.
LC-MS: M + H = 423 RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 8.80 (s ancho, 1H); 7.50 (s ancho, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.25 (m, 2H); 3.15 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.40 (m, 1H); 2.00-1.80 (m, 4H); 1.70 (m, 2H); 1.40 (s, 9H); 3.15 (m, 2H). 8.4. Trifluoroacetato de (6-aza-espiro[3.4]oct-2-ilmetil)-carbamato 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-il metilo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 6 en la etapa 6.6. A partir de 0.31 g (0.73 mmoles) de 2-{[3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino]-metil}-6-aza-espiro[3.4]octan-6-carboxilato de ter-butilo, obtenido en la etapa 8.3 y 0.62 mi (7.34 mmoles) de una solución de ácido trifluoroacético, se obtienen 0.32 g de producto en forma de trifluoroacetato, utilizado tal cual en la etapa 8.5. a continuación. 8.5. 6-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-ilmetil-carbamato de 3-(metilcarbamoil)-¡soxazol-5-ilmet¡lo (isómero I) Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.3.). A partir de 0.32 g (0.73 mmoles) de trifluoroacetato de (6-aza-espiro[3.4]oct-2-ilmetil)-carbamato de 3-(met¡ I ca rba mo i l)-isoxazol-5-il metilo, descrito en la etapa 8.4, 0.16 g (0.88 mmoles) de 2-fluoro-5-(4-fluoro-fenil)-piridina, preparada en la etapa 6.7 y 0.38 g (2.92 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina y después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 98/2/0.2 de diclorometano y metanol y amoníaco, se obtienen así 0.07 g de producto puro en forma de sólido blanco. Pf (°C): 171-173°C LC-MS: M+H = 494 RMN de H (DMSO) d (ppm): 8.70 (s ancho, 1H); 8.40 (s, 1H); 7.80 (m, 1H); 7.60 (m, 2H); 7.50 (m, 1H); 7.30 (m, 2H); 6.80 (s, 1H); 6.50 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.50 (m, 2H); 3.35 (m, 2H); 3.10 (t, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.40 (m, 1H); 2.00 (m, 4H); 1.80 (m, 2H).
Ejemplo 9 (Compuesto N° 13) 6-[5-(4-Fluoro-fenil)-p¡ridin-2-¡l]-6-aza-esp¡ro[3.4]oct-2-ilmetilcarbamato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo (isómero II) 9.1. 2-Aminometil-6-aza-espiro[3.4]octan-6-carboxilato de fer-butilo: isómero 2b Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 8 (etapa 8.2.). A partir de 0.20 g (0.85 mmoles) de 2-ciano-6-aza-espiro[3.4]octan-6- carboxilato de íer-butilo, (isómero ib), descrito en el ejemplo 8 (etapa 8.1.) y Níquel Raney en cantidad catalítica, se obtienen 0.22 g de producto en forma de aceite amarillo, utilizado tal cual en la etapa siguiente.
Isómero 2b.
LC- S: M + H = 241 RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 3.2 (m, 2H); 3.1 (m, 2H); 2.5 (m, 2H); 2.2 (m, 1H); 1.9 (m, 4H); 1.7 (m, 2H); 1.4 (s, 9H). 9.2.2-[(3-(Metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-metil]-6-aza- espiro[3.4]octan-6-carboxilato de ter-butilo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 1 en la etapa 1 .1 . A partir de 0.24 g ( 1 .00 mmol) de 2-aminometil-6-aza-espiro [3.4]octan-6-carboxilato de fer-butilo (isómero 2b), descrito en el ejemplo 9 (etapa 9.1 ), 0.321 g ( 1 .00 mmol) de 4-nitro-fenil-carbonato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo, obtenido en la etapa 4.1 , 0.258 g (2.00 mmoles) de A/.W-diisopropiletilamina y 0.012 g (0.1 0 mmoles) de A/./V-dimetilaminopiridina y después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol , se obtienen así 0.320 g de producto puro en forma de un sólido amorfo.
LC-MS: M + H = 423 R N de H (DMSO) d (ppm): 8.80 (s ancho, 1 H); 7.50 (s ancho, 1 H); 6.80 (s, 1 H); 5.20 (s, 2H); 3.25 (m , 2H); 3.1 5 (m , 2H)¡ 3.1 0 (m , 2H); 2.80 (s, 3H); 2.40 (m , 1 H); 2.00-1 .80 (m , 4H); 1 .70 (m , 2H); 1 .40 (s, 9H); 3.1 5 (m, 2H ). 9.3. Trifluoroacetato de (6-Aza-espiro[3.4]oct-2-ilmetil)-carbamato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 6 en la etapa 6.6. A partir de 0.32 g (0.76 mmoles) de 2-[(3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-metil]-6-aza-espiro[3.4]octan-6-carboxilato de ter-butilo, obtenido en la etapa 9.2 y 0.64 mi (7.57 mmoles) de una solución de ácido trifluoroacético, se obtienen 0.33 g de producto en forma de trifluoroacetato, utilizado tal cual en la etapa 9.4. a continuación. 9.4. 6-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-ilmetil-carbamato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo (isómero II ) Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1 .3.). A partir de 0.33 g (0.76 mmoles) de trifluoroacetato de (6-Aza-espiro[3.4]oct-2-ilmetil)-carbamato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo , descrito en la etapa 9.3, 0.174 g (0.91 mmoles) de 2-fluoro-5-(4-fluoro-fenil)-piridina, preparada en la etapa 6.7 y 0.393 g (3.04 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina y después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 98//2 de diclorometano y metanol, se obtienen así 0.10 g de producto puro en forma de sólido blanco.
Pf (°C): 180-182°C LC-MS: M + H = 494 RMN de H (DMSO) d (ppm): 8.70 (s ancho, 1H); 8.40 (s, 1H); 7.80 (m, 1H); 7.60 (m, 2H); 7.50 (m, 1H); 7.30 (m, 2H); 6.80 (s, 1H); 6.50 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.50 (s, 2H); 3.40 (m, 2H); 3.10 (t, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.40 (m, 1H); 2.10 (t, 2H); 1.90 (t, 2H); 1.80 (t, 2H).
Ejemplo 10 (Compuesto N° 8) 7-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-7-aza-espiro[3.5]non-2-ilcarbamato de 3-(met i lcarbamoil)-isoxazol-5-il metilo 10.1.7-(5-Bromo-piridin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]nonan-2-ol En un tubo sellado, se introducen 0.24 g (1.35 mmoles) de 5-bromo-2-fluoro-piridina, 0.20 g (1.13 mmoles) de hidrocloruro de 7-aza-espiro[3.5]nonan-2-ol (patente japonesa JP 2003246780) y 0.51 g (3.94 mmoles) de N,N-düsopropiletilamina en 3 mi de acetonitrilo. Se añade 1 mi de DMF, después se calienta a 95°C, durante 12 horas. Se deja que vuelva a temperatura ambiente, después se recoge la mezcla de reacción en acetato de etilo y agua. Se separa la fase acuosa, después se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 95/5/0.5 de diclorometano y metanol y amoníaco al 28%, se obtienen así 0.138 g de producto puro en forma de goma incolora.
LC-MS: M + H = 298 RMN de 1H (CDCI3) d (ppm): 8.10 (s, 1H); 7.50 (d, 1H); 6.50 (d, 1H); 4.30 (m, 1H); 3.30 (m, 4H); 2.25 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.50 (m, 4H). 10.2.7-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-7-aza-espiro[3.5]nonan-2-ol Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 2 (etapa 2.7.). A partir de 0.138 g (0.46 mmoles) de 7-(5-bromo-piridin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]nonan-2-ol, obtenido en la etapa 10.1, 0.078 g (0.56 mmoles) de ácido 4-fluorofenilborónico, 0.454 g (1.39 mmoles) de carbonato de cesio en suspensión en 3 mi de una mezcla 9/1 de tetrahidrofurano y agua. Se añaden a continuación 0.038 g (0.05 mmoles) de PdCI2dppf.CH2CI2. Se obtienen así 0.101 g de producto puro en forma de polvo gris.
Pf (°C): 139-141°C LC-MS: M + H = 313 RMN de 1H (CDCI3) d (ppm): 8.30 (s, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.10 (m, 2H); 6.60 (d, 1H); 4.30 (m, 1H); 3.30 (m, 4H); 2.30 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.50 (m, 4H). 10.3. Metanosulfonato de 7-[5-(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-7-aza-espiro[3.5]non-2-¡lo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 6 (etapa 6.2. ). A una solución de 2.43 g (7.78 mmoles) de 7-[5-(4-fluorofenil)-pirid in-2-il]-7-aza-espiro[3.5]nonan-2-ol, obtenido en la etapa 1 0.2, en 25 mi de diclorometano, se añaden 3.25 mi (23.34 mmoles) de trietilamina , después 0.91 mi (1 1 .67 mmoles) de cloruro de mesilo. Se obtienen 3.03 g de producto en forma de aceite amarillo, utilizado tal cual en la etapa siguiente. 1 0.4. 2-Azido-7-[5-(4-fluorofenil)-piridin-2-il]-7-aza-espiro[3.5]nonano Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 6 (etapa 6.3. ). A partir de 7.66 g (1 9.62 mmoles) de metanosulfonato de 7-[5-(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-7-aza-espiro[3.5]non-2-ilo, preparado en la etapa 10.3 y 3.83 g (58.85 mmoles) de nitruro de sodio en 28 mi de ?/,/?-dimetilformamida. Después de la evaporación del solvente, se obtienen 6.60 g de producto en forma de aceite marrón . 1 0.5. 7-[5-(4-Fluorofenil)-piridin-2-il]-7-aza-espiro[3.5]non-2-i lamina Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 6 (etapa 6.4. ). A partir de 6.60 g (1 9.56 mmoles) de 2-azido-7-[5-(4-fluorofenil)-piridin-2-il]-7-aza-espiro[3.5]nonano, obtenido en la etapa 10.4, en 28 mi de etanol , se añaden 0.81 g (3.91 mmoles) de catalizador de Lindlar (PdCaC03). Se obtienen así 3.89 g de producto puro en forma de polvo de color amarillo.
PF (°C): 120-1 22°C LC-MS : M + H = 31 2 RMN de 1 H (CDCI3) d (ppm ): 8.45 (s, 1 H ); 7.70 (m , 1 H); 7.50 (m , 2H ); 7.20 (m , 2H); 6.80 (d , 1 H); 3.70-3.40 (m, 5H ); 2.35 (m, 4H); 1 .80-1 .50 (m , 6H). 1 0.6. 7-[5-(4-Fluorofenil)-piridin-2-il]-7-aza-espiro[3.5]non-2-ilcarbamato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 1 en la etapa 1.1. A partir de 1.08 g (3.47 mmoles) de 7-[5-(4-fluorofenil)-piridin-2-il]-7-aza-espiro[3.5]non-2-ilamina, descrito en la etapa precedente (etapa 10.5), 1.34 g (4.16 mmoles) de 4-nitro-fenil-carbonato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo, obtenido en la etapa 4.1, 1.12 g (8.67 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina y 0.212 g (1.73 mmoles) de A/,A/-dimetilaminopiridina y después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol, se obtienen así 0.847g de producto puro en forma de sólido blanco.
PF (°C): 219-221°C LC-MS: M + H = 493 RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 8.70 (s ancho, 1H); 8.40 (s, 1H); 7.90-7.70 (m, 2H); 7.65 (m, 2H); 7.25 (m, 2H); 6.90 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.00 (m, 1H); 3.55 (t, 2H); 3.45 (t, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.20 (m, 2H); 1.75 (m; 2H); 1.65-1.45 (m, 4H).
Ejemplo 11 (Compuesto N° 15) 2- (6-Fluoro-quinolin-2-il)-2-aza-espiro[3.3]hept-6-¡lcarbamato de 3- (metilcarbamoil)-isoxazol-5-il metilo 11.1.5,5-Dicloro-6-oxo-2-aza-espiro[3.3]heptan-2-carboxilato de fer-butilo A una mezcla que contiene 7.98 g (47.16 moles) de 3-metilen-azetidin-1-carboxilato de ter-butilo (patente internacional WO 2008124085) y 36.48 g (282.94 mmoles) de amalgama de Zinc-Cobre en suspensión, en 200 mi de éter, se añaden a 0°C y gota a gota, 28.42 mi (254.65 mmoles) de cloruro de tricloro-acetilo disueltos en 70 mi de dimetoxietano. Se agita el medio de reacción a temperatura ambiente, durante 1 2 horas. Se vierte la mezcla a continuación en porciones pequeñas , en una solución de carbonato de sodio a 0°C. Se filtra sobre celite la solución obtenida y se enjuaga abundantemente con agua y éter. Se separa a continuación la fase acuosa , se extrae varias veces con éter. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas reunidas y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Después de la evaporación del solvente, se utiliza el producto obtenido en forma de aceite marrón, tal cual en la etapa siguiente. 1 1 .2. 6-Oxo-2-aza-espiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ter-butilo A una solución que contiene 1 3.21 g (47.1 5 mmoles) de 5,5-dicloro-6-oxo-2-aza-espiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ter-butilo, obtenido en la etapa precedente, en 250 mi de metanol, se añaden 1 5.1 3 g (0.283 mmoles) de cloruro de amonio. Se deja enfriar el medio de reacción en un baño de hielo/agua y se añaden 30.83 g (0.471 mmoles) de Zinc. Después de agitación a temperatura ambiente durante 1 2 horas, se filtra sobre celite y se enjuaga con metanol . Se evapora a sequedad el líquido filtrado. Se recoge el residuo obtenido en agua y se extrae varias veces con acetato de etilo. Se secan sobre sulfato de sodio las fases orgánicas reunidas y se concentra el líquido filtrado a presión reducida . Después de la evaporación del solvente, se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 90/1 0 de ciclohexano y acetato de etilo. Se obtienen así 1 .78 g de producto puro en forma de polvo blanco.
PF (°C): 1 1 7-1 19°C LC-MS: M+H = 21 2 RMN de 1 H (DMSO) S (ppm): 4.05 (s, 4H); 3.30 (s, 4H ); 1 .40 (s, 9H). 1 1 .3. 6-Hidroxi-2-aza-espiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ter-butilo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 6 en la etapa 6.1 . A partir de 1 .40 g (6.63 mmoles) de 6-oxo-2-aza-espiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ter-butilo, obtenido en la etapa 1 1 .2, disuelto en 1 7 mi de metanol y 0.376 g (9.94 mmoles) de borohidruro de sodio. Después de la evaporación del solvente y cristalización en una mezcla 70/30 de éter de petróleo y éter diisopropílico, se obtienen 1 .18 g del producto esperado en forma de polvo blanco.
PF (°C): 1 31 -1 33°C LC-MS: M + H = 21 4 RMN de 1 H (DMSO) d (ppm): 5.00 (s, 1 H ); 3.95 (m, 1 H); 3.75 (d , 4H ); 2.40 (m , 2H); 1 .90 (m , 2H ); 1 .40 (s, 9H ). 1 1 .4. 6-Metanosulfonato de 2-aza-espiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ter-butilo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 6 en la etapa 6.2. A partir de 0.97 g (4.55 mmoles) de 6-hidroxi-2-aza-espiro [3.3]heptan-2-carboxilato de ter-butilo, obtenido en la etapa 1 1 .3, disuelto en 40 mi de d iclorometano, 0.70 mi (5.00 mmoles) de trietilamina y 0.39 mi (5.00 mmoles) de cloruro de mesilo y después de purificación sobre columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de mezcla de 90/1 0 a 70/30 de ciciohexano y acetato de etilo, se obtienen 0.790 g de producto, utilizado tal cual en la etapa siguiente. 1 1 .5. 6-Azido-2-aza-espiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ter-butilo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 2 en la etapa 2.1 . A partir de 0.780 g (2.68 mmoles) de 6-metanosulfonato de 2-aza-espiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ter-butilo obtenido en la etapa 1 1 .4 y 0.350 g (5.35 mmoles) de nitruro de sodio en 8 mi de W,A -dimetilformamida, se obtienen 0.63 g de producto, utilizado tal cual en la etapa siguiente. 1 1 .6. 6-Amino-2-aza-espiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ter-butilo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 6 (etapa 6.4. ). A partir de 0.638 g (2.68 mmoles) de 6-azido-2-aza-espiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ter-butilo, obtenido en la etapa 1 1 .5, en 1 1 mi de etanol , se añaden 0.276 g ( 1 .34 mmoles) de catalizador de Lindlar (PdCaC03). Después de purificar en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla 98/2/0.2 de diclorometano, metanol y amoníaco al 28%, se obtienen 0.330 g del producto puro en forma de polvo blanco.
PF (°C): 50-53°C LC-MS: M + H = 21 3 RMN de 1 H (DMSO+ D20) d (ppm): 3.80 (s, 2H); 3.70 (s, 2H); 3.1 0 (m , 1 H ); 2.30 (t, 2H); 1 .75 (t, 2H); 1 .40 (s, 9H). 1 1 .7. 6-(3-Etoxicarbonil-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-2-aza-espiro [3.3]heptan-2-carboxilato de ter-butilo A una solución de 0.226 g ( 1 .32 mmoles) de 5-hid roximetil-isoxazol-3-carboxilato de etilo en 1 0 mi de dicloroetano, se añaden 0.341 g (2.64 mmoles) de N .N-diisopropiletilamina y 0.265 g ( 1 .32 mmoles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo. Se continúa con agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, después se añaden 0.280 g ( 1 .32 mmoles) de 6-amino-2-aza-espiro[3.3]heptan- 2-carboxilato de ter-butilo, obtenido en la etapa 1 1 .6, en solución , en 4 mi de dicloroetano. Se continúa con agitación a temperatura ambiente, durante 4 horas. Se añade agua al medio de reacción, se separa la fase acuosa , se extrae varias veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa de sosa ( 1 N), después con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Después de evaporar el solvente, se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol.
Se obtienen así 0.42 g de producto puro en forma de sólido amorfo.
LC-MS: M + H = 41 0 RMN de 1 H (DMSO) d (ppm): 7.70 (d , 1 H); 6.90 (s, 1 H ); 5.20 (s, 2H); 4.40 (m , 3H); 3.85 (m , 2H); 3.75 (s, 2H ); 2.40 (t, 2H); 2.1 0 (t, 2H); 1 .40-1 .20 (m , 1 2H). 1 1 .8. Trifluoroacetato de 5-(2-aza-espiro[3.3]hept-6-ilcarbamoiloximetil)-isoxazol-3-carboxilato de etilo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 6 en la etapa 6.6. A partir de 0.42 g ( 1 .03 mmoles) de 6-(3-etoxicarbonil-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-2-aza-espiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ter-butilo, obtenido en la etapa 1 1 .7 y 0.86 mi ( 1 0.26 mmoles) de una solución de ácido trifluoroacético, se obtienen 0.43 g de producto en forma de trifluoroacetato, utilizado tal cual en la etapa 1 1 .9, a continuación. 1 1 .9. 5-[2-(6-Fluoro-quinolin-2-il)-2-aza-espiro[3.3]hept-6-ilcarbamoiloxi-metil]-isoxazol-3-carboxilato de etilo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 2 (etapa 2.6.). A partir de 0.43 g (1 .03 mmoles) de trifluoroacetato de 5-(2-aza-espiro [3.3]hept-6-ilcarbamoiloximetil)-¡soxazol-3-carbox¡lato de etilo, obtenido en la etapa 11.8, 0.187 g (1.03 mmoles) de 2-cloro-6-fluoro-quinolina y 0.399 g (3.09 mmoles) de W,A/-diisopropilet¡lamina y después de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol. Se obtienen así 0.15 g de producto puro en forma de sólido beige.
LC-MS: M + H = 455 PF(°C): 107-109°C RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 8.05 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.40 (m, 1H); 6.90 (s, 1H); 6.70 (d, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.40 (c, 2H); 4.10 (s, 2H); 4.00 (s, 2H); 3.90 (m, 1H); 2.50 (t, 2H); 2.20 (t, 2H); 1.35 (t, 3H). 11.10. 2-(6-Fluoro-quinolin-2-il)-2-aza-espiro[3.3]hept-6-ilcarbamato de 3-( met ¡ lea rbamo¡l)-isoxazol-5-il metilo En un tubo sellado, una solución de 0.130 g (0.28 mmoles) de 5-[2-(6-fluoro-quinolin-2-il)-2-aza-espiro[3.3]hept-6-ilcarbamoiloximetil]-isoxazol-3-carboxilato de etilo, preparado en la etapa 11.9, en 4.13 mi (28.01 mmoles) de una solución de metilamina (8 M) en etanol, se agita a temperatura ambiente, durante 5 horas. Se evapora a sequedad. Se cristaliza el residuo obtenido en éter en caliente. Se filtra el precipitado así formado, después se enjuaga abundantemente con éter. Después de secar a vacío a aproximadamente 60°C, se obtienen 0.05 g de producto puro en forma de polvo blanco.
PF (eC): 167-169°C RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 8.70 (s ancho, 1H); 8.05 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.40 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 6.75 (d, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.15 (s, 2H); 4.05 (s, 2H); 3.95 (m, 1H); 2.80 (s, 3H); 2.50 (t, 2H); 2.20 (t, 2H). Ejemplo 12 (Compuesto N° 17) {6-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-esp¡ro[3.4]oct-2-¡l}-carbamato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo (isómero I) 12.1 2-metanosulfonilox¡-6-aza-espiro[3.4]octan-6-carboxilato de fer-butilo (isómero 1. y V_).
Los isómeros 1 y V del 2-metanosulfoniloxi-6-aza-espiro[3.4]octan-6-carboxilato de fer-butilo, preparado según el método descrito en el ejemplo 6 (etapa 6.2.), se separan por columna cromatográfica sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo de 100/0 a 80/20. Se obtienen así 1.69 g del isómero 1 en forma de sólido blanco y 1.62 g del isómero Y_ en forma de sólido blanco.
Isómero 1 PF (°C): 76-78°C LC-MS: M + H = 306 Rf = 0.35 (Acetato de etilo/ciclohexano: 50 / 50) RMN de H (DMSO) d (ppm): 5.08 (m, 1H); 3.28 (m, 2H); 3.20 (m, 2H); 3.15 (s, 3H); 2.42 (m, 2H); 2.22 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.40 (s, 9H).
Isómero PF (°C): 79-82°C LC-MS: M + H = 306 Rf = 0.29 (Acetato de etilo/ciclohexano: 50 / 50) RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 5.00 (m, 1H); 3.22 (m, 4H); 3.12 (s, 3H); 2.36 (m, 2H); 2.22 (m, 2H); 1.80 (m, 2H)¡ 1.35 (s, 9H). 12.22-Az¡do-6-aza-espiro[3.4]octan-6-carboxilato de fer-butilo (isómero 21) Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 6 (etapa 6.3.). A partir de 1.62 g (5.30 mmoles) de 2-metanosulfon¡loxi-6-aza-espiro[3.4]octan-6-carboxilato (isómero Y_), descrito en el ejemplo 12 (etapa 12.1) y 0.68 g (10.61 mmoles) de azida de sodio, se obtiene el producto en forma de aceite amarillo, utilizado tal cual en la etapa siguiente. 12.32-Amino-6-aza-espiro[3.4]octan-6-carboxilato de fer-butilo (isómero 31) Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 6 (etapa 6.4). A partir de 1.33 g (5.30 mmoles) de 2-azido-6-aza-espiro[3.4]octan-6-carboxilato de íer-butilo (isómero 2J y 0.54 g (2.65 mmoles) de catalizador de Lindlar (PdCaC03), se obtienen 0.70 g de producto en forma de aceite.
LC-MS: M + H = 227 RMN de 1H (DMSO+ DzO) d (ppm): 3.24 (m, 1H); 3.15 (m, 4H); 2.12 (m, 2H)¡ 1.74 (m, 2H); 1.60 (m, 2H); 1.36 (s, 9H). 12.42-(3-Carbamoil-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-6-aza-espiro[3.4] octan-6-carboxilato de fer-butilo (isómero 4J Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 4 (etapa 4.2). A partir de 0.70 g (3.09 mmoles) de 2-amino-6-aza-espiro[3.4)octan-6-carboxilato de fer-butilo (isómero 31) y 1.04 g (3.09 mmoles) de 5-(4-nitro-fenoxicarboniloximetil)-isoxazol-3-carboxilato de etilo, se obtienen 1.10 g de producto en forma de goma.
LC-MS: M+H = 424 RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 7.80 (da, 1H); 6.92 (s, 1H); 5.21 (s, 2H); 4.35 (c, 2H); 3.98 (m, 1H); 3.21 (m, 2H); 3.15 (m, 2H); 2.21 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.40 (s, 9H); 1.30 (t, 3H). 12.5 Trifluoroacetato de 5-(6-aza-espiro[3.4]oct-2-ilcarbamoiloximetil)-isoxazol-3-carboxilato de etilo (isómero 5J.) Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 6 (etapa 6.6) . A partir de 1.10 g (2.60 mmoles) de 2-(3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-6-aza-espiro[3.4]octan-6-carboxilato de fer-butilo (isómero 41) y 2.19 mi (25.98 mmoles) de ácido trifluoroacético, se obtiene el producto utilizado tal cual en la etapa siguiente 12.65-[6-(5-Bromo-piridin-2-il)-6-aza-espiro[3.4]oct-2-ilcarbamoiloximetil]-isoxazol-3-carboxilato de etilo (isómero 6_1) Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 2 (etapa 2.6.). A partir de 0.43 g (1.03 mmoles) de trifluoroacetato de 5-(6-aza-espiro[3.4]oct-2-ilcarbamoiloximetil)-isoxazol-3-carboxilato de etilo (isómero 51), obtenido en la etapa 12.5, 0.45 g (2.60 mmoles) de 2-fluoro-5-bromo-piridina y después de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 97/3 de diclorometano y metanol, se obtienen 0.68 g de producto puro en forma de aceite. 12.7 5-{6-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-ilcarbamoiloximetil}-isoxazol-3-carboxilato de etilo (isómero 71) Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 2 (etapa 2.7) . A partir de 0.68 g (1.42 mmoles) de 5-[6-(5-bromo-pirid¡n-2-¡l)-6-aza-espiro[3.4]oct-2-ilcarbamoiloxi-metil]-isoxazol-3-carboxilato de etilo (isómero 6_1) y 0.23 g (1.70 mmoles) de ácido 4-fluorofenilborónico, 1.38 g (4.26 mmoles) de carbonato de cesio y 0.11 g (0.14 mmoles) de PdCI2dppf.CH2Cl2, se obtienen 0.32 g de un sólido blanco.
PF (°C) = 164-166 LC-MS: + H = 495 RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 8.40 (s, 1H); 7.80 (m, 2H); 7.62 (m, 2H); 7.22 (t, 2H); 6.89 (s, 1H); 6.50 (d, 1H); 5.21 (s, 2H); 4.35 (c, 2H); 4.05 (m, 1H); 3.50 (s, 2H); 3.40 (m, 2H); 2.30 (m, 2H); 2.00 (m, 4H); 1.30 (t, 3H). 12.8 {6-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-il}-carbamato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo (isómero I) Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 6 (etapa 6.9). A partir de 0.3 g (0.61 mmoles) de 5-{6-[5-(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-ilcarbamoiloximetil}-isoxazol-3-carboxilato de etilo (isómero 71) y 15 mi de una solución de metilamina en tetrahidrofurano (1 M) a temperatura ambiente. Se obtienen 0.21 g de producto en forma de un sólido blanco.
LC-MS: M+H = 480 PF(°C): 203-205 RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 8.70 (s ancho, 1H); 8.40 (s, 1H); 7.81 (m.2H); 7.62 (m, 2H); 7.25 (t, 2H); 6.78 (s, 1H); 6.50 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.08 (m, 1H)¡ 3.50 (s, 2H); 3.40 (m, 2H); 2.78 (s, 3H); 2.30 (m, 2H); 1.99 (m, 4H).
Ejemplo 13 (Compuesto N° 18) {6-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-il}-carbamato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo (isómero II) 1 3.1 2-Azido-6-aza-esp¡ro[3.4]octan-6-carboxilato de fer-butilo (isómero 2) Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 6 (etapa 6.3) . A partir de 2.49 g (8.1 5 mmoles) de 2-metanosulfoniloxi-6-aza-espiro [3.4]octan-6-carboxilato (isómero 1), descrito en el ejemplo 1 2 (etapa 1 2.1 ) y 1 .07 g (16.31 mmoles) de azida de sodio, se obtiene el producto utilizado tal cual en la etapa siguiente. 1 3.2 2-Amino-6-aza-esp¡ro[3.4]octan-6-carboxilato de fer-butilo (isómero 3) Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 6 (etapa 6.4) . A partir de 2.05 g (8.1 5 mmoles) de 2-azido-6-aza-espiro[3.4]octan-6-carboxilato de fer-butilo (isómero 2) y 0.84 g (4.08 mmoles) de catalizador de Lindlar (PdCaC03), se obtienen 1 .1 1 g de producto en forma de aceite amarillo. LC-MS: M + H = 227 RMN de 1 H (DMSO+ D20) d (ppm): 3.25 (m , 1 H); 3.20 (m , 2H); 3.10 (m , 2H); 2.10 (m , 2H); 1 .75 (m , 2H ); 1 .65 (m, 2H); 1 .40 (s, 9H). 1 3.3 2-(3-Carbamoil-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-6-aza-espiro[3.4] octan-6-carboxilato de fer-butilo (isómero 4) Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 4 (etapa 4.2). A partir de 1 .1 1 g (4.90 mmoles) de 2-amino-6-aza-espiro[3.4]octan-6-carboxilato de fer-butilo (isómero 3) y 1 .64 g (4.90 mmoles) de 5-(4-nitro-fenoxicarboniloximetil)-isoxazol-3-carboxilato de etilo, se obtienen 1 .65 g de producto en forma de goma.
LC-MS: M + H = 424 RMN de H (DMSO) d (ppm): 7.75 (t ancho, 1 H); 6.90 (s, 1 H); 5.20 (s, 2H ); 4.35 (c, 2H); 3.99 (m, 1H); 3.21 (m, 2H); 3.11 (m, 2H); 2.19 (m, 2H); 1.92 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 1.41 (s, 9H); 1.32 (t, 3H). 13.4 Trifluoroacetato de 5-(6-aza-espiro[3.4]oct-2-ilcarbamoiloximetil)-isoxazol-3-carboxilato de etilo (isómero 5) Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 6 (etapa 6.6). A partir de 1.65 g (3.90 mmoles) de 2-(3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-6-aza-espiro[3.4]octan-6-carboxilato de fer-butilo (isómero 4) y 3.28 mi (38.96 mmoles) de ácido trifluoroacético, se obtiene el producto utilizado tal cual en la etapa siguiente. 13.55-[6-(5-Bromo-piridin-2-il)-6-aza-espiro[3.4]oct-2-ilcarbamoiloximetil]-isoxazol-3-carboxilato de etilo (isómero 6) Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 2 (etapa 2.6). A partir de 1.7 g (3.90 mmoles) de trifluoroacetato de 5-(6-aza-espiro[3.4] oct-2-¡lcarbamoiloximetil)-isoxazol-3-carboxilato de etilo (isómero 5), 0.68 g (3.90 mmoles) de 2-fluoro-5-bromo-piridina y después de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol. Se obtiene así 1.00 g de producto puro en forma de goma.
LC-MS: M + H = 479 RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 8.11 (s, 1H); 7.80 (d ancho, 1H); 7.60 (d, 1H); 6.90 (s, 1H); 6.40 (d, 1H); 5.21 (s, 2H); 4.39 (c, 2H); 4.01 (m, 1H); 3.39 (m, 2H); 3.31 (m, 2H); 2.25 (m, 2H); 2.01 (m, 4H); 1.30 (t, 3H). 13.6 5-{6-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-ilcarbamoil-oximetil}-isoxazol-3-carboxilato de etilo (isómero 7) Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 2 (etapa 2.7). A partir de 1.00 g (2.09 mmoles) de 5-[6-(5-bromo-piridin-2-il)-6-aza- espiro[3.4]oct-2-¡lcarbamoilox¡-met¡l]-isoxazol-3-carbox¡lato de etilo (isómero 6) y 0.29 g (2.09 mmoles) de ácido 4-fluorofenilborónico, 2.03 g (6.26 mmoles) de carbonato de cesio y 0.17 g (0.21 mmoles) de PdCI2dppf.CH2Cl2, se obtienen 0.50 g de una goma después de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 90/10 de ciclohexano y acetato de etilo.
LC-MS: M+H = 495 RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 8.39 (s, 1H); 7.80 (m, 2H); 7.60 (m, 2H); 7.22 (t, 2H); 6.90 (s, 1H); 6.50 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.38 (c, 2H); 4.06 (m, 1H); 3.45 (m, 2H); 3.38 (m, 2H); 2.28 (m, 2H); 2.00 (m, 4H); 1.32 (t, 3H). 13.7 {6-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-il}-carbamato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo (isómero II) Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 6 (etapa 6.9). A partir de 0.50 g (1.01 mmoles) de 5-{6-[5-(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-ilcarbamoiloximetil}-isoxazol-3-carboxilato de etilo (isómero 7) y 25 mi de una solución de metilamina en tetrahidrofurano (1 M) a temperatura ambiente. Se obtienen 0.32 g de producto en forma de sólido blanco.
PF(°C): 194-196 LC-MS: M + H = 480 RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 8.70 (s ancho, 1H); 8.38 (s, 1H); 7.80 (m, 2H); 7.60 (m, 2H); 7.23 (t, 2H); 6.78 (s, 1H); 6.48 (d, 1H); 5.18 (s, 2H); 4.08 (m, 1H); 3.45 (m, 2H); 3.40 (m, 2H); 2.78 (d, 3H); 2.25 (m, 2H); 2.00 (m, 4H).
Ejemplo 14 (Compuesto N° 19) [7-(6-Cloro-quinolin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-il metilo 14.1 2-Hidroxiimino-7-aza-espiro[3.5]nonan-7-carboxilato de ter-butilo A una solución de 1.00 g (4.18 mmoles) de 2-Oxo-7-aza-espiro[3.5]nonan-7-carboxilato de ter-butilo (patente de EE.UU.6.498. 59) en 60 mi de etanol, se añaden 0.58 g (8.36 mmoles) de hidrocloruro de hidroxilamina y 1.15 g (8.36 mmoles) de carbonato de potasio, después se continúa con agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de evaporar el solvente a presión reducida, se recoge el residuo en diclorometano y agua, se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con diclorometano y se secan las fases orgánicas juntas sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el solvente, se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 99/1/0.1 de diclorometano, metanol y amoníaco al 28%. Se obtienen así 0.831 g de producto puro en forma de polvo blanco.
LC-MS: M + H = 255 PF(°C): 117-119 RMN de 1H (CDCI3) d (ppm): 3.30 (m, 4H); 2.60 (d, 4H); 1.55 (m, 4H); 1.40 (s, 9H). 14.22-Amino-7-aza-espiro[3.5]nonan-7-carboxilato de ter-butilo A una solución de 0.50 g (1.97 mmoles) de 2-Hidroxiimlno-7-aza-espiro[3.5]nonan-7-carboxilato de ter-butilo, obtenido en la etapa precedente, en 32 mi de una solución de amoníaco 7 N en metanol. Se añaden a continuación 0.11 g (1.97 mmoles) de Níquel Raney. El medio de reacción se pone en un aparato de Parr en atmósfera de hidrógeno [1 38 kPa ( 1 .41 kg/cm2)], a temperatura ambiente, durante 2 horas y 30 minutos. Se filtra en büchner, después se concentra el l íquido filtrado a presión reducida . Se recoge el residuo en diclorometano y agua, se separa la fase acuosa , se extrae dos veces con diclorometano , se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, después se secan sobre sulfato de sod io.
Después de evaporar el solvente, se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 90/1 0/1 de d iclorometano, metanol y amon íaco al 28%. Se obtienen así 0.39 g de producto puro en forma de aceite incoloro.
LC-MS: M + H = 241 RMN de 1 H (DMSO) d (ppm): 3.40 (m, 1 H); 3.30-3.1 0 (m , 4H); 2.25-2.1 5 (m, 2H); 1 .70 (s ancho, 2H); 1 .50-1 .35 (m, 6H); 1 .30 (m , 9H). 1 4.3 2-Etoxicarbonilamino-7-aza-espiro[3.5]nonan-7-carboxilato de ter-butilo A una solución que contiene 10.00 g (41 .61 mmoles) de 2-Amino-7-aza-espiro[3.5]nonan-7-carboxilato de ter-butilo, obtenido en la etapa precedente, 1 3.44 g (104.02 mmoles) de A/,/V-diisopropilet¡ lamina y 0.51 g (4.16 mmoles) de A .W-dimetilaminopiridina en 300 mi de 1 ,2-dicloroetano, enfriado a aproximadamente 0°C, se añaden gota a gota 4.96 g (45.77 mmoles) de cloroformiato de etilo. Se continúa con agitación , a 0°C, durante 1 hora , después a temperatura ambiente durante 1 2 horas. Se añade agua al medio de reacción, se separa la fase acuosa, se extrae varias veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Después de evaporar el solvente, se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 99/1/0.1 de diclorometano, metanol y amoníaco al 28%. Se obtienen así 8.728 g de producto puro en forma de aceite de color marrón.
LC-MS: M+H = 313 RMN de 1H (CDCI3) d (ppm): 4.80 (s ancho, 1H); 4.10 (m, 3H); 3.30 (m, 4H); 2.30 (m, 2H); 1.60 (m, 6H); 1.50 (s, 9H); 1.25 (t, 3H). 14.4 Hidrocloruro de (7-Aza-espiro[3.5]non-2-il)-carbamato de etilo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 2 (etapa 2.5). A partir de 8.63 g (27.62 mmoles) de 2-etoxicarbonilamino-7-aza-espiro[3.5]nonan-7-carboxilato de ter-butilo, obtenido en la etapa precedente y 27.62 mi (110.50 mmoles) de una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano y después de filtración sobre frita y lavado con éter, se obtienen 5.18 g de producto en forma de hidrocloruro.
LC-MS: M + H = 249 PF(°C): 238-240 RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 8.80 (s ancho, 1H); 7.40 (d, 1H); 3.90 (m, 3H); 2.80 (m, 4H); 2.10 (m, 2H); 1.60 (m, 6H); 1.25 (t, 3H). 14.5 [7-(6-Cloro-quinolin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de etilo En un tubo sellado, se introducen 0.166 g (0.78 mmoles) de (7-Aza-espiro[3.5]non-2-il)-carbamato de etilo, obtenido en la etapa precedente y se utiliza en forma de base, 0.155 g (0.78 mmoles) de 2-cloro-6-cloro-quinolina y 0.113 g (0.82 mmoles) de carbonato de potasio en 2 mi de DMSO. Se calienta a continuación a 130°C, durante 12 horas. Se deja que vuelva a temperatura ambiente, después se recoge la mezcla de reacción en diclorometano y agua. Se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Después de evaporar el solvente, se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 98/2/0.2 de diclorometano, metanol y amoníaco al 28%. Se obtienen así 0.151 g de producto puro en forma de polvo.
LC-MS: M + H = 374 PF (°C): 137-139 RMN de 1H (CDCI3) d (ppm): 7.80 (d, 1H); 7.70 (m, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.10 (d, 1H); 4.80 (s ancho, 1H); 4.20 (m, 3H); 3.70 (m, 4H); 2.50 (m, 2H); 1.90-1.60 (m, 6H); 1.30 (t, 3H). 14.67-(6-Cloro-quínolin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-ilamina A una solución de 0.242 g (0.65 mmoles) de [7-(6-Cloro-quinolin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de etilo, obtenido en la etapa 12.5, en 3.25 mi de Etanol/Agua (1/1), se añaden, a temperatura ambiente, 0.726 g (12.95 mmoles) de hidróxido de potasio. Se calienta a continuación a 10°C, durante 12 horas. Se añaden 0.363 g (6.47 mmoles) de hidróxido de potasio y se deja agitar 3 horas. Se deja que vuelva a temperatura ambiente, después se concentra a presión reducida. Se recoge el residuo en diclorometano y una solución de ácido clorhídrico 1 N. Se lava la fase acuosa ácida con diclorometano, después se alcaliniza con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N que se extrae varias veces con diclorometano. Se secan a continuación las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se obtienen así 0.188 g del producto esperado en forma de aceite.
LC-MS: M + H = 302 RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 8.00 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.50 (m, 2H); 7.30 (d, 1H); 3.60 (m, 4H); 3.30 (m, 2H); 2.10 (m, 2H); 1.50-1.30 (m, 6H). 14.7 [7-(6-Cloro-quinolin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 1 en la etapa 1.1. A partir de 0.181 g (0.60 mmoles) de 7-(6-cloro-quinolin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-ilamina, descrito en la etapa precedente (etapa 12.6), 0.231 g (0.72 mmoles) de 4-nitro-fenil-carbonato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo, obtenido en la etapa 4.1, 0.194 g (1.50 mmoles) de A. V-diisopropiletilamina y 0.037g (0.30 mmoles) de A/./V-dimetilaminopiridina en 6 mi de 1-2 dicloroetano y después de cristalización con éter, se filtra el producto sobre frita, se enjuaga con éter y se seca a vacío a aproximadamente 70°C. Se obtienen así 0.220 g de producto puro en forma de polvo blanco.
LC-MS: M+H = 484 PF(eC): 194-196 RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 8.70 (s ancho, 1H); 8.00 (d, 1H); 7.80 (m, 2H); 7.50 (m, 2H); 7.30 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.10 (m, 1H); 3.75-3.55 (m, 4H); 2.80 (s, 3H); 2.20 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.70-1,50 (m, 4H).
Ejemplo 15 (Compuesto N° 31) [7-(5-lsobutil-piridin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo 1 5.1 . [7-(5-Bromo-p¡ ridi n-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-¡l]-carbamato de etilo En un tubo sellado, se introducen 0.60 g (2.41 mmoles) de hidrocloruro de (7-aza-espiro[3.5]non-2-il)-carbamato de etilo, obtenido en la etapa 14.4 (ejemplo 1 4), 0.57 g (2.41 mmoles) de 2,5-dibromo-pirid ina y 0.70 g (5.07 mmoles) de carbonato de potasio en 2 mi de dimetilsulfóxido. Se calienta a continuación a 1 30°C, durante 1 5 horas. Se deja que vuelva a temperatura ambiente, después se recoge el medio de reacción con una solución saturada de cloruro de sodio, después se extrae con d iclorometano, se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación del solvente, se purifica el resid uo obtenido por cromatografía sobre placas preparativas, eluyendo con una mezcla de 100/0/0 a 99/1 /0.1 de diclorometano, metanol y amoníaco al 28% .
Se obtienen así 0.75 g de producto puro en forma de polvo.
PF (°C): 1 1 3-1 1 5°C 1 5.2 {7-[5-(2-Metil-propenil)-piridín-2-il]-7-aza-espiro[3.5]non-2-il}-carbamato de etilo Se procede según el método descrito en el ejemplo 2 (etapa 2.7). A partir de 0.50 g (1 .36 mmoles) de [7-(5-bromo-piridin-2-¡l)-7-aza-espiro[3.5]non-2-íl]- carbamato de etilo, preparado en la etapa precedente, 0.33 mi (1.63 mmoles) de 2-metil-1 -propenilboronato de pinacol (comercial), 1.33 g (4.07 mmoles) de carbonato de cesio, en suspensión en 9 mi de una mezcla 9/1 de tetrahidrofurano y agua, 0.11 g (0.14 mmoles) de PdCI2dppf.CH2CI2 y después de purificación sobre columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 100/0/0 a 99/1/0.1 de diclorometano, metanol y amoníaco al 28%, se obtienen 0.39 g del producto esperado en forma de cera. 15.3 [7-(5-lsobutil-piridin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de etilo A una solución de 0.37 g (1.08 mmoles) de {7-[5-(2-metil-propenil)-piridin- 2-il]-7-aza-espiro[3.5]non-2-il}-carbamato de etilo, obtenido en la etapa precedente, en 15 mi de metanol, se añaden 0.05 g (0.45 mmoles) de Paladio sobre carbono. Se pone el medio de reacción en un aparato de Parr en atmósfera de hidrógeno [69 kPa (0.7 kg/cm2)] a temperatura ambiente, durante 2 horas. Se filtra en büchner, después se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se obtienen así 0.37 g del producto esperado en forma de cera amarilla. 15.47-(5-lsobutil-piridin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-ilamina A una solución de 0.37 g (1.08 mmoles) de [7-(5-isobutil-piridin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de etilo, en 5 mi de etanol/agua (1/1), se añaden, a temperatura ambiente, 1.21 g (21.65 mmoles) de hidróxido de potasio. Se calienta a continuación a 110°C, durante 15 horas. Se deja que vuelva a temperatura ambiente, después se concentra a presión reducida. Se recoge el medio de reacción en una solución saturada de cloruro de sodio y diclorometano, se separa la fase acuosa, se extrae con diclorometano, se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio. Después de evaporación a presión reducida y purificación sobre columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 100/0/0 a 96/4/0.4 de diclorometano, metanol y amoníaco al 28%, se obtienen 0.27 g del producto esperado en forma de cera.
LC-MS: M + H = 274 RMN de 1H (CDCI3) d (ppm): 8.00 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 6.60 (d, 1H); 3.50 (m, 3H); 3.40 (m, 2H); 2.30 (m, 4H); 1.80 (m, 1H); 1.70 (m, 4H); 1.50 (m, 4H); 0.90 (d, 6H). 15.54-Nitro-fenil-carbonato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo A una solución de 2.00 g (14.07 mmoles) de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetanol, 1.71 mi (21.11 mmoles) de piridina y 0.17 g (1.41 mmoles) de N,N-dimetilaminopiridina en 15 mi de diclorometano, enfriada a aproximadamente 0°C, se añaden en pequeñas porciones 2.84 g (14.07 mmoles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo. Se mantiene el medio con agitación a 0°C, durante 1 hora, después a temperatura ambiente durante 1 hora.. Se filtra el precipitado formado, después se enjuaga abundantemente con éter diisopropílico. Después de secar a vacío a aproximadamente 60°C, se obtienen 3.12 g del producto esperado en forma de sólido blanco, utilizado tal cual en la etapa siguiente. PF (°C): 143-145 RMN de 1H (DMSO, 400 MHz) d (ppm): 8.40 (d, 2H); 8.25 (s ancho, 1H); 7.90 (s ancho, 1H); 7.65 (d, 2H); 7.0 (s, 1H); 5.50 (s, 2H). 15.6 [7-(5-lsobutil-piridin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 1 en la etapa 1.1. A partir de 0.26 g (0.95 mmoles) de 7-(5-isobutil-piridin-2-il)-7-aza- espiro[3.5]non-2-ilamina, obtenida en la etapa 15.4, 0.35 g (1.15 mmoles) de 4-nitro-fenil-carbonato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo, obtenido en la etapa 15.5, 0.42 mi (2.39 mmoles) de A/./V-diisopropiletilamina y 0.06 g (0.48 mmoles) de N./V-dimetilaminopiridina, en 9 mi de 1 ,2-dicloroetano, se obtienen 0.35 g de producto puro en forma de polvo blanco.
PF(°C): 178-180°C LC-MS: M + H = 442 RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 8.15 (m, 1H); 7.90 (m, 1H); 7.85 (m, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.30 (m, 1H); 6.75 (m, 2H); 5.20 (s, 2H); 4.00 (m, 1H); 3.40 (m, 2H); 3.35 (m, 2H); 2.30 (m, 2H); 2.20 (m, 2H); 1.75 (m, 3H); 1.55 (m, 4H); 0.85 (d, 6H). Ejemplo 16 (Compuesto N° 40) [6-(4-Trifluorometil-pirimidin-2-il)-6-aza-espiro[2.5]oct-1-il]-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-il metilo 16.1 1-Benciloxicarbonilamino-6-aza-esp¡ro[2.5]octan-6-carboxilato de ter-butilo Se ponen en solución 5.00 g (19.58 mmoles) de 6-aza-espiro[2.5]octan-1 ,6-dicarboxilato de 6-rer-butilo (comercial) en 11 mi de tolueno, después a 0°C en argón, 2.99 mi (21.54 mmoles) de trietilamina y se añaden 4.66 mi (21.54 mmoles) de azida difenilfosfónica. Se deja volver a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora 30 a 110°C. Se añade a continuación alcohol bencílico (2.23 mi; 21.54 mmoles), después se agita la mezcla a 1 0°C, durante 5 horas. Después de volver a temperatura ambiente, se añade una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se extrae la mezcla en éter dietílico, después se lavan las fases orgánicas reunidas, sucesivamente, con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, después una solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Después de evaporación a presión reducida y purificación sobre columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 100/0/0 a 98/2/0.2 de diclorometano, metanol y amoníaco al 28%, se obtienen 5.50 g del producto esperado en forma de aceite amarillo.
LC-MS: M + H = 361 RMN de H (DMSO) d (ppm): 7.40 (m, 5H); 5.10 (s, 2H); 3.45-3.20 (m, 4H); 2.40 (m, 1H); 1.40 (s, 9H); 1.30 (m, 3H); 1.20 (m, 1H); 1.75 (m, 1H); 1.45 (m, 1H). 16.2 (6-Aza-espiro[2.5]oct-1-il)-carbamato de bencilo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 2 (etapa 2.5). A partir de 5.50 g (15.28 mmoles) de 1 -benciloxicarbonilamino-6-aza-espiro[2.5]octan-6-carboxilato de fer-butilo obtenido en la etapa precedente y 15.28 mi (61.10 mmoles) de una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano y después de extracción alcalina, se obtienen 3.56 g de producto en forma de polvo amarillo claro.
LC-MS: M+H = 261 PF (°C): 223-225 RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 7.40 (m, 6H); 5.10 (s, 2H)¡ 3.00 (m, 3H)¡ 2.40 (m, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.40 (m, 3H); 1.70-1.40 (m, 2H). 16.3 [6-(4-Trifluorometil-pirimidin-2-il)-6-aza-espiro[2.5]oct-1-il]-carbamato de bencilo En un matraz, se introducen 0.60 g (2.30 mmoles) de (6-aza-espiro[2.5] oct-1 -il)-carbamato de bencilo, obtenido en la etapa precedente, 0.36 mi (3.00 mmoles) de 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina y 0.80 mi (4.61 mmoles) de diisopropiletilamina en 17 mi de acetoninitrilo y 3 mi de dimetilformamida. Se calienta a continuación a 95°C, durante 15 horas. Se deja que vuelva a temperatura ambiente, después se recoge la mezcla de reacción en diclorometano y agua. Se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Después de la evaporación del solvente, se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 100/0/0 a 99/1/0.1 de diclorometano, metanol y amoníaco al 28%. Se obtienen así 0.88 g de producto en forma de aceite.
LC-MS: M + H = 407.
RMN de 1H (CDCI3) d (ppm): 8.70 (d, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.40 (m, 4H); 7.20 (m, 1H); 7.00 (d, 1H); 5.10 (s, 2H); 3.95 (m, 2H); 3.70 (m, 2H); 2.50 (m, 1H); 1.50 (m, 2H); 1.30 (m, 2H); 1.75 (m, 1H); 1.50 (m, 1H) 16.46-(4-Trifluorometil-pirimidin-2-il)-6-aza-espiro[2.5]oct-1 - ¡lamina Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 2 (etapa 2.5). A partir de 0.86 g (2.13 mmoles) de [6-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-6-aza-espiro[2.5]oct-1-il]-carbamato de bencilo, obtenido en la etapa precedente y 3.74 mi (21.33 mmoles) de una solución de ácido bromhídrico al 35% en ácido acético y después de extracción alcalina y organización en éter dietílico, se obtienen 0.32 g del producto en forma de polvo blanco.
PF (°C): 243-245°C LC-MS: M + H = 273 RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 8.70 (d, 1H); 8.15 (s ancho, 2H); 7.00 (d, 1H); 4.10 (m, 1H); 4.00 (m, 1H); 3.70 (m, 2H); 2.50 (m, 1H); 1.70 (m, 2H); 1.50 (m, 1H); 1.35 (m, 1H); 1.90 (m, 1H); 1.80 (m, 1H). 16.5 [6-(4-Trifluorometil-pirimidin-2-il)-6-aza-espiro[2.5]oct-1 -il]-carbamato de 3-carbamoil-¡soxazol-5-¡lmetilo Se procede según el modo de operación descrito en el ejemplo 1 en la etapa 1.1. A partir de 0.15 g (0.55 mmoles) de 6-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-6-aza-espiro[2.5]oct-1 -ilamina, obtenido en la etapa 16.4, 0.20 g (0.66 mmoles) de 4-nitro-fenil-carbonato de 3-carbamoil-¡soxazol-5-ilmetilo, obtenido en la etapa 15.5, 0.24 mi (1.38 mmoles) de /V./V-düsopropiletilamina y 0.03 g (0.28 mmoles) de A/.N-dimetilaminopiridina, en 5 mi de 1 ,2-dicloroetano, se obtienen 0.15 g de producto puro en forma de polvo blanco, después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 100/0/0 a 98/2/0.2 de diclorometano, metanol y amoníaco al 28%.
PF (°C): 183-185°C LC-MS: M+H = 441 RMN de 1H (DMSO) d (ppm): 8.70 (d, 1H); 8.15 (s ancho, 1H); 7.85 (s ancho, 1H); 7.70 (s a, 1H); 7.00 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.90 (m, 2H); 3.75 (m, 2H); 2.50 (m, 1H); 1.40 (m, 3H); 1.30 (m, 1H); 1.70 (m, 1H); 1.50 (m, 1H) La tabla 1 siguiente ¡lustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención.
En esta tabla: - todos los compuestos están en forma de base libre, - los compuestos N° 10 y 11 son mezclas de isómeros. El compuesto NT 12 está en forma de isómero I mientras que el compuesto N° 13 está en forma de isómero II. El compuesto N° 17 está en forma de isómero I mientras que el compuesto N° 18 está en forma de isómero II. Los compuestos 16, 21 y 22 están en forma de un isómero. Estos isómeros corresponden a los isómeros de posición de la cadena -A-NH- con respecto a la cadena -(CH2)nN-. la columna «PF (°C)» muestra los puntos de fusión de los productos en grados Celsius (°C).
El compuesto 26 está en forma de sal.
Tabla 1 La tabla 2 a continuación presenta los resultados de los análisis por RMN H para los compuestos de la tabla 1.
Tabla 2 N° RMN de ?? (DMSO o CDCI3400 MHZ) d (ppm) 1 8,80 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,30- 7,15 (m, 2H); 7,00 (d, 1H); 5,30 (s, 2H); 4,90 (s ancho, 1H); 4,20 (m, 1H); 3,70-3,50 (m, 4H); 2,35 (t, 2H); 1,80-1,60 (m, 6H). 2 8,15 (s ancho, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,85 (s ancho, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,40 (m, 1H);7,30 (d, 1H); 6,70 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,10 (m, 1H); 3,70-3,50 (m, 4H); 2,35 (t, 2H); 1,80 (t, 2H); 1,70-1,40 (m, 4H). 3 8,40 (s, 1H); 8,20 (s ancho, 1H); 7,90 (s ancho, 1H); 7,80 (m, 2H); 7,00 (d, 1H); 6,80 (s, 1H)¡ 5,25 (s, 2H); 4,10 (m, 1H); 3,70-3,50 (m, 4H); 2,35 (t, 2H); 1,80 (t, 2H); 1,70-1,40 (m, 4H). 4 8,10 (s, 2H); 7,80 (s, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,00 (m, 1H); 3,55 (t, 2H); 3,45 (t, 2H); 2,20 (m, 2H); 1,75 (m; 2H); 1,65-1,45 (m, 4H). 5 8,40 (s, 1H); 8,20 (s ancho, 1H); 7,90-7,70 (m, 3H); 7,60 (m, 2H); 7,25 (m, 2H); 6,90 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,00 (m, 1H); 3,55 (t, 2H); 3,45 (t, 2H); 2,20 (m, 2H); 1,75 (m; 2H); 1,65-1,45 (m, 4H).
N° RMN de (DMSO o CDCI3400 MHZ) d (ppm) 6 8,15 (s ancho, 1H); 8,0 (d, 1H); 7,85 (s ancho, 1H); 7,60- 7,35 (m, 4H); 7,25 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,60 (t, 2H); 3,10 (t, 2H); 2,40 (m, 1H); 1,90 (t, 2H); 1,70 (m, 2H); 1,60 (m, 4H). 7 8,70 (s ancho, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,40 (m, 1H); 7,30 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,60 (t, 2H); 3,10 (t, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,40 (m, 1H); 1,90 (t, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,50 (m, 4H). 8 8,70 (s ancho, 1H); 8,40 (s, 1H); 7,90-7,70 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 7,25 (m, 2H); 6,90 (d, 1H); 6,80 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,00 (m, 1H); 3,55 (t, 2H); 3,45 (t, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,20 (m, 2H); 1,75 (m; 2H); 1,65-1,45 (m, 4H). 9 8,70 (s ancho, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,40 (m, 1H); 6,80 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,10 (m.1H); 3,70-3,50 (m, 4H); 2,80 (s, 3H); 2,20 (t, 2H); 1,70 (t, 2H); 1,70-1,50 (m, 4H). 10 8,40 (s, 1H); 8,20 (s ancho, 1H); 7,80 (s ancho, 3H); 7,60 (s, 2H); 7,30 (s, 2H); 6,80 (s, 1H); 6,50 (t, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,10 (m, 1H); 3,50-3,30 (m, 4H); 2,30 (m, 2H); 2,00 (m, 4H). 11 8,70 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 7,80 (m, 2H); 7,60 (m, 2H); 7,30 (m, 2H); 6,80 (s, 1H); 6,50 (t, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,10 (m, 1H); 3,50-3,30 (m, 4H); 2,80 (s, 3H); 2,30 (m, 2H); 2,00 (m, 4H).
N° RMN de (DMSO o CDCI3400 MHZ) d (ppm) 12 8,70 (s ancho, 1H); 8,40 (s, 1H); 7,80 (m, 1H); 7,60 (m, 2H); 7,50 (m, 1H); 7,30 (m, 2H); 6,80 (s, 1H); 6,50 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 3,50 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,10 (t, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,40 (m, 1H); 2,00 (m, 4H); 1,80 (m, 2H). 13 8,70 (s ancho, 1H); 8,40 (s, 1H); 7,80 (m, 1H); 7,60 (m, 2H); 7,50 (m, 1H); 7,30 (m, 2H); 6,80 (s, 1H); 6,50 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 3,50 (s, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,10 (t, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,40 (m, 1H); 2,10 (t, 2H); 1,90 ( t, 2H); 1,80 (t, 2H). 14 8,60 (s, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,70 (s ancho, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,40 (m, 1H);7,30 (d, 1H); 5,10 (s, 2H); 4,10 (m, 1H); 3,70-3,50 (m, 4H); 2,35 (m, 2H); 1,80 (t, 2H); 1,70-1,40 (m, 4H). 15 8,70 (s ancho, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,40 (m, 1H); 6,80 (s, 1H); 6,75 (s, 1H); 5,25 (s, 2H); 4,15 (s, 2H); 4,05 (s, 2H); 3,95 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 2,50 (t, 2H); 2,20 (t, 2H). 16 8,70 (s ancho, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,55 (m, 3H); 7,40 (m, 1H); 6,90 (d, 1H); 6,80 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 3,55 (t, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,10 (t, 2H); 2,75 (s, 3H); 2,45 (m, 1H); 2,02 (m, 4H); 1,80 (m, 2H). 17 8,70 (s ancho, 1H); 8,40 (s, 1H) ; 7,81 (m, 2H); 7,62 (m, 2H); 7,25 (t, 2H); 6,78 (s, 1H); 6,50 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,08 (m, 1H); 3,50 (s, 2H), 3,40 (m, 2H); 2,78 (s, 3H), 2,30 (m, 2H); 1,99 (m, 4H).
N° RMN de (DMSO o CDCI3400 MHZ) d (ppm) 18 8,70 (s ancho, 1H); 8,38 (s, 1H) ; 7,80 (m, 2H); 7,60 (m, 2H); 7,23 (t, 2H); 6,78 (s, 1H); 6,48 (d, 1H); 5,18 (s, 2H); 5 4,08 (m, 1H); 3,45 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 2,78 (d, 3H); 2,25 (m, 2H); 2,00 (m, 4H). 19 8,70 (s ancho, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,80 (m, 2H); 7,50 (m, 2H); 7,30 (d, 1H); 6,80 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,10 (m, 1H); 3,75- 3,55 (m, 4H); 2,80 (s, 3H); 2,20 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 1,70- 10 1,50 (m, 4H). 20 8,40 (s, 1H); 8,15 (s ancho, 1H); 7,80 (m, 3H); 7,65 (m, 2H); 7,25 (m, 2H); 6,80 (s, 1H); 6,40 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,00 (m, 2H); 3,90 (m, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,15 (m, 2H) 21 8,70 (s ancho, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,80 (da, 1H); 7,60 (d, 1H); 15 6,80 (s, 1H); 6,40 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,05 (m, 1H); 3,40 (m, 2H); 3,30 (m, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,30 (m, 2H); 2,00 (m, 4H). 22 8,70 (s ancho, 1H); 8,30 (m, 1H); 7,80 (da, 1H); 6,80 (m, 2H); 6,70 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,10 (m, 1H); 3,50 (m, 2H); 20 3,40 (m, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,30 (m, 2H); 2,00 (m, 4H). 23 8,70 (m, 1H); 8,40 (s, 1H); 7,80 (m, 2H); 7,60 (m, 2H); 7,25 (m, 2H); 6,80 (s, 1H); 6,40 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,00 (s, 2H); 3,95 (m, 1H); 3,90 (s, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,20 (m, 2H).
N° RMN de (DMSO o CDCI3400 MHZ) d (ppm) 24 8,70 (d, 1H); 8,15 (s ancho, 1H); 7,85 (s ancho, 1H); 7,75 (s ancho, 1H); 6,95 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,05 (m, 1H); 3,80 (m, 2H); 3,70 (m, 2H); 2,20 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,50 (m, 2H). 25 8,40 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,10 (m, 3H); 7,85 (s ancho, 1H); 7,75 (da, 1H); 7,30 (m, 2H); 6,80 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,05 (m, 1H); 3,65 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 2,10 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 1,60 (m, 2H). 26 10,10 (s ancho, 1H); 9,00 (m, 1H); 8,60 (m, 1H); 7,70 (s ancho, 1H); 6,90 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,00 (m, 1H); 3,70 (m, 2H); 3,60 (m, 4H); 3,35 (m, 2H); 2,80 (s, 6H); 2,20 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,50 (m, 2H). 27 8,15 (m, 2H); 7,85 (m, 3H); 7,75 (da, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,00 (s, 1H); 6,90 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,05 (m, 1H); 3,60 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,10 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,50 (m, 2H). 28 8,15 (s ancho, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,80 (s ancho, 1H); 7,75 (da, 1H); 6,90 (s, 1H); 6,80 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,00 (m, 1H); 3,50 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 2,20 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 1,55 (m, 2H); 1,50 (m, 2H). 29 8,30 (d, 1H); 8,15 (s ancho, 1H); 7,85 (s ancho, 1H); 7,75 (da, 1H)¡ 7,10 (s, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,80 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,05 (m, 1H); 3,60 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,20 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,50 (m, 2H).
N° RMN de (DMSO o CDCI3400 MHZ) d (ppm) 30 8,50 (s, 1H); 8,15 (s ancho, 1H); 7,90 (m, 2H); 7,65 (da, 1H); 7,50 (m, 3H); 7,10 (m, 1H); 6.90 (d, 1H); 6,80 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,05 (m, 1H); 3,60 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,20 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 1.60 (m, 2H); 1,50 (m, 2H). 31 8,15 (m, 1H); 7,90 (m, 1H); 7,85 (m, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,30 (m, 1H); 6,75 (m, 2H); 5,20 (s, 2H); 4,00 (m, 1H); 3,40 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,20 (m, 2H); 1,75 (m.3H); 1,55 (m, 4H); 0,85 (d, 6H). 32 8,15 (s, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,85 (m, 1H); 7,80 (m, 2H); 7,50 (m, 2H); 7,30 (d, 1H); 6,80 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,05 (m, 1H); 3,70 (m, 2H); 3,60 (m, 2H); 2,20 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 1,55 (m, 2H). 33 8,70 (m, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,55 (m, 3H); 7,30 (d, 1H); 6,80 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 3,70 (m, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,10 (m, 2H); 2,80 (d, 3H); 2,40 (m, 1H); 1,90 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,50 (m, 4H). 34 8,70 (s ancho, 1H); 8,30 (d, 1H); 7,75 (da, 1H); 7,05 (s, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,05 (m, 1H); 3,60 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,20 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,50 (m, 2H). 35 8,30 (d, 1H); 8,10 (m, 2H); 8.95 (da, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,05 (s, 1H); 6,80 (d, 1H); 5,40 (s, 2H); 4,05 (m, 1H); 3,55 (m, 4H); 2,20 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,60 (m, 4H).
N° RMN de (DMSO o CDCI3400 MHZ) d (ppm) 36 8,60 (s, 1H); 8,30 (d, 1H); 7,80 (da, 1H); 7,60 (s ancho, 1H); 7,50 (s ancho, 1H); 7,05 (s, 1H); 6,80 (d, 1H); 5,10 (s, 2H); 4,00 (m, 1H); 3,50 (m, 4H); 2,20 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 1,50 (m, 4H). 37 8,30 (d, 1H); 7,75 (m, 2H); 7,55 (m, 4H); 7,10 (s, 1H); 6,80 (d, 1H); 4,95 (s, 2H); 4,05 (m, 1H); 3,50 (m, 4H); 2,50 (s, 3H); 2,20 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 1,55 (m, 4H). 38 8,30 (d, 1H); 7,90 (m, 1H); 7,10 (s, 1H); 6,80 (d, 1H); 5,30 (s, 2H); 4,00 (m, 1H); 3,55 (m, 4H); 2,75 (c, 2H); 2,10 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,55 (m, 4H); 1,25 (t, 3H). 39 8,30 (d, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,10 (s, 1H); 6,80 (d, 1H); 5,10 (s, 2H); 4,05 (m, 1H); 3,55 (m, 4H); 2,60 (s, 3H); 2,20 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,55 (m, 4H). 40 8,70 (d, 1H); 8,15 (s ancho, 1H); 7,85 (s ancho, 1H); 7,70 (s ancho, 1H); 7,00 (d, 1H); 6,80 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 3,90 (m, 2H); 3,75 (m, 2H); 2,50 (m, 1H); 1,40 (m, 3H); 1,30 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 1,50 (m, 1H) 41 8,70 (m, 2H); 7,70 (s ancho, 1H); 7,00 (d, 1H); 6,80 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 3,90 (m, 2H); 3,70 (m, 2H); 2,80 (d, 3H); 2,50 (m, 1H); 1,40 (m, 3H); 1,30 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 1,50 (m, 1H) abla 3 a continuación presenta los resultados de los análisis por LCMS para los compuestos de la tabla 1.
Método LC-MS (M + H): UPLC/TOF - Gradiente 3 min - H20/ACN/TFA a: 98% A - T 1.6 a T 2.1 min: 100% B-T2.5aT 3 min: 98% de A Ruta A: HzO + 0.05% de TFA; Ruta B: ACN + 0.035% de TFA Caudal: 1.0 ml/min - T° = 40°C - Inyección 2 µ? - Columna Acquity BEH C18 (50*2.1 mm; 1.7 pm)"; 220 nm Tabla 3 TIEMPO DE MASA RETENCIÓN lón observado LCUVMS (min) 1 427 0,78 MH + 2 454 0,74 MH + 3 454 0,95 MH + 4 464 0,82 MH + 5 480 0,84 MH + 6 468 0,78 MH + 7 482 0,80 MH + 8 494 0,87 MH + 9 468 0,76 MH + 10 466 0,80 MH + 11 480 0,83 MH + 12 494 0,88 MH + 13 494 0,88 MH + 14 454 0,71 MH + 15 440 0,73 MH + 16 468 0,77 MH + 17 480 0,83 MH + 18 480 0,83 H + 19 484 0,83 MH + 20 452 0,86 MH + 21 464 0,77 MH + 22 454 0,83 MH + 23 466 0,89 MH + 24 455 1,24 H + 25 481 1,15 MH + 26 526 1,11 H + 27 480 0,92 MH + 28 420 0,76 MH + 29 454 0,95 MH + 30 480 0,92 MH + 31 442 0,91 MH + 32 470 0,87 MH + 33 498 0,97 MH + 34 468 1,16 H + 35 506 1,24 MH + 36 454 0,85 MH + 37 501 1,25 MH + 38 440 1,06 H + 39 426 0,97 MH + 40 441 1 , 1 1 MH + 41 455 1 , 18 MH + Los compuestos de la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar el efecto inhibidor de la enzima FAAH (Hid rolasa de la Amida de los Ácidos Grasos).
La actividad inhibidora se puso de manifiesto en un ensayo radioenzimático basado en la medida del producto de hidrólisis de la anandamida [etanolamina 1 -3H] por la FAAH (Life Sciences (1.995), 56, 1.999-2.005 y Journal of Biochemical and Biophysical Methods (2.004), 60 (2), 1 71 -1 77). Así, se extirpan los cerebros de ratón (menos el cerebelo) y se conservan a -80°C. Los homogenados de membrana se preparan extemporáneamente por homogeneización de los tejidos med iante un aparato Precellys® en el tampón de reacción (Tris-HCI 1 0 mM pH=8, NaCI 1 50 m y ácido etilen-d iamino-tetraacético (AEDT) 1 mM). La reacción enzimática se realiza en placas de filtración Multiscreen, de 96 pozos, en un volumen final de 70 µ? . El tampón de reacción enriquecido con albúmina de suero bovino sin ácidos grasos (BSA, 1 mg/ml) se utiliza para la reacción enzimática , la dilución de los compuestos y de la anandamida [etanolamina 1 -3H]. Se añaden sucesivamente a los pozos , tampón de reacción que contiene BSA (43 µ?/????), los compuestos diluidos ensayados a d iferentes concentraciones (7 µ?/???? que contiene 1 % de DMSO) y la preparación de membrana ( 1 0 µ?/???? o 200 g de tejido por ensayo). Después de 20 minutos de preincubación de los compuestos con la enzima a 25°C, la reacción se inicia por la adición de anandamida [etanolamina 1 -3H] (actividad específica de 15-20 Ci/mmol) diluida con anandamida fría (10 µ?/????, concentración final 10 µ?, 0,01 µ?'? por ensayo). Después de 20 minutos de incubación a 25°C, se detiene la reacción enzimática por adición de una solución de carbón activo, 5 M, preparada en un tampón de NaCI 1.5 M y HCI 0.5 M (50 µ?/????). La mezcla se agita 10 minutos, después se recupera la fase acuosa que contiene la etanolamina [1-3H] por filtración a vacío y se cuenta por centelleo líquido.
En estas condiciones, los compuestos más activos de la invención presentan Cl50 (concentración que inhibe el 50% de la actividad enzimática controlada de la FAAH) comprendidas entre 0.001 y 1 µ?, por ejemplo los compuestos n° 4, n° 6, n° 8, n° 10, n° 12, n° 19, n° 25, n° 31, n° 40 tienen las Cl50 respectivas de 0.0082, 0.00025, 0.00072, 0.0023, 0.00085, 0.0018, 0.0017, 0.0043, 0.0005 µ?.
Parece por lo tanto que los compuestos según la invención tienen una actividad inhibidora sobre la enzima FAAH.
La actividad in vivo de los compuestos de la invención se evaluó en un ensayo de analgesia.
Así, la administración intraperitoneal (i.p.) de PBQ (fenilbenzoquinona, por sus siglas en inglés, 2 mg/kg en una solución de cloruro de sodio al 0.9% que contiene 5% de etanol) a ratones macho OF1 de 25 a 30 g, provoca estiramientos abdominales, 30 torsiones o contracciones de media durante el periodo de 5 a 15 minutos después de la inyección. Los compuestos ensayados se administran por vía oral (p.o.) o por vía intraperitoneal (i.p.) en suspensión en Tween 80 al 0.5%, 60 minutos ó 120 minutos antes de la administración de la PBQ. En estas condiciones, los compuestos más potentes de la invención reducen de 35 a 80% el número de estiramientos inducidos por la PBQ, en un intervalo de dosis comprendido entre 1 y 30 mg/kg.
Por ejemplo, el compuesto n° 5 de la tabla 1 reduce un 50% el número de estiramientos inducidos por PBQ, a la dosis 30 mg/kg p.o. a los 120 minutos.
La enzima FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2.000), 108, 107-121) cataliza la hidrólisis de los derivados endógenos de amidas y ésteres de diferentes ácidos grasos, tales como V-araquidonoiletanolamina (anandamida), W-palmitoiletanolamina, W-oleoiletanolamina, oleamida o 2-araquidonoilglicerol. Estos derivados ejercen diferentes actividades farmacológicas interaccionando, entre otros, con los receptores cannabinoides y vanilloides.
Los compuestos de la invención bloquean esta ruta de degradación y aumentan el nivel tisular de estas sustancias endógenas. Pueden utilizarse a este respecto en la prevención y el tratamiento de las patologías en las que están implicados los cannabinoides endógenos y/o cualquier otro sustrato metabolizado por la enzima FAAH. Por ejemplo se pueden citar las enfermedades y las afecciones siguientes: dolor, principalmente dolores agudos o crónicos de tipo neurógeno: migraña, dolores neuropáticos incluyendo las formas asociadas a los virus del herpes y a la diabetes y a la quimioterapia, dolores agudos o crónicos asociados con las enfermedades inflamatorias: artritis, artritis reumatoide, artrosis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable, dolores agudos o crónicos periféricos, vértigos, vómitos, nauseas en particular las derivadas de una quimioterapia, trastornos del comportamiento alimentario, en particular anorexias y caquexias de varias naturalezas, patologías neurológicas y psiquiátricas: temblores, discinesias, distonias, espasticidad, comportamientos compulsivos y obsesivos, síndrome de Tourette, todas las formas de depresión y ansiedad de cualquier naturaleza y origen, trastornos del humor, psicosis, enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas: enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea de Huntington, lesiones asociadas con la isquemia cerebral y con los traumatismos craneales y medulares, epilepsia, trastornos del sueño incluyendo apneas del sueño, enfermedades cardiovasculares, en particular hipertensión, arritmias cardíacas, arteriesclerosis, crisis cardíaca, isquemias cardíacas, isquemia renal, tumores malignos: tumores benignos de la piel, papilomas y tumores cerebrales, tumores de la próstata, tumores cerebrales (glioblastomas, meduloepíteliomas, meduloblastomas, neuroblastomas, tumores de origen embrionario, astrocitomas, astroblastomas, ependiomas, oligodendrogliomas, tumor del plexo, neuroepiteliomas, tumor de la epífisis, ependimoblastomas, meningiomas malignos, sarcomatosis, melanomas malignos, schwennomas), trastornos del sistema ¡nmunitario, principalmente enfermedades autoinmunitarias: soriasis, lupus eritematoso, enfermedades del tejido conjuntivo o conectivitis, síndrome de Sjógrer, espondiloartritis anquilosante, espondiloartritis no diferenciada, enfermedad de Behcet, anemias autoinmunitarias hemolíticas, esclerosis en placas, esclerosis lateral amiotrófica, amilosis, rechazo de injertos, enfermedades que afectan a la línea plasmocitaria, enfermedades alérgicas: hipersensíbilídad inmediata o retardada, rinitis o conjuntivitis alérgicas, dermatitis de contacto, enfermedades infecciosas parasitarias, víricas o bacterianas: SIDA, meningitis, enfermedades inflamatorias, principalmente enfermedades articulares: artritis, artritis reumatoide, artrosis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable, osteoporosis, afecciones oculares: hipertensión ocular, glaucoma, afecciones pulmonares: enfermedades de las vías respiratorias, broncoespasmos, tos, asma, bronquitis crónica, obstrucción crónica de las vías respiratorias, enfisema, enfermedades gastrointestinales: síndrome del colon irritable, trastornos inflamatorios intestinales, úlceras, diarreas, incontinencia urinaria e inflamación vesical.
La utilización de los compuestos según la invención, en el estado de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento destinado a tratar las patologías mencionadas anteriormente, forma parte integrante de la invención. La invención tiene igualmente por objeto los medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición a un ácido o incluso un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I). Estos medicamentos encuentran su empleo en terapéutica, principalmente en el tratamiento de las patologías mencionadas anteriormente.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de un compuesto según la invención o una sal de adición a un ácido o un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y opcionalmente uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la materia.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratecal, intranasal, transdérmica, pulmonar, ocular o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior o su sal de adición a un ácido, solvato o hidrato opcional, puede administrarse en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, granulos, chicles y soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa y las formas de administración rectal o vaginal. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes: Compuesto según la invención 50,0 mg Manitol 223,75 mg Croscarmelosa sódica 6,0 mg Almidón de maíz 15,0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2,25 mg Estearato de magnesio 3,0 mg Pichas formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de 0.01 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal, según la forma galénica.
Se pueden dar casos particulares en los que son apropiadas dosificaciones mayores o menores, perteneciendo igualmente dichas dosificaciones a la invención. Según la práctica habitual , la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración , el peso y la respuesta de dicho paciente.
La invención según otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patolog ías indicadas anteriormente, que comprende la administración de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, de una de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, de un solvato o de un hidrato de dicho compuesto.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto que responde a la fórmula (I) en la que: R2 representa un átomo de hidrógeno, de flúor o un grupo hidroxilo, ciano, trifluorometilo, alquilo-Ci-6, alcoxi-d-6, NR8R9; m, n, o y p representan, independientemente entre sí, un número entero igual a 0, 1 , 2 ó 3; A representa un enlace covalente o un grupo alquileno-Ci-8; Ri representa un grupo R5 opcionalmente sustituido por uno o varios grupos R6 y/o R7; R5 representa un grupo elegido entre un fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo; R6 representa un átomo de halógeno, un grupo ciano, -CH2CN, nitro, hidroxilo, alquilo-Ci-6, alcoxi-Ci-6, tioalquilo-Ci.6, haloalquilo-Ci-6, haloalcoxi-C1-6, halotioalquilo-C1-6, cicloalquilo-C3.7, [cicloalquil-C3-7]-alquileno-C -3, [cicloalquil-C3.7l-talquilen-d.3l-O-, NR8R9, NR8COR9, NR8C02R9, NReS02Rg, NR8S02NR8Rg, COR8, C02R8, CONR8R9, S02R8, S02NR8R9 u -0-(alqu¡len-d.3)-O-; R7 representa un grupo elegido entre un: furanilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo.oxadiazol , tiadiazol , fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazina , naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, q uinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo , pirrolopiridinilo, furopiridinilo , tienopiridinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo , isoxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, feniloxi, benciloxi, pirimidinoxi; pudiendo estar el o los grupos R7 sustituidos por uno o varios grupos R6 idénticos o diferentes entre sí; R3 representa un átomo de hidrógeno, de flúor, un grupo alquilo-C -6 o un grupo trifluorometilo; R4 representa un grupo elegido entre un: furanilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo; estando este grupo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre: un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C^, haloalquilo-Ci -6, cicloalquilo-C3-7, [cicloalquil-Ca./l-alquileno-C-Va, haloalcoxi-C i -6 , ciano, N R8R9, N R8COR9, NR8C02R9, NR8S02R9 , NR8S02NR8 R9 , COR8 ) C02R8, CONR8R9, CONKReMalquilen-d ^-NR^R ), S02R8, S02NR8R9, -O-(alquilen-Ci -3)-0-, fenilo, feniloxi , benciloxi , piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo o pirimidinilo; pudiendo estar los grupos fenilo, feniloxi , benciloxi , piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo y pirimidinilo sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre: un átomo de halógeno, un grupo ciano, nitro, alquilo-Ci .6 , alcoxi-Ci _6 , tioalquilo-Ci -6 , haloalquilo-C1 -6, haloalcoxi-Ci-6 > halot'ioalquilo-C! .6 , cicloalquilo-C3.7, [cicloalquil-Ca.yl-alquileno-C!^; R8 y R9 representan , independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1 -6, o forman con el o los átomos a los que están unidos, en el caso de NR8Rg, un ciclo elegido entre los ciclos: azetidina , pirrolidina , piperidina , morfolina , tiomorfolina, azepina, oxazepina o piperazina, estando este ciclo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo-C -6 o bencilo; en el caso de NR8COR9, un ciclo lactama; en el caso de NR8C02 R9 , un ciclo oxazolidinona , oxazinona u oxazepinona ; en el caso de NR8S02Rg, un ciclo sultame; en el caso de NR8S02NR8R9, un ciclo dióxido de tiazolidina o dióxido de tiad iazinano; R10 y R1 1 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C -6; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
2. Compuesto de fórmula ( I ) según la reivindicación 1 , caracterizado porque R2 representa un átomo de hidrógeno; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porq ue el grupo: representa : siendo R2 como se definió en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 ; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
4. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque A representa un enlace covalente o un grupo alquileno-Ci-8; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
5. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque: R1 representa un grupo R5 opcionalmente sustituido por uno o varios grupos R6 y/o R7; R5 representa un grupo pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo o quinolinilo; R6 representa un átomo de halógeno, un grupo haloalquilo C-i-6 o un grupo alquilo C1-6; R7 representa un fenilo que puede estar sustituido por uno o varios grupos R6 idénticos o diferentes entre sí, en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
6. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R3 representa un átomo de hidrógeno; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
7. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque: R4 representa un grupo elegido entre: un tiazolilo, un oxazolilo, un oxadiazolilo, un isoxazolilo; estando este grupo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre un grupo: alquilo-C -6, CONR8Rg, CONÍReJííalquileno-C^sJ-NRio n) o un fenilo; estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno; representando R8, Rg, Rioy R independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C -6; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
8. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se elige entre: [7-(6-Fluoro-qui noli n-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carba mato de tiazol-4-ilmetilo; [7-(6-Fluoro-quinolin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; [7-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-ca rba mo i l-isoxazol-5-il metilo; [7-(5-Bromo-piridin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; {7-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-7-aza-espiro[3.5]non-2-il}-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; [7-(6-Fluoro-quinolin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-metilcarbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; [7-(6-Fluoro-quinolin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-metilcarbamato de 3-(metilcarbamo¡l)-isoxazol-5-il metilo; {7-[5-(4-Fluoro-fen¡l)-pir¡din-2-il]-7-aza-esp¡ro[3.5]non-2-il}-carbamato de 3-( metí lcarbamo¡l)-¡soxazol-5-il metilo; [7-(6-Fluoro-quinolin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-( m et i lea rbamo¡l)-isoxazol-5-il metilo; {6-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-il}-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; {6-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-il}-carbamato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo; {6-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-ilmetil}carbamato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-il metilo; {6-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-ilmetil}carbamato de 3-(metilcarbamoil)-¡soxazol-5-il metilo; [7-(6-Fluoro-quinolin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 4-carbamoil-oxazol-2-ilmetilo; [2-(6-Fluoro-q uinolin-2-il)-2-aza-espiro[3.3]hept-6-il]-carbamato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo; [6-(6-Fluoro-q uinolin-2-il)-6-aza-espiro[3.4]oct-2-¡lmetil]-carbamato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmet¡lo; {6-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-il}-carbamato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo; {6-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-6-aza-espiro[3.4]oct-2-il}-carbamato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo; [7-(6-Cloro-qui noli n-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il)-carba mato de 3-(metilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmetilo; {2-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-2-aza-espiro[3.3]hept-6-il}-carbamato de 3-carbamo¡l-isoxazol-5-il metilo; [6-(5-Bromo-piridin-2-il)-6-aza-espiro[3.4]oct-2-il]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-¡lmetilo; [6-(4-Trifluorometil-pir¡din-2-il)-6-aza-espiro[3.4]oct-2-¡l]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-¡lmet¡lo; {2-[5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-2-aza-espiro[3.3]hept-6-il}-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; [7-(4-Tr¡fluorometil-pirim¡d¡n-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; {7-[6-(4-Fluoro-fenil)-pirazin-2-il]-7-aza-espiro[3.5]non-2-¡l}-carbamato de 3-ca rba mo i l-isoxazol-5-il metilo; [7-(4-trifluorometil-p¡rim¡din-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-(2-dimetilamino-etilcarbamoil)-isoxazol-5-ilmet¡lo y su hidrocloruro; {7-[4-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-7-aza-espiro[3.5]non-2-il}-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-il metilo; [7-(4-Cloro-piridin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; [7-(4-Trifluorometil-pirid¡n-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-¡l]-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; {7-[5-(3-Fluoro-fenil)-pir¡din-2-il]-7-aza-espiro[3.5]non-2-il}-carbamato de 3-carbamoil-¡soxazol-5-ilmetilo; [7-(5-lsobutil-piridin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; [7-(6-Cloro-quinolin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3- carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; [7-(6-Cloro-quinolin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-ilmet¡l]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-¡lmet¡lo; [7-(4-Trifluorometil-p¡r¡d¡n-2-il)-7-aza-esp¡ro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-met¡lcarbamo¡l-isoxazol-5-¡lmetilo; [7-(4-Tr¡fluorometil-piridin-2-il)-7-aza-esp¡ro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-(4-fluoro-fenil)-[1.2.4]oxadiazol-5-il metilo; [7-(4-Trifluorometil-piridin-2-M)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 4-carbamoM-oxazol-2-Mmetilo; [7-(4-Trifluorometil-pirid¡n-2-¡l)-7-aza-espiro[3.5]non-2-¡l]-carbamato de 5-metil-3-fen i l-isoxazol-4-il metilo; [7-(4-Trifluorometil-piridin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 3-etil-[1.2.4]oxadiazol-5-ilmetilo; [7-(4-Trifluorometil-piridin-2-il)-7-aza-espiro[3.5]non-2-il]-carbamato de 5-metil-[1.2.4]oxadiazol-3-ilmetilo; [6-(4-Trifluorometil-pirimidin-2-il)-6-aza-espiro[2.5]oct-1-il]-carbamato de 3-carbamoil-isoxazol-5-ilmetilo; [6-(4-Trifluorometil-pirimidin-2-il)-6-aza-espiro[2.5]oct-1-il]-carbamato de 3-metilcarbamoil-isoxazol-5-ilmetilo.
9. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar una amina de fórmula general (II): en la que A, R f R2, m, n, o y p son como se define en la fórmula general (I) según la reivindicación 1, o con un carbonato de fórmula general (III): (III) en la que Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro, R3 y R4 son tal como se ha definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en presencia de una base, en un solvente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente; o con cloroformiato de fenilo o de 4-nitro-fenilo, en presencia de una base, en un solvente a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente, para dar lugar al derivado carbamato de fórmula general (IV): (IV) en la que A, R1t R2, m, n, o y p son como se define en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro, transformar después el derivado carbamato de fórmula general (IV) así obtenido en compuesto de fórmula general (I), por acción de un alcohol de fórmula general HOCHR3R4 (Illa), en la que R3 y R4 son tal como se ha definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en presencia de una base, en un solvente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.
10. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (la) (la) en la que A, R2, 4. rn, n, o y p son como se define en la fórmula general (I) según la reivindicación 1, con un derivado de fórmula general Rn-U (V), en la que R1 es tal como se define en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y U, representa un átomo de halógeno o un grupo O-triflato, utilizando las condiciones de reacción de sustitución nucleófila aromática o heteroaromática o utilizando las condiciones de A/-arilación o N-heteroarilación de Buchwald.
11. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que R-¡ representa un grupo R5 sustituido principalmente por un grupo R6 de tipo: alquilo-Ci-6, cicloalquilo-C3-7 o [cicloalquil-C3-7]-alqu'ileno-Ci-3 o por un grupo R7 tal como se ha definido en la fórmula general (I), según la reivindicación 1, que comprende la etapa que consiste en: realizar una reacción de acoplamiento, catalizada mediante un metal de transición, sobre el compuesto de fórmula general (Ib), (Ib) en la que A, R2, 3, R4, R5. m, n, o y p son tal como se ha definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y U2 representa un átomo de cloro, de bromo, de yodo o un grupo triflato, estando U2 en la posición en la que se desea introducir el grupo R6 o R7, - o por una reacción de tipo Suzuki, por ejemplo mediante un ácido borónico de alquilo, de cicloalquilo, de arilo o de heteroarilo, - o según una reacción de tipo Stille; - o por una reacción de tipo Négishi.
12. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el estado de base o de sal de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, para su utilización como medicamento.
13. Composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el estado de base o de sal de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el estado de base o de sal de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o a tratar una patología en la que están implicados los cannabinoides endógenos y/o cualquier otro sustrato metabolizado por la enzima FAAH.
15. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el estado de base o de sal de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o a tratar los dolores agudos o crónicos, vértigos, vómitos, nauseas, trastornos del comportamiento alimentario, patologías neurológicas y psiquiátricas, enfermedades neurodegenerativas agudas o crónicas, epilepsia, trastornos del sueño, enfermedades cardiovasculares, isquemia renal, tumores malignos, trastornos del sistema inmunitario, enfermedades alérgicas, enfermedades infecciosas parasitarias, víricas o bacterianas, enfermedades inflamatorias, osteoporosis, afecciones oculares, afecciones pulmonares, enfermedades gastrointestinales o incontinencia urinaria.
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